CN106074565A - 一种含索拉菲尼和小分子化合物的药物组合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种抗肿瘤的药物组合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于包含下式I的化合物和索拉菲尼；其中是如式I所示化合物与索拉菲尼的物质的量比为1‑10:1‑10，优选为1:1。。
Description
技术领域
本发明属于抗肿瘤的药物领域，具体的，本发明涉及熊果酸衍生物与索拉菲尼联用在制备治疗抗癌药物中的应用。
背景技术
熊果酸（UA）又称乌索酸、乌苏酸分子式C30H48O3，是从杜鹃花科常绿蔓生灌木熊果中提取的一种五环三萜类化合物。具有镇静、抗炎、抗菌、抗糖尿病、抗溃疡、降低血糖等多种生物学效应。熊果酸在植物界分布比较广泛，如中药山楂、山茱萸、白花蛇舌草、栀子、车前、夏枯草中都含有熊果酸，它以游离形式或与糖结合成苷的形式分布于植物中。近年来发现它具有抗致癌、抗促癌、诱导F9畸胎瘤细胞分化和抗血管生成作用。因其为天然化合物，所以其毒副作用小，显示出较大的临床应用潜力。发明者课题组近年来对熊果酸的结构改造方面做了大量的研究工作，以改善其生物利用度并提高其抗癌活性，并发表过相关专利。其中熊果酸衍生物US597已证实其具有多样化的抗肿瘤能力，并作为安全有效的药物可应用于肝癌的复发和早期转移治疗。
索拉菲尼（Sorafenib , 简称 Sora）是一种多激酶抑制剂，用于治疗肝、肾细胞癌的临床抗癌药剂。其分子量为637.03，分子式为C21H16CIF3N4O3·C7H8O3S，由德国拜耳公司医药有限公司研制。但其毒副作用多，且易产生耐药性，专利N201510125237.7和专利N201410032646.8都表明索拉菲尼联合用药可以提高其抑制肝癌的活性。
联合用药（Drug combination）是指为了达到治疗目的而采用的两种或两种以上药物同时或先后应用。联合用药往往会发生体内或体外药物的相互影响。对于某些药物组合，联合治疗还允许产生最佳组合剂量来使副作用最小化;两种化合物的联合治疗可揭示未预料到的协同作用和引发非由单一化合物诱导的效应。
本发明将安全有效的天然药物熊果酸衍生物US597与索拉菲尼联合使用，以两种肝癌细胞HepG2和MHCC-97H和一种肝正常细胞L02作为研究对象，考察药物体外对肝癌细胞的增殖抑制能力及对肝正常细胞的毒性作用。结果表明，熊果酸衍生物US597与索拉菲尼联合使用后，对上述两种肿瘤细胞均能产生明显的协同抗癌作用，且对肝正常细胞毒性作用较小，提示其在抗肿瘤治疗特别是抗肝癌治疗中的高效低毒的作用潜力。
发明内容
一种抗肿瘤的药物组合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于包含下式I的化合物（熊果酸衍生物US597，下文缩写为US597）和索拉菲尼（下文缩写为Sora）；其中是如式I所示化合物与索拉菲尼的物质的量比为1-10:1-10，优选为1:1。
附图说明
图1.低浓度的US597和索拉菲尼及联合使用对肝癌细胞HepG2 24 h、48 h存活率的影响。
图2.中浓度的US597和索拉菲尼及联合使用对肝癌细胞HepG2 24 h、48 h存活率的影响。
图3.高浓度的US597和索拉菲尼及联合使用对肝癌细胞HepG2 24 h、48 h存活率的影响。
图4.低浓度的US597和索拉菲尼及联合使用对肝癌细胞HepG2 24 h细胞形态的影响。
图5.中浓度的US597和索拉菲尼及联合使用对肝癌细胞HepG2 24 h细胞形态的影响。
图6.高浓度的US597和索拉菲尼及联合使用对肝癌细胞HepG2 24 h细胞形态的影响。
图7.低浓度的US597和索拉菲尼及联合使用对肝癌细胞MHCC-97H 24 h、48 h存活率的影响。
图8.中浓度的US597和索拉菲尼及联合使用对肝癌细胞MHCC-97H 24 h、48 h存活率的影响。
图9.高浓度的US597和索拉菲尼及联合使用对肝癌细胞MHCC-97H 24 h、48 h存活率的影响。
图10.低浓度的US597和索拉菲尼及联合使用对肝正常细胞L02 24 h存活率的影响。
图11.中浓度的US597和索拉菲尼及联合使用对肝正常细胞L02 24 h存活率的影响。
图12.高浓度的US597和索拉菲尼及联合使用对肝正常细胞L02 24 h存活率的影响。
图13.US597和索拉菲尼联合使用对肝癌细胞HepG2凋亡基因caspase-3表达的影响。
具体实施方式
为了使本发明所述的内容更加便于理解，下面结合具体实施方式对本发明所述的技术方案做进一步的说明，但是本发明不仅限于此。
实施例1
索拉菲尼和US597单独使用以及联合使用体外抗癌活性—MTT法检测药物对HepG2和MHCC-97H细胞的增殖抑制作用
取对数期的HepG2和MHCC-97H细胞，用胰酶消化后，细胞计数，配成8×104/ml的细胞浓度，将制得的细胞悬液，每孔100 μl接种到96孔板，放于37 ℃、5% CO2培养箱中培养24 h，将US597按照低、中、高浓度分为1 μmol/L、5 μmol/L和10 μmol/L 3组；将索拉菲尼按照低、中、高浓度分为1 μmol/L、5 μmol/L和10 μmol/L 3组；联合用药按照浓度分为1 μmol/LUS597联合1 μmol/L索拉菲尼、5 μmol/L US597联合5 μmol/L索拉菲尼、10 μmol/L US597联合10 μmol/L索拉菲尼3组，弃掉旧的培养基，加入配制好的含不同药物浓度的培养基继续培养24 h和48 h，吸弃含药培养基，于每孔中加入100 μL稀释好的MTT溶液（0.5 mg/mlMTT的母液:无血清无酚红培养基=1:9），继续孵育4 h后，终止培养；小心吸弃96孔板孔内上清液，每孔加入100 μL DSMO，振荡10 min，于570 nm 波长处在酶标仪上测定各孔光吸收值（OD值），计算细胞成活率（%）=（用药组平均OD值/空白对照组平均OD值）×100%。用GraphPadPrism 软件进行数据处理。结果如图1-3所示。
采用金氏修正式计算US597和Sora两者联合给药在不同配比下作用24 h和48 h对HepG2和MHCC-97H细胞的协同作用，筛选出最佳的药物配比，结果如表1-4所示。计算出US597不同浓度的条件下对HepG2和MHCC-97H细胞的抑制率为EA，计算出不同浓度Sora对HepG2和MHCC-97H细胞的抑制率为EB1、EB2、EB3等,两者联合给药在不同配比下对HepG2和MHCC-97H细胞的抑制率为EC1、EC2、EC3等，通过以下公式计算联合用药指数q值，q=EC/(EB+EA-EB*EA),当q>1.15为协同效应，0.85<q<1.15为相加效应，q<0.85为拮抗效应。通过上述联合用药指数的计算进一步判断两种药物联合用药的最终药效。
如实验结果表1-4和图1-3以及图7-9所示，当US597和Sora两者联合用药，当药物联合作用24 h时，联合用药浓度对HepG2和MHCC-97H细胞表现为协同作用，药物联合作用48h时，HepG2和MHCC-97H只有低浓度出现协同效应，因此两者联合用药作用为24 h最佳的给药时间，且当Sora和US597配比为1:1时，药效最佳；并对作用24 h的HepG2细胞用荧光显微镜进行拍照，观察其形态可知，联合用药比单独用增效抑制HepG2的生长，并使细胞的形态发生变化。
实施例2
取对数期的L02细胞，用胰酶消化后，细胞计数，配成8×104/ml的细胞浓度，将制得的细胞悬液，每孔100 μl接种到96孔板，放于37 ℃、5% CO2培养箱中培养24 h，将US597按照低、中、高浓度分为1 μmol/L、5 μmol/L和10 μmol/L 3组；将索拉菲尼按照低、中、高浓度分为1 μmol/L、5 μmol/L和10 μmol/L 3组；联合用药按照浓度分为1 μmol/L US597联合1 μmol/L索拉菲尼、5 μmol/L US597联合5 μmol/L索拉菲尼、10 μmol/L US597联合10 μmol/L索拉菲尼3组，弃掉旧的培养基，加入配制好的含不同药物浓度的培养基继续培养24 h，吸弃含药培养基，于每孔中加入100 μL稀释好的MTT溶液（0.5 mg/ml MTT的母液:无血清无酚红培养基=1:9），继续孵育4 h后，终止培养；小心吸弃96孔板孔内上清液，每孔加入100 μLDSMO，振荡10 min，于570 nm 波长处在酶标仪上测定各孔光吸收值（OD值），计算细胞成活率（%）=（用药组平均OD值/空白对照组平均OD值）×100%。用GraphPad Prism 软件进行数据处理。结果如图10-12所示。
如图10-12所示，US597与索拉菲尼联合使用对正常肝细胞毒性作用不大，说明US597与索拉菲尼联合使用能协同抑制肝癌细胞的生长，而对正常肝细胞影响不大。
实施例3
US597和索拉菲尼单独使用及联合用药对caspase-3表达水平的影响
将肝癌HepG2细胞接种至6孔板，待细胞达80%以上加不同药物干预细胞24 h后，弃去培养液，用预冷的PBS漂洗细胞2次，向6孔板中的每孔加入新鲜配制的细胞裂解液 RIPA(radioimmunopre-cipitation assay)200 μL[1 mL RIPA中加入10 μL蛋白酶抑制剂、10 μL磷酸酶抑制剂和5 μL苯甲基磺酰氟(phenylmethanesulfonylfluoride，PMSF)]，冰上放置30 min，每5 min摇晃一次，12000×g 4 ℃离心15 min，取上清液，制备总蛋白；采用二喹啉甲酸(bicincho-ninic acid，BCA)蛋白浓度测定试剂盒测定蛋白浓度，以β-actin水平作为等量蛋白质上样，取20 μg蛋白质进行十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)电泳，然后将分离后的蛋白转移至聚偏二氟乙烯(polyvinylidene, PVDF)膜上，室温下用含5%脱脂奶粉的TBST封闭1 h，加入一抗4 ℃反应过夜，次日用TBST室温下洗膜3次(10 min/次)，再加入HRP标记的二抗（1:5000稀释）在室温下孵育1 h，用TBST在室温下再次洗膜3次（10 min/次），最后电化学发光显影。采用图像分析软件Image J对条带进行灰度值分析，结果如图13所示。
如图13所示，当US597浓度为10 μM的时，对caspase-3蛋白表达水平的影响较明显；当Sora在高浓度时10 μM，对caspase-3蛋白表达水平有影响；当两者联合用药的时候（10 μM US597 +10 μM Sora）能够起到联合增效的作用，显著的抑制caspase-3蛋白表达水平。
Claims (3)
1.一种抗肿瘤的药物组合物，其特征在于包含下式I的化合物和索拉菲尼；其中是如式I所示化合物与索拉菲尼的物质的量比为1-10:1-10。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于式I所示化合物与索拉菲尼的物质的量比为1：1。
3.如权利要求1所述的药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
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