CN106432199A - 一种光学纯昂丹司琼及其衍生盐的制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种光学纯昂丹司琼及其衍生盐的制备工艺。该工艺采用手性酒石酸类化合物作为拆分剂在超声条件下对昂丹司琼外消旋体进行超声拆分，得到其非对映体盐，对该非对映体盐重结晶纯化，碱化提取到光学纯的左旋昂丹司琼或右旋昂丹司琼，最后与相关酸制备成光学纯昂丹司琼盐。本发明所述的光学纯昂丹司琼及其衍生盐的制备工艺操作简单可行、快速高效，所需试剂便宜，拆分剂易得无毒且易于回收利用，适宜工业化制备。
Description
技术领域
本发明涉及一种光学纯昂丹司琼及其衍生盐的制备工艺，属于医药合成领域。
技术背景
昂丹司琼为四氢咔唑酮衍生物，其成品常以盐酸盐二水合物形式存在，化学名称为1,2,3,9-四氢-9-甲基-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-4H-咔唑-4-酮盐酸盐二水合物，分子式C18H19N3O·HCl·2H2O，分子中存在一个手性碳原子，具有R，S两种构型，是目前治疗细胞毒性药物化疗和放射治疗术后恶心、呕吐的首选药物的主要成分。昂丹司琼盐酸盐药物对5-羟色胺3受体拮抗剂有高度选择性，能有效抑制化疗和放疗引起的恶心呕吐，其对多巴胺受体无拮抗作用，故不导致椎体外系反应，也不改变血浆催乳素水平，因此具有口服吸收迅速、剂量小、药效强、不良反应小等优点。自上市以来，其市场占有率日趋上升，尤其2010年其口服新剂型的获准上市，使其更加可靠、方便。
目前昂丹司琼仍然以消旋体形式在临床上进行供药，尚未有手性昂丹司琼上市。临床实践反复证实了药物性质与药物分子的立体构型有着密切关系，手性药物不同异构体的代谢途径和药理作用具有不同特征，生物活性和药效、毒副作用也会存在显著差异。至今为止，已有相关的研究[J.Sep.Sci.,38,1625(2015)]表明昂丹司琼的两个手性异构体会出现不同的药效。沈阳药科大学段明郁博士等人[药物分析杂志，26，1187(2006)]建立了以卵类粘蛋白为手性固定相分离昂丹司琼的方法，并用于给药后的立体选择性药动学研究，证明了两对映体的大鼠体内代谢过程存在立体选择性。昂丹司琼两个手性对映体与体内血浆蛋白的结合率也存在不同，体内R型的药效活性明显大于几乎无活性的S型，大鼠静注昂丹司琼的单一对映体后在体内构型不发生转化，这种体内构型的稳定化为其单一对映体药物的上市研究提供了重要依据。Patil P.A.和Kothekar M.A.[Indian.J.Med.Sci.,60,427(2006)]通过研究证实昂丹司琼的R构型较S构型和消旋体具有更小的心脏毒性和安全性。这些都对今后昂丹司琼药物的手性生产和使用提出更高的要求。
迄今为止，用于昂丹司琼的手性制备方法都是利用色谱法分离。1993年，KellyJ.W.等人[Journal of Chromatography,622,291(1993)]第一次报道了用高效液相色谱法，即用蛋白质及纤维素衍生物作为手性固定相实现分离昂丹司琼。我国沈阳药科大学段明郁博士等人[药物分析杂志，26，1187(2006)]也开发使用以卵类粘蛋白为手性固定相分离昂丹司琼的方法。而后，沈阳药科大学郭兴杰等人[分析化学研究简报，35，880(2007)]用直链淀粉手性固定相实现了对昂丹司琼的手性分离。2012年，高佳等人[药物分析杂志，21，2951(2012)]利用高效毛细管电泳法实现昂丹司琼盐酸盐对映体的手性分离。尽管色谱法和毛细管法在物质的微量分离和分析中占有一些技术优势，但由于其成本较高，价格昂贵、且易污染，因此这种制备方法无法有效利用至实际工业化生产中。
超声波具有热效应、机械效应、空化效应、乳化以及扩散等效应，能增大分子的运动速度，增强分子的穿透能力，具有操作简单、反应条件温和、时间短等特点，目前已广泛应用于天然产物活性成分提取、有机合成等方面。超声波在液体中传播时，还会引起独特的超声空化效应，在液体内部产生局部的高温、高压，并伴随有强烈的冲击波和微射流。这一局部的高能环境可引起和加速分子热解离、分子离子化和产生自由基等，从而具备引发和加快一系列化学反应的能量。与色谱法和毛细管法以及传统的化学拆分方法相比，利用超声拆分获得高纯度的非对映体盐方法操作简单，快速，高效，易于使其扩大至工业生产，并可同时获得每个对映体。目前在国内外资料中未见昂丹司琼超声拆分制备方法的报道，但可预见利用超声拆分获取光学纯昂丹司琼的方法将能成为今后该类止吐药物手性改良和临床发展的有效工业制备技术。
发明内容
本发明目的在于提供一种高效快捷的光学纯昂丹司琼及其衍生盐制备工艺。该工艺可以有效地将昂丹司琼外消旋体超声拆分成光学纯的左旋昂丹司琼和右旋昂丹司琼，并且在制备工艺中易于形成多种光学纯昂丹司琼衍生盐。
一种光学纯昂丹司琼及其衍生盐的制备工艺，在超声条件下利用手性的酒石酸类拆分剂对昂丹司琼外消旋体进行超声拆分，得到非对映体盐，对该对映体盐进行重结晶纯化，碱化后提取到光学纯的左旋昂丹司琼或右旋昂丹司琼，最后与相关酸制备成光学纯昂丹司琼盐。
一种光学纯昂丹司琼及其衍生盐的制备工艺，具体包括以下步骤：
(1)超声拆分：
外消旋体昂丹司琼与手性酒石酸类拆分剂在拆分溶剂中在超声作用下生成相应的非对映体盐，抽滤，分成母液和滤饼；或者先利用外消旋体昂丹司琼与手性酒石酸类拆分剂混合得到消旋的非对映体盐，再将该盐和外消旋昂丹司琼在拆分溶剂中通过超声作用纯化非对映体盐，抽滤，分成母液和滤饼；或者利用超声和加热手段将外消旋体昂丹司琼与手性酒石酸类拆分剂在拆分溶剂中于60～100℃反应生成相应的非对映体盐，再在室温下从拆分溶剂中析出，抽滤，分成母液和滤饼；
(2)重结晶：
将上步骤得到的滤饼置于结晶溶剂中进行一次或多次重结晶，直至相应非对映体盐光学纯度纯化至98％以上；
(3)碱化分离：
将步骤(2)得到的非对映体盐在有机溶剂和水中用无机碱碱化，再将有机溶剂分离出后浓缩，过滤得到单一构型的光学纯的左旋昂丹司琼或右旋昂丹司琼。
为了达到更好的效果还包括步骤(4)：将步骤(1)所得母液进行碱化后提取，利用与手性酒石酸类拆分剂相比另一种构型酒石酸类拆分剂进行重结晶回收得到与右旋昂丹司琼相比另外一种构型的光学纯昂丹司琼。
制备工艺还包括成盐步骤：将所得光学纯的左旋昂丹司琼或右旋昂丹司琼，与不同酸在水或有机溶剂中成盐，得到相应的光学纯昂丹司琼衍生盐。
所述的手性酒石酸类拆分剂为其中R＝C1-C20的烷基、烷氧基、羰基、酯基、卤素、硝基或氢，具体为O,O’-二苯甲酰酒石酸、O,O’-二对甲基苯甲酰酒石酸、O,O’-二对甲氧基苯甲酰酒石酸、O,O’-二对硝基苯甲酰酒石酸、O,O’-二邻氯苯甲酰酒石酸、或O,O’-二多取代苯甲酰酒石酸。
手性酒石酸类拆分剂与昂丹司琼外消旋体的摩尔比为1:4-1:1。
所述的拆分溶剂或结晶溶剂选自水、酯类、醇类、酮类、烷烃类、醚类、含氯类、芳香类、酰胺类溶剂中的一种或两种及以上的混合溶剂；其中酯类为甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、芳香酸酯；其中醇类为甲醇、乙醇、丙醇、苯甲醇；所述酮类为丙酮、丁酮；其中烷烃类为C5-C20烷烃；其中醚类为石油醚、乙醚、丙醚、丁醚、乙二醇二甲醚、乙二醇单甲醚、四氢呋喃；其中含氯类为氯仿、二氯甲烷、一氯甲烷；其中芳香类为苯、甲苯、二甲苯；其中酰胺类为N,N-二甲基甲酰胺。
步骤(3)所述碱化是在氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾等碱性溶液中进行，碱化的pH值为7.5～14。
成盐步骤中所述酸溶液选自盐酸、硫酸、磷酸、醋酸、柠檬酸、扁桃酸、马来酸、富马酸和酒石酸任一种或几种混合物溶液。
本发明所述的光学纯昂丹司琼及其衍生盐工艺，具有以下优点：
(1(本发明使用手性酒石酸类衍生物作为拆分剂，超声拆分昂丹司琼得到单一的对映异构体盐，直接或只需要经过1-2次重结晶即可获得高光学纯度的对映异构体盐，工艺简单可行；
(2(本发明使用超声波法具备拆分速度快、操作简单、效果好的优点，甚至在一定条件下仅需几分钟即可以获得高效的超声拆分效果。
(3(本发明对生产设备要求不高，操作简单，实验周期短，实验中使用的试剂便宜，对环境污染小，利用率高；
(4(本发明中分离掉昂丹司琼对映体的手性酒石酸衍生盐的母液，可方便回收母液中的昂丹司琼，使用另一构型拆分剂结晶进行超声拆分回收，可获得另一构型光学纯昂丹司琼，剩下的溶液也可再循环到该工艺过程中。同时整个过程中，酒石酸类拆分剂也能有效回收利用；
(5(本发明利用多种有机和无机酸，在水与有机溶剂的混合溶液中与光学纯昂丹司琼结合，方便制备多种特点的光学纯昂丹司琼衍生盐，扩展了该产品的适用范围。
具体实施方式
实施例一：
称取0.147g昂丹司琼消旋体和0.18g O,O’-二苯甲酰-D-酒石酸拆分剂放入50ml圆底烧瓶中，加入10ml甲醇，超声30分钟后，抽滤，得0.189g白色粉末状固体-右旋昂丹司琼的O,O’-二苯甲酰-D-酒石酸盐，光学纯度为85.7％ee，收率为57.8％。
实施例二：
称取0.147g昂丹司琼消旋体和0.18g O,O’-二苯甲酰-D-酒石酸拆分剂放入50ml圆底烧瓶中，加入15ml丙酮和3ml水，超声辅助加热回流1小时，固体很快溶解，溶液澄清，静置或搅拌冷却三小时，抽滤，得0.180g白色粉末状固体-右旋昂丹司琼的O,O’-二苯甲酰-D-酒石酸盐，光学纯度为88.3％ee，收率为55.0％。
实施例三：
称取0.147g昂丹司琼消旋体和0.193g O,O’-二对甲基苯甲酰-D-酒石酸拆分剂放入50ml圆底烧瓶中，加入25ml乙酸丁酯，超声30分钟后，抽滤，得0.184g白色粉末状固体-右旋昂丹司琼的O,O’-二对甲基苯甲酰-D-酒石酸盐，光学纯度为85.7％ee，收率为54.1％。
实施例四：
称取0.147g昂丹司琼消旋体和0.193g O,O’-二对甲基苯甲酰-D-酒石酸拆分剂放入50ml圆底烧瓶中，加入25ml甲醇，溶解后将溶剂蒸干，得到0.34g白色固体。另称取昂丹司琼0.147g放入50mL圆底烧瓶中，加入25mL甲醇，超声溶解，再加入第一步得到0.34g白色固体，超声30分钟后，抽滤，得0.215g白色粉末状固体-右旋昂丹司琼的O,O’-二对甲基苯甲酰-D-酒石酸盐，光学纯度为90.9％ee，收率为31.6％。
实施例五：
称取0.147g昂丹司琼消旋体和0.219g O,O’-二对甲氧基苯甲酰-D-酒石酸拆分剂放入50ml圆底烧瓶中，加入18ml二氯甲烷和5ml甲醇，超声辅助加热回流1小时，固体很快溶解，溶液澄清，静置或搅拌冷却三小时，抽滤，得0.160g白色粉末状固体-右旋昂丹司琼的O,O’-二对甲氧基苯甲酰-D-酒石酸盐，光学纯度为91.4％ee，收率为43.7％。
实施例六：
称取0.147g昂丹司琼消旋体和0.219g O,O’-二对甲氧基苯甲酰-D-酒石酸拆分剂放入50ml圆底烧瓶中，加入10mlTHF和2ml水，超声30分钟后，抽滤，得0.153g白色粉末状固体-右旋昂丹司琼的O,O’-二对甲氧基苯甲酰-D-酒石酸盐，光学纯度为93.2％ee，收率为41.8％。
实施例七：
称取0.147g昂丹司琼消旋体和0.224g O,O’-二对硝基苯甲酰-D-酒石酸拆分剂放入50ml圆底烧瓶中，加入25ml乙醇，溶解后将溶剂蒸干，得到0.37g白色固体。另称取昂丹司琼0.147g放入50mL圆底烧瓶中，加入25mL乙醇，超声溶解，再加入第一步得到0.37g白色固体，超声20分钟后，抽滤，得0.253g白色粉末状固体-右旋昂丹司琼的O,O’-二对硝基苯甲酰-D-酒石酸盐，光学纯度为93.9％ee，收率为34.1％。
实施例八：
称取0.147g昂丹司琼消旋体和0.224g O,O’-二对硝基苯甲酰-D-酒石酸拆分剂放入50ml圆底烧瓶中，加入10mlN，N-二甲基甲酰胺和1ml水，超声辅助加热回流1小时，固体很快溶解，溶液澄清，静置或搅拌冷却三小时，抽滤，得0.184g白色粉末状固体-右旋昂丹司琼的O,O’-二对硝基苯甲酰-D-酒石酸盐，光学纯度为89.8％ee，收率为49.6％。
实施例九：
称取0.147g昂丹司琼消旋体和0.214g O,O’-二邻氯苯甲酰-D-酒石酸拆分剂放入50ml圆底烧瓶中，加入15ml异丙醇，超声辅助加热回流1小时，固体很快溶解，溶液澄清，静置或搅拌冷却三小时，抽滤，得0.175g白色粉末状固体-右旋昂丹司琼的O,O’-二邻氯苯甲酰-D-酒石酸盐，光学纯度为92.3％ee，收率为48.5％。
实施例十：
称取0.147g昂丹司琼消旋体和0.214g O,O’-二邻氯苯甲酰-D-酒石酸拆分剂放入50ml圆底烧瓶中，加入30ml乙二醇二甲醚，超声30分钟后，抽滤，得0.168g白色粉末状固体-右旋昂丹司琼的O,O’-二邻氯苯甲酰-D-酒石酸盐，光学纯度为95.7％ee，收率为46.5％。
实施例十一：
分别取实施例一至十中任一85-96％ee的右旋昂丹司琼的D-酒石酸类衍生盐在THF中重结晶1-2次，抽滤得到白色固体，重结晶收率为70-90％。取重结晶后的固体溶于THF，加入氢氧化钠的溶液中，调pH为7.5～11，溶液由浑浊变澄清，加少量水，旋蒸掉有机溶剂后过滤得右旋昂丹司琼，光学纯度为98.5-99.0％ee。水相用酸调至pH＝1～2，拆分剂析出，过滤，回收循环使用，拆分剂回收率90％以上。
实施例十二：
分别取实施例一至十中任一85-96％ee的右旋昂丹司琼的D-酒石酸类衍生盐在甲醇中重结晶1-2次，抽滤得到白色固体，重结晶收率为70-90％。取重结晶后的固体溶于甲醇，加入碳酸钠的溶液中，调pH为7.5～11，溶液由浑浊变澄清，加少量水，旋蒸掉有机溶剂后过滤得右旋昂丹司琼，光学纯度为98.5-99.0％ee。水相用酸调至pH＝1～2，拆分剂析出，过滤，回收循环使用，拆分剂回收率90％以上。
实施例十三：
取实施例一至十中过滤留下的母液，蒸干溶剂，溶于甲醇中，加入碳酸氢钠的甲醇溶液，调pH大于7.5，溶液由浑浊变澄清，加少量水，旋蒸掉有机溶剂后过滤得到白色固体。水相用酸调至pH＝1～2，拆分剂析出，过滤，回收循环使用，拆分剂回收率90％以上。
实施例十四：
取实施例十三中回收得到的白色固体作为回收的另一构型昂丹司琼按照相对应实施例一至十的方法，用等比例相对应的L-酒石酸类衍生物混合，得到白色固体，再按照实施例十一至十二的方法重结晶。将所得白色固体溶于甲醇中，加入碳酸氢钠的甲醇溶液，调pH大于7.5，溶液由浑浊变澄清，加少量水，旋蒸掉有机溶剂后过滤得到左旋昂丹司琼，光学纯度大于99.0％ee。水相用酸调至pH＝1～2，拆分剂析出，过滤，回收循环使用，拆分剂回收率90％以上。
实施例十五：
称取0.147g昂丹司琼消旋体和0.18g O,O’-二苯甲酰-L-酒石酸拆分剂放入50ml圆底烧瓶中，加入10ml甲醇，超声30分钟后，抽滤，得0.175g白色粉末状固体-左旋昂丹司琼的O,O’-二苯甲酰-L-酒石酸盐，光学纯度为86.2％ee，收率为53.5％。
实施例十六：
称取0.147g昂丹司琼消旋体和0.18g O,O’-二苯甲酰-L-酒石酸拆分剂放入50ml圆底烧瓶中，加入15ml丙酮和3ml水，超声辅助加热回流1小时，固体很快溶解，溶液澄清，静置或搅拌冷却三小时，抽滤，得0.186g白色粉末状固体-左旋昂丹司琼的O,O’-二苯甲酰-L-酒石酸盐，光学纯度为87.9％ee，收率为56.9％。
实施例十七：
称取0.147g昂丹司琼消旋体和0.193g O,O’-二对甲基苯甲酰-L-酒石酸拆分剂放入50ml圆底烧瓶中，加入25ml乙酸丁酯，超声30分钟后，抽滤，得0.193g白色粉末状固体-左旋昂丹司琼的O,O’-二对甲基苯甲酰-L-酒石酸盐，光学纯度为86.7％ee，收率为56.8％。
实施例十八：
称取0.147g昂丹司琼消旋体和0.193g O,O’-二对甲基苯甲酰-L-酒石酸拆分剂放入50ml圆底烧瓶中，加入25ml甲醇，溶解后将溶剂蒸干，得到0.34g白色固体。另称取昂丹司琼0.147g放入50mL圆底烧瓶中，加入25mL甲醇，超声溶解，再加入第一步得到0.34g白色固体，超声30分钟后，抽滤，得0.223g白色粉末状固体-左旋昂丹司琼的O,O’-二对甲基苯甲酰-L-酒石酸盐，光学纯度为91.7％ee，收率为32.8％。
实施例十九：
称取0.147g昂丹司琼消旋体和0.219g O,O’-二对甲氧基苯甲酰-L-酒石酸拆分剂放入50ml圆底烧瓶中，加入18ml二氯甲烷和5ml甲醇，超声辅助加热回流1小时，固体很快溶解，溶液澄清，静置或搅拌冷却三小时，抽滤，得0.163g白色粉末状固体-左旋昂丹司琼的O,O’-二对甲氧基苯甲酰-L-酒石酸盐，光学纯度为90.5％ee，收率为44.5％。
实施例二十：
称取0.147g昂丹司琼消旋体和0.219g O,O’-二对甲氧基苯甲酰-L-酒石酸拆分剂放入50ml圆底烧瓶中，加入10mlTHF和2ml水，超声30分钟后，抽滤，得0.156g白色粉末状固体-左旋昂丹司琼的O,O’-二对甲氧基苯甲酰-L-酒石酸盐，光学纯度为93.8％ee，收率为42.6％。
实施例二十一：
称取0.147g昂丹司琼消旋体和0.224g O,O’-二对硝基苯甲酰-L-酒石酸拆分剂放入50ml圆底烧瓶中，加入25ml乙醇，溶解后将溶剂蒸干，得到0.37g白色固体。另称取昂丹司琼0.147g放入50mL圆底烧瓶中，加入25mL乙醇，超声溶解，再加入第一步得到0.37g白色固体，超声20分钟后，抽滤，得0.259g白色粉末状固体-左旋昂丹司琼的O,O’-二对硝基苯甲酰-L-酒石酸盐，光学纯度为94.3％ee，收率为34.9％。
实施例二十二：
称取0.147g昂丹司琼消旋体和0.224g O,O’-二对硝基苯甲酰-L-酒石酸拆分剂放入50ml圆底烧瓶中，加入10mlN，N-二甲基甲酰胺和1ml水，超声辅助加热回流1小时，固体很快溶解，溶液澄清，静置或搅拌冷却三小时，抽滤，得0.172g白色粉末状固体-左旋昂丹司琼的O,O’-二对硝基苯甲酰-L-酒石酸盐，光学纯度为91.2％ee，收率为46.4％。
实施例二十三：
称取0.147g昂丹司琼消旋体和0.214g O,O’-二邻氯苯甲酰-L-酒石酸拆分剂放入50ml圆底烧瓶中，加入15ml异丙醇，超声辅助加热回流1小时，固体很快溶解，溶液澄清，静置或搅拌冷却三小时，抽滤，得0.173g白色粉末状固体-左旋昂丹司琼的O,O’-二邻氯苯甲酰-L-酒石酸盐，光学纯度为92.7％ee，收率为47.9％。
实施例二十四：
称取0.147g昂丹司琼消旋体和0.214g O,O’-二邻氯苯甲酰-L-酒石酸拆分剂放入50ml圆底烧瓶中，加入30ml乙二醇二甲醚，超声30分钟后，抽滤，得0.171g白色粉末状固体-左旋昂丹司琼的O,O’-二邻氯苯甲酰-L-酒石酸盐，光学纯度为94.5％ee，收率为47.4％。
实施例二十五：
分别取实施例十五至二十四中任一85-96％ee的左旋昂丹司琼的L-酒石酸类衍生盐在THF中重结晶1-2次，抽滤得到白色固体，重结晶收率为70-90％。取重结晶后的固体溶于THF，加入氢氧化钠的溶液中，调pH为7.5～11，溶液由浑浊变澄清，加少量水，旋蒸掉有机溶剂后过滤得左旋昂丹司琼，光学纯度为98.5-99.0％ee。水相用酸调至pH＝1～2，拆分剂析出，过滤，回收循环使用，拆分剂回收率90％以上。
实施例二十六：
分别取实施例十五至二十四中任一85-96％ee的左旋昂丹司琼的L-酒石酸类衍生盐在甲醇中重结晶1-2次，抽滤得到白色固体，重结晶收率为70-90％。取重结晶后的固体溶于甲醇，加入碳酸钠的溶液中，调pH为7.5～11，溶液由浑浊变澄清，加少量水，旋蒸掉有机溶剂后过滤得左旋昂丹司琼，光学纯度为98.5-99.0％ee。水相用酸调至pH＝1～2，拆分剂析出，过滤，回收循环使用，拆分剂回收率90％以上。
实施例二十七：
取实施例十五至二十四中过滤留下的母液，蒸干溶剂，溶于甲醇中，加入碳酸氢钠的甲醇溶液，调pH大于7.5，溶液由浑浊变澄清，加少量水，旋蒸掉有机溶剂后过滤得到白色固体。水相用酸调至pH＝1～2，拆分剂析出，过滤，回收循环使用，拆分剂回收率90％以上。
实施例二十八：
取实施例二十七中回收得到的白色固体作为回收的另一构型昂丹司琼按照相对应实施例十五至二十四的方法，用等比例相对应的D-酒石酸类衍生物混合，得到白色固体，再按照实施例二十五至二十六的方法重结晶。将所得白色固体溶于甲醇中，加入碳酸氢钠的甲醇溶液，调pH大于7.5，溶液由浑浊变澄清，加少量水，旋蒸有机溶剂后过滤得到右旋昂丹司琼，光学纯度大于99.0％ee。水相用酸调至pH＝1～2，拆分剂析出，过滤，回收循环使用，拆分剂回收率90％以上。
实施例二十九：
取实施例十一、十二和二十八中光学纯右旋昂丹司琼0.2克，加入50ml浓度为0.02mol/L的盐酸乙醇溶液，冰水浴下搅拌半小时后，旋干溶剂，减压干燥得到光学纯右旋昂丹司琼盐酸盐固体0.22克。
实施例三十：
取实施例十一、十二和二十八中光学纯右旋昂丹司琼0.2克，溶解到甲醇中，搅拌滴加1ml醋酸，冰水浴下搅拌半小时后，旋干溶剂，减压干燥得到光学纯右旋昂丹司琼醋酸盐固体0.24克。
实施例三十一：
取实施例十一、十二和二十八中光学纯右旋昂丹司琼0.2克，溶解到THF中，搅拌滴加0.1克酒石酸，冰水浴下搅拌半小时后，旋干溶剂，用少量水过滤得到光学纯右旋昂丹司琼酒石酸盐固体0.3克。
实施例三十二：
取实施例十四、二十五和二十六中光学纯左旋昂丹司琼0.2克，加入50ml浓度为0.02mol/L的盐酸乙醇溶液，冰水浴下搅拌半小时后，旋干溶剂，减压干燥得到光学纯左旋昂丹司琼盐酸盐固体0.22克。
实施例三十三：
取实施例十四、二十五和二十六中光学纯左旋昂丹司琼0.2克，溶解到乙醚中，搅拌滴加1ml醋酸，冰水浴下搅拌半小时后，旋干溶剂，减压干燥得到光学纯左旋昂丹司琼醋酸盐固体0.24克。实施例三十四：
取实施例十四、二十五和二十六中光学纯左旋昂丹司琼0.2克，溶解到乙酸乙酯中，搅拌滴加0.1克酒石酸，冰水浴下搅拌半小时后，旋干溶剂，用少量水过滤得到光学纯左旋昂丹司琼酒石酸盐固体0.3克。
Claims (9)
1.一种光学纯昂丹司琼及其衍生盐的制备工艺，其特征在于：采用手性的酒石酸类化合物为手性拆分剂，配合超声波作用，对外消旋昂丹司琼进行手性拆分，得到非对映体盐，对该非对映体盐进行重结晶纯化，经碱化后提取到光学纯的左旋昂丹司琼或右旋昂丹司琼，最后与相关酸制备成光学纯昂丹司琼盐。
2.一种光学纯昂丹司琼的制备工艺，其特征在于：具体包括以下步骤：
(1)超声拆分：
外消旋体昂丹司琼与手性酒石酸类拆分剂在拆分溶剂中在超声作用下生成相应的非对映体盐，抽滤，分成母液和滤饼；或者先利用外消旋体昂丹司琼与手性酒石酸类拆分剂混合得到消旋的非对映体盐，再将该盐和外消旋昂丹司琼在拆分溶剂中通过超声作用纯化非对映体盐，抽滤，分成母液和滤饼；或者利用超声和加热手段将外消旋体昂丹司琼与手性酒石酸类拆分剂在拆分溶剂中于60～100℃反应生成相应的非对映体盐，再在室温下从拆分溶剂中析出，抽滤，分成母液和滤饼；
(2)重结晶：
将上步骤得到的滤饼置于结晶溶剂中进行一次或多次重结晶，直至相应非对映体盐光学纯度纯化至98％以上；
(3)碱化分离：
将步骤(2)得到的非对映体盐在有机溶剂和水中用无机碱碱化，再将有机溶剂分离出后浓缩，过滤得到单一构型的光学纯的左旋昂丹司琼或右旋昂丹司琼。
3.如权利要求2所述的一种光学纯昂丹司琼的制备工艺，其特征在于：还包括步骤(4)：将步骤(1)所得母液进行碱化后提取，利用与手性酒石酸类拆分剂相比另一种构型酒石酸类拆分剂进行重结晶回收得到与右旋昂丹司琼相比另外一种构型的光学纯昂丹司琼。
4.如权利要求2或3所述的一种光学纯昂丹司琼的制备工艺，其特征在于：制备工艺还包括成盐步骤：将所得光学纯的左旋昂丹司琼或右旋昂丹司琼，与不同酸在水或有机溶剂中成盐，得到相应的光学纯昂丹司琼衍生盐。
5.如权利要求2或3所述的一种光学纯昂丹司琼的制备工艺，其特征在于：所述的手性酒石酸类拆分剂为
其中R＝C1-C20的烷基、烷氧基、羰基、酯基、卤素、硝基或氢；具体为O,O’-二苯甲酰酒石酸、O,O’-二对甲基苯甲酰酒石酸、O,O’-二对甲氧基苯甲酰酒石酸、O,O’-二对硝基苯甲酰酒石酸、O,O’-二邻氯苯甲酰酒石酸、或O,O’-二多取代苯甲酰酒石酸。
6.如权利要求2所述的一种光学纯昂丹司琼的制备工艺，其特征在于：手性酒石酸类拆分剂与昂丹司琼外消旋体的摩尔比为1:4-1:1。
7.如权利要求2所述的一种光学纯昂丹司琼的制备工艺，其特征在于：所述的拆分溶剂或结晶溶剂选自水、酯类、醇类、酮类、烷烃类、醚类、含氯类、芳香类、酰胺类溶剂中的一种或两种及以上的混合溶剂；其中酯类为甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、芳香酸酯；其中醇类为甲醇、乙醇、丙醇、苯甲醇；所述酮类为丙酮、丁酮；其中烷烃类为C5-C20烷烃；其中醚类为石油醚、乙醚、丙醚、丁醚、乙二醇二甲醚、乙二醇单甲醚、四氢呋喃；其中含氯类为氯仿、二氯甲烷、一氯甲烷；其中芳香类为苯、甲苯、二甲苯；其中酰胺类为N,N-二甲基甲酰胺。
8.如权利要求2所述的一种光学纯昂丹司琼的制备工艺，其特征在于：步骤(3)所述碱化是在氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾等碱性溶液中进行，碱化的pH值为7.5～14。
9.如权利要求4所述的一种光学纯昂丹司琼的制备工艺，其特征在于：成盐步骤中所述酸溶液选自盐酸、硫酸、磷酸、醋酸、柠檬酸、扁桃酸、马来酸、富马酸和酒石酸任一种或几种混合物溶液。
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Address after: Room 66A #, 66B #, 67 #, 68 #, 69A #, 69B #, 187-1 # to Room 66A # 101, Building 6 #, Nanchang Jiahai Industrial Park, No. 2799, Tianxiang Avenue, Nanchang Hi tech Industrial Development Zone, Nanchang City, Jiangxi Province, 330000 Patentee after: Jiangxi Bozekang Pharmaceutical Technology Co.,Ltd. Address before: Room 231, Business Office, 2nd Floor, Building 1, University Science Park, No. 589 Gaoxin Avenue, High tech Industrial Development Zone, Nanchang City, Jiangxi Province, 330000 Patentee before: NANCHANG CITY BOZEKANG PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. |
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