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CN106458987A - 用于治疗疾病诸如糖尿病的吡咯烷gpr40调节剂 - Google Patents

用于治疗疾病诸如糖尿病的吡咯烷gpr40调节剂 Download PDF

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CN106458987A
CN106458987A CN201580023783.8A CN201580023783A CN106458987A CN 106458987 A CN106458987 A CN 106458987A CN 201580023783 A CN201580023783 A CN 201580023783A CN 106458987 A CN106458987 A CN 106458987A
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Abstract

本发明提供了式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂化物，其中所有变量如本申请中所定义。这些化合物为可用作药物的GRP40G蛋白偶联受体调节剂。

Description

用于治疗疾病诸如糖尿病的吡咯烷GPR40调节剂
相关申请的交叉引用
本申请要求2014年5月7日提交的美国临时申请61/989,560的优先权，将该申请的全部内容通过引用的形式并入本申请。
技术领域
本发明提供新颖的羧酸取代的吡咯烷化合物及其类似物(其为GPR40 G蛋白-偶联受体调节剂)、含有它们的组合物和使用它们例如治疗糖尿病及相关病症的方法。
背景技术
糖尿病是愈演愈烈的逐渐使人衰弱的病症，其导致各种微-血管和大血管并发症及发病率。糖尿病的最常见类型2型糖尿病的特征在于与在一段时间的代偿性高胰岛素血症后胰岛素分泌不足有关的渐增胰岛素抗性。已证明游离脂肪酸(FFA)主要通过增强葡萄糖-刺激胰岛素分泌(GSIS)来影响自β细胞的胰岛素分泌。已知β细胞中所表达的G-蛋白偶联受体(GPCR)响应血浆葡萄糖水平的变化来调节胰岛素释放。GPR40(也称为脂肪酸受体1(FFAR1))为膜-结合FFA受体，其优先地在胰岛中且具体而言在β细胞中表达并介导中链到长链脂肪酸诱导的胰岛素分泌。GPR40还在其中活化促进例如GLP-1、GIP、CCK和PYY等肠促胰岛素激素的分泌的肠内分泌细胞中表达。为借助增强的血糖控制降低2型糖尿病的医疗负担，GPR40调节剂化合物有希望发挥肠促胰岛素效应以促进GSIS以及与宽范围的抗糖尿病药物的潜在组合。
本发明涉及新颖的具有调节GPR40的能力的取代的吡咯烷化合物。因此，所述化合物潜在地可用于治疗糖尿病及相关病症。
发明内容
本发明提供可用作GPR40调节剂的取代的吡咯烷化合物及其类似物，包括其立体异构体、互变异构体、药用盐、多晶型物或溶剂化物。
本发明还提供用于制备本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、多晶型物或溶剂化物的方法和中间体。
本发明还提供药物组合物，其包含药用载体和至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、多晶型物或溶剂化物。
本发明还提供本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、多晶型物或溶剂化物中一种的晶型。
本发明化合物可用于治疗与GPR40相关的多种疾病或病症，例如糖尿病及相关病症、与糖尿病相关的微血管并发症、与糖尿病相关的大血管并发症、心血管疾病、代谢综合征及其组成病症、葡萄糖代谢障碍、肥胖症及其它疾病(malady)。
本发明化合物可用于疗法中。
本发明化合物可用于制备用于治疗多种与GPR40相关的疾病或病症的药物。
本发明化合物可单独使用、与本发明其它化合物组合使用或与一种或多种其它药物组合使用。
由下列详述的说明书和权利要求中显而易见的是本发明的其它特征和优点。
具体实施方式
I.本发明化合物
在第一方面中，本申请尤其提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、多晶型物或溶剂化物：
其中：
X独立地选自：键、O、S、NH、N(C1-4烷基)、CH2、CH2CH2、CH(C1-4烷基)、OCH2、CH2O、OCH2CH2和CH2CH2O；
环B独立地为4至7元饱和杂环，所述杂环含碳原子、环B中所示的氮原子和0-1个另外的选自N、O和S的杂原子；且环B取代有0-4个R2；
R1独立地为苯基、苄基、萘基或5至10元杂芳基，所述杂芳基含碳原子和1-4个选自N、NR11、O和S的杂原子；其中所述苯基、苄基、萘基和杂芳基各自取代有0-3个R6；
R2在每次出现时独立地选自：＝O、OH、卤素、取代有0-1个R12的C1-6烷基、取代有0-1个R12的C1-6烷氧基、取代有0-1个R12的卤代C1-4烷基、取代有0-1个R12的卤代C1-4烷氧基、取代有0-1个R12的-(CH2)m-C3-6碳环和-(CH2)m-(含碳原子和1-4个选自N、NR11、O和S的杂原子的5至10元杂芳基)；其中所述杂芳基取代有0-1个R12；
当两个R2基团与两个不同的碳原子连接时，它们可组合形成在环B上的1至3元碳原子桥；
当两个R2基团与同一个碳原子连接时，它们可与它们所连接的碳原子一起组合形成3至6元含碳原子的螺环；
R3独立地选自：H、卤素、CN、OH、CO2H、取代有0-1个R10的C1-6烷基、取代有0-1个R10的C2-6烯基、取代有0-1个R10的C2-6炔基、取代有0-1个R10的卤代C1-4烷基、取代有0-1个R10的卤代C1-6烷氧基、-O(CH2)1-2O(CH2)1-4R10、OR9、SR9、C(O)OR9、CO2R9、S(O)R9、SO2R9、CONHR9、-(O)n-(CH2)m-(取代有0-2个R10的苯基)和-(O)n-(CH2)m-(含有碳原子和选自N、NR11、O和S的1-4个杂原子的5-至10-元杂芳基；其中所述杂芳基取代有0-2个R10)；
R4和R4a在每次出现时独立地选自：H、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基和-(CH2)m-C3-6碳环；
R5在每次出现时独立地选自：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基和卤代C1-6烷氧基；
R6在每次出现时独立地选自：卤素、OH、C1-4烷基硫基、CN、SO2(C1-2烷基)、N(C1-4烷基)2、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、取代有0-1个R7的C1-8烷基、取代有0-1个R7的C1-6烷氧基、-(O)n-(CH2)m-(取代有0-2个R7的C3-10碳环)和-(CH2)m-(含碳原子和1-4个选自N、NR11、O和S的杂原子的5至10元杂芳基)；其中所述杂芳基取代有0-2个R7；
R7在每次出现时独立地选自：卤素、OH、C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、SCF3、CN、NO2、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、SO2(C1-2烷基)和苯基；
R8独立地选自：H和C1-4烷基；
R9在每次出现时独立地选自：取代有0-1个R10的C1-6烷基和取代有0-1个R10的卤代C1-4烷基；
R10在每次出现时独立地选自：CN、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、CO2(C1-4烷基)、SO2(C1-4烷基)和四唑基；
R11在每次出现时独立地选自：H、C1-4烷基和苄基；
R12在每次出现时独立地选自：OH、卤素、CN,C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、CO2(C1-4烷基)和四唑基；
m在每次出现时独立地为0、1或2；且
n在每次出现时独立地为0或1。
在第二方面中，本发明提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、多晶型物或溶剂化物，其中R4为氢且R8为氢，其特征进一步在于式(II)：
其中：
X独立地选自：O、N(CH3)、CH2、CH2O和CH2CH2O；
环B独立地为4至7元饱和杂环，所述杂环含碳原子和环B中所示的氮原子；且环B取代有0-4个R2；
R1独立地为苯基、苄基、萘基或5至10元杂芳基，所述杂芳基含碳原子和1-4个选自N、NR11、O和S的杂原子；其中所述苯基、苄基、萘基和杂芳基各自取代有0-3个R6；
R2在每次出现时独立地选自：＝O、OH、卤素、取代有0-1个R12的C1-4烷基、取代有0-1个R12的C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基和苄基；
当两个R2基团与两个不同的碳原子连接时，它们可组合形成在环B上的1至3元碳原子桥；
当两个R2基团与同一个碳原子连接时，它们可与它们所连接的碳原子一起组合形成3至6元含碳原子的螺环；
R3独立地选自：取代有0-1个R10的C1-6烷基、取代有0-1个R10的C1-6烷氧基、取代有0-1个R10的卤代C1-4烷基和取代有0-1个R10的卤代C1-4烷氧基和-O(CH2)1-2O(CH2)1-4R10；
R4a独立地选自：H、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基和-(CH2)m-C3-6碳环；
R5在每次出现时独立地选自：卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤代C1-6烷氧基；
R6在每次出现时独立地选自：卤素、OH、C1-4烷基硫基、CN、SO2(C1-2烷基)、N(C1-4烷基)2、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、取代有0-1个R7的C1-8烷基、取代有0-1个R7的C1-4烷氧基、-(O)n-(CH2)m-(取代有0-2个R7的C3-6碳环)、-(CH2)m-(取代有0-2个R7的萘基)和-(CH2)m-(含有碳原子和选自N、O和S的1-4个杂原子的5-至10-元杂芳基；其中所述杂芳基取代有0-2个R7)；
R7在每次出现时独立地选自：卤素、OH、C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、SCF3、CN、NO2、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、SO2(C1-2烷基)和苯基；
R10在每次出现时独立地选自：CN、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、CO2(C1-4烷基)、SO2(C1-4烷基)和四唑基；
R11在每次出现时独立地选自：H、C1-4烷基和苄基；
R12在每次出现时独立地选自：卤素、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、CO2(C1-4烷基)和四唑基；
m在每次出现时独立地为0、1或2；且
n在每次出现时独立地为0或1。
在第三方面中，本申请包括第一或第二方面的范围内的式(I)或(II)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、多晶型物或溶剂化物，其中：
环B独立地选自：
R1独立地为取代有0-3个R6的苯基或取代有0-2个R6的杂芳基；其中所述杂芳基选自：呋喃基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基和吡嗪基；
R2在每次出现时独立地选自：OH、卤素、取代有0-1个CN的C1-4烷基、C1-4烷氧基、苄基和四唑基甲基；
R3独立地选自：取代有0-1个R10的C1-4烷基、取代有0-1个R10的C1-4烷氧基、取代有0-1个R10的卤代C1-4烷基和取代有0-1个R10的卤代C1-4烷氧基；
R4a独立地选自：H、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基和C3-6环烷基；
R6在每次出现时独立地选自：卤素、C1-6烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、取代有0-2个C1-4烷基的C3-6环烷基、取代有0-2个C1-4烷基的C5-6环烯基和苄基；和
R10在每次出现时独立地选自：CN、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、CO2(C1-4烷基)和四唑基。
在第四方面中，本公开包括上述方面中任一项的范围内的式(I)或(II)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、多晶型物或溶剂化物，其中：
环B独立地选自：
R1在每次出现时独立地为取代有0-3个R6的苯基、取代有0-2个R6的吡啶基、取代有0-2个R6的吡嗪基、取代有0-2个R6的嘧啶基或取代有0-2个R6的噻唑基；和
R2在每次出现时独立地选自：卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基和四唑基甲基。
在第五方面中，本公开包括上述方面中任一项的范围内的式(I)或(II)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、多晶型物或溶剂化物，其中：
R1在每次出现时独立地为取代有0-3个R6的苯基或取代有0-2个R6的吡啶基；
R3在每次出现时独立地选自：取代有0-1个C1-4烷氧基的C1-4烷基、取代有0-1个C1-4烷氧基的C1-4烷氧基和卤代C1-4烷基；和
R6在每次出现时独立地选自：卤素、C1-6烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、取代有0-2个C1-4烷基的C3-6环烷基、取代有0-2个C1-4烷基的C5-6环烯基和苄基。
在第六方面中，本公开包括式(III)或(IIIa)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、多晶型物或溶剂化物：
其中：
R1在每次出现时独立地为取代有0-3个R6的苯基或取代有0-2个R6的吡啶基；
R2在每次出现时独立地选自：卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基；
R3在每次出现时独立地为：取代有0-1个C1-4烷氧基的C1-4烷基、取代有0-1个C1-4烷氧基的C1-4烷氧基和卤代C1-4烷基；
R4a在每次出现时独立地选自：H、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基和环丙基；
R5在每次出现时独立地选自：卤素、卤代C1-4烷基和C1-6烷氧基；和
R6在每次出现时独立地选自：卤素、C1-6烷基、C1-4烷氧基、取代有0-2个C1-4烷基的C3-6环烷基和取代有0-2个C1-4烷基的C5-6环烯基。
在第七方面，本发明提供选自示例性实施例的化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂化物。
在另一个发明中，本发明提供选自任意亚组列表化合物的化合物或来自在上述方面中任一项的范围内的示例性实施例的单个化合物。
在另一个实施方案中，本发明化合物具有≤5μM的hGPR40EC50值。
在另一个实施方案中，本发明化合物具有≤1μM的hGPR40EC50值。
在另一个实施方案中，本发明化合物具有≤0.5μM的hGPR40EC50值。
在另一个实施方案中，本发明化合物具有≤0.2μM的hGPR40EC50值。
在另一个实施方案中，本发明化合物具有≤0.1μM的hGPR40EC50值。
II.本发明的其它实施方案
本发明的额外的实施方案包括具有以下结构的化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、多晶型物或溶剂化物：
本发明的另一实施方案提供具有以下结构的化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、多晶型物或溶剂化物：
本发明的另一实施方案提供具有以下结构的化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、多晶型物或溶剂化物：
本发明的另一实施方案提供具有以下结构的化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、多晶型物或溶剂化物：
本发明的另一实施方案提供具有以下结构的化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、多晶型物或溶剂化物：
本发明的另一实施方案提供具有以下结构的化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、多晶型物或溶剂化物：
本发明的另一实施方案提供具有以下结构的化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、多晶型物或溶剂化物：
在另一个实施方案中，本发明提供组合物，其包含至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、多晶型物或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含药用载体和至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、多晶型物或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含药用载体和治疗有效量的至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、多晶型物或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本发明提供用于制备本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、多晶型物或溶剂化物的方法。
在另一个实施方案中，本发明提供用于制备本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂化物的中间体。
在另一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其还包含一种或多种其它治疗剂。本发明的一种或多种其它治疗剂的实例包括但不限于抗糖尿病剂、抗高血糖剂、抗高胰岛素血症剂、抗视网膜病变剂、抗神经病变剂、抗肾病变剂、抗动脉粥样硬化剂、抗缺血剂、抗高血压剂、抗肥胖剂、抗血脂异常剂、抗高血脂剂、抗高甘油三酯血症剂、抗高胆固醇血症剂、抗再狭窄剂、抗胰腺炎剂、降脂剂、厌食剂和食欲抑制剂。
在优选的实施方案中，本发明提供药物组合物，其中其它治疗剂为，例如，二肽基肽酶-IV(DPP4)抑制剂(例如选自沙格列汀(saxagliptin)、西他列汀(sitagliptin)、维格列汀(vildagliptin)、利格列汀(linagliptin)、阿格列汀(alogliptin)和“BMS DPP4i”的成员)和/或钠-葡萄糖转运体-2(SGLT2)抑制剂(例如选自达格列净(dapagliflozin)、卡格列净(canagliflozin)、依帕列净(empagliflozin)和瑞格列净(remagliflozin)的成员)。
在优选的实施方案中，本发明提供药物组合物，其中其它治疗剂为，例如，DPP4抑制剂(例如选自沙格列汀、西他列汀、维格列汀、利格列汀、阿格列汀和“BMS DPP4i”的成员)。
在优选的实施方案中，本发明提供药物组合物，其中其它治疗剂为，例如，SGLT2抑制剂(例如选自达格列净、卡格列净、依帕列净和瑞格列净的成员)。
在另一个实施方案中，本发明提供用于治疗多种与GPR40有关的疾病或病症的方法，其包括向需要所述治疗的患者单独或任选地与另一种本发明化合物和/或至少一种其它类型的治疗剂组合给药治疗有效量的至少一种本发明化合物。
可根据本发明预防、调节或治疗的与GPR40活性有关的疾病或病症的实例包括但不限于糖尿病、高血糖症、葡萄糖耐量受损、妊娠糖尿病、胰岛素抗性、高胰岛素血症、视网膜病变、神经病变、肾病变、糖尿病性肾病、急性肾损伤、心肾性综合征、急性冠状动脉综合征、伤口愈合延迟、动脉粥样硬化及其后遗症、心功能异常、充血性心力衰竭、心肌缺血、中风、代谢综合征、高血压、肥胖症、脂肪肝疾病、血脂障碍(dislipidemia)、血脂异常(dyslipidemia)、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低的高密度脂蛋白(HDL)、高的低密度脂蛋白(LDL)、非心脏缺血、胰腺炎、脂质失调症以及例如NASH(非酒精性脂肪性肝炎)、NAFLD(非酒精性脂肪肝疾病)和肝硬化的肝病、包括溃疡性结肠炎和克罗恩病的炎性肠病、乳糜泻、骨关节炎、肾炎、牛皮癣、特应性皮炎和皮肤炎症。
在另一个实施方案中，本发明提供用于治疗糖尿病、高血糖症、妊娠糖尿病、肥胖症、血脂异常、高血压和认知损伤的方法，包括向需要所述治疗的患者单独或任选地与另一种本发明化合物和/或至少一种其它类型的治疗剂组合给药治疗有效量的至少一种本发明化合物。
在另一个实施方案中，本发明提供用于治疗糖尿病的方法，包括向需要所述治疗的患者单独或任选地与另一种本发明化合物和/或至少一种其它类型的治疗剂组合给药治疗有效量的至少一种本发明化合物。
在另一个实施方案中，本发明提供用于治疗高血糖症的方法，包括向需要所述治疗的患者单独或任选地与另一种本发明化合物和/或至少一种其它类型的治疗剂组合给药治疗有效量的至少一种本发明化合物。
在另一个实施方案中，本发明提供用于治疗肥胖症的方法，包括向需要所述治疗的患者单独或任选地与另一种本发明化合物和/或至少一种其它类型的治疗剂组合给药治疗有效量的至少一种本发明化合物。
在另一个实施方案中，本发明提供用于治疗血脂异常的方法，包括向需要所述治疗的患者单独或任选地与另一种本发明化合物和/或至少一种其它类型的治疗剂组合给药治疗有效量的至少一种本发明化合物。
在另一个实施方案中，本发明提供用于治疗高血压的方法，其包括向需要所述治疗的患者单独或任选地与另一种本发明化合物和/或至少一种其它类型的治疗剂组合给药治疗有效量的至少一种本发明化合物。
在另一个实施方案中，本发明提供用于治疗认知损伤的方法，其包括向需要所述治疗的患者单独或任选地与另一种本发明化合物和/或至少一种其它类型的治疗剂组合给药治疗有效量的至少一种本发明化合物。
在另一个实施方案中，本发明提供用于疗法中的本发明化合物。
在另一个实施方案中，本发明提供用于在疗法中用于治疗多种与GPR40有关的疾病或病症的本发明化合物。
在另一个实施方案中，本发明还提供本发明化合物在制备用于治疗多种与GPR40有关的疾病或病症的药物中的用途。
在另一个实施方案中，本发明提供用于治疗多种与GPR40有关的疾病或病症的方法，其包括向有此需要的患者给药治疗有效量的第一和第二治疗剂，其中第一治疗剂为本发明化合物。优选地，第二治疗剂为，例如，DPP4抑制剂(例如选自沙格列汀、西他列汀、维格列汀、利格列汀和阿格列汀的成员)。
在另一个实施方案中，本发明提供同时、分开或依序用于疗法中的本发明化合物和一种或多种其它治疗剂的组合制剂。
在另一实施方案中，本发明提供同时、分开或依序用于治疗多种与GPR40有关的疾病或病症的本发明化合物和一种或多种其它治疗剂的组合制剂。
如果需要时，本发明化合物可与一种或多种其它类型的抗糖尿病剂和/或一种或多种其它类型的治疗剂组合使用，其可以同一剂型口服给药、以分开的口服剂型给药或通过注射给药。可任选地与本发明的GPR40受体调节剂组合使用的其它类型的抗糖尿病剂可为一种、两种、三种或更多种抗糖尿病剂或抗高血糖剂，所述抗糖尿病剂或抗高血糖剂可以同一剂型口服给药、以分开的口服剂型给药或通过注射给药以产生其它药理学益处。
与本发明的GPR40受体调节剂组合使用的抗糖尿病剂包括但不限于胰岛素促泌素或胰岛素增敏剂、其它GPR40受体调节剂或其它抗糖尿病剂。这些药物包括但不限于DPP4抑制剂(例如西他列汀、沙格列汀、阿格列汀、利格列汀和维格列汀)；双胍类(例如二甲双胍和苯乙双胍)；磺酰基脲类(例如格列本脲(glyburide)、格列美脲(glimepiride)和格列吡嗪(glipizide))；葡萄糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖(acarbose)、米格列醇(miglitol))；PPARγ激动剂，例如，噻唑烷二酮类(例如罗格列酮(rosiglitazone)和吡格列酮(pioglitazone))；PPARα/γ双重激动剂(例如莫格列扎(muraglitazar)、替格列扎(tesaglitazar)和阿格列扎(aleglitazar))；葡糖激酶活化剂；GPR119受体调节剂(例如MBX-2952、PSN821和APD597)；GPR120受体调节剂(例如如在Shimpukade,B.etal.J.Med.Chem.2012,55(9),4511-4515中所述)；SGLT2抑制剂(例如达格列净、卡格列净、依帕列净和瑞格列净)；MGAT抑制剂(例如如在Barlind,J.G.etal.Bioorg.Med.Chem.Lett.,23(9):2721-2726(2013)中所述)；胰淀素(amylin)类似物(例如普兰林肽(pramlintide))和/或胰岛素。
本发明的GPR40受体调节剂还可任选地与用于治疗糖尿病并发症的药物组合使用。这些药物包括PKC抑制剂和/或AGE抑制剂。
本发明的GPR40受体调节剂还可任选地与一种或多种降低食欲剂和/或减肥剂组合使用，所述降低食欲剂和/或减-肥剂为例如安非拉酮(diethylpropion)、苯甲曲秦(phendimetrazine)、芬特明(phentermine)、奥利司他(orlistat)、西布曲明(sibutramine)、氯卡色林(lorcaserin)、普兰林肽、托吡酯(topiramate)、MCHR1受体拮抗剂、胃泌酸调节素(氧基ntomodulin)、纳曲酮(naltrexone)、胰淀素肽、NPY Y5受体调节剂、NPY Y2受体调节剂、NPY Y4受体调节剂、西替司他(cetilistat)、5HT2c受体调节剂等。本发明的GPR40受体调节剂还可与胰高血糖素-样肽-1受体(GLP-1 R)的激动剂(例如艾塞那肽(exenatide)、利拉鲁肽(liraglutide)、GPR-1(1-36)酰胺、GLP-1(7-36)酰胺、GLP-1(7-37))组合使用，所述药物可经由注射、鼻内或通过经皮或含服装置给药。
本发明可以其它具体形式实施，而并不背离其精神或必要特征。本发明涵盖本文所提及的本发明优选方面的所有组合。应当理解的是，本发明的任一和所有实施方案可结合任一其它实施方案或多个实施方案来描述其它实施方案。还应当理解的是，实施方案的每一个别要素为其自身独立的实施方案。此外，实施方案的任一要素意欲与任一实施方案的任一和所有其它要素组合以描述其它实施方案。
III.化学
在说明书和所附权利要求书中，给定化学式或名称应涵盖所有立体和光学异构体及其中存在所述异构体的外消旋物。术语"立体异构体"是指具有相同化学构成但是在原子或空间群排列上不同的化合物。除非另外指明，否则所有手性(对映异构体和非对映异构体)和外消旋形式均在本发明范围内。术语"手性"是指镜像配对体具有非可重叠性的分子，而术语"非手性"是指与它们的镜像配对体可重叠的分子。术语"外消旋混合物"和"外消旋体"是指两个对映异构体物质的等摩尔混合物，其不具有旋光性。
所述化合物中还可存在C＝C双键、C＝N双键、环系统等的许多几何异构体，且所有上述稳定异构体均涵盖于本发明内。本发明描述了本发明化合物的顺式-和反式-(或E-和Z-)几何异构体，且其可分离成异构体的混合物或分开的异构体形式。
本发明化合物可以光学活性或外消旋形式加以分离。光学活性形式可如下制备：拆分外消旋形式或从光学活性起始物质合成。用于制备本发明化合物和其中制备的中间体的所有方法均视为本发明的部分。在制备对映异构体或非对映异构体产物时，其可通过常规方法(例如通过层析或分段结晶)进行分离。
取决于方法条件，以游离(中性)或盐形式获得本发明的最终产物。这些最终产物的游离形式和盐均在本发明的范围内。如果需要，则可将化合物的一种形式转化成另一种形式。可将游离碱或酸转化成盐；可将盐转化成游离化合物或另一种盐；可将本发明异构体化合物的混合物分离成单独的异构体。本发明化合物、其游离形式和盐可以多种互变异构体形式存在，其中氢原子转置到分子的其它部分上且由此分子的原子之间的化学键发生重排。应当理解的是，可存在的所有互变异构体形式均包括在本发明内。
除非另有说明，否则具有不满足化合价的任何杂原子都假定具有足以满足化合价的氢原子。
本文所用的术语“烷基”或“亚烷基”意欲包括具有指定碳原子数的支链和直-链饱和脂族烃基团。例如，“C1-C6烷基”或“C1-6烷基”表示具有1个至6个碳原子的烷基。烷基可为未取代的或取代的(其中至少一个氢被另一个化学基团替代)。烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如正-丙基和异丙基)、丁基(例如正-丁基、异丁基、叔丁基)和戊基(例如正-戊基、异戊基、新戊基)。当使用“C0烷基”或“C0亚烷基”时，其意欲表示直接键。
“烯基”或“亚烯基”意欲包括具有指定碳原子数和一个或多个、优选地一个至两个碳-碳双键(其可存在于沿链的任一稳定点处)的直链或支链构型的烃链。例如，“C2-C6烯基”或“C2-6烯基”(或亚烯基)意欲包括C2、C3、C4、C5和C6烯基。烯基的实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基和4-甲基-3-戊烯基。
术语“烷氧基”或“烷基氧基”是指-O-烷基。例如，“C1-C6烷氧基”或“C1-6烷氧基”(或烷基氧基)意欲包括C1、C2、C3、C4、C5和C6烷氧基。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正-丙氧基和异丙氧基)和丁氧基(例如，正丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基)。类似地，“烷基硫基”或“硫代烷氧基”表示具有指定数量碳原子的经硫桥进行连接的如上文所定义的烷基；例如甲基-S-和乙基-S-。
“卤代”或“卤素”包括氟、氯、溴和碘。“卤代烷基”意欲包括具有指定碳原子数且取代有一个或多个卤素的支链和直-链饱和脂族烃基团。卤代烷基的实例包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2,2,2-三氟乙基、七氟丙基和七氯丙基。卤代烷基的实例还包括意欲包括具有指定碳原子数且取代有一个或多个氟原子的支链和直-链饱和脂族烃基团的“氟烷基”。
“卤代烷氧基”或“卤代烷基氧基”表示具有指定数量碳原子的经氧桥进行连接的如上文所定义的卤代烷基。例如，“卤代C1-6烷氧基”意欲包括C1、C2、C3、C4、C5和C6卤代烷氧基。卤代烷氧基的实例包括但不限于三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基和五氟乙氧基。类似地，“卤代烷基硫基”或“硫代卤代烷氧基”表示具有指定数量碳原子的经硫桥进行连接的如上文所定义的卤代烷基；例如三氟甲基-S-和五氟乙基-S-。
术语“环烷基”是指环状烷基，其包括单环-、二环-或多环-系统。例如，“C3-C6环烷基”或“C3-6环烷基”意欲包括C3、C4、C5和C6环烷基。环烷基实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基和降莰烷基。支链环烷基(例如1-甲基环丙基和2-甲基环丙基)包括在“环烷基”的定义中。术语“环烯基”是指环状烯基。C4-6环烯基意欲包括C4、C5和C6环烯基。环烯基的实例包括但不限于环丁烯基、环戊烯基和环己烯基。
本文所用的“碳环”、“碳环基”或“碳环残基”意欲指任何稳定的3元、4元、5元、6元、7元或8元单环或二环或者7元、8元、9元、10元、11元、12元或13元二环或三环，其中任一者可为饱和的、部分不饱和的、不饱和的或芳族的。上述碳环的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环己基、环庚烯基、环庚基、环庚烯基、金刚烷基、环辛基、环辛烯基、环辛二烯基、[3.3.0]二环辛烷、[4.3.0]二环壬烷、[4.4.0]二环癸烷(十氢萘)、[2.2.2]二环辛烷、芴基、苯基、萘基、茚满基、金刚烷基、蒽基和四氢萘基(四氢萘)。如上文所示，桥接环还包括在碳环的定义内(例如[2.2.2]二环辛烷)。除非另外指定，否则优选的碳环为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、茚满基和四氢萘基。当使用术语“碳环”时，其意欲包括“芳基”。当一个或多个、优选地一个至三个碳原子连接两个非相邻碳原子时，则产生桥接环。优选的桥为一个或两个碳原子。应当注意的是，桥总是将单环转化成三环。当环桥接时，针对环所列举的取代基还可存在于桥上。
本文所用的术语“二环碳环”或“二环碳环基团”意欲指含有两个稠合环且由碳原子组成的稳定的9元或10元碳环系统。在两个稠合环中，一个环为稠合至第二环的苯并环；且第二环为饱和的、部分不饱和的或不饱和的5元或6元碳环。二环碳环基团可在任一碳原子处连接至其侧基，从而得到稳定的结构。如果所得化合物是稳定的，则本文所述的二环碳环基团可在任一碳上被取代。二环碳环基团的实例为，但不限于，萘基、1,2-二氢萘基、1,2,3,4-四氢萘基和茚满基。
“芳基”是指单环或二环芳香族烃，其包括例如苯基和萘基。芳基部分是公知的且述于例如Lewis,R.J.,ed.,Hawley’s Condensed Chemical Dictionary,13th Edition,John Wiley&Sons,Inc.,New York,1997中。“C6-10芳基”是指苯基和萘基。
本文所用的术语“苄基”是指其中一个氢原子被苯基替代的甲基。
本文所用的术语“杂环”、“杂环基”或“杂环基团”意指稳定的3元、4元、5元、6元或7元单环或二环或者7元、8元、9元、10元、11元、12元、13元或14元多环杂环，其为饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的，且其含有碳原子和1个、2个、3个或4个独立地选自N、O和S的杂原子；且包括任一上文-所定义杂环稠合至苯环的任何多环基团。氮和硫杂原子可任选地发生氧化(即N→O和S(O)p，其中p为0、1或2)。氮原子可为取代的或未取代的(即如果被定义，则为N或NR，其中R为H或另一取代基)。杂环可在任何杂原子或碳原子处连接至其侧基，从而得到稳定的结构。如果所得化合物是稳定的，则本文所述的杂环基可在碳或氮原子上被取代。杂环中的氮可任选地被季铵化。优选地，当杂环基中的S和O原子总数超过1时，则这些杂原子彼此不相邻。优选地，杂环中的S和O原子总数不大于1。当使用术语“杂环”时，其意欲包括杂芳基。
杂环的实例包括但不限于吖啶基、氮杂环丁基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、咪唑并吡啶基、咪唑并哒嗪基、假吲哚基(indolenyl)、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、靛红酰基(isatinoyl)、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噻唑并吡啶基、异噁唑基、异噁唑并吡啶基、亚甲基二氧基苯基、吗啉基、二氮杂萘基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑并吡啶基、噁唑烷基萘嵌间二氮杂苯基、羟吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁噻基、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、喋啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷烷基、吡唑啉基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2-吡咯烷酮基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四唑基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻唑并吡啶基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基和呫吨基。本发明还包括含有例如上述杂环的稠合环和螺环化合物。
5元至10元杂环的实例包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、哌嗪基、哌啶基、嘧啶基、哌嗪基、咪唑基、咪唑烷基、吲哚基、四唑基、异噁唑基、吗啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑烷基、四氢呋喃基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基、三唑基、苯并咪唑基、1H-吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻喃基、苯并四唑基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、羟吲哚基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、咪唑并吡啶基、咪唑并哒嗪基、靛红酰基、异喹啉基、八氢异喹啉基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、异噁唑并吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、异噻唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基和吡唑并嘧啶基。
5元至6元杂环的实例包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、哌嗪基、哌啶基、嘧啶基、咪唑基、咪唑烷基、吲哚基、四唑基、异噁唑基、吗啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑烷基、四氢呋喃基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基和三唑基。本发明还包括含有例如上述杂环的稠合环和螺环化合物。
本文所用的术语“二环杂环”或“二环杂环基团”意欲指稳定的9元或10元杂环系统，其含有两个稠合环且由碳原子和1个、2个、3个或4个独立地选自N、O和S的杂原子组成。在所述两个稠合环中，一个环为5元或6元单环芳香族环，其包含5元杂芳基环、6元杂芳基环或苯并环，其各自稠合至第二环。第二环为饱和的、部分不饱和的或不饱和的5元或6元单环，且包含5元杂环、6元杂环或碳环(条件是当第二环为碳环时第一环并非苯并环)。
二环杂环基团可在任何杂原子或碳原子处连接至其侧基，从而得到稳定的结构。如果所得化合物是稳定的，则本文所述的二环杂环基团可在碳或氮原子上被取代。优选地，当杂环基中的S和O原子总数超过1时，则这些杂原子彼此不相邻。优选地，杂环中的S和O原子总数不大于1。
二环杂环基团的实例为，但不限于，喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、喹唑啉基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、1,2,3,4-四氢喹啉基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、5,6,7,8-四氢-喹啉基、2,3-二氢-苯并呋喃基、色满基、1,2,3,4-四氢-喹喔啉基和1,2,3,4-四氢-喹唑啉基。
本文所用的术语“芳香族杂环基团”或“杂芳基”意欲指包括至少一个例如硫、氧或氮等杂原子环成员的稳定单环和多环芳族烃。杂芳基包括但不限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1,2,4-噻二唑基、异噻唑基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、二氢吲哚基、苯并二氧杂环戊基和苯并二噁烷基。杂芳基为取代的或未取代的。所述氮原子可为取代的或未取代的(即如果被定义，则为N或NR，其中R为H或另一取代基)。所述氮和硫杂原子可任选地被氧化(即N→O和S(O)p，其中p为0、1或2)。
5元至6元杂芳基的实例包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、咪唑基、咪唑烷基、四唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、噁唑烷基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基和三唑基。
桥接环也包括在杂环的定义中。当一个或多个、优选地一个至三个原子(即C、O、N或S)连接两个非相邻碳或氮原子时，产生桥接环。桥接环的实例包括但不限于一个碳原子、两个碳原子、一个氮原子、两个氮原子和碳-氮基团。应当注意的是，桥总是将单环转化成三环。当环桥接时，针对环所列举的取代基还可存在于桥上。
术语“抗衡离子”为用于代表带负电荷物质(例如氯离子、溴离子、氢氧根、乙酸根和硫酸根)或带正电荷物质(例如钠离子(Na+)、钾离子(K+)、钙离子(Ca2+)、铵离子(RnNHm +，其中n＝0-4且m＝0-4))等。
本文所用的术语“胺保护基团”意指在有机合成技术中已知用于保护胺基团的任意基团，其对于酯还原剂、二取代肼、R4-M及R7-M、亲核试剂、肼还原剂、活化剂、强碱、受阻胺碱和环化剂是稳定的。符合这些标准的上述胺保护基团包括Wuts,P.G.M.et al.,Protecting Groups in Organic Synthesis,Fourth Edition,Wiley(2007)and ThePeptides:Analysis,Synthesis,Biology,Vol.3,Academic Press,New York(1981)中列举的那些，通过引用的方式将披露内容并入本文中。胺保护基团的实例包括但不限于以下类型：(1)酰基类型，例如甲酰基、三氟乙酰基、邻苯二甲酰基和对-甲苯磺酰基；(2)芳族氨基甲酸酯类型，例如苄基氧基羰基(Cbz)和取代的苄基氧基羰基、1-(对-联苯)-1-甲基乙氧基羰基和9-芴基甲基氧基羰基(Fmoc)；(3)脂族氨基甲酸酯类型，例如叔丁基氧基羰基(Boc)、乙氧基羰基、二异丙基甲氧基羰基和烯丙基氧基羰基；(4)环状烷基氨基甲酸酯类型，例如环戊基氧基羰基和金刚烷基氧基羰基；(5)烷基类型，例如三苯基甲基和苄基；(6)三烷基甲硅烷，例如三甲基甲硅烷；(7)含有硫醇的类型，例如苯基硫羰基和二硫杂琥珀酰基；和(8)烷基类型，例如三苯基甲基、甲基及苄基；以及取代的烷基类型，例如2,2,2-三氯乙基、2-苯基乙基和叔丁基；以及三烷基甲硅烷类型，例如三甲基甲硅烷。
本文中所用的术语“取代的”意指至少一个氢原子被非氢基团替代，条件是维持正常化合价且所述取代得到稳定的化合物。本文所用的环双键为在两个相邻环原子之间形成的双键(例如C＝C、C＝N或N＝N)。
在本发明化合物上存在氮原子(例如胺)的情形下，可通过使用氧化剂(例如mCPBA和/或过氧化氢)进行处理来将这些氮原子转化成N-氧化物以获得本发明的其它化合物。因此，所显示和要求保护的氮原子视为均涵盖所显示氮及其N-氧化物(N→O)衍生物。
当任何变量在化合物的任何组成或式中出现一次以上时，其每次出现时的定义均独立于其在其它每种情况下出现时的定义。因此，例如，如果显示基团取代有0-3个R，则所述基团可任选地取代有至多三个R基团，且在每次出现时R独立地选自R的定义。
当键合至取代基的键显示为与连接环中的两个原子的键交叉时，则上述取代基可键合至该环上的任一原子。当列举取代基但未指明该取代基中键合至具有给定式的化合物的其余部分上的原子时，则上述取代基可经由该取代基中的任一原子来键合。
取代基和/或变量的组合仅在上述组合可产生稳定的化合物时才容许存在。
短语“药用”在本文中用于是指如下那些化合物、物质、组合物和/或剂型：在合理医学判断的范围内，其适于与人类和动物的组织接触使用而无过高毒性、刺激性、过敏反应和/或其它问题或并发症，并与合理的益处/风险比相称。
本发明的化合物可以形成盐，其也在本发明的范围内。除非另有说明，提及本发明化合物应理解为包括提及其一种或多种盐。优选药用盐。然而，其他盐可以是有用的，例如，在可以在制备过程中使用的分离或纯化步骤中，并且因此，包括在本发明的范围内。
本文所用的“药用盐”是指本发明化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备其酸或碱盐来修饰。药用盐的实例包括但不限于碱性基团(例如胺)的无机或有机酸盐；以及酸性基团(例如羧酸)的碱金属盐或有机盐。药用盐包括由(例如)无-毒的无机或有机酸形成的母体化合物的常规无-毒盐或季铵盐。例如，上述常规无-毒盐包括衍生自例如以下无机酸的那些：盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸；以及由例如以下有机酸制备的盐：乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、磺胺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸和羟乙磺酸等。
本发明的药用盐可通过常规化学方法自含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，可通过在水或有机溶剂或二者的混合物中使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量量的适合碱或酸反应来制备上述盐；通常，优选如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈等非水性介质。合适盐的列表可参见Allen,L.V.,Jr.,ed.,Remington:The Science andPractice of Pharmacy,22nd Edition,Pharmaceutical Press,London,UK(2012)，通过引用的方式将其披露内容并入本文中。
此外，式I化合物可具有前药形式。本发明的范围和精神内的前药为在活体内转化以提供生物活性剂(即式(I)化合物)的任意化合物。前药的各种形式是本领域中公知的。上述前药衍生物的实例可参见：
a)Bundgaard,H.,ed.,Design of Prodrugs,Elsevier(1985)；
b)Widder,K.et al.,eds.,Methods in Enzymology,112:309-396,AcademicPress(1985)；
c)Bundgaard,H.,Chapter 5:"Design and Application of Prodrugs",ATextbook of Drug Design and Development,pp.113-191,Krogsgaard-Larsen,P.etal.,eds.,Harwood Academic Publishers(1991)；
d)Bundgaard,H.,Adv.Drug Deliv.Rev.,8:1-38(1992)；
e)Nielsen,N.M.et al.,J.Pharm.Sci.,77:285(1988)；
f)Kakeya,N.et al.,Chem.Pharm.Bull.,32:692(1984)；和
g)Rautio,J.,ed.,Prodrugs and Targeted Delivery(Methods and Principlesin Medicinal Chemistry),Vol.47,Wiley-VCH(2011)。
含有羧基的化合物可形成生理学上可水解的酯，所述酯通过在机体中自身水解以产生式(I)化合物来用作前药。由于在许多情形下主要在消化酶的影响下发生水解，因此优选地口服给药上述前药。肠胃外给药可用于酯自身具有活性的情形或在血液中发生水解的那些情形。式I化合物的生理学上可水解酯的实例包括C1-6烷基、C1-6烷基苄基、4-甲氧基苄基、茚满基、邻苯二甲酰基、甲氧基甲基、C1-6烷酰基氧基-C1-6烷基(例如乙酰氧基甲基、新戊酰基氧基甲基或丙酰基氧基甲基)、C1-6烷氧基羰基氧基-C1-6烷基(例如甲氧基羰基-氧基甲基或乙氧基羰基氧基甲基、甘氨酰基氧基甲基、苯基甘氨酰基氧基甲基、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)-甲基)的酯和用于例如青霉素和头孢菌素技术中的其它公知的生理学上可水解酯。上述酯可通过本领域中已知的常规技术来制备。上述酯可通过本领域中已知的常规技术来制备。
前药的制备是本领域中公知的，且述于例如King,F.D.,ed.,MedicinalChemistry:Principles and Practice,The Royal Society of Chemistry,Cambridge,UK(第二版,reproduced(2006))；Testa,B.et al.,Hydrolysis in Drug and ProdrugMetabolism.Chemistry,Biochemistry and Enzymology,VCHA and Wiley-VCH,Zurich,Switzerland(2003)；Wermuth,C.G.,ed.,The Practice of Medicinal Chemistry,第三版,Academic Press,San Diego,CA(2008)中。
本发明还包括本发明的同位素-标记化合物，其中一个或多个原子被具有相同原子数但原子量或质量数与在自然界中通常发现的原子量或质量数不同的原子替代。适于包含在本发明化合物中的同位素的实例包括如下元素的同位素：氢，例如2H(也表示为用于氘的’D’)和3H；碳，例如11C、13C和14C；氮，例如13N和15N；氧，例如15O、17O和18O。本发明的某些同位素-标记化合物(例如引入放射性同位素的那些)可用于药物和/或底物组织分布研究中。放射性同位素氚(3H)和碳-14(14C)因其易于引入且易于检测而尤其可用于此目的。用例如氘(2H)等较重同位素取代可因较强代谢稳定性而提供某些治疗优点，例如，活体内半-衰期延长或剂量要求降低，且因此在某些环境下可优选。用正电子发射同位素(例如11C、15O和13N)取代可在正电子发射断层扫描(PET)研究中用于检查底物受体占据情况。本发明的同位素-标记化合物通常可通过本领域技术人员已知的常规技术来制备，或者可通过与本文所述方法类似的方法使用适当的同位素-标记试剂替代以其它方式使用的未-经标记试剂来制备。
术语“溶剂化物”意指本发明化合物与一种或多种溶剂分子(无论有机的还是无机的)的物理缔合。该物理缔合包括氢键。在某些情形中，例如，当一种或多种溶剂分子纳入结晶固体的晶格中时，溶剂化物将能够被分离。溶剂化物中的溶剂分子可以规则配置和/或无-序配置存在。溶剂化物可包含化学计量或非化学计量量的溶剂分子。“溶剂化物”涵盖溶液-相和可分离溶剂化物。实例性溶剂化物包括但不限于水合物、乙醇合物、甲醇合物和异丙醇合物。溶剂化方法是本领域公知的。
如在本申请中所使用的，"多晶型物"是指具有相同化学结构/组成但是形成晶体的分子和/或离子的空间排列不同的晶体形式。本发明化合物可以作为无定形固体和晶体固体提供。可以采用冻干提供作为固体的本发明化合物。
本申请所用的缩写定义如下：“1×”表示一次，“2×”表示两次，“3×”表示三次，“℃”表示摄氏度，“eq”表示当量(equivalent或equivalents)，“g”表示克(gram或grams)，“mg”表示毫克(milligram或milligrams)，“L”表示升(liter或liters)，“mL”表示毫升(milliliter或milliliters)，“μL”表示微升(microliter或microliters)，“N”表示当量浓度(Normal)，“M”表示摩尔浓度(Molar)，“mmol”表示毫摩尔(millimole或millimoles)，“min”表示分钟，“h”表示小时，“rt”表示室温，“RT”表示保留时间，“atm”表示大气压，“psi”表示磅/立方英寸，“conc.”表示浓缩物，“aq”表示“水溶液”，“sat”或“sat’d”表示饱和，“MW”表示分子量，“mp”表示熔点，“MS”或“Mass Spec”表示质谱，“ESI”表示电喷雾电离质谱，“HR”表示高分辨率，“HRMS”表示高分辨率质谱，“LCMS”表示液相色谱质谱，“HPLC”表示高压液相色谱，“RP-HPLC”表示反相HPLC，“TLC”或“tlc”表示薄层色谱，“NMR”表示核磁共振光谱，“nOe”表示核欧佛豪瑟效应光谱(nuclear Overhauser effect spectroscopy)，“1H”表示质子，“δ”表示德尔塔(delta)，“s”表示单峰，“d”表示二重峰，“t”表示三重峰，“q”表示四重峰，“m”表示多重峰，“br”表示宽峰，“Hz”表示赫兹(hertz)，且“α”、“β”、“R”、“S”、“E”和“Z”表示本领域技术人员所熟知的立体化学符号。
AcCl 乙酰氯
Ac2O 乙酸酐
AcOH 乙酸
ADDP 1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶
Ag2O 氧化银
atm 大气压
9-BBN 9-硼杂二环[3.3.1]壬烷
BF3·OEt2 三氟化硼乙醚合物
BF3·SMe2 三氟化硼二甲硫醚合物
BH3·DMS 硼烷二甲硫醚络合物
Bn 苄基
Boc 叔丁基氧基羰基
Boc2O 一缩二碳酸二叔丁酯
Bu 丁基
n-BuOH 正-丁醇
Bu3P 三丁基膦
CDCl3 氘代-氯仿
CD2Cl2 氘代-二氯甲烷
cDNA 互补DNA
CH2Cl2或DCM 二氯甲烷
CH3CN或MeCN 乙腈
CHCl3 氯仿
CSA 樟脑磺酸
Cs2CO3 碳酸铯
Cu(OAc)2 乙酸铜(II)
CuI 碘化亚铜(I)
CuBr·SMe2 溴化亚铜(I)二甲硫醚络合物
DAST (二乙基氨基)三氟化硫
DBAD 偶氮二羧酸二-叔丁酯
DEAD 偶氮二羧酸二乙酯
DIAD 偶氮二羧酸二异丙酯
DIPEA 二异丙基乙基胺
DMAP 4-(二甲基氨基)吡啶
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
DtBPF 1,1’-二(二-叔丁基膦基)二茂铁
EDTA 乙二胺四乙酸
Et 乙基
Et2O 乙醚
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
H2 氢分子
H2O2 过氧化氢
H2SO4 硫酸
HCl 盐酸
Hex 己烷
i-Bu 异丁基
i-Pr 异丙基
i-PrOH或IPA 异丙醇
KCN 氰化钾
K 2CO3 碳酸钾
K2HPO4 磷酸氢二钾
KHSO4 硫酸氢钾
KI 碘化钾
KOH 氢氧化钾
KOtBu 叔-丁醇钾
K3PO4 磷酸三钾
LAH 氢化铝锂
LDA 二异丙基氨基锂
L.G. 离去基团
LHMDS 二(三甲基甲硅烷基)氨基锂
LiBH4 硼氢化锂
LiOH 氢氧化锂
L-Selectride 三-仲-丁基硼氢化锂
Me 甲基
MeI 碘甲烷
MeLi 甲基锂
MeOH 甲醇
MgSO4 硫酸镁
MsCl 甲磺酰氯
NaDCC 二氯异氰尿酸钠
NaHMDS 二(三甲基甲硅烷基)氨基钠
NaNO2 亚硝酸钠
Na2SO4 硫酸钠
Na2S2O3 硫代硫酸钠
NaBH4 硼氢化钠
NaCl 氯化钠
NaCN 氰化钠
NCS N-氯代琥珀酰亚胺
NaH 氢化钠
NaHCO3 碳酸氢钠
NaOH 氢氧化钠
NaOtBu 叔-丁醇钠
NH3 氨
NH4Cl 氯化铵
NH4OH 氢氧化铵
Pd(OAc)2 乙酸钯(II)
Pd/C 钯/炭
PdCl2(dppf) 1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)
PdCl2(dtbpf) 1,1’-二(二-叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(II)
PdCl2(PPh3)2 二(三苯基膦)二氯化钯(II)
Pd2(dba)3 三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
Pd(Ph3P)4 四(三苯基膦)钯(0)
P.G. 保护基团
Ph 苯基
Ph3P 三苯基膦
Pr 丙基
PS 聚苯乙烯
PtO2 氧化铂(IV)
SFC 超临界流体色谱
SiO2 二氧化硅
SPhos 2-二环己基膦基-2’,6’-二甲氧基-1,1’-联苯
SPhos催化剂 (2-二环己基膦基-2’,6’-二甲氧基-1,1’-联苯)[2-(2-氨基乙
基苯基)]氯化钯(II)-甲基-叔丁基醚加合物
TBAF 四丁基氟化铵
t-Bu 叔丁基
TBDPS-Cl 叔丁基二苯基氯甲硅烷
TBS-Cl 叔丁基二甲基甲硅烷基氯
TBSOTf 三氟甲磺酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯
TCCA 三氯异氰尿酸
TEA或NEt3 三乙胺
TEMPO 2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基氧基
TFA 三氟乙酸
Tf2O 三氟甲磺酸酐
THF 四氢呋喃
TMS-Cl 三甲基氯甲硅烷
TsCl 4-甲基苯-1-磺酰氯
TsOH或pTsOH 对-甲苯磺酸
XPhos 2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯
可以有机合成领域技术人员已知的多种方式来制备本发明化合物。可使用下述方法以及合成有机化学领域中已知的合成方法或通过本领域技术人员所了解的其变化形式来合成本发明化合物。优选方法包括但不限于下文所述的那些方法。在适于所用试剂和物质且适于所要实现转化的溶剂或溶剂混合物中实施反应。有机合成领域技术人员应当理解的是，分子上存在的官能团应与所提出的转化保持一致。有时这需要进行判断以修改合成步骤的顺序或选择一种特定程序方案而非另一种以获得本发明的期望化合物。
可使用此部分中所述的反应和技术来制备本发明的新颖化合物。同样，在下文所述合成方法的说明中，应当理解的是，所有提出反应条件(包括溶剂选择、反应氛围、反应温度、实验持续时间和后处理程序)均选择用于该反应的标准条件，所述条件应由本领域技术人员容易地识别。对本领域技术人员显而易见的是与反应条件相容的取代基的限制，然后必须使用替代方法。
合成
可通过在下列方案和工作实施例中所述的示例性方法和本领域技术人员所使用的相关公开文献程序来制备式(I)化合物。用于这些反应的示例性试剂和程序呈现于下文和工作实施例中。下文方法中的保护和去保护可通过本领域中熟知的程序来实施(例如参见Wuts,P.G.M.et al.,Protecting Groups in Organic Synthesis,第四版,Wiley(2007))。有机合成和官能团转变的一般方法参见：Trost,B.M.et al.,eds.,Comprehensive Organic Synthesis:Selectivity,Strategy&Efficiency in ModernOrganic Chemistry,Pergamon Press,New York,NY(1991)；Smith,M.B.et al.,March’sAdvanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure.第六版,Wiley&Sons,New York,NY(2007)；Katritzky,A.R.et al.,eds.,Comprehensive OrganicFunctional Groups Transformations II,第二版,Elsevier Science Inc.,Tarrytown,NY(2004)；Larock,R.C.,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers,Inc.,New York,NY(1999)及其中的参考文献。
合成各种用作起始物质制备本发明化合物的取代的吡咯烷化合物的方法是本领域中公知的。用于制备吡咯烷类物质的方法的实例可参见下列参考文献以及其中的引文：Katritzky et al.,eds.,Comprehensive Heterocyclic Chemistry,Pergamon PressInc.,New York(1996)；Bellina,F.et al.,Tetrahedron,62:7213(2006)；Wolfe,J.P.,Eur.J.Org.Chem.,571(2007)；Deng,Q.-H.et al.,Organic Letters,10:1529(2008)；Pisaneschi,F.et al.,Synlett,18:2882(2007)；Najera,C.et al.,Angewandte Chemie,International Edition,44(39):6272(2005)；Sasaki,N.A.,Methods in MolecularMedicine,23(Peptidomimetics Protocols):489(1999)；Zhou,J.-Q.et al.,Journal ofOrganic Chemistry,57(12):3328(1992)；Coldham,I.et al.,Tetrahedron Letters,38(43):7621(1997)；Schlummer,B.et al.,Organic Letters,4(9):1471(2002)；Larock,R.C.et al.,Journal of Organic Chemistry,59(15):4172(1994)；Galliford,C.V.etal.,Organic Letters,5(19):3487(2003)；Kimura,M.et al.,Angewandte Chemie,International Edition,47(31):5803(2008)；Ney,J.E.et al.,Adv.Synth.Catal.,347:1614(2005)；Paderes,M.C.et al.,Organic Letters,11(9):1915(2009)；Wang,Y.-G.etal.,Organic Letters,11(9):2027(2009)；Cordero,F.M.et al.,Journal of OrganicChemistry,74(11):4225(2009)；Hoang,C.T.et al.,Journal of Organic Chemistry,74(11):4177(2009).Luly,J.R.et al.,Journal of the American Chemical Society,105:2859(1983)；Kimball,F.S.et al.,Bioorganic and Medicinal Chemistry,16:4367(2008)；Bertrand,M.B.et al.,Journal of Organic Chemistry,73(22):8851(2008)；Browning,R.G.et al.,Tetrahedron,60:359(2004)；Ray,J.K.et al.,Bioorganic andMedicinal Chemistry,2(12):1417(1994)；Evans,G.L.et al.,Journal of the AmericanChemical Society,72:2727(1950)；Stephens,B.E.et al.,Journal of OrganicChemistry,74(1):254(2009)；Spangenberg,T.et al.,Organic Letters,11(2):261(2008)；和Qiu,X.-L.et al.,Journal of Organic Chemistry,67(20):7162(2008)。
如方案1所示，式(I)化合物可以从经取代的吡嗪D(LG1可等同或不等同于LG2)开始合成，使用碱例如NaH经由偶联至醇C得到中间体E。醇C可以通过如下制备：经由胺B使用S-Phos预催化剂和碱如LiHMDS置换中间体A中的LG，或者任选经由未催化置换中间体A中的LG。中间体G可以经由在碱如叔丁醇钠的存在下使用钯催化剂如Pd(OAc)2、膦配体如1,1′-二(二-叔丁基膦基)二茂铁将吡咯烷F偶联至中间体E来合成。中间体G中的氰基可以在甲醇的存在下经由酸如氢氯酸转化成甲基酯、然后经由LiOH水解，或者直接经由KOH水解，得到式(I)化合物。
方案1
中间体F可以通过经由甲磺酰氯和碱例如Et3N并以氰化钠置换将N保护的吡咯烷醇H活化成腈I来合成。除去中间体I上的P.G.，如氢解(当P.G.为Cbz基团时)或酸催化的水解(当P.G.为Boc基团时)，得到中间体F。
方案2
IV.生物学
糖尿病是一种在世界范围内影响超过1亿人的严重疾病。其被诊断为一组特征为导致血糖升高的葡萄糖体内平衡异常的病症。糖尿病为具有内在相关的代谢、血管和神经病学组成部分(component)的综合征。代谢异常的特征通常为高血糖症和由胰岛素分泌缺乏或减少和/或胰岛素分泌失效引起的碳水化合物、脂肪和蛋白质代谢变化。血管综合征由导致心血管、视网膜和肾脏并发症的血管异常组成。外周和自主神经系统异常也是糖尿病综合征的部分。显著地，糖尿病是由疾病造成的全球死亡的第四主要病因，是发达国家肾衰竭的最大病因，是工业化国家视力丧失的主要病因，且在发展中国家的流行率增加最快。
占糖尿病病例90％的2型糖尿病的特征在于与在一段时间的代偿性高胰岛素血症后胰岛素分泌不足有关的增加的胰岛素抗性。尚未完全了解β细胞继发性衰竭的原因。已假设易于引起对胰岛分泌不足的获得性胰岛损伤或耗竭和/或遗传因素。
已证明游离脂肪酸(FFA)主要通过增强葡萄糖刺激胰岛素分泌(GSIS)来影响自β细胞的胰岛素分泌。尽管葡萄糖已识别为来自β细胞的胰岛素分泌的主要刺激剂，但例如氨基酸、激素和FFA等其它刺激物也调控胰岛素分泌。因此，在正常环境下，响应食物摄取的来自β细胞的胰岛素分泌是由例如葡萄糖、氨基酸和FFA等营养素和如促胰岛素胰高血糖素样肽1(GLP-1)等激素的复合刺激物诱发。还已知脂肪酸刺激若干肠饱食激素(包括胆囊收缩素(CCK)、GLP-1和肽YY(PYY))的分泌。
已知β细胞中所表达的G-蛋白偶联受体(GPCR)响应血浆葡萄糖水平的变化来调节胰岛素释放。GPR40(也称为脂肪酸受体1(FFAR1))为优先地在胰岛中且具体而言在β细胞中表达的膜结合FFA受体。GPR40(例如人类GPR40 RefSeq mRNA ID NM_005303；例如，小鼠GPR40RefSeq mRNA ID NM_194057)为位于染色体19q13.12处的GPCR。GPR40为由中链到长链脂肪酸活化，且由此诱发信号传导级联，从而导致β细胞中[Ca2+]i的水平增加和胰岛素分泌的后续刺激(Itoh et al.,Nature,422:173-176(2003))。已显示GPR40的选择性小分子激动剂促进GSIS，并减少小鼠中的血糖(Tan et al.,Diabetes,57:2211-2219(2008))。简言之，当在葡萄糖耐受性测试之前向正常小鼠或因遗传突变而易患糖尿病的小鼠给药GPR40的活化剂时，观测到葡萄糖耐受性得以改善。在这些经治疗小鼠中还观测到血浆胰岛素水平短暂增加。还已显示，GPR40激动剂恢复来自新生STZ大鼠胰脏β细胞中的GSIS，这表明GPR40激动剂将在具有受损β细胞功能和质量的糖尿病中有效。已知脂肪酸刺激若干肠饱食激素(包括胆囊收缩素(CCK)、GLP-1和肽YY(PYY))的分泌，且已显示GPR40与分泌上述激素的细胞共位(Edfalk et al.,Diabetes,57:2280-2287(2008)Luo et al.PLoS ONE,7:1-12(2012))。还已知脂肪酸在神经元发育和功能中起作用，且已报导GPR40为脂肪酸对神经元的效应的潜在调节剂(Yamashima,T.,Progress in Neurobiology,84:105-115(2008))。
考虑到世界范围内受2型糖尿病折磨的患者群体的增加，业内需要有效且具有极少不良事件的新颖疗法。为借助增强的血糖控制来降低2型糖尿病的医疗负担，在此研究本发明的GPR40调节剂化合物促进GSIS的促胰岛素效应以及与宽范围的抗糖尿病药物的潜在组合。
术语“调节剂”是指具有以下能力的化学化合物：增强(例如“激动剂”活性)或部分地增强(例如“部分激动剂”活性)或抑制(例如“拮抗剂”活性或“反向激动剂”活性)生物活性或过程(例如酶活性或受体结合)的功能性质；所述增强或抑制可取决于具体事件(例如信号转导路径的活化、受体内化)的发生，和/或可仅在特定细胞类型中表现。
还期望且优选地寻找与已知抗糖尿病剂相比在一种或多种以下种类中具有有利和改善特性的化合物，所述种类的特性以实例给出且并不意欲具有限制性：(a)药物动力学性质，包括口服生物可用度、半衰期和清除率；(b)药学性质；(c)剂量需求；(d)降低血液药物浓度峰谷特性的因素；(e)增加受体处活性药物浓度的因素；(f)降低临床药物-药物相互作用倾向的因素；(g)降低不良副作用的可能的因素，包括对其它生物靶标的选择性；以及(h)改善治疗指数且具有较小低血糖症倾向。
本文所用的术语“患者”涵盖所有哺乳动物物种。
本文所用的术语“受试者”是指可潜在地受益于GPR40调节剂治疗的任意人类或非人类有机体。示例性受试者包括具有代谢疾病风险因素的任意年龄的人类。常见风险因素包括但不限于年龄、性别、体重、家族史或胰岛素抗性体征(例如黑色棘皮病、高血压、血脂异常或多囊性卵巢综合征(PCOS))。
本文所用的“治疗”涵盖哺乳动物(具体地为人类)中疾病状态的治疗，且包括：(a)抑制所述疾病状态，即阻止其发展；(b)减轻所述疾病状态，即使该疾病状态消退；和/或(c)预防在哺乳动物中发生疾病状态，特别是当所述哺乳动物易患该疾病状态但是还没有被诊断为患有该疾病状态时。
本文所用的“预防”涵盖哺乳动物(具体地为人类)中亚临床疾病状态的预防性治疗(即预防和/或降低风险)，其旨在减小发生临床疾病状态的概率。基于已知与一般群体相比增加患有临床疾病状态的风险的因素来选择用于预防性疗法的患者。“预防”疗法可分为(a)初级预防和(b)二级预防。将初级预防定义为治疗尚未呈现临床疾病状态的个体，而将二级预防定义为预防相同或类似临床疾病状态的二次发生。
本文所用的“风险减小”涵盖降低临床疾病状态发生机率的疗法。由此，初级和二级预防疗法为风险减小的实例。
“治疗有效量”意欲包括在单独或组合给药时可有效调节GPR40和/或预防或治疗本文所列病症的本发明化合物的量。当应用于组合时，该术语是指得到预防性或治疗效应的活性成分的组合量，无论是组合给药、连续给药还是同时给药。
体外GPR40测定
基于FDSS的细胞内钙测定
使用pDEST-3xFLAG基因表达系统生成表达GPR40的细胞系，并将其在包含以下组分的培养基中培养：F12(Gibco编号11765)、10％剥夺脂质的胎牛血清、250μg/mL博来霉素(zeocin)和500μg/mL G418。为实施基于荧光成像板读数仪(FLIPR)的钙通量测定来测量细胞内Ca2+反应，以20,000个细胞/20μL培养基/孔的密度将表达GPR40的细胞平铺在384孔板(BD Biocoat编号356697)上的酚红和无血清DMEM(Gibco编号21063-029)中，并温育过夜。使用BD试剂盒编号80500-310或80500-301，在37℃利用20μL/孔具有1.7mM丙磺舒(probenecid)和Fluo-3的汉克斯缓冲盐溶液(Hank’s buffered salt solution)将细胞温育30min。将化合物溶于DMSO中，并用测定缓冲液稀释至期望浓度，并以3×溶液(20μL/孔)添加至细胞中。运行荧光/发光读数仪FDSS(Hamamatsu)来读取细胞内Ca2+响应。
在上文所述人类GRP40体外测定中测试下文中所披露的示例性实施例，且发现所述实施例均具有hGRP40调节活性(报导为hGPR40IP1EC50)。
HEK293/GPR40诱导型细胞系中的GPR40IP-One HTRF测定
使用稳定地经四环素诱导型人类、小鼠或大鼠GPR40受体转染的人类胚胎肾HEK293细胞确立人类、小鼠和大鼠GPR40介导的细胞内IP-One HTRF测定。在含有DMEM(Gibco目录编号12430-047)、10％合格的FBS(Sigma，目录编号F2442)、200μg/ml潮霉素(Invitrogen，目录编号16087-010)和1.5μg/ml杀稻瘟菌素(Invitrogen，目录编号R210-01)的生长培养基中常规培养细胞。将约1200万个至1500万个细胞置于具有生长培养基的T175组织培养摇瓶(BD Falcon 353112)中，并在37℃利用5％CO2温育16-18小时(过夜)。翌日，用含有1000ng/mL四环素(Fluka Analytical，目录编号87128)的生长培养基交换测定培养基，以在具有5％CO2的37℃温育器将GPR40表达诱导18-24小时。诱导后，用PBS(Gibco，目录编号14190-036)洗涤细胞，并用Cell Stripper(Cellgro，目录编号25-056-CL)进行分离。将10-20mL生长培养基加入到摇瓶中，且将细胞收集于50mL管(Falcon，目录编号352098)中，并以1000RPM旋转5分钟。抽吸培养基，且将细胞再悬浮于10mL来自Cisbio IP-One试剂盒(Cisbio，目录编号62IPAPEJ)的1×IP-One刺激缓冲液中。将细胞稀释至在刺激缓冲液中的1.4x 106个细胞/mL中。
通过Biocel(Agilent)将测试化合物在REMP测定板(Matrix目录编号4307)中的DMSO中进行3倍11点连续稀释。将化合物转移至Echo板(Labcyte，目录编号LP-0200)中，且通过Echo acoustic纳米分配器(Labcyte，型号ECHO550)将20nL稀释的化合物转移至测定板(来自Perkin Elmer的proxi-plate，目录编号6008289)中。然后通过Thermo(SN 836330)Combi Drop将14μL稀释的细胞加入到该测定板中，并在室温温育45分钟。然后将3μL与来自Cisbio IP-One试剂盒的染料D2偶联的IP1加入到该测定板中，接着加入3μL来自该试剂盒的Lumi4-Tb穴状化合物(cryptate)K。将该板在室温再温育1小时，然后在Envision(Perkin Elmer型号2101)上以HTRF方案读数。以测试化合物的活化百分比(100％＝最大响应)对测试化合物在一定浓度范围内的活化数据绘图。针对背景进行校正[(低对照的样品读数平均值)/(高对照的平均值-低对照的平均值)](低对照为不具有任何化合物的DMSO)后，测定EC50值。EC50被定义为产生50％最大响应的测试化合物浓度，并使用4参数逻辑方程拟合数据来进行量化。以0.625μM的最终浓度相对于BMS标准参考化合物计算所观测到的最大Y值(Ymax％)。
在上文所述人类GRP40体外测定中测试一些下文中所披露的示例性实施例，且发现所述实施例均具有hGRP40调节活性(报导为hGPR40IP1EC50)。
BMS DPP4i-参考化合物
BMS DPP4i披露在Simpkins,L.et al.,Bioorganic Medicinal ChemistryLetters,17(23):6476-6480(2007)(化合物48)和WO 2005/012249(实施例3)中。BMS DPP4i具有下式：
本发明化合物具有作为GPR40调节剂的活性，且由此可用于治疗与GPR40活性有关的疾病。经由调节GPR40，本发明化合物可优选地用于调节胰岛素和/或肠激素(例如GLP-1、GIP、CCK和胰淀素)的产生/分泌。
因此，可向哺乳动物(优选人类)给药本发明化合物以治疗各种病状和病症，包括但不限于治疗、预防或减缓以下疾病的进展：糖尿病及相关病状、与糖尿病有关的微血管并发症、与糖尿病有关的大血管并发症、心血管疾病、代谢综合征及其各种组成病状、炎性疾病及其它疾病。因此，据信本发明化合物可用于预防、抑制或治疗糖尿病、高血糖症、葡萄糖耐量受损、妊娠糖尿病、胰岛素抗性、高胰岛素血症、视网膜病变、神经病变、肾病变、糖尿病性肾病、急性肾损伤、心肾性综合征、急性冠状动脉综合征、伤口愈合延迟、动脉粥样硬化及其后遗症(急性冠状动脉综合征、心肌梗塞、心绞痛、外周血管疾病、间歇性跛行、心肌缺血、中风、心力衰竭)、代谢综合征、高血压、肥胖症、脂肪肝疾病、血脂异常、高血脂、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低HDL、高LDL、血管再狭窄、外周动脉疾病、脂质失调症、例如NASH(非酒精性脂肪性肝炎)、NAFLD(非酒精性脂肪肝疾病)和肝硬化等肝病、神经变性疾病、认知损伤、痴呆及治疗与糖尿病相关的副作用、脂质营养不良及由皮质类固醇治疗造成的骨质疏松症。
代谢综合征或“综合征X”述于以下文献中：Ford et al.,J.Am.Med.Assoc.,287:356-359(2002)和Arbeeny et al.,Curr.Med.Chem.-Imm.,Endoc.&Metab.Agents,1:1-24(2001)。
GPR40在神经元细胞中表达，并与脑中神经元死亡的发展和维持有关，如Yamashima,T.,Progress in Neurobiology,84:105-115(2008)中所述。
V.药物组合物、制剂和组合
可通过任意合适方式给药本发明化合物以用于任意上述用途，例如，口服，例如锭剂、胶囊剂(各包括持续释放或定时释放制剂)、丸剂、粉剂、颗粒剂、酏剂、酊剂、悬浮液(包括纳米悬浮液、微悬浮液、喷雾干燥的分散液)、糖浆和乳液；经舌下；含服；经肠胃外，例如通过皮下、静脉内、肌内或胸骨内注射或输注技术(例如以无菌可注射水性或非水性溶液或悬浮液形式)；经鼻，包括向鼻膜给药，例如通过吸入喷雾；局部，例如以乳膏剂或软膏剂形式；或经直肠，例如以栓剂形式。它们可单独给药，但通常使用基于所选给药途径和标准药学实践选择的药物载体给药。
术语“药物组合物”意指包含本发明化合物与至少一种其它药用载体的组合物。“药用载体”是指本领域中通常接受用于将生物活性剂递送至动物(具体为哺乳动物)的介质，包括(即)佐剂、赋形剂或媒介物，例如稀释剂、防腐剂、填充剂、流动调控剂、崩解剂、润湿剂、乳化剂、悬浮剂、增甜剂、矫味剂、芳香剂、抗细菌剂、抗真菌剂、润滑剂和分散剂，这取决于给药模式和剂型的性质。
根据本领域技术人员认识范围内的诸多因素来调配药用载体。这些因素包括，但不限于：所调配活性剂的类型和性质；含有活性剂的组合物所要给药的受试者；组合物的预期给药途径；以及所靶向的治疗适应症。药用载体包括水性和非水性液体介质以及各种固体和半固体剂型。上述载体还可包括除活性剂外的诸多不同成分和添加剂，上述其它成分出于本领域技术人员公知的各种原因包括于制剂中，例如，稳定活性剂、粘合剂等。关于合适的药用载体和载体选择中所涉及的因素的描述可参见多个容易获得的来源，例如Allen,L.V.,Jr.et al.,Remington:The Science and Practice of Pharmacy(2 Volumes),22ndEdition,Pharmaceutical Press(2012)。
当然，本发明化合物的剂量方案取决于已知因素而有所变化，例如具体药物的药效学特性及其给药模式和途径；接受者的物种、年龄、性别、健康状况、医学病状和重量；症状的性质和程度；同时治疗的种类；治疗频率；给药途径、患者的肾和肝功能及期望效应。
根据一般指导，当用于指定效应时，各活性成分的日口服剂量应为约0.001mg/天至约5000mg/天，优选地为约0.01mg/天至约1000mg/天，且最优选地为约0.1mg/天至约250mg/天。在恒速输注期间，静脉内最优选剂量应为约0.01mg/kg/分钟至约10mg/kg/分钟。本发明化合物可以单一日剂量给药，或者可以每日两次、三次或四次的分开剂量给药总日剂量。
所述化合物通常以与根据预期给药形式(例如口服片剂、胶囊剂、酏剂和糖浆剂)适当地选择且与常规药学实践相符合的合适药物稀释剂、赋形剂或载体(在本文中统称为药物载体)的混合物形式进行给药。
适于给药的剂型(药物组合物)可含有约1毫克至约2000毫克活性成分/剂量单位。在这些医药组合物中，以组合物的总重量计，活性成分通常将以约0.1重量％至95重量％的量存在。
用于口服给药的典型胶囊剂含有至少一种本发明化合物(250mg)、乳糖(75mg)和硬脂酸镁(15mg)。使该混合物穿过60网目筛，并包装成1号明胶胶囊。
典型的可注射制剂可如下制备：以无菌方式将至少一种本发明化合物(250mg)置于小瓶中、以无菌方式冻干并密封。为进行使用，将小瓶内容物与2mL生理盐水混合，以产生可注射制剂。
本发明范围包括(单独或与药物载体组合)包含治疗有效量的至少一种本发明化合物作为活性成分的药物组合物。任选地，本发明化合物可单独使用、与本发明其它化合物组合使用或与一种或多种其它治疗剂(例如抗糖尿病剂或其它药学活性物质)组合使用。
本发明化合物可与其它GPR40调节剂或者一种或多种可用于治疗上述病症的其它合适治疗剂组合使用，所述治疗剂包括：抗糖尿病剂、抗高血糖剂、抗高胰岛素血症剂、抗视网膜病变剂、抗神经病变剂、抗肾病变剂、抗动脉粥样硬化剂、抗缺血剂、抗高血压剂、抗肥胖剂、抗血脂异常剂、抗高血脂剂、抗高甘油三酯血症剂、抗高胆固醇血症剂、抗再狭窄剂、抗胰腺炎剂、降脂剂、厌食剂和食欲抑制剂。
如果需要时，本发明化合物可与一种或多种其它类型抗糖尿病剂和/或一种或多种其它类型治疗剂组合使用，其可以同一剂型口服给药、以分开的口服剂型给药或通过注射给药。可任选地与本发明的GPR40受体调节剂组合使用的其它类型抗糖尿病剂可为一种、两种、三种或更多种抗糖尿病剂或抗高血糖剂，所述抗糖尿病剂或抗高血糖剂可以同一剂型口服给药、以分开的口服剂型给药或通过注射给药以产生其它药理学益处。
与本发明化合物组合使用的抗糖尿病剂包括但不限于胰岛素促泌素或胰岛素增敏剂、其它GPR40受体调节剂或其它抗糖尿病剂。这些药剂包括但不限于二肽基肽酶IV抑制剂(DPP4i；例如，西他列汀、沙格列汀、阿格列汀、维格列汀)、双胍类(例如二甲双胍、苯乙双胍)、磺酰基脲类(例如格列本脲、格列美脲、格列吡嗪)、葡萄糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖、米格列醇)、PPARγ激动剂(例如噻唑烷二酮类(例如罗格列酮、吡格列酮)、PPARα/γ双重激动剂(例如莫格列扎、替格列扎、阿格列扎)、葡糖激酶活化剂(如Fyfe,M.C.T.et al.,Drugsof the Future,34(8):641-653(2009)中所述，且通过引用方式将该其并入本文中)、其它GPR40受体调节剂(例如TAK-875)、GPR119受体调节剂(例如MBX-2952、PSN821、APD597)、GPR120受体调节剂(例如如Shimpukade,B.et al.,J.Med.Chem.,55(9):4511-4515(2012)中所述)、钠-葡萄糖转运体-2(SGLT2)抑制剂(例如达格列净、卡格列净、依帕列净、瑞格列净)、11b-HSD-1抑制剂(例如MK-0736、BI35585、BMS-823778和LY2523199)、MGAT抑制剂(例如如Barlind,J.G.et al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.,(2013),doi:10.1016/j.bmcl.2013.02.084)中所述)、胰淀素类似物(例如普兰林肽)和/或胰岛素。关于用于治疗糖尿病的当前和新出现疗法的综述可参见：Mohler,M.L.et al.,Medicinal ResearchReviews,29(1):125-195(2009),and Mizuno,C.S.et al.,Current MedicinalChemistry,15:61-74(2008)。
式I的GPR40受体调节剂还可任选地与用于治疗糖尿病并发症的药剂组合使用。这些药剂包括PKC抑制剂和/或AGE抑制剂。
式I的GPR40受体调节剂还可任选地与一种或多种降低食欲剂组合使用，所述降低食欲剂为(例如)安非拉酮、苯甲曲秦、芬特明、奥利司他、西布曲明、氯卡色林、普兰林肽、托吡酯、MCHR1受体拮抗剂、胃泌酸调节素、纳曲酮、胰淀素肽、NPY Y5受体调节剂、NPY Y2受体调节剂、NPY Y4受体调节剂、西替司他、5HT2c受体调节剂等。结构I的化合物还可与胰高血糖素-样肽-1受体(GLP-1R)的激动剂(例如艾塞那肽、利拉鲁肽、GPR-1(1-36)酰胺、GLP-1(7-36)酰胺、GLP-1(7-37))组合使用(如Habener的美国专利第5,614,492号中所披露，通过引用的方式将该专利的披露内容并入本文中)，所述药剂可经由注射、经鼻内或通过经皮或含服装置给药。关于用于治疗肥胖症的当前和新出现疗法的综述可参见：Melnikova,I.etal.,Nature Reviews Drug Discovery,5:369-370(2006)；Jones,D.,Nature Reviews:Drug Discovery,8:833-834(2009)；Obici,S.,Endocrinology,150(6):2512-2517(2009)；and Elangbam,C.S.,Vet.Pathol.,46(1):10-24(2009)。
当与本发明化合物组合使用时，上述其它治疗剂可(例如)以那些在Physicians’Desk Reference中指定、如上述专利中或由本领域普通技术人员以其它方式确定的量使用。
具体地，当以单一剂量单位形式提供时，组合的活性成分之间可能存在化学相互作用。出于该原因，当将本发明化合物和第二治疗剂组合成单一剂量单元时，其调配法应使得尽管将活性成分组合成单一剂量单元，但仍使活性成分之间的物理性接触最小化(即减少)。例如，可对其中一种活性成分包覆肠溶性包衣。通过以肠溶性包衣包覆其中一种活性成分，可能不仅使所组合活性成分间的接触最小化，且还可能控制其中一种组分在胃肠道中的释放，以使得所述其中一种组分不在胃中释放而是在肠中释放。其中一种活性成分还可使用会影响在整个胃肠道内的持续释放且还用于使所组合活性成分间的物理性接触最小化的物质包覆。此外，可另外以肠溶性包衣包覆持续释放的组分，以使得仅在肠中释放该组分。另一方式可涉及调配组合产品，其中一种组分使用持续和/或肠释放聚合物包覆，且另一组分也使用聚合物(例如低粘度等级的羟基丙基甲基纤维素(HPMC)或本领域中已知的其它适当物质)包覆，从而进一步分离活性组分。聚合物包衣用于形成阻隔与另一组分交互作用的另一个屏障(barrier)。
借助本发明，对本领域技术人员显而易见的是使本发明组合产品中各组分(无论以单一剂型给药还是在相同时间通过相同方式以分开形式给药)间的接触最小化的这些形式以及其它形式。
本发明化合物可单独给药或者与一种或多种其它治疗剂组合给药。“组合给药”或“组合疗法”意指向所治疗哺乳动物同时给药本发明化合物和一种或多种其它治疗剂。当组合给药时，各组分可同时给药或在不同时间点以任意顺序依序给药。因此，可分开给药各组分但时间足够接近以提供期望的治疗效应。
本发明化合物还可用作涉及GPR40受体的测试或测定中的标准或参考化合物，例如用作质量标准或对照。上述化合物可提供于商品化试剂盒中以(例如)用于涉及GPR40或抗糖尿病活性的药学研究。例如，本发明化合物可用作测定中的参考以比较其已知活性与具有未知活性的化合物。这将确保实验者适当地实施测定且提供比较依据，尤其在测试化合物为参考化合物的衍生物的情形下。当研发新测定或方案时，可使用本发明化合物测试其有效性。
本发明化合物还可用于涉及GPR40的诊断测定中。
本发明还涵盖制品。本文所用的制品意欲包括但不限于试剂盒和包装。本发明制品包含：(a)第一容器；(b)药物组合物，其位于第一容器内，其中所述组合物包含：第一治疗剂，所述第一治疗剂包含本发明化合物或其药用盐形式；以及(c)药品说明书(packageinsert)，其说明所述药物组合物可用于治疗多种与GPR40有关的疾病或病症(如先前所定义)。在另一实施方案中，药品说明书说明所述药物组合物可与第二治疗剂组合使用(如先前所定义)以用于治疗多种与GPR40有关的疾病或病症。所述制品可进一步包含：(d)第二容器，其中组分(a)和(b)位于第二容器内且组分(c)位于第二容器内或位于其外侧。位于第一和第二容器内意指相应容器将物品容纳于其边界内。
第一容器为用于容纳药物组合物的贮器(receptacle)。该容器可用于制造、储存、运送和/或个别/整体出售。第一容器意欲涵盖瓶、罐、小瓶、烧瓶、注射器、管(例如用于乳膏剂制备)或用于制造、容纳、储存或分布药物产物的任意其它容器。
第二容器为用于容纳第一容器和任选地药品说明书的容器。第二容器的实例包括但不限于盒(例如纸板或塑料)、板条箱(crate)、纸箱(carton)、袋(例如纸袋或塑料袋)、小袋(pouch)和包(sack)。药品说明书可经由胶带、胶水、钉或另一连接方法物理连接至第一容器外侧，或者其可在与第一容器并无任何物理连接方式下置于第二容器内侧。可替换地，药品说明书位于第二容器外侧。当位于第二容器外侧时，优选地，药品说明书经由胶带、胶水、钉或另一连接方法发生物理连接。可替换地，其可毗邻或接触第二容器外侧且并无物理连接。
药品说明书为标记、卷标、标记物等，其列举与位于第一容器内的药物组合物相关的信息。所列举信息通常由管理出售制品的区域的管理机构(例如美国食品与药物管理局(United States Food and Drug Administration))确定。优选地，药品说明书具体列举已批准使用药物组合物的适应症。药品说明书可由任意材料制得，人们可在该材料上阅读其中或其上所含有的信息。优选地，药品说明书为上面形成(例如印刷或施加)有期望信息的可印刷材料(例如纸、塑料、纸板、箔、粘着剂背衬纸或塑料等)。
在下文所述示例性实施方案的过程中显而易见的是本发明的其它特征，给予所述示例性实施方案以用于说明本发明且并不意欲限制本发明。
实施例
提供下列实施例以用于说明目的、用作本发明的部分范围和具体实施方案，且并不意欲限制本发明范围。除非另外指明，否则缩写和化学符号具有其常用含义。除非另外指定，否则使用本文所披露的方案和其它方法来制备、分离和表征本申请所述的化合物或者可使用所述方案和其它方法进行制备。
实施例的表征或纯化中所使用的HPLC/MS和制备型/分析型HPLC方法
使用以下方法在Shimadzu SCL-10A液相色谱仪和Waters ZQ质谱仪(去溶剂化气体：氮气；去溶剂化温度：250℃；离子源温度：120℃；正性电喷雾条件)上实施分析型HPLC/MS(除非另有说明)：
0％-100％溶剂B的线性梯度历时2min，其中在100％B保持1min；
在220nm进行UV可视化；
柱： Luna C18(2)30mm x 4.60mm；5m颗粒(加热至温度40℃)；
流速：5ml/min；
溶剂A：10％MeCN-90％H2O-0.1％TFA；或10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA；以及
溶剂B：90％MeCN-10％H2O-0.1％TFA；或90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA。
制备型HPLC(除非另有说明)在Shimadzu SCL-10A液相色谱仪上进行，其中20-100％溶剂B的线性梯度历时10或30min，其中在100％溶剂B(分别)保持2或5min；
在220nm进行UV可视化；
柱： Luna Axia 5μ C18 30x100mm；
流速：20mL/min；
溶剂A：10％MeCN-90％H2O-0.1％TFA；和
溶剂B：90％MeCN-10％H2O-0.1％TFA。
使用下列方法，在Shimadzu SIL-10A上进行分析型HPLC(除非另有说明)以确定化合物纯度(除非另有说明，列于实施例中的保留时间是指第1栏的保留时间)：
10％-100％溶剂B的线性梯度历时15min；
在220nm和254nm进行UV可视；
柱1：SunFire C18 3.5μm,4.6x150mm；
柱2：XBridge Phenyl 3.5μm,4.6x150mm；
流速：(两柱均为)1ml/min；
溶剂A：5％MeCN-95％H2O-0.05％TFA；和
溶剂B：95％MeCN-5％H2O-0.05％TFA。
或者
10％-100％溶剂B的线性梯度历时8min；
在220nm进行UV可视化；
柱： SB C18 3.5μm,4.6x75mm；
流速：2.5ml/min；
溶剂A：10％MeOH-90％H2O-0.2％H3PO4；和
溶剂B：90％MeOH-10％H2O-0.2％H3PO4。
实施例的表征中所采用的NMR
使用在400MHz或500MHz下操作的或Bruker转换光谱仪获得1H NMR光谱(除非另有说明)。在阐释区域选择性化学的一些情形下，使用400MHz Bruker转换光谱仪实施1H-nOe实验。
以化学位移(多重性、氢数、偶合常数(以Hz表示))形式报告光谱数据，且对于1HNMR光谱而言以相对于内标准物(四甲基甲硅烷＝0ppm)的ppm(δ单位)形式进行报告，或者参照残余溶剂峰(CD3SOCD2H为2.49ppm，CD2HOD为3.30ppm，CHD2CN为1.94，CHCl3为7.26ppm，CDHCl2为5.32ppm)。
实施例1
2-((2S,3S,4R)-1-(5-((3R,4R)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基氧基)吡嗪-2-基)-4-甲氧基-3-甲基吡咯烷-2-基)乙酸
1A.(2S,3S,4R)-2-(氰基甲基)-4-甲氧基-3-甲基吡咯烷-1-羧酸苄酯：向在0℃冷却的(2R,3S,4R)-2-(羟基甲基)-4-甲氧基-3-甲基吡咯烷-1-羧酸苄酯(2013年11月15日提交的PCT/US2013/070213)(780mg,2.79mmol)在CH2Cl2(10mL)中的搅拌溶液中添加Et3N(0.778mL,5.58mmol)，接着滴加甲磺酰氯(0.326mL,4.19mmol)。添加后，所得浑浊溶液于0℃搅拌1h。LC-MS显示反应完成。反应混合物以EtOAc稀释，以水(2x)、饱和NaHCO3水溶液、盐水(2x)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩至干燥。所得油状剩余物经高真空干燥得到所需产物(2R,3S,4R)-4-甲氧基-3-甲基-2-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸苄酯(1.0g,2.81mmol,100％产率)，其立即用于下文描述的反应中。
所得甲磺酸酯溶解在无水DMSO(10mL)中。将NaCN(547mg,11.16mmol)添加在溶液中。所得悬浮液于50℃搅拌16h。LC-MS显示反应完成。在冷却至室温后，反应混合物以水淬灭并且以EtOAc萃取(3x)。合并的萃取物以水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩至干燥。粗产物通过快速色谱纯化(以EtOAc/己烷洗脱(0-35％,20min；35％,5min；35-70％,15min))。所需各馏分经收集、浓缩并高真空干燥得到(2S,3S,4R)-2-(氰基甲基)-4-甲氧基-3-甲基吡咯烷-1-羧酸苄酯(641mg,2.201mmol,79％产率)，为无色油状物。C16H20N2O3的LC-MS分析计算值:288.15,测量值[M+H]289.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50-7.33(m,5H),5.26-5.08(m,2H),3.85-3.66(m,2H),),3.61-3.47(m,2H),3.36(s,3H),3.06-2.69(m,2H),2.49(t,J＝7.0Hz,1H),1.21-0.98(m,3H).
1B.2-((2S,3S,4R)-4-甲氧基-3-甲基吡咯烷-2-基)乙腈：1A(80mg,0.277mmol)和Pd/C(40mg,0.019mmol)(5％干基，Degussa型)在EtOAc(5mL)中的悬浮液在氢气气囊下于室温剧烈搅拌14h。LC-MS显示反应完成。反应混合物经过滤并且催化剂以EtOAc洗涤。合并的滤液浓缩至干燥。所得剩余物经高真空干燥10min，得到2-((2S,3S,4R)-4-甲氧基-3-甲基吡咯烷-2-基)乙腈(41mg,0.253mmol,91％产率)，为无色油状物。C8H14N2O的LC-MS分析计算值:154.21,测量值[M+H]155.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.40(dt,J＝5.1,3.4Hz,1H),3.30(br,s,1H),3.24(s,3H),3.06-2.94(m,2H),2.89(q,J＝6.2Hz,1H),2.56-2.40(m,2H),1.82(td,J＝6.7,3.6Hz,1H),1.07-1.01(m,3H).
1C.(3R,4R)-1-苄基-3-甲基哌啶-4-醇：20L反应器以2.0L的甲醇和2.0L的水顺序淋洗。在氮气气氛下于向25℃反应器中加入1.0Kg的1-苄基-3-甲基哌啶-4-酮和7.8L的水。向反应器中加入1.2Kg的D-(+)-葡萄糖、1.0L的pH 7.0磷酸盐缓冲液和0.5L的pH 7.4Tris-卤化物缓冲液，并将混合物搅拌10min。向该溶液添加烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(6.64g)和20g的葡萄糖脱氢酶(GDH-105,Codexis)。将反应温度逐渐增加至30℃并且将溶液搅拌36小时。将反应混合物冷却至10℃并且以NaOH将pH调节至11。将所得溶液搅拌1小时并且将其通过10μm滤布过滤。将固体以水洗涤并且抽吸干燥3小时。将剩余物溶解在20L的MTBE中并且不溶性物质经过滤除去。有机层浓缩至3.0Kg重并添加5.0L的庚烷。溶液于45℃浓缩至5Kg重，接着在结晶期间搅拌1h。将混合物过滤并且固体经干燥得到0.785Kg的1C，为淡黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33-7.24(m,5H),3.48(s,2H),3.14-3.13(m,1H),2.88-2.77(m,2H),2.05(dd,J＝2.8,12Hz,1H),1.99-1.87(m,1H),1.73-1.58(m,4H),0.95(d,J＝6.4,3H).
1D.(3R,4R)-3-甲基哌啶-4-醇：甲醇(7.85L)和1C(0.785Kg)装填至10L高压釜中，并且将溶液搅拌15min。向该溶液添加78.5g的10％氢氧化钯)和43mL的乙酸。气氛以氮气冲洗15min，并且将氢气压(4kg)施加至该高压釜。反应混合物在氢气下搅拌15小时，并且溶液过滤通过垫，接着以甲醇洗涤。将各滤液合并且蒸发得到0.545Kg的1D，为无色半固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.80(br s,2H),3.00-2.82(m,3H),2.51-2.44(m,1H),2.12(t,J＝11.2Hz,1H),1.76-1.70(m,2H),1.35-1.30(m,2H),0.97(d,J＝6.5Hz,3H).
1E.4-溴-2-甲氧基吡啶：4-溴-2-氟吡啶(2.64mL,25.6mmol)和NaOMe(8.29g,153mmol)在MeOH(36.5mL)中的不均匀反应混合物在压力管中于155℃反应5h。将反应混合物冷却至室温，且固体经过滤并以EtOAc洗涤。滤液浓缩至具有一些白色固体的淡黄色油状物。弃去该黄色油状物并以水稀释并且溶液以EtOAc萃取(2x)。合并的有机层以水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩得到1E(4.43g,21.20mmol,83％产率)，为黄色油状物。C6H6BrNO的LC-MS分析计算值：188.02,测量值[M+H]187.9,189.9。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(d,J＝5.5Hz,1H),7.02(dd,J＝5.5,1.5Hz,1H),6.94(d,J＝1.8Hz,1H),3.92(s,3H).
1F.4-溴-5-氯-2-甲氧基吡啶：向1E(2.00g,10.6mmol)在DMF(21mL)中的溶液添加NCS(2.98g,22.3mmol)。反应混合物于室温搅拌过夜。反应混合物以水淬灭，以EtOAc稀释并分离各层。水层以EtOAc萃取且合并的有机萃取物以盐水洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩。粗产物通过硅胶色谱纯化得到1F(2.15g,9.18mmol,86％产率)，为白色固体。C6H5BrClNO的LC-MS分析计算值:220.92,测量值[M+H]223.8。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(s,1H),7.05(s,1H),3.91(s,3H).
1G.(3,4-反式)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-醇：向1D(0.28Kg)和1F(0.44Kg)在DMSO(3.4L)中的溶液添加K2CO3(0.95Kg)并且将混合物加热至115-120℃保持16小时。将反应混合物冷却至室温，并且伴随搅拌经15min添加水(6.8L)和乙酸乙酯(2.25L)。将各层分离并且水层以2.25L的乙酸乙酯反萃取。合并的有机层以1.5N HCl水溶液(1.8L)洗涤。水层以乙酸乙酯反萃取，并且合并的水层以10％碳酸氢钠经pH调节至8，且混合物以乙酸乙酯(2.25L)萃取。将各层分离并且水层以乙酸乙酯反萃取。合并的有机层以盐水连续萃取，经硫酸钠干燥，过滤，并蒸发得到0.4Kg的1G，为深棕色半固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.99(s,1H),6.35(s,1H),4.70(d,J＝5.2Hz,1H),3.80(s,3H),3.47-3.37(m,2H),2.77-2.71(m,1H),2.49-2.39(m,1H),1.90-1.86(m,1H),1.59-1.56(m,2H),1.49(d,J＝5.5Hz,1H),0.95(d,J＝7.0Hz,3H).
1H.2-氯-5-((3R,4R)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基氧基)吡嗪：向冷却于0℃的(3R,4R)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-醇(630mg,2.454mmol)在DMF(7mL)中的溶液以一份添加NaH(60％在矿物油中)(147mg,3.68mmol)。所得悬浮液于室温搅拌20min，然后于0℃冷却。添加2,5-二氯吡嗪(804mg,5.40mmol)并且所得棕色混合物于室温搅拌4h。LC-MS显示所需产物形成为主要产物。反应混合物于0℃冷却并通过滴加水而淬灭。混合物在EtOAc和水之间分配。分离的水相以EtOAc(2x)萃取。合并的EtOAc萃取物以水(2x)、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩得到浅棕色油状物。粗产物通过快速色谱纯化(以EtOAc/己烷洗脱(0-10％,15min；10-20％,10min；20％,10min))。所需各馏分经收集、浓缩并真空干燥得到1H(825mg,2.234mmol,91％产率)，为白色固体。C16H18Cl2N4O2的LC-MS分析计算值:368.081,测量值[M+H]369.1和371.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10-7.97(m,3H),6.28(s,1H),4.82(td,J＝9.2,4.4Hz,1H),3.92(s,3H),3.62-3.52(m,2H),3.01-2.87(m,1H),2.67(dd,J＝12.3,9.7Hz,1H),2.35-2.11(m,2H),1.91-1.75(m,1H),1.09-0.98(d,J＝6.6Hz,3H).
1I.2-((2S,3S,4R)-1-(5-((3R,4R)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基氧基)吡嗪-2-基)-4-甲氧基-3-甲基吡咯烷-2-基)乙腈：向含有1H(36.5mg,0.099mmol)的微波小瓶中添加1B(18.29mg,0.119mmol)在二噁烷(0.6mL)中的溶液，接着添加乙酸钯(II)(2.219mg,9.89μmol)、叔丁醇钠(23.75mg,0.247mmol)和1,1′-二(二-叔丁基膦基)二茂铁(94mg,0.198mmol)。小瓶经密封并在微波辐射下于100℃加热1h。LC-MS表明形成所需的产物。在冷却至室温后，反应混合物以水稀释并以DCM萃取(3x)。合并的萃取物以盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩得到深色油状剩余物，其通过快速色谱纯化(以EtOAc/己烷洗脱(0-30％,20min；30％,10min；30-50％,10min))。所需各馏分经收集、浓缩并真空干燥得到所需产物1I(40mg,0.078mmol,79％产率)，为棕色油状物。C24H31ClN6O3的LC-MS分析计算值:486.215,测量值[M+H]487.3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(s,1H),7.85(s,1H),7.40(s,1H),6.30(s,1H),4.66(td,J＝9.0,4.0Hz,1H),4.07-3.97(m,1H),3.92(s,3H),3.76-3.46(m,4H),3.43(s,3H),3.10-2.75(m,3H),2.71-2.55(m,2H),2.34-2.12(m,2H),1.93-1.63(m,2H),1.15-0.98(m,6H)。
实施例1：向含有1I(39mg,0.080mmol)的微波小瓶中添加乙醇(0.5mL)和6M KOH的水溶液(0.28mL)。将反应小瓶密封并于120℃搅拌4.5h，LC-MS显示反应完成。在冷却至室温后，将反应混合物浓缩以除去大部分的EtOH。剩余水相以1N HCl水溶液调节至pH 6。所得悬浮液以水稀释并以DCM萃取(3x)。合并的萃取物以盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩至干燥得到粗产物，其通过制备型HPLC纯化(0.1％TFA-MeOH-H2O)( Luna Axia5μ30x 100,梯度60-90％，经10min,在90％保持5min)。所需各馏分收集并浓缩除去挥发物。剩余水相以NaHCO3饱和水溶液调节至pH 6，然后以DCM(3x)萃取。合并的萃取物以盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩得到玻璃状剩余物，其在CH3CN/水中冻干得到所需产物实施例1(16.8mg,0.032mmol,40.0％产率)，为白色冻干物。C24H32ClN5O5的LC-MS分析计算值:505.21,测量值[M+H]506.5。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(d,J＝0.9Hz,1H),7.83(d,J＝1.3Hz,1H),7.48(br.s.,1H),6.30(s,1H),4.71-4.58(m,1H),4.08-3.98(m,1H),3.93(s,3H),3.72(br.s.,1H),3.64-3.52(m,4H),3.41(s,3H),3.05-2.89(m,2H),2.87-2.77(m,1H),2.73-2.62(m,1H),2.56-2.43(m,1H),2.32-2.15(m,3H),1.83(m,1H),1.08(m,6H).hGPR40EC50＝72nM。hGPR40IP1EC50＝14nM。
实施例2
2-((2S,3S,4R)-1-(5-((3R,4R)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基氧基)吡嗪-2-基)-4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡咯烷-2-基)乙酸
2A.(R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-4,5-二氢-1H-吡咯-1,2-二羧酸1-苄酯·2-甲酯：向(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸甲酯HCl(10.0g,55.3mmol)在CH2Cl2(76mL)中的溶液于室温添加咪唑(8.66g,127mmol)和TBS-Cl(9.17g,60.8mmol)。反应混合物于室温搅拌过夜。反应混合物以10％Na2CO3水溶液(75mL)洗涤。将各层分离并且水层以CH2Cl2(75mL)萃取。合并的有机层浓缩成小体积，然后添加甲苯，并且将各馏分浓缩至～75mL。甲苯相以水洗涤，然后直接用于后续步骤。向冷却至0℃的(2S,4R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-2-羧酸甲酯在甲苯中的溶液添加水(25mL)，接着添加NaDCC(6.69g,30.4mmol)。30min后，反应混合物过滤经过以甲苯(30mL)洗涤，并分离各相。有机相以水洗涤，冷却至0℃并添加NEt3(9.3mL,66mmol)。于0℃将反应混合物搅拌1h，然后于室温搅拌过夜。有机溶液以水洗涤(2x)，干燥(MgSO4)，并浓缩。粗物质不经纯化直接用于后续步骤。向(R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3,4-二氢-2H-吡咯-5-羧酸甲酯在CH2Cl2(101mL)中的溶液于-10℃添加2,6-二甲基吡啶(11.8mL,101mmol)，接着滴加氯甲酸苄酯(7.9mL,56mmol)，并将反应混合物温热至室温并搅拌过夜。将乙二胺(0.50mL,7.4mmol)添加至反应混合物，其于室温搅拌15min，然后以1N柠檬酸水溶液(60mL)和1N HCl水溶液(50mL)洗涤。有机层以水、1.5N KH2PO4水溶液和盐水洗涤。有机层经干燥(Na2SO4)、过滤，并浓缩。粗产物通过硅胶色谱纯化得到2A(16.3g,41.6mmol,82％产率)，为无色油状物。C20H29NO5Si的LC-MS分析计算值:391.55,测量值[M+H]392.0。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.40-7.29(m,5H),5.69-5.62(m,1H),5.20-5.11(m,2H),4.94(dt,J＝7.7,3.2Hz,1H),3.98(dd,J＝12.4,8.0Hz,1H),3.79(dd,J＝12.2,3.4Hz,1H),3.71-3.62(m,3H),0.88(s,9H),0.07(d,J＝3.3Hz,6H).
2B.(2R,3S,4R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-甲基吡咯烷-1,2-二羧酸1-苄酯·2-甲酯：CuBr·SMe2(4.78g,23.2mmol)悬浮在无水Et2O(51mL)中并冷却至-40℃。经由滴加漏斗滴加MeLi在Et2O(29.1mL,46.5mmol)中的1.6M溶液。将溶液搅拌1h，然后经由滴加漏斗滴加2A(7.00g,17.9mmol)在Et2O(20.4mL)中的溶液。反应混合物于-45℃搅拌45min，然后经由插管转移至剧烈搅拌的NH4Cl饱和水溶液中并且搅拌30min。有机层经分离并以NH4Cl饱和水溶液洗涤。合并的水层以己烷萃取。合并的有机层经干燥(MgSO4)并浓缩。粗物质通过硅胶色谱纯化得到2B(5.11g,12.5mmol,70％产率)，为无色油状物。C21H33NO5Si的LC-MS分析计算值:407.58,测量值[M+H]408.2。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(两个旋转异构体)7.40-7.27(m,5H),5.21-5.00(m,2H),4.01-3.90(m,1H),3.87-3.80(m,1.6H),3.77-3.71(s and m,1.8H),3.57(s,1.6H),3.36-3.28(m,1H),2.33-2.25(m,1H),1.11(dd,J＝7.2,2.2Hz,3H),0.86(s,9H),0.08-0.01(m,6H).
2C.(2R,3S,4R)-4-羟基-3-甲基吡咯烷-1,2-二羧酸1-苄酯·2-甲酯：向2B(5.10g,12.5mmol)在THF(42mL)中的溶液添加TBAF在THF中的1M溶液(19mL,19mmol)并且反应混合物于室温搅拌1h。反应混合物以EtOAc稀释并以水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并浓缩。粗物质通过硅胶色谱纯化得到2C(3.61g,12.3mmol,98％产率)，为无色油状物，其在静置时结晶成白色固体。C15H19NO5的LC-MS分析计算值:293.32,测量值[M+H]294.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41-7.27(m,5H),5.25-4.97(m,2H),4.09-3.96(m,1H),3.95-3.87(m,1H),3.86-3.70(m,3H),3.69-3.57(m,2H),3.10-2.83(m,1H),2.37(td,J＝6.9,2.9Hz,1H),1.12(d,J＝7.3Hz,3H).
2D.(2R,3S,4R)-4-(烯丙基氧基)-3-甲基吡咯烷-1,2-二羧酸1-苄酯·2-甲酯：向2C(0.405g,1.38mmol)在DMF(6.9mL)中的溶液于0℃添加60％NaH(0.083g,2.1mmol)。反应混合物搅拌30min，然后添加烯丙基溴(0.18mL,2.1mmol)。反应混合物加热至室温并搅拌1h。反应混合物以水淬灭并以EtOAc稀释。将各层分离并且有机层以水洗涤(4x)。有机层以盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并浓缩。粗产物通过硅胶色谱纯化得到2D(0.446g,1.34mmol,97％产率)，为无色油状物。C18H23NO5的LC-MS分析计算值:333.38,测量值[M+H]334.0。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(两个旋转异构体)7.41-7.27(m,5H),5.90-5.77(m,1H),5.29-4.99(m,4H),4.09-3.90(m,3H),3.86and 3.80(2dd,J＝11.3,5.6Hz,1H),3.73and 3.57(2s,3H),3.67-3.61(m,1H),3.46(ddd,J＝11.0,6.1,4.7Hz,1H),2.59-2.44(m,1H),1.14(dd,J＝7.2,1.1Hz,3H).
2E.(2R,3S,4R)-4-(3-羟基丙氧基)-3-甲基吡咯烷-1,2-二羧酸1-苄酯·2-甲酯：于0℃向2D(2.74g,8.20mmol)在THF(4.1mL)中的溶液添加BH3·THF(2.8mL,2.8mmol)在THF中的1M溶液。15min后，反应混合物于室温搅拌2.2h。再添加BH3·THF(1M在THF中)(0.2mL,0.2mmol)并且再搅拌反应混合物15min。添加水(4.1mL)和高硼酸钠·4H2O(1.29g,8.37mmol)。搅拌2h后，反应混合物以EtOAc稀释，以盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并浓缩。粗产物通过硅胶色谱纯化得到2E(2.17g,6.18mmol,75％产率)，为无色油状物。C18H25NO6的LC-MS分析计算值:351.39,测量值[M+H]352.0。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(两个旋转异构体)7.43-7.27(m,5H),5.26-5.00(m,2H),4.18-3.98(m,1H),3.84-3.76(m,1H),3.75和3.61(two s,3H),3.73-3.66(m,2H),3.61-3.50(m,4H),2.62-2.50(m,1H),2.04-2.00(m,1H),1.77(quind,J＝5.7,2.9Hz,2H),1.12(d,J＝7.2Hz,3H).
2F.(2R,3S,4R)-4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡咯烷-1,2-二羧酸1-苄酯·2-甲酯：向2E(2.17g,6.18mmol)在MeCN(7.7mL)中的溶液添加Ag2O(3.58g,15.4mmol)和MeI(3.9mL,62mmol)。反应混合物于50℃搅拌18h。混合物经过滤并浓缩。粗产物通过硅胶色谱纯化得到2F(2.71g,7.42mmol,81％产率)。C19H27NO6的LC-MS分析计算值:365.42,测量值[M+H]367.0。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.41-7.27(m,5H),5.24-4.99(m,2H),4.08-3.94(m,1H),3.89-3.76(m,1H),3.73,3.58(2s,3H),3.57-3.53(m,1H),3.51-3.42(m,3H),3.40(t,J＝6.2Hz,2H),3.32,3.3(2s,3H),2.49(dtd,J＝6.9,4.7,2.2Hz,1H),1.76(quind,J＝6.3,2.1Hz,2H),1.13(dd,J＝7.2,3.0Hz,3H).
2G.(2R,3S,4R)-2-(羟基甲基)-4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸苄酯：向2F(4.13g,11.3mmol)在THF(57mL)中的溶液于0℃添加LiBH4(11.3mL,22.6mmol)在THF中的2M溶液。反应混合物加热至室温并搅拌17h。将反应混合物冷却至0℃，小心地以NH4Cl饱和水溶液淬灭，并以EtOAc/水稀释。将各层分离并且有机层以盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并浓缩。粗产物通过硅胶色谱纯化得到2G(3.25g,9.15mmol,81％)，为无色油状物。C18H27NO5的LC-MS分析计算值:337.41,测量值[M+H]338.0。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.40-7.28(m,5H),5.14(s,2H),4.41-4.31(m,1H),3.85-3.70(m,3H),3.69-3.61(m,1H),3.57-3.47(m,3H),3.46-3.39(m,2H),3.34-3.26(m,3H),2.06-1.94(m,1H),1.81(quin,J＝6.4Hz,2H),1.09(dd,J＝9.9,7.2Hz,3H).
2H.((2R,3S,4R)-4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡咯烷-2-基)甲醇：2G(3.25g,9.63mmol)和Pd/C(0.820g,0.771mmol)在MeOH(193mL)中的混合物以氩气(3x)、然后以氢气(3x)冲洗。反应混合物在氢气(1atm)下于室温搅拌3.5h。混合物经过滤并浓缩得到的2H(2.03g,9.99mmol,100％产率)。C10H21NO3的LC-MS分析计算值:203.28,测量值[M+H]204.1。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ3.63(dd,J＝11.1,3.4Hz,1H),3.55-3.49(m,2H),3.47(t,J＝6.3Hz,2H),3.43(td,J＝6.3,2.1Hz,2H),3.31(s,3H),3.06-3.00(m,1H),2.98-2.90(m,1H),2.85-2.76(m,1H),1.85(dt,J＝6.9,3.4Hz,1H),1.83-1.75(m,2H),1.05(d,J＝7.2Hz,3H).
2I.(2R,3S,4R)-2-(羟基甲基)-4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸苄酯：向2H(0.950g,4.67mmol)和碳酸氢钠(0.491g,5.84mmol)在DCM(10mL)和水(10mL)的混合溶剂中的搅拌悬浮液中于室温经5min滴加氯甲酸苄酯(0.843mL,5.61mmol)。添加后，混合物于室温剧烈搅拌1h，LC-MS显示反应不完全。添加约0.2mL的氯甲酸苄酯。再搅拌一个小时后，反应混合物以水淬灭。混合物以EtOAc萃取(3x)。合并的萃取物以水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。粗产物通过快速色谱纯化(以己烷/EtOAc洗脱(0％-50％,20min；50％,10min；50-100％,15min；100％,10min))。将所需的各馏分收集、浓缩并真空干燥得到2I(0.954g,2.80mmol,60％产率)，为无色油状物，C18H27NO5的LC-MS分析计算值:337.19,测量值[M+H]338.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43-7.32(m,5H),5.20-5.14(m,2H),4.43(dd,J＝7.9,3.1Hz,1H),3.86-3.76(m,2H),3.71-3.64(m,1H),3.59-3.50(m,3H),3.48-3.42(m,2H),3.34(s,2H),2.06-1.96(m,1H),1.83(quin,J＝6.1Hz,2H),1.14-1.07(m,3H),1.16-1.07(m,3H).
2J.(2S,3S,4R)-2-(氰基甲基)-4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸苄酯：向冷却于0℃的2I(0.954g,2.83mmol)在DCM(12mL)中的搅拌溶液添加Et3N(0.788mL,5.65mmol)，接着经5min滴加甲磺酰氯(0.330mL,4.24mmol)。添加后，所得浑浊溶液于0℃搅拌1h。LC-MS显示反应完成。反应混合物以EtOAc稀释，以水(2x)、NaHCO3饱和水溶液、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩至干燥，所得剩余物经真空干燥得到(2R,3S,4R)-4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸苄酯，为油状剩余物，其立即用于下文描述的反应中。
将所得到的甲磺酸酯溶解于无水DMSO(9mL)中。将NaCN(555mg,11.32mmol)添加在溶液中。所得悬浮液于50℃搅拌16h。LC-MS显示反应完成。在冷却至室温后，反应混合物以水淬灭，并以EtOAc(3x)萃取。合并的萃取物以水(2x)、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩至干燥，粗产物通过快速色谱纯化(以EtOAc/己烷洗脱(0-60％,15min；60％,10min；60-100％,10min))得到2J(830mg,2.372mmol,84％产率)，为无色油状物。C19H26N2O4的LC-MS分析计算值:346.189,测量值[M+H]347.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49-7.32(m,5H),5.30-5.06(m,2H),3.85-3.41(m,8H),3.35(s,3H),3.04-2.71(m,2H),2.53-2.34(m,1H),1.84(quin,J＝6.2Hz,2H),1.19-0.96(m,3H).
2K.2-((2S,3S,4R)-4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡咯烷-2-基)乙腈：向2J(430mg,1.24mmol)在EtOAc(25mL)中的溶液添加Pd/C(210mg,0.099mmol)(5％干基，Degussa型)。在以氢气冲洗(3x)后，悬浮液于室温在氢气气囊下剧烈搅拌16h。LC-MS显示反应完成。混合物经过滤并且催化剂以EtOAc洗涤。合并的滤液浓缩至干燥。所得剩余物经真空干燥30min得到2K(251mg,1.12mmol,90％产率)，为淡黄色油状物。C11H20N2O2的LC-MS分析计算值:212.152,测量值[M+H]213.4。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.48(m,1H),3.43-3.34(m,4H),3.29-3.22(m,4H),3.09-3.01(m,1H),2.99-2.85(m,2H),2.58-2.37(m,2H),1.88-1.69(m,3H),1.05-1.01(m,3H).
2L.2-((2S,3S,4R)-1-(5-(((3R,4R)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡咯烷-2-基)乙腈：向含有1C(55.4mg,0.15mmol)的微波小瓶添加2K(35.0mg,0.165mmol)在二噁烷(0.8mL)中的溶液，接着添加1,1′-二(二-叔丁基膦基)二茂铁(142mg,0.300mmol)、乙酸钯(II)(3.37mg,0.015mmol)和叔丁醇钠(36.0mg,0.375mmol)。反应混合物经氩气流鼓泡1min，然后将小瓶密封并在微波辐射下于100℃加热1h。LC-MS显示形成所需产物。在冷却至室温后，反应混合物以水稀释，以DCM(3x)萃取。合并的DCM萃取物以盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩得到深色油状剩余物，其通过快速色谱纯化(以EtOAc/己烷洗脱(0-30％,20min；30％,10min；30-50％,10min))。将所需的各馏分收集、浓缩并经高真空干燥得到2L(81mg,0.13mmol,84％产率)，为棕色油状物。C27H37ClN6O4的LC-MS分析计算值:544.256,测量值[M+H]545.3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(s,1H),7.84(s,1H),7.39(s,1H),6.30(s,1H),4.66(td,J＝8.9,4.0Hz,1H),4.01(d,J＝8.1Hz,1H),3.92(s,3H),3.81(br.s.,1H),3.69-3.41(m,8H),3.36(s,3H),3.09-2.78(m,3H),2.73-2.52(m,2H),2.33-2.10(m,2H),1.92-1.74(m,3H),1.09(m,6H).
实施例2：向含有2L(80mg,0.125mmol)的微波小瓶中添加EtOH(0.8mL)和6M KOH的水溶液(0.49mL)。将反应小瓶密封并于125℃搅拌5h，LC-MS显示反应完成。在冷却至室温后，反应混合物经浓缩以除去挥发物。剩余水相以1N HCl水溶液调节至pH 6。所得白色悬浮液以水稀释，以DCM(3x)萃取。合并的萃取物以盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩至干燥。合并的粗产物通过制备性HPLC纯化(0.1％TFA-MeOH-H2O)( Luna Axia 5μ30x 100,梯度60-100％，经12min，在100％保持3min)。所需各馏分收集并浓缩除去挥发物。剩余水相悬浮液以NaHCO3饱和水溶液调节至pH 6，然后以DCM萃取(3x)。DCM萃取物以盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩得到玻璃状剩余物，其在CH3CN/水冻干得到实施例2(15.8mg,0.027mmol,22％产率)，为灰白色冻干物。C27H38ClN5O6的LC-MS分析计算值:563.251,测量值[M+H]564.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(s,1H),7.83(s,1H),7.47(s,1H),6.30(s,1H),4.65(td,J＝9.0,4.1Hz,1H),4.07-3.97(m,1H),3.93(s,3H),3.80(d,J＝2.2Hz,1H),3.67-3.43(m,8H),3.41-3.31(m,3H),3.06-2.78(m,3H),2.68(t,J＝10.9Hz,1H),2.48(d,J＝7.3Hz,1H),2.33-2.08(m,2H),1.98-1.74(m,4H),1.08(m,6H)。hGPR40EC50＝43nM。hGPR40IP1EC50＝4nM。
实施例3
2-((2S,3S,4R)-1-(5-((3R,4R)-1-(5-乙氧基-2-氟苯基)-3-甲基哌啶-4-基氧基)吡嗪-2-基)-4-甲氧基-3-甲基吡咯烷-2-基)乙酸
3A.(3R,4R)-苯甲酸1-(5-乙氧基-2-氟苯基)-3-甲基哌啶-4-基酯：向(3R,4S)-1-(5-乙氧基-2-氟苯基)-3-甲基哌啶-4-醇(300mg,1.18mmol)(2013年11月15日提交的PCT/US2013/070213)、苯甲酸(174mg,1.42mmol)和Ph3P(373mg,1.42mmol)在THF(6mL)中的搅拌溶液中于室温经5min缓慢地滴加ADDP(0.28mL,1.4mmol)。添加后，所得黄色溶液于室温搅拌1h。反应混合物浓缩至干燥。剩余物通过硅胶纯化得到3A(198mg,0.554mmol,47％产率)，为白色泡沫。C21H24FNO3的LC-MS分析计算值:357.42,测量值[M+H]358.2.
3B.(3R,4R)-1-(5-乙氧基-2-氟苯基)-3-甲基哌啶-4-醇：向3A(200mg,0.560mmol)在THF(2mL)、MeOH(0.5mL)和水(1.5mL)的溶液中的溶液以一份添加LiOH(134mg,5.60mmol)。所得黄色溶液于室温在氩气下搅拌16h。反应混合物经部分浓缩以除去THF/MeOH，然后在冰浴中冷却。添加1M HCl水溶液以调节pH～3-4。产物以CH2Cl2萃取(3x)。合并的有机萃取物以盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并浓缩。所得剩余物通过硅胶色谱纯化得到3B(120mg,0.474mmol,85％产率)，为白色泡沫。C14H20FNO2的LC-MS分析计算值：253.31,测量值[M+H]254.1.
3C.2-氯-5-(((3R,4R)-1-(5-乙氧基-2-氟苯基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)吡嗪：向冷却在0℃的3B(440mg,1.737mmol)在DMF(7mL)中的搅拌溶液中添加NaH(60％在矿物油中)(104mg,2.61mmol)。所得悬浮液于室温搅拌30min，然后于0℃冷却。向该不均匀混合物中添加2,5-二氯吡嗪(518mg,3.47mmol)(来自Combi-Block的试剂为约65％纯的，基于HPLC和LC-MS)。所得棕色混合物于室温搅拌2h。LCMS显示反应没有完全。反应混合物于0℃冷却，添加60mg的NaH(60％在矿物油中)。于室温搅拌15min，添加150mg的2,5-二氯吡嗪。反应混合物于室温再搅拌2.5小时。冷却至0℃，反应混合物通过滴加水再淬灭。所得混合物在EtOAc和水之间分配。分离的水相以EtOAc(3x)萃取。合并的萃取物以水(2x)、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩得到浅棕色固体。粗产物通过快速色谱纯化(以EtOAc/己烷洗脱(0-10％,20min；10％,10min；10-20％,10min))。将所需的各馏分收集、浓缩并经高真空干燥得到3C(225mg,0.609mmol,35.1％产率)，为白色固体。C18H21ClFN3O2的LC-MS分析计算值：365.131,测量值[M+H]366.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10(d,J＝1.3Hz,1H),8.04(d,J＝1.3Hz,1H),6.95(dd,J＝12.1,8.8Hz,1H),6.54(dd,J＝7.4,3.0Hz,1H),6.43(dt,J＝8.9,3.2Hz,1H),4.79(td,J＝9.6,4.4Hz,1H),4.01(q,J＝7.0Hz,2H),3.54-3.37(m,2H),2.97-2.81(m,1H),2.60(dd,J＝12.1,10.1Hz,1H),2.35-2.12(m,2H),1.88(br.s.,1H),1.43(t,J＝7.0Hz,3H),1.05(d,J＝6.6Hz,3H).
3D.2-((2S,3S,4R)-1-(5-(((3R,4R)-1-(5-乙氧基-2-氟苯基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-4-甲氧基-3-甲基吡咯烷-2-基)乙腈：向含有3C(40mg,0.109mmol)的微波小瓶添加在二噁烷(0.7mL)中的1B(16.86mg,0.109mmol)，接着添加乙酸钯(II)(2.455mg,10.93μmol)、1,1′-二(二-叔丁基膦基)二茂铁(104mg,0.219mmol)和叔丁醇钠(26.3mg,0.273mmol)。将反应小瓶密封并在微波辐射下于100℃加热1h。LC-MS显示形成所需产物。反应混合物以水稀释，以DCM萃取(3x)。合并的萃取物以盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩得到深色油状剩余物。粗产物通过快速色谱纯化(以EtOAc/己烷洗脱(0-30％,20min；30％,10min；30-50％,10min))得到3D(21mg,0.043mmol,39.7％产率)，为白色泡沫。C26H34FN5O3的LC-MS分析计算值:483.26,测量值[M+H]484.4。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(s,1H),7.40(d,J＝1.3Hz,1H),6.94(dd,J＝12.2,8.9Hz,1H),6.55(dd,J＝7.4,3.0Hz,1H),6.42(dt,J＝8.8,3.1Hz,1H),4.61(m,1H),4.06-3.93(m,3H),3.73(dt,J＝4.0,2.2Hz,1H),3.63-3.53(m,2H),3.47-3.43(m,2H),3.43(s,3H),3.05(dd,J＝16.4,3.9Hz,1H),2.95-2.77(m,2H),2.69-2.54(m,1H),2.30-2.08(m,2H),1.91-1.58(m,2H),1.44-1.39(m,3H),1.16-1.02(m,6H).
实施例3：向3D(20mg,0.041mmol)在EtOH(0.4mL)中的溶液添加6M KOH水溶液(0.138mL,0.827mmol)。在密封小瓶中的反应混合物于125℃搅拌2.5h。LC-MS显示形成所需产物。在冷却至室温后，反应混合物经浓缩以除去挥发物。剩余水相以1N HCl水溶液调节至pH 5-6。所得悬浮液以DCM萃取(3x)。合并的DCM萃取物浓缩至干燥。所得剩余物通过制备性HPLC纯化(0.1％TFA-MeOH-H2O)( Luna Axia 5μ30x 100(50-100％B保持12min,100％B保持3min)。将所需的各馏分浓缩以除去挥发物。剩余水相以NaHCO3水溶液调节至pH 5-6，然后以DCM萃取(3x)。合并的DCM萃取物以盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。剩余物在CH3CN/H2O中冻干得到实施例3(8.0mg,0.016mmol,38％产率)，为灰白色粉末。C26H35FN4O5的LC-MS分析计算值:502.259,测量值[M+H]503.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.79(d,J＝1.5Hz,1H),7.46(d,J＝1.3Hz,1H),6.97-6.83(m,1H),6.59-6.51(m,1H),6.49-6.42(m,1H),4.63-4.50(m,1H),4.08-3.88(m,4H),3.75-3.66(m,1H),3.56(s,1H),3.40-3.45(m,2H),3.38(s,3H),2.98-2.75(m,2H),2.68-2.51(m,3H),2.48-2.39(m,1H),2.31-2.01(m,2H),1.82-1.69(m,1H),1.36(t,J＝6.9Hz,3H),1.04(dd,J＝9.1,7.2Hz,6H)。hGPR40EC50＝42nM。hGPR40IP1EC50＝21nM。
实施例4
2-((2S,3S,4R)-1-(5-((3R,4R)-1-(5-乙氧基-2-氟苯基)-3-甲基哌啶-4-基氧基)吡嗪-2-基)-4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡咯烷-2-基)乙酸
4A.2-((2S,3S,4R)-1-(5-(((3R,4R)-1-(5-乙氧基-2-氟苯基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡咯烷-2-基)乙腈：向含有2C(54.3mg,0.256mmol)的微波小瓶添加3A(85mg,0.232mmol)、1,1′-二(二-叔丁基膦基)二茂铁(220mg,0.465mmol)、乙酸钯(II)(5.22mg,0.023mmol)和叔丁醇钠(55.8mg,0.581mmol)，接着添加二噁烷(1.3mL)。反应混合物通过氩气流鼓泡1min，然后小瓶经密封并在微波辐射中于100℃加热1h。LC-MS显示形成所需产物。在冷却至室温后，反应混合物以水稀释，以DCM(3x)萃取。合并的萃取物以盐水洗涤，干燥(MgSO4)和浓缩得到深色油状剩余物。粗产物通过快速色谱纯化(以EtOAc/己烷洗脱(0-30％,20min；30％,10min；30-50％,10min))。将所需的各馏分收集、浓缩并经高真空干燥得到2-((2S,3S,4R)-1-(5-(((3R,4R)-1-(5-乙氧基-2-氟苯基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡咯烷-2-基)乙腈(58.5mg,0.092mmol,39.5％产率)，为棕色油状物。C29H40FN5O4的LC-MS分析计算值:541.306,测量值[M+H]542.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78-7.73(s,1H),7.30(d,J＝1.3Hz,1H),6.84(dd,J＝12.1,8.8Hz,1H),6.45(dd,J＝7.5,2.9Hz,1H),6.32(dt,J＝8.8,3.1Hz,1H),4.51(td,J＝9.5,4.2Hz,1H),3.97-3.80(m,3H),3.75-3.65(m,1H),3.58-3.32(m,6H),3.27(s,3H),3.00-2.87(m,1H),2.84-2.68(m,2H),2.54-2.40(m,2H),2.22-2.01(m,2H),1.86-1.63(m,3H),1.41-1.28(m,3H),1.25-1.14(m,2H),1.08-0.84(m,6H).
实施例4：向含4A(58mg,0.107mmol)的微波小瓶添加EtOH(0.6mL)和6M KOH水溶液(0.357mL,2.142mmol)。将反应混合物密封并于120℃搅拌3h。LC-MS显示形成所需产物。在冷却至室温后，反应混合物经浓缩以除去挥发物。剩余水相以1N HCl水溶液调节至pH 5-6。所得悬浮液以水稀释并以DCM萃取(3x)。合并的萃取物以盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩至干燥，粗产物通过制备性HPLC纯化(0.1％TFA-MeOH-H2O)( Luna Axia5μ30x 100,梯度70-100％，经12min，在100％保持3min)。所需各馏分收集并浓缩除去挥发物。剩余水相以NaHCO3饱和水溶液调节至pH 6，然后以DCM萃取(3x)。DCM萃取物以盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩得到玻璃状剩余物，其在CH3CN/水冻干得到深色冻干物(30.5mg)。HPLC和LC-MS显示产物为主要对映异构体(88％)和次要对映异构体(12％)的非对映异构体混合物。
非对映异构体混合物进一步通过制备性HPLC纯化(柱：Lux Cellullose-4,21 x250mm,5μ；流动相：20％IPA/0.1％甲酸/80％CO2)。将峰跑在前面的馏分(主要非对映异构体)浓缩至干。剩余物在DCM和水之间分配，以NaHCO3饱和水溶液调节至pH 6。DCM萃取物以盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。所得剩余物在CH3CN/水中冻干得到所需产物2-((2S,3S,4R)-1-(5-(((3R,4R)-1-(5-乙氧基-2-氟苯基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡咯烷-2-基)乙酸(19.97mg)。C29H41FN4O6的LC-MS分析计算值：560.301,测量值[M+H]561.4。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(d,J＝1.3Hz,1H),7.38(d,J＝1.1Hz,1H),6.84(dd,J＝12.1,8.8Hz,1H),6.45(dd,J＝7.4,3.0Hz,1H),6.32(dt,J＝8.8,3.2Hz,1H),4.60-4.42(m,1H),3.91(q,J＝6.9Hz,3H),3.74-3.65(m,1H),3.59-3.32(m,8H),3.26(s,3H),2.91(dd,J＝16.3,3.5Hz,1H),2.85-2.69(m,2H),2.50(dd,J＝12.0,10.2Hz,1H),2.38(d,J＝7.3Hz,1H),2.22-1.99(m,2H),1.87-1.64(m,4H),1.33(t,J＝6.9Hz,3H),1.02-0.90(m,6H)。hGPR40EC50＝45nM。
实施例5
2-(1-(5-(((3R,4R)-1-(5-乙氧基-2-氟苯基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡咯烷-2-基)乙酸
实施例4中得到的非对映异构体混合物进一步通过制备性HPLC纯化(柱：LuxCellullose-4,21 x 250mm,5μ；流动相:20％IPA/0.1％甲酸/80％CO2)。将峰跑在后面的馏分(次要非对映异构体)浓缩至干。剩余物在DCM和水之间分配，以NaHCO3饱和水溶液调节至pH 6。DCM萃取物以盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。所得剩余物在CH3CN/水中冻干得到2-(1-(5-(((3R,4R)-1-(5-乙氧基-2-氟苯基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡咯烷-2-基)乙酸(2.25mg)，为灰白色冻干物。C29H41FN4O6的LC-MS分析计算值:560.301,测量值[M+H]561.4。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69(s,1H),7.70(s,1H),7.43(s,1H),6.84(dd,J＝12.1,8.8Hz,1H),6.45(dd,J＝7.4,3.0Hz,1H),6.32(dt,J＝8.8,3.1Hz,1H),4.51(d,J＝4.4Hz,1H),4.29(d,J＝3.5Hz,1H),3.91(q,J＝6.9Hz,2H),3.76-3.68(m,2H),3.52(td,J＝6.3,1.2Hz,2H),3.44-3.31(m,4H),3.25(s,3H),3.12(d,J＝4.4Hz,1H),2.78(d,J＝2.4Hz,1H),2.69-2.33(m,4H),2.22-2.04(m,2H),1.77(quin,J＝6.3Hz,2H),1.50(br.s.,1H),1.33(t,J＝6.9Hz,3H),1.07(d,J＝7.0Hz,3H),0.97(d,J＝6.6Hz,3H)。hGPR40EC50＝837nM。
实施例6
2-((2R,4R)-1-(5-((3R,4R)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基氧基)吡嗪-2-基)-4-甲氧基吡咯烷-2-基)乙酸
6A.(2R,4R)-2-(羟基甲基)-4-甲氧基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯：((2R,4R)-4-甲氧基吡咯烷-2-基)甲醇盐酸盐(2013年11月15日提交的PCT/US 2013/070213)(1g,5.97mmol)、一缩二碳酸二叔丁酯(1.953g,8.95mmol)和碳酸氢钠(1.503g,17.90mmol)在THF(15mL)和水(15mL)中的混悬液于室温剧烈搅拌16h。反应混合物以EtOAc(3x)萃取。合并的萃取物以盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。粗产物通过快速色谱纯化(以EtOAc/己烷洗脱(0至50％梯度))得到(2R,4R)-2-(羟基甲基)-4-甲氧基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.3g,5.62mmol,94％产率)，为无色油状物。C11H21NO4的LC-MS分析计算值:231.147,测量值[M+H]232.0.
6B.(2S,4R)-2-(氰基甲基)-4-甲氧基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯：向冷却至0℃的6A(1.3g,5.62mmol)在CH2Cl2(25mL)中的溶液添加Et3N(1.567mL,11.24mmol)，接着滴加甲磺酰氯(0.653mL,8.43mmol)。添加后，反应混合物于0℃搅拌40min。TLC和LC-MS显示反应完成。反应混合物以CH2Cl2稀释并以1N HCl水溶液、NaHCO3饱和水溶液、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。所得剩余物经高真空干燥得到所需产物(2R,4R)-4-甲氧基-2-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.65g,5.33mmol,95％产率)，其立即用于下文描述的反应。
所得甲磺酸酯溶解于无水DMSO(20mL)中。将NaCN(1.045g,21.33mmol)添加至溶液。所得混合物于50℃搅拌16h。LC-MS显示反应完成。在冷却至室温后，反应混合物以水淬灭并以EtOAc(3x)萃取。合并的萃取物以水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩至干燥，粗产物通过快速色谱纯化(以EtOAc/己烷(0-50％梯度)洗脱)。将所需的各馏分收集、浓缩并高真空干燥得到所需产物(2S,4R)-2-(氰基甲基)-4-甲氧基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1g,4.16mmol,78％产率)，为白色泡沫。C12H20N2O3的LC-MS分析计算值:240.147,测量值[M+H]241.0。
6C.2-((2S,4R)-4-甲氧基吡咯烷-2-基)乙腈盐酸盐：向6B在二噁烷(4mL)中的溶液添加4N HCl(4ml,132mmol)在二噁烷中的溶液。反应混合物于室温搅拌2h。LC-MS和TLC显示反应完成。反应混合物经浓缩得到所需产物，为白色固体，其与己烷一起研磨。固体经过滤并以己烷洗涤得到2-((2S,4R)-4-甲氧基吡咯烷-2-基)乙腈盐酸盐(0.65g,3.68mmol,88％产率)，为白色固体。C7H12N2O的LC-MS分析计算值:140.095,测量值[M+H]141.1。
6D.2-((4R)-1-(5-(((3R,4R)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-4-甲氧基吡咯烷-2-基)乙腈：向含有1C(53mg,0.144mmol)的微波小瓶中添加6C(27.9mg,0.158mmol)，接着添加1,1′-二(二-叔丁基膦基)二茂铁(136mg,0.287mmol)、乙酸钯(II)(3.22mg,0.014mmol)、叔丁醇钠(48.3mg,0.502mmol)和二噁烷(1mL)。反应混合物通过氮气流鼓泡1min，然后将小瓶密封并在微波辐射下于100℃加热1h。LC-MS显示形成所需产物。反应混合物以水稀释，以DCM萃取(3x)。合并的萃取物以盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩得到深色油状剩余物。粗产物通过快速色谱纯化(以EtOAc/己烷洗脱(0-30％,20min；30％,5min；30-50％,10min))。将所需的各馏分收集、浓缩并高真空干燥得到2-((4R)-1-(5-(((3R,4R)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-4-甲氧基吡咯烷-2-基)乙腈(40mg,0.082mmol,57.2％产率)，为灰白色泡沫，其含有约20％的另一种对映异构体)。C23H29ClN6O3的LC-MS分析计算值:472.199,测量值[M+H]473.1和475.1.
实施例6：向含有6D(40mg,0.085mmol)的微波小瓶中添加EtOH(0.4mL)和6M KOH水溶液(0.28mL,1.69mmol)。将反应小瓶密封并于120℃搅拌2.5h。LC-MS显示反应完成。在冷却至室温后，反应混合物经浓缩以除去挥发物。剩余水相以1N HCl水溶液调节至pH 6。所得悬浮液以水稀释并以DCM萃取(3x)。合并的萃取物以盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩至干燥，粗产物通过制备性HPLC纯化(0.1％TFA-MeOH-H2O)( Luna Axia 5μ30x 100,梯度50-90％，经12min，在90％保持3min)。将2种非对映异构体完全分离。将峰跑在后面的各馏分收集并浓缩得到浅黄色水溶液，其转移至小瓶，添加CH3CN，冷冻并冻干得到油状棕色剩余物。HPLC检查显示冻干的产物为约85％纯的。产物再次经制备性HPLC纯化(0.1％TFA-MeOH-H2O)( Luna Axia 5μ 30x 100,梯度50-90％，经12min，在90％保持3min)。所需各馏分经浓缩以除去挥发物。剩余水相经NaHCO3饱和水溶液调节至pH 6，然后以DCM萃取(3x)。合并的DCM萃取物以盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。剩余物在CH3CN/水中冻干得到所需产物2-((2R,4R)-1-(5-(((3R,4R)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-4-甲氧基吡咯烷-2-基)乙酸(3.97mg,7.99μmol,9.45％产率)，为灰白色冻干物。C23H30ClN5O5的LC-MS分析计算值:491.194,测量值[M+H]492.15。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91(s,1H),7.74(d,J＝1.5Hz,1H),7.39(d,J＝1.3Hz,1H),6.21(s,1H),4.55(td,J＝9.1,4.4Hz,1H),4.37-4.25(m,1H),4.06(br.s.,1H),3.82(s,3H),3.58-3.35(m,4H),3.31(s,3H),2.97(dd,J＝16.1,3.5Hz,1H),2.88-2.78(m,1H),2.68(dd,J＝16.2,8.3Hz,1H),2.56(dd,J＝12.2,9.8Hz,1H),2.21-2.02(m,4H),1.74(d,J＝10.6Hz,1H),1.62-1.38(m,1H),0.99(d,J＝6.6Hz,3H).hGPR40EC50＝150nM。hGPR40IP1EC50＝44nM。
实施例7
2-((2S,4R)-1-(5-((3R,4R)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基氧基)吡嗪-2-基)-4-甲氧基吡咯烷-2-基)乙酸
实施例6中生成的非对映异构体混合物通过制备性HPLC分离(0.1％TFA-MeOH-H2O)( Luna Axia 5μ 30 x 100,梯度50-90％，经12min，在90％保持3min)。将峰跑在前面的各馏分收集并浓缩得到黄色水溶液，将其转移至小瓶并添加CH3CN。将混合物冷冻并冻干得到油状剩余物。HPLC显示冻干样品为约89％纯的。产物通过制备性HPLC再次纯化(上述相同的条件)。所需的馏分经浓缩以除去挥发物。剩余水相经NaHCO3饱和水溶液调节至pH 6并以DCM萃取(3x)。合并的DCM萃取物以盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩至干燥，剩余物在CH3CN/水中冻干得到2-((2S,4R)-1-(5-(((3R,4R)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-4-甲氧基吡咯烷-2-基)乙酸(2.95mg,5.82μmol,6.88％产率).C23H30ClN5O5的LC-MS分析计算值:491.194,测量值[M+H]492.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91(s,1H),7.72(d,J＝1.1Hz,1H),7.43(d,J＝1.3Hz,1H),6.21(s,1H),4.56(td,J＝9.2,4.3Hz,1H),4.31(dd,J＝7.0,3.3Hz,1H),4.10-4.00(m,1H),3.82(s,3H),3.66(dd,J＝10.3,5.1Hz,1H),3.48(d,J＝12.1Hz,2H),3.35(dd,J＝10.2,3.0Hz,1H),3.29-3.22(m,3H),2.96(dd,J＝15.7,3.4Hz,1H),2.87-2.78(m,1H),2.61-2.40(m,2H),2.38-2.28(m,1H),2.24-2.05(m,2H),2.04-1.95(m,1H),1.84-1.67(m,1H),1.60-1.38(m,1H),0.99(d,J＝6.8Hz,3H)。hGPR40EC50＝3233nM.
实施例8
2-((2S,4R)-1-(5-((3R,4R)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基氧基)吡嗪-2-基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-基)乙酸
8A.(2R,4R)-2-(羟基甲基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-羧酸苄酯：向((2R,4R)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-基)甲醇、(1S)(+)-10-樟脑磺酸盐(2015年11月15日提交的PCT/US2013/070213)(500mg,1.246mmol)和碳酸氢钠(220mg,2.62mmol)在CH2Cl2(3mL)和水(3mL)中的搅拌的混悬液中于室温经5min滴加氯甲酸苄酯(0.187mL,1.308mmol)。添加后，混合物于室温搅拌1.5h。LC-MS显示反应没有完全。添加额外量的氯甲酸苄酯(0.2mL)并且让反应混合物再搅拌30min。反应混合物通过添加水来淬灭并且混合物以EtOAc(3x)萃取。合并的萃取物以水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。粗产物通过快速色谱纯化(以己烷/EtOAc洗脱(0％-50％,20min；50％,10min))。将所需的各馏分收集、浓缩并真空干燥得到所需产物(2R,4R)-2-(羟基甲基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-羧酸苄酯(370mg,1.208mmol,97％产率)，为无色油状物。C14H16F3NO3的LC-MS分析计算值：303.108,测量值[M+H]304.5。
8B.(2R,4R)-2-(氰基甲基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-羧酸苄酯：向冷却至0℃的8A(370mg,1.220mmol)在CH2Cl2(6mL)中的搅拌溶液中添加Et3N(0.340mL,2.440mmol)，接着经3min滴加甲磺酰氯(0.143mL,1.830mmol)。添加后，所得浑浊溶液于0℃搅拌60min。LC-MS显示形成了所需产物。反应混合物以EtOAc稀释，以水、NaHCO3饱和水溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩至干燥，所得油状剩余物经高真空干燥得到(2R,4R)-2-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-羧酸苄酯，为油状剩余物，其直接用于下文描述的反应中。
所得甲磺酸酯溶解于无水DMSO(5mL)中，添加NaCN(239mg,4.88mmol)。所得混合物于50℃搅拌16h。LC-MS显示反应完成。在冷却至室温后，反应混合物以水淬灭并以EtOAc萃取(3x)。合并的萃取物以水、盐水洗涤(2x)，干燥(MgSO4)并浓缩至干燥，粗产物通过快速色谱纯化(以EtOAc/己烷洗脱(0-40％,20min；40％,10min))得到所需产物(2R,4R)-2-(氰基甲基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-羧酸苄酯(96mg,0.271mmol,22.17％产率)，为油状剩余物。C15H15F3N2O2的LC-MS分析计算值:312.109,测量值[M+H]313.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39-7.22(m,5H),5.17-4.98(m,2H),4.12-4.00(m,1H),3.88(d,J＝8.4Hz,1H),3.42(t,J＝10.6Hz,1H),3.01-2.76(m,3H),2.54-2.39(m,1H),2.10-1.96(m,1H).
8C.2-((2R,4R)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-基)乙腈：向8B(95mg,0.304mmol)在EtOAc(5mL)中的溶液添加Pd/C(32.4mg,0.015mmol)(5％干基，Degussa型)。以氢气冲洗(3x)后，悬浮液在氢气气囊下于室温剧烈搅拌16h。LC-MS显示反应完成。混合物经过滤并且催化剂以EtOAc洗涤。合并的滤液浓缩至干燥。所得剩余物经高真空干燥30min得到2-((2R,4R)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-基)乙腈(90mg,0.505mmol)(含有位置的杂质)，为油状剩余物。C7H9F3N2的LC-MS分析计算值:178.072,测量值[M+H]179.1.
8D.2-((4R)-1-(5-((3R,4R)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基氧基)吡嗪-2-基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-基)乙腈：向含有1C(60mg,0.162mmol)的微波小瓶添加1,1′-二(二-叔丁基膦基)二茂铁(154mg,0.325mmol)、乙酸钯(II)(3.65mg,0.016mmol)和8C(34.7mg,0.195mmol)在二噁烷(0.7mL)中的溶液，接着添加叔丁醇钠(39.0mg,0.406mmol)。混合物以氩气流鼓泡1min，然后将小瓶密封并于100℃在微波辐射下加热1h。LC-MS显示反应完全并形成所需产物。将反应混合物冷却至室温并以水稀释，以DCM萃取(3x)。合并的萃取物以盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩得到深色油状剩余物。粗产物通过快速色谱纯化(以EtOAc/己烷洗脱(0-30％,20min；30％,5min；30-50％,10min))。将所需的各馏分收集、浓缩并经高真空干燥得到2-((4R)-1-(5-(((3R,4R)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-基)乙腈(60mg,0.113mmol,69.4％产率)，为灰白色泡沫，其含有比例为3:1的两个非对映异构体)。C23H26ClF3N6O2的LC-MS分析计算值:510.176,测量值[M+H]511.5和513.5。
实施例8：向含有8D的非对映异构体混合物(60mg,0.117mmol)的微波小瓶中添加EtOH(0.8mL)和6M KOH的水溶液(0.39mL,2.349mmol)。反应混合物经密封并于120℃搅拌2.5h，LC-MS显示反应完成。在冷却至室温后，反应混合物经浓缩以除去挥发物。剩余水相以1N HCl水溶液调节至pH 6。所得悬浮液以水稀释并以DCM萃取(3x)。合并的萃取物以盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩至干燥。粗产物通过制备性HPLC纯化(0.1％TFA-MeOH-H2O)( Luna Axia 5μ 30 x 100,梯度60-95％，经15min，在95％保持3min)。两个非对映异构体经分离。将峰跑在后面的各馏分收集并浓缩。剩余水相以NaHCO3饱和水溶液调节至pH 6并以DCM萃取(3x)。合并的萃取物以盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。所得剩余物在CH3CN/水中冻干得到2-((2R,4R)-1-(5-(((3R,4R)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-基)乙酸(主要对映异构体)(22.45mg,0.040mmol,34.3％产率)，为灰色冻干物。C23H27ClF3N5O4的LC-MS分析计算值:529.17,测量值[M+H]530.15。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91(s,1H),7.78(d,J＝1.5Hz,1H),7.37(d,J＝1.3Hz,1H),6.21(s,1H),4.58(td,J＝9.1,4.2Hz,1H),4.48(t,J＝8.6Hz,1H),3.82(s,3H),3.69-3.60(m,1H),3.52-3.34(m,3H),3.16(dd,J＝17.6,8.1Hz,1H),2.97-2.77(m,2H),2.56(dd,J＝12.3,9.7Hz,1H),2.45-2.25(m,2H),2.22-2.00(m,4H),1.73(dd,J＝13.0,2.4Hz,1H),0.99(d,J＝6.6Hz,3H)。hGPR40EC50＝955nM.
实施例9
2-((2R,4R)-1-(5-((3R,4R)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基氧基)吡嗪-2-基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-基)乙酸
实施例8中的两种非对映异构体的混合物通过制备性HPLC分离(0.1％TFA-MeOH-H2O)( Luna Axia 5μ 30 x 100,梯度60-95％，经15min,在95％保留3min)。将峰跑在前面的各馏分收集并浓缩。剩余水相以NaHCO3饱和水溶液调节至pH 6，并以DCM萃取(3x)。合并的萃取物以盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。所得剩余物在CH3CN/水中冻干得到2-((2R,4R)-1-(5-(((3R,4R)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)吡嗪-2-基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-基)乙酸(5.28mg,9.86μmol,8.40％产率)，为灰白色冻干物。C23H27ClF3N5O4的LC-MS分析计算值:529.17,测量值[M+H]530.15。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91(s,1H),7.76(d,J＝1.5Hz,1H),7.41(d,J＝1.3Hz,1H),6.21(s,1H),4.59(td,J＝9.2,4.4Hz,1H),4.33(dd,J＝7.7,2.9Hz,1H),3.82(s,3H),3.67-3.53(m,2H),3.48(dd,J＝12.2,1.9Hz,2H),3.13(dd,J＝16.1,3.3Hz,1H),3.01-2.89(m,1H),2.89-2.78(m,1H),2.66-2.51(m,2H),2.45(dd,J＝16.2,8.5Hz,1H),2.23-1.95(m,4H),1.81-1.68(m,1H),0.99(d,J＝6.6Hz,3H)。hGPR40 EC50＝84nM.

Claims (20)

1.式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、多晶型物或溶剂化物：
其中：
X独立地选自：键、O、S、NH、N(C1-4烷基)、CH2、CH2CH2、CH(C1-4烷基)、OCH2、CH2O、OCH2CH2和CH2CH2O；
环B独立地为4至7元饱和杂环，所述杂环含碳原子、环B中所示的氮原子和0-1个另外的选自N、O和S的杂原子；且环B取代有0-4个R2；
R1独立地为苯基、苄基、萘基或含有碳原子和选自N、NR11、O和S的1-4个杂原子的5-至10-元杂芳基；其中所述苯基、苄基、萘基和杂芳基各自被0-3个R6取代；
R2在每次出现时独立地选自：＝O、OH、卤素、取代有0-1个R12的C1-6烷基、取代有0-1个R12的C1-6烷氧基、取代有0-1个R12的卤代C1-4烷基、取代有0-1个R12的卤代C1-4烷氧基、取代有0-1个R12的-(CH2)m-C3-6碳环和-(CH2)m-(含碳原子和1-4个选自N、NR11、O和S的杂原子的5至10元杂芳基)；其中所述杂芳基取代有0-1个R12；
当两个R2基团与两个不同的碳原子连接时，它们可组合形成在环B上的1至3元碳原子桥；
当两个R2基团与同一个碳原子连接时，它们可与它们所连接的碳原子一起组合形成3至6元含碳原子的螺环；
R3独立地选自：H、卤素、CN、OH、CO2H、取代有0-1个R10的C1-6烷基、取代有0-1个R10的C2-6烯基、取代有0-1个R10的C2-6炔基、取代有0-1个R10的卤代C1-4烷基、取代有0-1个R10的卤代C1-6烷氧基、-O(CH2)1-2O(CH2)1-4R10、OR9、SR9、C(O)OR9、CO2R9、S(O)R9、SO2R9、CONHR9、-(O)n-(CH2)m-(取代有0-2个R10的苯基)和-(O)n-(CH2)m-(含有碳原子和选自N、NR11、O和S的1-4个杂原子的5-至10-元杂芳基；其中所述杂芳基取代有0-2个R10)；
R4和R4a在每次出现时独立地选自：H、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基和-(CH2)m-C3-6碳环；
R5在每次出现时独立地选自：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基和卤代C1-6烷氧基；
R6在每次出现时独立地选自：卤素、OH、C1-4烷基硫基、CN、SO2(C1-2烷基)、N(C1-4烷基)2、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、取代有0-1个R7的C1-8烷基、取代有0-1个R7的C1-6烷氧基、-(O)n-(CH2)m-(取代有0-2个R7的C3-10碳环)和-(CH2)m-(含碳原子和1-4个选自N、NR11、O和S的杂原子的5至10元杂芳基)；其中所述杂芳基取代有0-2个R7；
R7在每次出现时独立地选自：卤素、OH、C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、SCF3、CN、NO2、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、SO2(C1-2烷基)和苯基；
R8独立地选自：H和C1-4烷基；
R9在每次出现时独立地选自：取代有0-1个R10的C1-6烷基和取代有0-1个R10的卤代C1-4烷基；
R10在每次出现时独立地选自：CN、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、CO2(C1-4烷基)、SO2(C1-4烷基)和四唑基；
R11在每次出现时独立地选自：H、C1-4烷基和苄基；
R12在每次出现时独立地选自：OH、卤素、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、CO2(C1-4烷基)和四唑基；
m在每次出现时独立地为0、1或2；和
n在每次出现时独立地为0或1。
2.权利要求1的式I化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、多晶型物或溶剂化物，其中R4为氢且R8为氢，进一步以式(II)为特征：
其中：
X独立地选自：O、N(CH3)、CH2、CH2O和CH2CH2O；
环B独立地为4至7元饱和杂环，所述杂环含碳原子和环B中所示的氮原子；且环B取代有0-4个R2；
R1独立地为苯基、苄基、萘基或5至10元杂芳基，所述杂芳基含碳原子和1-4个选自N、NR11、O和S的杂原子；其中所述苯基、苄基、萘基和杂芳基各自取代有0-3个R6；
R2在每次出现时独立地选自：＝O、OH、卤素、取代有0-1个R12的C1-4烷基、取代有0-1个R12的C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基和苄基；
当两个R2基团与两个不同的碳原子连接时，它们可组合形成在环B上的1至3元碳原子桥；
当两个R2基团与同一个碳原子连接时，它们可与它们所连接的碳原子一起组合形成3至6元含碳原子的螺环；
R3独立地选自：取代有0-1个R10的C1-6烷基、取代有0-1个R10的C1-6烷氧基、取代有0-1个R10的卤代C1-4烷基和取代有0-1个R10的卤代C1-4烷氧基和-O(CH2)1-2O(CH2)1-4R10；
R4a独立地选自：H、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基和-(CH2)m-C3-6碳环；
R5在每次出现时独立地选自：卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤代C1-6烷氧基；
R6在每次出现时独立地选自：卤素、OH、C1-4烷基硫基、CN、SO2(C1-2烷基)、N(C1-4烷基)2、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、取代有0-1个R7的C1-8烷基、取代有0-1个R7的C1-4烷氧基、-(O)n-(CH2)m-(取代有0-2个R7的C3-6碳环)、-(CH2)m-(取代有0-2个R7的萘基)和-(CH2)m-(含有碳原子和选自N、O和S的1-4个杂原子的5-至10-元杂芳基；其中所述杂芳基取代有0-2个R7)；
R7在每次出现时独立地选自：卤素、OH、C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、SCF3、CN、NO2、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、SO2(C1-2烷基)和苯基；
R10在每次出现时独立地选自：CN、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、CO2(C1-4烷基)、SO2(C1-4烷基)和四唑基；
R11在每次出现时独立地选自：H、C1-4烷基和苄基；
R12在每次出现时独立地选自：卤素、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、CO2(C1-4烷基)和四唑基；
m在每次出现时独立地为0、1或2；和
n在每次出现时独立地为0或1。
3.权利要求1或2的式(I)或(II)的化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、多晶型物或溶剂化物，其中：
环B独立地选自：
R1独立地为取代有0-3个R6的苯基或取代有0-2个R6的杂芳基；其中所述杂芳基选自：呋喃基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基和吡嗪基；
R2在每次出现时独立地选自：OH、卤素、取代有0-1个CN的C1-4烷基、C1-4烷氧基、苄基和四唑基甲基；
R3独立地选自：取代有0-1个R10的C1-4烷基、取代有0-1个R10的C1-4烷氧基、取代有0-1个R10的卤代C1-4烷基和取代有0-1个R10的卤代C1-4烷氧基；
R4a独立地选自：H、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基和C3-6环烷基；
R6在每次出现时独立地选自：卤素、C1-6烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、取代有0-2个C1-4烷基的C3-6环烷基、取代有0-2个C1-4烷基的C5-6环烯基和苄基；和
R10在每次出现时独立地选自：CN、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、CO2(C1-4烷基)和四唑基。
4.根据权利要求1至3中任一项的式(I)或(II)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、多晶型物或溶剂化物，其中：
环B独立地选自：
R1在每次出现时独立地为取代有0-3个R6的苯基、取代有0-2个R6的吡啶基、取代有0-2个R6的吡嗪基、取代有0-2个R6的嘧啶基或取代有0-2个R6的噻唑基；和
R2在每次出现时独立地选自：卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基和四唑基甲基。
5.根据权利要求1至4中任一项的式(I)或(II)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、多晶型物或溶剂化物，其中：
R1在每次出现时独立地为取代有0-3个R6的苯基或取代有0-2个R6的吡啶基；
R3在每次出现时独立地选自：取代有0-1个C1-4烷氧基的C1-4烷基、取代有0-1个C1-4烷氧基的C1-4烷氧基和卤代C1-4烷基；和
R6在每次出现时独立地选自：卤素、C1-6烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、取代有0-2个C1-4烷基的C3-6环烷基、取代有0-2个C1-4烷基的C5-6环烯基和苄基。
6.式(III)和(IIIa)的化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、多晶型物或溶剂化物：
其中：
R1在每次出现时独立地为取代有0-3个R6的苯基或者取代有0-2个R6的吡啶基；
R2在每次出现时独立地选自：卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基；
R3在每次出现时独立地为：取代有0-1个C1-4烷氧基的C1-4烷基、取代有0-1个C1-4烷氧基的C1-4烷氧基和卤代C1-4烷基；
R4a在每次出现时独立地选自：H、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基和环丙基；
R5在每次出现时独立地选自：卤素、卤代C1-4烷基和C1-6烷氧基；和
R6在每次出现时独立地选自：卤素、C1-6烷基、C1-4烷氧基、取代有0-2个C1-4烷基的C3-6环丙基和取代有0-2个C1-4烷基的C5-6环烯基。
7.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自示例性实施例或其立体异构体、互变异构体或药用盐。
8.药物组合物，其包含药用载体和权利要求1-7中任一项的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐。
9.权利要求8的药物组合物，其还包含一种或多种其它的选自以下的合适的治疗剂：抗糖尿病剂、抗高血糖剂、抗高胰岛素血症剂、抗视网膜病变剂、抗神经病变剂、抗肾病变剂、抗动脉粥样硬化剂、抗缺血剂、抗高血压剂、抗肥胖剂、抗血脂异常剂、抗高血脂剂、抗高甘油三酯血症剂、抗高胆固醇血症剂、抗再狭窄剂、抗胰腺炎剂、降脂剂、厌食剂和食欲抑制剂。
10.权利要求8的药物组合物，其还包含二肽基肽酶-IV抑制剂和/或钠-葡萄糖转运体-2抑制剂。
11.权利要求1-7中任一项的化合物，其用于治疗。
12.权利要求1-7中任一项的化合物，其用于预防、调节或治疗糖尿病、高血糖症、葡萄糖耐量受损、妊娠糖尿病、胰岛素抗性、高胰岛素血症、视网膜病变、神经病变、肾病变、糖尿病性肾病、急性肾损伤、心肾性综合征、急性冠状动脉综合征、伤口愈合延迟、动脉粥样硬化及其后遗症、心功能异常、充血性心力衰竭、心肌缺血、中风、代谢综合征、高血压、肥胖症、脂肪肝疾病、血脂障碍、血脂异常、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低的高密度脂蛋白(HDL)、高的低密度脂蛋白(LDL)、非心脏缺血、胰腺炎、脂质失调症、神经变性疾病、认知损伤、痴呆以及例如NASH(非酒精性脂肪性肝炎)、NAFLD(非酒精性脂肪肝疾病)和肝硬化的肝病、包括溃疡性结肠炎和克罗恩病的炎性肠病、乳糜泻、骨关节炎、肾炎、牛皮癣、特应性皮炎和皮肤炎症。
13.权利要求11或12的用于所述用途的化合物，其中权利要求1-7中任一项的化合物与一种或多种其它治疗剂同时、分开或依序使用。
14.具有以下结构的化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、多晶型物或溶剂化物：
15.具有以下结构的化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、多晶型物或溶剂化物：
16.具有以下结构的化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、多晶型物或溶剂化物：
17.具有以下结构的化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、多晶型物或溶剂化物：
18.具有以下结构的化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、多晶型物或溶剂化物：
19.具有以下结构的化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、多晶型物或溶剂化物：
20.具有以下结构的化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、多晶型物或溶剂化物：
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