CN106432057A - 一种制备(3s)‑3‑(4‑氨基苯基)哌啶‑1‑甲酸叔丁酯的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备(3S)‑3‑(4‑氨基苯基)哌啶‑1‑甲酸叔丁酯的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：1)将3‑(4‑氨基苯基)哌啶‑1‑甲酸叔丁酯消旋体与(R)‑(‑)‑联萘酚磷酸酯进行接触反应，冷却析晶、过滤得固体化合物A；2)将步骤1)得到的固体化合物A在酸性条件下进行水解，水解反应完成后将反应液调节pH至8‑10，乙酸乙酯萃取，浓缩，得到(3S)‑3‑(4‑氨基苯基)哌啶‑1‑甲酸叔丁酯。本发明提供方法收率高、产品光学纯度高，为(3S)‑3‑(4‑氨基苯基)哌啶‑1‑甲酸叔丁酯的制备提供了新的途径。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种制备(3S)-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的方法。
背景技术
尼拉帕布(Niraparib)是一个针对PARP基因的靶向抑制剂，其化学名为2-[4-((3S)-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺，具体结构式如式X所示。尼拉帕布已被临床证实能够对多种癌症有效，例如卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌等。尼拉帕布将会成为第二个上市的PARP抑制剂，具有巨大的潜在应用价值。
PARP是细胞凋亡核心成员半胱天冬酶(caspase)的切割底物。它在DNA损伤修复与细胞凋亡中发挥着重要作用。如果DNA损伤得不到修复，细胞就有可能死亡。对于带有BRCA基因突变的癌细胞来说，倘若PARP活性进一步受到抑制，这些细胞分裂时就会产生大量DNA损伤，导致癌细胞死亡。而正常细胞因为还有BRCA存在，没有PARP仍然能修复DNA，只是效果差一些，但能够存活。这就是PARP抑制剂作为靶向药物，选择性杀死BRCA突变癌细胞的原因。尼拉帕布正是通过这种机制发挥抑制作用对癌细胞进行靶向治疗，同时避免了对正常细胞的副作用。
目前，对于尼拉帕布的制备并不理想，主要采用(3S)-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯作为关键中间体进行制备，然而现有技术中通过拆分获得(3S)-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的方法存在收率低以及选择性差等问题。
默克公司Jones等人在药物化学杂志(J Med Chem 2009,52(22):7170-85)公开了一种(3S)-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备方法。该方法以4-(哌啶-3-基)苯胺为原料，以乙醇为溶剂、L-酒石酸为拆分剂，拆分得到(S)-4-(哌啶-3-基)苯胺，然后再通过Boc保护得到(3S)-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，具体反应式如下：
但是该方法溶剂用量大，结晶时间长，并且多次结晶(三次)后收率仅为24％左右，而且产物ee值仅为80％左右。该方法十分不适合工业化生产。
WO2008084261公开了一种(3S)-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备方法，该方法以4-(哌啶-3-基)苯胺为原料，采用L-二苯甲酰基酒石酸为拆分剂经过手性拆分制备得到(S)-4-(哌啶-3-基)苯胺，然后经Boc保护得到产物，反应式如下
但是该方法需要使用2倍量的拆分剂L-二苯甲酰基酒石酸，成本高，在此情况下拆分收率仍然极低，多次精制后ee值也仅在80％左右。
此外，上述方法还存在使用得到的光学纯(S)-4-(哌啶-3-基)苯胺在于Boc2O反应过程中仍然会与苯基上的氨基反应，造成光学纯产物浪费，并且该副产物不但难以分离而且不能进行后续中间体的反应。
因此，鉴于尼拉帕布良好的市场前景，本领域仍需一种拆分收率高以及拆分选择性好的尼拉帕布中间体(3S)-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的化学拆分制备方法。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是：提供一种尼拉帕布中间体(3S)-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的化学拆分制备方法，该方法拆分收率高、产品光学纯度高，无需特殊设备，适合大规模生产，为进一步制备高纯度的尼拉帕布提供原料供应。
为了实现上述目的，本发明公开了一种制备(3S)-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的方法，该方法包括以下步骤：
1)将3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯消旋体与(R)-(-)-联萘酚磷酸酯进行接触反应，冷却析晶、过滤得固体化合物A；
2)将步骤1)得到的固体化合物A在酸性条件下进行水解，水解反应完成后将反应液调节pH至8-10，乙酸乙酯萃取，浓缩，得到(3S)-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。
在本发明中，优选情况下，步骤1)的具体过程包括：将3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯消旋体和(R)-(-)-联萘酚磷酸酯加入到混合溶剂中，然后升温至75～85℃接触反应1～2小时，接触反应后，继续搅拌自然冷却至45～50℃保温0.5～1小时，然后自然冷却至室温，过滤得到固体化合物A，所述混合溶剂由体积比为3～8：1的DMF与水组成。
为了提高拆分收率，进一步优选地，所述混合溶剂由体积比为5～8:1的DMF与水组成。相对于每g 3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯消旋体，所述混合溶剂的用量为10-20mL。
在步骤1)中，优选情况下，3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯消旋体与(R)-(-)-联萘酚磷酸酯的摩尔比例为1：1～1.2。
本发明的发明人在研究中还意外发现，在接触反应中通过加入催化量一价铜化合物，能够提高(R)-(-)-联萘酚磷酸酯的极化效应，促进3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯消旋体与(R)-(-)-联萘酚磷酸酯的结合，铜(I)与P以及N原子配位参与固体化合物A的形成，提高光学选择性以及拆分收率，因此，优选情况下，步骤1)还包括在接触反应中加入Cu(I)化合物。所述Cu(I)化合物可以为CuCl、CuI或CuBr，优选为CuI。优选情况下，所述Cu(I)化合物与3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯消旋体的摩尔比例为1：0.2～0.4。
在步骤2)中，酸性条件使得固体化合物A发生水解使得光学纯产物游离，所述酸性条件既要保证水解的充分还要使得甲酸叔丁酯保护基不脱除，优选的，所述酸性条件是指水解反应在5～10％酸溶液中进行，所述酸溶液优选为盐酸溶液。水解反应后，(R)-(-)-联萘酚磷酸酯也会游离出来，可以通过调节pH以及萃取等方法进行回收。
优选地，步骤2)中调节pH至8-10所用的碱为氢氧化钠、碳酸钠或碳酸铯。
在本发明中各种原料可以通过常规途径得到，例如3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯消旋体可以商购得到或者通过现有技术(例如WO2008084261)制备得到；(R)-(-)-联萘酚磷酸酯也可以通过商购得到。
在本发明中，接触反应以及水解反应的过程可以通过常规的方法进行监控，例如TLC、HPLC、GC等，接触反应或者水解反应结束是指反应中不过量原料剩余小于0.2％。本领域技术人员可以根据实际需要经过重结晶等方法对本发明的方法得到的(3S)-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯进行常规的纯化。
在本发明中，为了更加方便描述本发明的效果，将一种对映异构体相对于另一种对映异构体的量表示为对映体过量百分数，其简写为“％ee”。对映体过量百分数可以按照下列公式计算：％ee＝[([A]-[B])/([A]+[B])]×100，其中[A]为一种对映体的含量，而[B]为另一种对映体的含量。
与现有技术相比，本发明提供一种制备(3S)-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的新途径，操作简单，反应用原料易得，产物收率以及ee值有效提高。
具体实施方式
以下通过具体实施例进一步描述本发明，本发明不仅仅限于以下实施例。在本发明的范围内或者在不脱离本发明的内容、精神和范围内，对本发明进行的变更、组合或替换，对于本领域的技术人员来说是显而易见的，且包含在本发明的范围之内。
实施例1
一种制备(3S)-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的方法，该方法包括以下步骤：
1)将3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯消旋体27.6g(100mmol)、(R)-(-)-联萘酚磷酸酯38.3g(110mmol)、CuI3.8g(20mmol)加入到150ml混合溶剂中，所述混合溶剂由体积比为5：1的DMF与水组成，然后升温至75℃接触反应1小时，接触反应后，继续搅拌自然冷却至50℃保温1小时，然后自然冷却至室温，过滤得到固体化合物A。
2)将步骤1)得到的固体化合物A在50ml 10％盐酸溶液中进行水解，水解反应完成后加入氢氧化钠将反应液调节pH至10，乙酸乙酯萃取，浓缩，石油醚重结晶，真空干燥得到(3S)-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯12.6g，收率91.3％，HPLC纯度(面积归一化法)99.91％，ee值99.57％(手性HPLC(柱：Chiralpak AD，5x50cm；洗脱液：10％乙醇/庚烷；压力：15bar；流速：35ml/min))。
实施例2
一种制备(3S)-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的方法，该方法包括以下步骤：
1)将3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯消旋体27.6g(100mmol)、(R)-(-)-联萘酚磷酸酯41.8g(120mmol)、CuI7.6g(40mmol)加入到150ml混合溶剂中，所述混合溶剂由体积比为7：1的DMF与水组成，然后升温至80℃接触反应1小时，接触反应后，继续搅拌自然冷却至45℃保温1小时，然后自然冷却至室温，过滤得到固体化合物A。
2)将步骤1)得到的固体化合物A在60ml5％盐酸溶液中进行水解，水解反应完成后加入氢氧化钠将反应液调节pH至9，乙酸乙酯萃取，浓缩，石油醚重结晶，真空干燥得到(3S)-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯12.5g，收率90.6％，HPLC纯度(面积归一化法)99.64％，ee值99.46％。
实施例3
一种制备(3S)-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的方法，该方法包括以下步骤：
1)将3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯消旋体27.6g(10mmol)、(R)-(-)-联萘酚磷酸酯36.6g(105mmol)、CuCl2.8g(30mmol)加入到180ml混合溶剂中，所述混合溶剂由体积比为8：1的DMF与水组成，然后升温至85℃接触反应1.5小时，接触反应后，继续搅拌自然冷却至50℃保温0.5小时，然后自然冷却至室温，过滤得到固体化合物A。
2)将步骤1)得到的固体化合物A在50ml10％盐酸溶液中进行水解，水解反应完成后加入碳酸铯将反应液调节pH至8，乙酸乙酯萃取，浓缩，石油醚重结晶，真空干燥得到(3S)-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯12.4g，收率90.2％，HPLC纯度(面积归一化法)99.86％，ee值99.53％。
实施例4
一种制备(3S)-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的方法，该方法包括以下步骤：
1)将3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯消旋体27.6g(100mmol)、(R)-(-)-联萘酚磷酸酯38.3g(110mmol)、CuI3.8g(20mmol)加入到150ml混合溶剂中，所述混合溶剂由体积比为5：1的DMF与水组成，然后升温至75℃接触反应1小时，接触反应后然后自然冷却至室温，过滤得到固体化合物A。
2)将步骤1)得到的固体化合物A在50ml 10％盐酸溶液中进行水解，水解反应完成后加入氢氧化钠将反应液调节pH至10，乙酸乙酯萃取，浓缩，石油醚重结晶，真空干燥得到(3S)-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯11.4g，收率82.6％，HPLC纯度(面积归一化法)99.25％，ee值99.01％(手性HPLC(柱：Chiralpak AD，5x50cm；洗脱液：10％乙醇/庚烷；压力：15bar；流速：35ml/min))。
实施例5
如实施例1的制备(3S)-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的方法，所不同的是，所述混合溶剂由体积比为1：1的DMF与水组成。真空干燥得到(3S)-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯11.8g，收率85.7％，HPLC纯度(面积归一化法)99.73％，ee值99.60％。
实施例6
如实施例1的制备(3S)-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的方法，所不同的是，不加入CuI。真空干燥得到(3S)-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯10.3g，收率74.4％，HPLC纯度(面积归一化法)99.05％，ee值98.29％。
实施例7
如实施例1的制备(3S)-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的方法，所不同的是，加入CuI0.95g(5mmol)，真空干燥得到(3S)-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯11.3g，收率82.3％，HPLC纯度(面积归一化法)99.33％，ee值99.07％。
实施例8
如实施例1的制备(3S)-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的方法，所不同的是，使用相同摩尔量的CuCl2替代CuI，真空干燥得到(3S)-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯10.3g，收率75.2％，HPLC纯度(面积归一化法)98.37％，ee值97.65％。
实施例9
如实施例1的制备(3S)-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的方法，所不同的是，步骤2)在25％盐酸溶液中进行水解反应，真空干燥得到(3S)-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯12.4g，收率82.2％，HPLC纯度(面积归一化法)96.31％，ee值98.89％，其中含有脱Boc产物2.73％。
对比例1
如实施例1的制备(3S)-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的方法，所不同的是，使用同等重量的(S)-(+)-联萘酚磷酸酯替代(R)-(-)-联萘酚磷酸酯，真空干燥得到淡黄色固体10.2g，含有(3S)-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯69.82％。
Claims (10)
1.一种制备(3S)-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
1)将3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯消旋体与(R)-(-)-联萘酚磷酸酯进行接触反应，冷却析晶、过滤得固体化合物A；
2)将步骤1)得到的固体化合物A在酸性条件下进行水解，水解反应完成后将反应液调节pH至8-10，乙酸乙酯萃取，浓缩，得到(3S)-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)的具体过程包括：将3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯消旋体和(R)-(-)-联萘酚磷酸酯加入到混合溶剂中，然后升温至75～85℃接触反应1～2小时，接触反应后，继续搅拌自然冷却至45～50℃保温0.5～1小时，然后自然冷却至室温，过滤得到固体化合物A，所述混合溶剂由体积比为3～8：1的DMF与水组成。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述混合溶剂由体积比为5～8:1的DMF与水组成。
4.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤1)还包括在接触反应中加入Cu(I)化合物。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述Cu(I)化合物为CuCl、CuI或CuBr。
6.如权利要求4或5所述的方法，其特征在于，所述Cu(I)化合物与3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯消旋体的摩尔比例为1：0.2～0.4。
7.如权利要求2或3所述的方法，其特征在于，相对于每g 3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯消旋体，所述混合溶剂的用量为10-20mL。
8.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，在步骤1)中，3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯消旋体与(R)-(-)-联萘酚磷酸酯的摩尔比例为1：1～1.2。
9.如权利要求5所述的方法，其特征在于，步骤2)的酸性条件是指水解反应在5～10％酸溶液中进行，所述酸溶液为盐酸溶液。
10.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2)中调节pH至8-10所用的碱为氢氧化钠、碳酸钠或碳酸铯。
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