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CN106074448B - 一种偏心微球在药物超声控释中的应用 - Google Patents

一种偏心微球在药物超声控释中的应用 Download PDF

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CN106074448B CN201610654388.6A CN201610654388A CN106074448B CN 106074448 B CN106074448 B CN 106074448B CN 201610654388 A CN201610654388 A CN 201610654388A CN 106074448 B CN106074448 B CN 106074448B
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Abstract

本发明提供了一种偏心微球在药物超声控释中的应用，所述偏心微球包括外壳与内芯，内芯位置偏离偏心微球的中心，在偏心微球一侧形成薄壁。本发明具有以下优点：1.由于偏心微球具有不同的共振模态，可以利用共振效应对偏心微球载体内药物进行精准控制缓慢释放或快速释放；2.由于偏心微球的共振效应，使偏心微球内药物的释放效率更高，可以维持较高药物有效浓度，提高药物利用率；3.制备方法简单，定位精准，稳定性强，适合临床应用；4.能在较长时间内维持病灶部位药物有效浓度，同时又不需要频繁给药，是一种理想的实时可控靶向输药的手段。

Description

一种偏心微球在药物超声控释中的应用
技术领域
本发明涉及药物超声控释领域，特别涉及一种偏心微球在药物超声控释中的应用。
背景技术
大多数疾病的治疗都是通过药物治疗实现，因此能在较长时间内维持病灶部位药物有效浓度，同时又不需要频繁给药的药物缓控释系统就显得非常重要。根据药物释放的机理，药物的控制释放方式主要分为材料降解控制释放机理与扩散释放机理，材料降解控制释放的影响因素有就有是否存在降解酶、温度与pH等微化学环境有关；扩散释放机理是一个物理过程，它主要与外环境的刺激有关，例如电磁、超声和光等可以加快扩散释放的速度。超声波是频率高于20000赫兹的声波，它方向性好，穿透能力强，声能易集中。因此在生物医学工程领域，超声控释被认为是一种理想的实时可控靶向输药的手段。它无需对患者进行外科式操作，只需通过精确的调控施加的超声频率或强度等参数，达到控制药物释放的目的。在现如今研究中，超声介导的药物载体主要有脂质体、胶束、微泡等，但是这些载体的稳定性依然存在问题，并且其中大多数载体对超声的响应形式都是不可逆的，很难达到缓控释的效果，同时定位控制精确度也不高；在控制释放方面，目前的研究中使用的调控参数大多都是超声强度，但是高强度的聚焦超声波对人体存在损害，限制了超声控释的使用范围。
发明内容
为了解决现有体系的不足，创建一种稳定、可控，并且能够精确控制药物释放速度的超声药物载体与控释方法，本发明提供了一种偏心微球在药物超声控释中的应用。
作为本发明的进一步改进，所述偏心微球包括外壳与内芯；内芯位置偏离偏心微球的中心，在偏心微球一侧形成薄壁；所述薄壁厚度在10 nm至10 μm不等。
作为本发明的进一步改进，所述外壳的制作材料为生物相容性高分子，所述生物相容性高分子为聚二甲基硅氧烷或交联蛋白。
作为本发明的进一步改进，所述外壳与内芯的密度不同。
作为本发明的进一步改进，所述偏心微球的制备方法，包括以下步骤：
S1.先将外壳材料、药物水溶液和表面活性剂配置好；
S2.将S1获得的外壳材料、药物水溶液和表面活性剂通过乳化或微乳化方法制成初始载药微球；
S3.将S2获得的初始载药微球静置并固化，得到最终产物偏心微球。
本发明利用外壳与内芯密度的不同，通过将微球长时间静置，使得微球内相在重力场作用下发生大幅度的偏离偏心微球的中心，最后经过固化固定偏心结构获得终产物偏心微球，所述固化方式可为热固化、光固化和高分子交联，此方法适用于多种微胶囊制备方法以获得偏心结构。
作为本发明的进一步改进，所述偏心微球根据静置时间不同得到內芯偏离偏心微球中心程度不同的偏心微球。
作为本发明的进一步改进，所述偏心微球在不同频率的超声激励下，內芯里的药物向外释放的速度不同。
本发明的偏心微球具有不同共振模态，每种共振模态都有自身的振动形式与共振频率。振动形式主要指发生共振时振幅增强量在偏心微球上的分布；共振频率指偏心微球在各共振模态下发生共振时的频率。
本发明利用多物理场建模与仿真软件COMSOL Multiphysics，对偏心微球共振模态进行模拟，得到多种共振模态以及其对应共振频率。
本发明通过给偏心微球施加不同频率的超声激励，使偏心微球发生共振，让偏心微球处于某一共振模态，加快内相药物向外扩散的速度。
本发明提出了偏心微球药物载体具有不同共振模态，通过施加特定频率的超声波加快药物释放并且控制药物释放。
本发明是为了提供一种能够根据病情的具体需要，对药物释放速率进行精准控制的局部药物控释系统。
本发明具有以下优点：
1.由于偏心微球具有不同的共振模态，可以利用共振效应对偏心微球载体内药物进行精准控制缓慢释放或快速释放；
2.由于偏心微球的共振效应，使偏心微球内药物的释放效率更高，可以维持较高药物有效浓度，提高药物利用率。
3.制备方法简单，定位精准，稳定性强，适合临床应用。
4. 能在较长时间内维持病灶部位药物有效浓度，同时又不需要频繁给药，是一种理想的实时可控靶向输药的手段。
附图说明
图1本发明中偏心微球的制备过程示意图；
图2为实施例1的纵向剖面扫描电镜图；
图3为实施例1的不同共振模态的模拟图；
图4为实施例2的不同超声频率作用下的药物释放曲线图。
具体实施方式
以下结合说明书附图和具体实施例进一步详细说明本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非特别说明，本发明采用的试剂、设备和方法为本技术领域常规市购的试剂、设备和常规使用的方法。
实施例1 制备具有不同共振模态的聚二甲基硅氧烷偏心微球
附图1为本发明中偏心微球的制备过程示意图，实施例1 所用的乳化微球制备方法为微流控制备法，所用的三相流体控制设备组成主要包括两根聚氯乙烯管和两根玻璃毛细管该装置通过向聚氯乙烯管插入针头和玻璃毛细管组装而成，用环氧胶粘剂达到固定形成整体装置。
聚二甲基硅氧烷偏心微球的具体制备流程，包括下列步骤：
S1. 配置微球外壳材料：在混匀的聚二甲基硅氧烷（PDMS，成分A、B 混合，A:B=1:10）用二氯甲烷稀释，稀释质量比例为PDMS:DCM=3:1,混合均匀并出去气泡备用；
S2. 配置药物水溶液：使用罗丹明6G水溶液充当模拟药物，其浓度为0.02 mg/mL；
S3. 配置表面活性剂：表面活性剂使用聚乙烯醇水溶液，其质量浓度为2%；
S4. 制备载药偏心微球：利用三相流体设备按照一定设置制备载药微球，静置除去稀释剂并固化，获得最终产品偏心微球。
步骤S4的具体操作为:
S41. 将步骤S1所得的PDMS与DCM混合物与三相流体设备中间相端口连接，将步骤S2所得的罗丹明6G溶液与三相流体设备内向端口连接，将步骤S3所得的聚乙烯醇水溶液三相流体设备外相端口连接，将三相流体设备的内，中、外相流速分别保持固定的流速（0.011mL/min，0.03 mL/min，1.5 mL/min），制备得到初始载药PDMS微球；
S42. 将获得的偏心微球在60 ℃下静置保持30 min，获得除去稀释剂的载药
微球；
S43. 将除去稀释剂的微球在90 ℃下静置固化30 min后，用纯水洗净后得到最终产品载药PDMS偏心微球。
附图2为偏心微球的纵向剖面扫描电镜图。
附图3为利用多物理场建模与仿真软件COMSOL Multiphysics模拟得到的偏心微球的3种共振模态，其中第2阶共振模态的共振振幅增强集中在偏心微球薄壁一端，其共振频率为20.1 KHz。
实施例2 偏心微球在相同超声强度，不同超声频率下的药物释放
其具体过程如下：
S1.取等量的偏心微球分装进3个相同的血清瓶中，加入等量纯水，盖紧盖子并且确认密封；
S2.准备3个相同的水槽，装满水并且维持水温在37℃；
S3.将3个装着偏心微球的血清分别固定在每个水槽水面以下2.5 cm相同位置处；
S4.将3个超声发生器探头分别固定在血清瓶正上方，水面以下0.5 cm处，探头的超声频率分别为20 KHz, 25 KHz 与33 KHz；
S5.保持相同的固定超声输出功率，分别对偏心微球进行超声，每超声5 min后，对血清瓶内的溶液进行紫外-可见吸收光谱测定，根据罗丹明6G在波长为527 nm处的光吸收峰值确定溶液中罗丹明6G浓度，直至超声满60 min，获得3组12个时间点的溶液罗丹明浓度；
S6.利用Origin软件将3组数据进行整理并且绘图分析。
附图4为偏心微球在等功率但不同频率的超声作用下的药物释放曲线图。
以上实施例仅为介绍本发明的优选案例，对于本领域技术人员来说，在不背离本发明精神的范围内所进行的任何显而易见的变化和改进，都应被视为本发明的范围之内。

Claims (6)

1.一种偏心微球在制备超声控释药物中的应用，其特征在于，所述偏心微球包括外壳与内芯；内芯位置偏离偏心微球的中心，在偏心微球一侧形成薄壁；所述外壳与内芯密度不同；
所述偏心微球根据静置时间不同得到內芯偏离偏心微球中心程度不同的偏心微球。
2.如权利要求1所述的偏心微球在制备超声控释药物中的应用，其特征在于，所述薄壁厚度在10 nm至10 μm不等。
3.如权利要求1所述的偏心微球在制备超声控释药物中的应用，其特征在于，所述外壳的制作材料为生物相容性高分子。
4.如权利要求3所述的偏心微球在制备超声控释药物中的应用，其特征在于，所述生物相容性高分子为聚二甲基硅氧烷或交联蛋白。
5.如权利要求1所述的偏心微球在制备超声控释药物中的应用，其特征在于，所述偏心微球的制备方法，包括以下步骤：
S1 .配置外壳材料、药物水溶液和表面活性剂；
S2 .将S1获得的外壳材料、药物水溶液和表面活性剂通过乳化或微乳化方法制成初始载药微球；
S3 .将S2获得的初始载药微球静置并固化，得到最终产物偏心微球。
6.如权利要求1所述的偏心微球在制备超声控释药物中的应用，其特征在于，所述偏心微球在不同频率的超声激励下，內芯里的药物向外释放的速度不同。
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