CN106496037A - 一种1,4‑二碘‑2‑甲氧基‑5‑硝基苯的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及有机合成领域，公开了一种1,4‑二碘‑2‑甲氧基‑5‑硝基苯的合成方法，步骤包括：(1)2‑硝基‑5‑氯‑苯胺与N‑碘代丁二酰亚胺反应生成2‑硝基‑4‑碘‑5‑氯苯胺；(2)2‑硝基‑4‑碘‑5‑氯苯胺加碱反应得到3‑甲氧基‑4‑碘‑5‑硝基‑苯胺；(3)3‑甲氧基‑4‑碘‑5‑硝基‑苯胺与对甲基苯磺酸混合后滴加亚硝酸盐溶液并搅拌反应，再将反应液滴加到KI溶液中反应生成1,4‑二碘‑2‑甲氧基‑5‑硝基苯。本发明的合成方法原料易得、反应条件温和，选择性高，后处理具有很好的可操作性，收率较高，并且容易放大生产，更为环保。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成领域，具体为一种化工中间体1,4-二碘-2-甲氧基-5-硝基苯化合物的合成制备方法。
背景技术
DNA测序技术是遗传基因组相关疾病研究的基础。合成测序是DNA二代测序技术中非常重要的一种。合成测序技术能够有效地实现大规模平行测序，大大提高测序通量的同时也降低成本，目前已得到广泛的应用。在合成测序中，首先需要合成荧光素标记的核苷酸，作为能够参与DNA链延伸的循环可逆终端。已有文献报道的可逆终端结构主要包括单位点修饰(MRT)和双位点修饰(DRT)两种类型。DRT类型可逆终端的最大优势是DNA聚合酶容易识别且合成路线简单，能够较好地应用于DNA合成测序。在此过程中可断裂连接单元将核苷酸和荧光素连接起来，它的性质直接决定了测序的效率、读长等关键指标。
1,4-二碘-2-甲氧基-5-硝基苯化合物是此可断裂连接单元的一个重要中间体。其结构式如式(I)所示。
目前1,4-二碘-2-甲氧基-5-硝基苯的合成方法是采用3-碘苯甲醚为原料，经过硝化，碘代得到目标化合物，此路线原料成本高，硝化与碘代采用硝酸和碘，反应比较剧烈，会生成较多的副产物，增加纯化难度，且生产产生的废水较多，不利于环境友好。
因此对于1,4-二碘-2-甲氧基-5-硝基苯化合物合成方法的研究具有重要的意义。
发明内容
本发明的目的在于，提供一种1,4-二碘-2-甲氧基-5-硝基新的合成方法。本发明所解决的技术问题是：现有的1,4-二碘-2-甲氧基-5-硝基苯制备方法成本高、副产物多，而且不环保。
下面对本发明的技术方案作具体说明。
本发明的1,4-二碘-2-甲氧基-5-硝基苯化合物的合成路线如下：
其制备方法包括如下步骤：
(1)2-硝基-5-氯苯胺为起始原料，与N-碘代丁二酰亚胺(NIS)在有机酸中混合，30～80℃下反应1～10h，反应完全后得到2-硝基-4-碘-5-氯苯胺；
(2)2-硝基-4-碘-5-氯苯胺与有机溶剂混合，在0～30℃下加入碱，升温至50～80℃反应2～10h，反应完全后得到3-甲氧基-4-碘-5-硝基-苯胺；
(3)3-甲氧基-4-碘-5-硝基苯胺加到水与乙腈混合液中，再加入对甲基苯磺酸，在-5～5℃下滴加亚硝酸盐溶液；滴加完毕后继续搅拌反应0.5～2h；再将反应液滴加到KI溶液中，滴加完毕后继续反应10～24h。
优选的，步骤(1)中，2-硝基-5-氯苯胺与N-碘代丁二酰亚胺摩尔比为1：0.8～1.2，更优选为1：1；2-硝基-5-氯-苯胺与有机酸的用量比为100g：0.6～2L，更优选为100g：0.8～1.2L。有机酸优选为醋酸。
优选的，步骤(1)中，反应结束后将反应液降温至5～15℃，过滤取固体洗涤至中性并干燥。更优选的，依次用酸洗、水洗、碱洗和水洗至中性并干燥；酸洗选用的酸为乙酸，碱洗选用的碱为碳酸氢钠或碳酸氢钾溶液，浓度为0.1mol/L～饱和溶液。
优选的，步骤(2)中，2-硝基-4-碘-5-氯苯胺与碱的摩尔比为1：2～3，更优选为1：2.5。所述的碱为氢氧化钠或氢氧化钾。反应完全后，将反应液倒入水中，搅拌过滤，取固体洗涤至中性。
优选的，步骤(2)中，2-硝基-4-碘-5-氯苯胺与有机溶剂的用量比为100g：0.5～1L；所述有机溶剂为DMSO(二甲基亚砜)与甲醇混合溶液，DMSO与甲醇体积比为1：0.8～1.2，更优选为1：1。
优选的，步骤(3)中，3-甲氧基-4-碘-5-硝基苯胺与对甲基苯磺酸(TsOH)和亚硝酸钠的摩尔比为1：3～5：2.5～3.5，优选为1：3.5～3.7：2.8～3.2。亚硝酸盐溶液中，亚硝酸根浓度为6～8.5mol/L。KI溶液浓度为8～10mol/L，亚硝酸盐溶液、水与乙腈混合液、KI溶液体积比为1：4～6：0.8～1.2。反应完全后，将反应液倒入水中，搅拌过滤，取固体溶解于乙酸乙酯，并用硫代硫酸钠溶液洗涤、碱洗和饱和盐溶液洗涤至中性；选用的碱为碳酸氢钠或碳酸氢钾溶液，浓度为0.1mol/L～饱和溶液。
优选的，步骤(3)中，所述水与乙腈混合液中，水与乙腈的体积比为1：4～6，更优选为1：5。3-甲氧基-4-碘-5-硝基苯胺、水与乙腈混合液的用量比为100g：1.5～3L。
与现有技术相比，本发明的有益效果如下：
(1)本发明通过设计新的合成路线，提供了一种制备1,4-二碘-2-甲氧基-5-硝基苯化合物的新方法。
(2)本发明所用的的原料和试剂均市售可得，每一步的收率在80％以上，总收率超过65％；原料易得、反应条件温和，选择性高，后处理具有很好的可操作性，收率较高，并且容易放大生产，更为环保。
附图说明
图1为实施例中，1,4-二碘-2-甲氧基-5-硝基苯的HNMR谱图。
具体实施方式
以下通过具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此。所用的原料和实际均为市售产品。
(1)化合物2的制备
化合物1即2-硝基-5-氯-苯胺(1500g，8.7mol)加到15L的醋酸中，再加入N-碘代丁二酰亚胺NIS(1957.0g，8.7mol)，加热至55℃反应2h，TLC检测反应结束。将反应液降温至10℃，过滤，滤饼用醋酸洗，再用水洗和饱和碳酸氢钠溶液洗涤后，水洗至中性。粗产物烘干得化合物2即2-硝基-4-碘-5-氯苯胺(2200g，7.4mol)，产率85％。
(2)化合物3的制备
化合物2即2-硝基-4-碘-5-氯苯胺(2200g，7.4mol)加到7.3L二甲基亚砜(DMSO)和7.3L甲醇(MeOH)混合溶液中，再加入KOH(1040g,18.4mol)，控温在30℃以下加完。
然后升温至60℃反应4h,TLC检测反应完全后，冷却至室温，将反应液倒入10L的水中，搅拌15min，过滤，滤饼用水洗至中性，烘干得化合物3即3-甲氧基-4-碘-5-硝基-苯胺(2100g，7.14mol)产率97％。
(3)化合物4的制备
将化合物3(1550g，5.27mol)加到水：乙腈＝1:5(体积比)的10L溶液中，再加入一水合对甲基苯磺酸TsOH.H2O(3615.0g，19.0mol)，反应液降温至0℃，滴加亚硝酸钠(1085.0g，15.7mol)的水溶液2L，滴加完后，搅拌1h，再将此溶液滴加到KI(3061.0g，18.4mol)的2L水溶液中，滴加完后室温反应12h。TLC检测反应结束，将反应液倒入水中，搅拌30min，过滤，滤饼用EA溶解，饱和硫代硫酸钠溶液洗，饱和碳酸氢钠溶液洗，饱和食盐水洗，干燥，旋干得化合物4(1700g,4.2mol)，产率80％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.43(s,1H),7.34(s,1H),3.98(s,3H).谱图如图1所示。总产率65.9％。
Claims (10)
1.一种1,4-二碘-2-甲氧基-5-硝基苯的合成方法，其特征在于，合成方法包括如下步骤：
(1)2-硝基-5-氯-苯胺为起始原料，与N-碘代丁二酰亚胺在有机酸中混合，30～80℃下反应1～10h，反应完全后得到2-硝基-4-碘-5-氯苯胺；
(2)2-硝基-4-碘-5-氯苯胺与有机溶剂混合，在0～30℃下加入碱，升温至50～80℃反应2～10h，反应完全后得到3-甲氧基-4-碘-5-硝基苯胺；有机溶剂为二甲基亚砜与甲醇混合溶液，二甲基亚砜与甲醇体积比为1：0.8～1.2；
(3)3-甲氧基-4-碘-5-硝基苯胺加到水与乙腈混合液中，再加入对甲基苯磺酸，在-5～5℃下滴加亚硝酸盐溶液；滴加完毕后继续搅拌反应0.5～2h；再将反应液滴加到KI溶液中，滴加完毕后继续反应10～24h；
3-甲氧基-4-碘-5-硝基苯胺与对甲基苯磺酸和亚硝酸盐的摩尔比为1：3～5：2.5～3.5；所述水与乙腈混合液中，水与乙腈的体积比为1：4～6。
2.根据权利要求1所述的1,4-二碘-2-甲氧基-5-硝基苯的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，2-硝基-5-氯-苯胺与N-碘代丁二酰亚胺摩尔比为1：0.8～1.2。
3.根据权利要求1所述的1,4-二碘-2-甲氧基-5-硝基苯的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，2-硝基-5-氯-苯胺与有机酸的用量比为100g：0.6～2L，有机酸为醋酸。
4.根据权利要求1所述的1,4-二碘-2-甲氧基-5-硝基苯的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，反应结束后将反应液降温至5～15℃，过滤取固体洗涤至中性。
5.根据权利要求1所述的1,4-二碘-2-甲氧基-5-硝基苯的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，2-硝基-4-碘-5-氯苯胺与碱的摩尔比为1：2～3；所述的碱为氢氧化钠或氢氧化钾。
6.根据权利要求1所述的1,4-二碘-2-甲氧基-5-硝基苯的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，2-硝基-4-碘-5-氯苯胺与有机溶剂的用量比为100g：0.5～1L；所述的有机溶剂中，二甲基亚砜与甲醇体积比为1：1。
7.据权利要求1所述的1,4-二碘-2-甲氧基-5-硝基苯的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，反应完全后，将反应液倒入水中，搅拌过滤，取固体洗涤至中性。
8.根据权利要求1所述的1,4-二碘-2-甲氧基-5-硝基苯的合成方法，其特征在于，步骤(3)中；所述的亚硝酸盐为亚硝酸钠或亚硝酸钾；3-甲氧基-4-碘-5-硝基苯胺与对甲基苯磺酸和亚硝酸钠的摩尔比为1：3.5～3.7：2.8～3.2；亚硝酸盐溶液中，亚硝酸根浓度为6～8.5mol/L；KI溶液浓度为8～10mol/L，亚硝酸盐溶液、水与乙腈混合液、KI溶液体积比为1：4～6：0.8～1.2。
9.根据权利要求1所述的1,4-二碘-2-甲氧基-5-硝基苯的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，反应完全后，将反应液倒入水中，搅拌过滤，取固体溶解于乙酸乙酯，并用硫代硫酸钠溶液洗涤、碱洗，以及饱和盐溶液洗涤至中性并干燥。
10.根据权利要求1或8所述的1,4-二碘-2-甲氧基-5-硝基苯的合成方法，其特征在于，步骤(3)所述水与乙腈混合液中，水与乙腈的体积比为1：5。
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