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CN106038569A - 一种帕利哌酮植入剂及其制备方法 - Google Patents

一种帕利哌酮植入剂及其制备方法 Download PDF

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CN106038569A
CN106038569A CN201610355959.6A CN201610355959A CN106038569A CN 106038569 A CN106038569 A CN 106038569A CN 201610355959 A CN201610355959 A CN 201610355959A CN 106038569 A CN106038569 A CN 106038569A
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hydroxy
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implant
preparation
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CN201610355959.6A
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李金禄
尹述贵
尹建华
刘庆哲
张涛
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Shenzhen good health health industry Co., Ltd.
Original Assignee
Hunan Saiwo Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

本发明属于帕利哌酮制剂技术领域，具体涉及一种帕利哌酮植入剂及其制备方法。该帕利哌酮植入剂，其包含治疗有效量的帕利哌酮活性成分，并任选包含药学上可接受的起载体作用的可生物降解材料，其中，所述帕利哌酮活性成分为帕利哌酮的药学上可接受的盐，包括其无机酸盐和有机酸盐。上述帕利哌酮植入剂的制备方法，包括如下步骤：(1)帕利哌酮盐的制备；(2)帕利哌酮微球的制备；(3)包衣、制片。由本申请提供的帕利哌酮植入剂具有较好的缓释性能，缓释时间超过3个月；释药稳定性好；且累计释放量超过90％，可保证药物的治疗效果，提高药物的依从性，满足实际临床的需要。

Description

一种帕利哌酮植入剂及其制备方法
技术领域
本发明属于帕利哌酮制剂技术领域，具体涉及一种帕利哌酮植入剂及其制备方法。
背景技术
精神分裂症是一种精神科疾病，是一种持续、通常慢性的重大精神疾病，是精神病里最严重的一种，是以基本个性，思维、情感、行为的分裂，精神活动与环境的不协调为主要特征的一类最常见的精神病，多青壮年发病，进而影响行为及情感。
苯丙胺类新型毒品能促使神经递质耗竭性的过量释放，由此产生持续的、高度的、病理性的兴奋状态，可导致神经细胞大量被破坏，引起神经功能系统的紊乱，长时间滥用后可以改变大脑神经通路，产生各种精神障碍，出现幻听、幻视，甚至精神分裂症样症状和严重抑郁症状。
帕利哌酮是强生-杨森公司最新研制的新型抗精神病药，于2006年12月20日由美国食品与药物管理局(FDA)批准上市，于2007年01月23日在美国上市，美国Janssen,L.P.公司研制的帕潘立酮控释片(商品名：Invega控释片)，在2007年9月24日获药品行政保护(授权号：B-US07092403)。
帕利哌酮，英文名为Paliperidone，化学名称：(±)-3-(2-(4-(6-氟-1,2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基)乙基)-6,7,8,9-四氢-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并(1,2-a)嘧啶-4-酮，分子式：C23H27FN4O3，分子量：426.49，结构式如下：
帕利哌酮微溶于二甲基甲酰胺，略溶于0.1N盐酸、二氯甲烷，几乎不溶于水、正己烷、0.1N氢氧化钠，易溶于三氯甲烷。
化学上，帕利哌酮是早期非定型抗精神病药利培酮的活性代谢产物，二者均为抗精神病常用的药物，对受体的作用基本相似，主要通过阻断5-羟色胺2A(5-HT2A)受体和多巴胺D2(DA2)受体发挥抗精神病的作用，但帕利哌酮具有起效更快、有较好的耐受性、对肝功能影响小、不良并发病少等优点，被越来越广泛地用于精神分裂症以及由新型毒品引起的情感障碍的治疗。
杨森公司研发的棕榈酸帕利哌酮注射液，2011年12月被我国批准用于精神分裂症的急性期和维持期治疗，是目前唯一的每月注射1次的长效针剂。
中国专利申请CN102078309A公开了一种帕利哌酮分散片。该帕利哌酮分散片具有分散迅速均匀、崩解时间短、药物吸收快、生物利用度高、稳定性好以及服用方便等特点。
中国专利申请CN201510333612.7公开了一种帕利哌酮缓释微球注射剂的制备方法。该申请通过酯化反应和酰化反应对帕利哌酮进行修饰，然后将其与聚乳酸PLA接枝进而制得帕利哌酮微球注射剂。该申请提供的帕利哌酮微球注射剂在36d时药物释放度达到93％左右。
中国专利申请CN201210068923.1公开了一种帕利哌酮缓释微丸。该申请将帕利哌酮活性成分(帕利哌酮盐、酯和水合物中的一种)与其它辅料(如稀释剂、润湿剂、阻滞剂、润滑剂、增塑剂和致孔剂等)制成由丸芯和丸芯表面的包衣层组成的帕利哌酮缓释微丸。该申请提供的帕利哌酮缓释微丸在体外释放试验中能有效维持约24小时。
上述剂型均能在一定程度上改善帕利哌酮活性成分在血液中浓度的稳定性，延长其在体内的滞留时间，但缓释效果仍较不理想，无法满足实际临床应用的需要。
而且，无论是精神分裂症还是新型毒品成瘾患者，其疾病特点要求患者必须长期服药，而服药依从性则成为一个关键性问题。有资料显示，超过35％的患者在服药的最初几周内存在不依从的情况。因此，研发新的剂型，对于延长药物的缓释时间，进而提高药物的依从性、保证药物有效的治疗效果、减少药物的不良并发症具有巨大的临床意义。
发明内容
本发明的目的之一是为了解决现有技术中帕利哌酮剂型缓释时间短、药物依从性差等问题，提供一种具有长效缓释作用和较好治疗效果的帕利哌酮植入剂。
本发明的另一个目的是提供上述帕利哌酮植入剂的制备方法。
为了实现上述目的，本发明的一个技术方案提供了一种帕利哌酮植入剂，其特征在于，其包含治疗有效量的帕利哌酮活性成分，并任选包含药学上可接受的起载体作用的可生物降解材料。
优选地，所述帕利哌酮活性成分为帕利哌酮的药学上可接受的盐，包括其无机酸盐和有机酸盐；
进一步优选地，所述帕利哌酮无机酸盐中的无机酸为盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸和磷酸中的至少一种；
所述帕利哌酮有机酸盐中的有机酸为乙酸、丙酸、羟基乙酸、2-羟基丙酸、双羟萘酸、2-氧代丙酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、2-丁烯二酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸和甲苯磺酸中的至少一种；
更进一步优选地，所述帕利哌酮活性成分为帕利哌酮无机酸盐，具体地，为帕利哌酮盐酸盐。
所述植入剂中的可生物降解材料包括两部分，其中一部分起载体作用，其与帕利哌酮活性成分充分混合；另一部分作为包衣材料的主要成分，起着协同控制药物释放性能的作用。其中，所述起载体作用的可生物降解材料为聚乳酸、聚羟基乙酸、聚己内酯、壳聚糖、纤维素、聚羟基丁酸酯和聚丁二酸丙二醇酯中的一种或其共聚物；
优选地，所述起载体作用的可生物降解材料为聚乳酸，进一步优选地，为消旋聚乳酸，具体地，为外消旋聚乳酸和/或内消旋聚乳酸；
优选地，一种帕利哌酮植入剂，其包含治疗有效量的帕利哌酮盐酸盐和起载体作用的消旋聚乳酸，所述消旋聚乳酸在25℃以氯仿为溶剂的情况下，粘度系数为0.2～1dl/g，重均分子量为3万～10万；
进一步优选地，所述起载体作用的消旋聚乳酸在25℃以氯仿为溶剂的情况下，粘度系数为0.4～0.5dl/g；重均分子量为5万～6万。
优选地，一种帕利哌酮植入剂，其包含帕利哌酮盐酸盐和起载体作用的消旋聚乳酸，且二者的质量比为70/30～30/70；优选为60/40～40/60；进一步优选为60/40～50/60；更进一步优选为50/50。
本发明的另外一个技术方案提供了一种上述帕利哌酮植入剂的制备方法，其包括以下步骤：
(1)帕利哌酮盐的制备：
将帕利哌酮加热溶于可挥发性有机溶剂中，以酸/帕利哌酮的摩尔比为(0.8-5):1的比例向其中加入酸液制得帕利哌酮盐，其中，所述可挥发性有机溶剂为质量浓度不低于99％的无水乙醇、无水甲醇和乙腈中的一种；
(2)帕利哌酮微球的制备：
将帕利哌酮盐和起载体作用的可生物降解材料以质量比为70/30～30/70制成粒径大小为20～100微米的微球；
(3)包衣、制片
将所述微球压片制成直径大小为3～8mm、硬度大小为3～10N的片剂，进行包衣处理，且包衣的厚度为0.01～1mm。
优选地，步骤(1)中制备帕利哌酮盐的具体步骤为：
取帕利哌酮加入到可挥发性有机溶剂中，水浴加热至完全溶解，边搅拌边缓慢滴入酸液，静置冷却至常温，0-8℃冷藏24h，减压抽滤，无水乙醇清洗2-3次，50-60℃真空干燥24小时。
进一步地，步骤(1)中酸/帕利哌酮的摩尔比为(0.8-3):1；更进一步优选为(0.8-2):1，具体地，为0.8:1；1:1；1.1:1；1.2:1或1.5:1。
优选地，步骤(1)中所述的酸为盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、乙酸、丙酸、羟基乙酸、2-羟基丙酸、双羟萘酸、2-氧代丙酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、2-丁烯二酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸和甲苯磺酸中的至少一种；所述酸液的摩尔浓度为8-15mol/L。
优选地，步骤(2)中所述的起载体作用的可生物降解材料为聚乳酸。
本发明步骤(2)将帕利哌酮盐和起载体作用的可生物降解材料制成微球可以采用常规方法来制备，优选地，采用乳化溶剂挥发法。
乳化溶剂挥发法是将帕利哌酮盐与聚乳酸溶于适当的有机溶剂中，将有机溶剂注入到水溶性高分子材料配制的水相溶液中以进行分散乳化，然后挥干有机溶剂，洗涤残留物并过滤得到微球。有机溶剂可选自卤代烃(例如，二氯甲烷、氯仿、氯乙烷和三氯乙烷等中的至少一种)、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙醚、环己烷和苯甲醇中的至少一种。所述水溶性高分子材料可选自聚乙烯醇(PVA)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚甲基丙烯酸钠和聚丙烯酸钠中的至少一种。分散乳化可采用机械搅拌来进行或通过静态混合器来进行。
优选地，步骤(2)中制备帕利哌酮微球的具体步骤为：
1)配制质量浓度为0.5-2％聚乙烯醇PVA水溶液作为连续相，起载体作用的聚乳酸和帕利哌酮盐溶于氯代甲烷中作为分散相；
2)搅拌连续相，搅拌速度为800～2000转/分钟；
3)边搅拌边向连续相中缓慢加入分散相；
4)持续搅拌挥发氯代甲烷制备微球；
5)收集微球，蒸馏水清洗三次；
6)真空50-60℃干燥36-48小时，得到帕利哌酮微球。
优选地，步骤(3)所述的包衣处理采用浸渍包衣法进行至少一次包衣处理，每次浸渍时间为10秒～30秒；包衣材料选用步骤(2)中微球制备时选择的可生物降解材料，步骤(3)中可生物降解材料的质量浓度为3％～10％；包衣的厚度为0.1-0.5mm。
压片采用常规的压片工艺，优选地，压片的压力为7-13kN。
由本申请提供的帕利哌酮植入剂具有较好的缓释性能，释药稳定性好，且累计释放量高，由本申请实施例1提供的帕利哌酮植入剂的缓释时间超过3个月，累计释放量超过90％，可保证药物的治疗效果，提高药物的依从性，满足实际临床的需要。
附图说明
图1为实施例1-7制得的帕利哌酮植入剂的每天平均释放度曲线；
图2为实施例1-7制得的帕利哌酮植入剂的累计平均释放度曲线。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步阐述。这些实施例仅是出于解释说明的目的，而不限制本发明的范围和实质。
实施例1
一种帕利哌酮植入剂，包括帕利哌酮盐酸盐和起载体作用的外消旋聚乳酸，其中，二者的质量比50/50，聚乳酸在25℃以氯仿为溶剂的情况下，粘度系数为0.4dl/g，重均分子量为5万。
该植入剂的制备方法，步骤如下：
(1)帕利哌酮盐酸盐的制备：
取25.6g帕利哌酮加入到250mL的无水乙醇中，水浴加热至90℃完全溶解，边搅拌边缓慢滴入6mL10mol/L盐酸(2滴/秒)，静置冷却至常温，0℃冷藏24小时，抽滤，无水乙醇清洗三次，每次10mL，50℃真空干燥24小时，制得帕利哌酮盐酸盐。
(2)帕利哌酮微球的制备:
1)配制1％聚乙烯醇PVA水溶液作为连续相，帕利哌酮盐酸盐和起载体作用的外消旋聚乳酸以质量比为50/50溶于二氯甲烷中作为分散相；
2)搅拌连续相，搅拌速度为2000转/分钟；
3)边搅拌边向连续相中缓慢加入分散相；
4)持续搅拌挥发二氯甲烷制备微球；
5)布氏漏斗收集微球，蒸馏水清洗三次；
6)真空55℃干燥36小时，得到粒径大小为20微米的帕利哌酮微球。
(3)包衣、制片
将所述微球在12kN的压力下压片制成直径大小为5.5mm、硬度大小为7N的片剂，将所得片剂浸于由同步骤(2)中的外消旋聚乳酸制得的浓度为10％的水溶液中20秒，进行一次包衣处理，使包衣的厚度为0.12mm。
实施例2
一种帕利哌酮植入剂，包括帕利哌酮盐酸盐和起载体作用的内消旋聚乳酸，其中，二者的质量比70/50，聚乳酸在25℃以氯仿为溶剂的情况下，粘度系数为0.5dl/g，重均分子量为6万。
该植入剂的制备方法，步骤如下：
(1)帕利哌酮盐酸盐的制备：
取25.6g帕利哌酮加入到250mL的无水乙腈中，水浴加热至80℃完全溶解，边搅拌边缓慢滴入6mL 12mol/L盐酸(2滴/秒)，静置冷却至常温，0℃冷藏24小时，抽滤，无水乙醇清洗三次，每次10mL，50℃真空干燥24小时，制得帕利哌酮盐酸盐。
(2)帕利哌酮微球的制备:
1)配制0.5％羧甲基纤维素钠水溶液作为连续相，帕利哌酮盐酸盐和起载体作用的内消旋聚乳酸以质量比为70/50溶于二氯甲烷中作为分散相；
2)搅拌连续相，搅拌速度为1000转/分钟；
3)边搅拌边向连续相中缓慢加入分散相；
4)持续搅拌挥发二氯甲烷制备微球；
5)布氏漏斗收集微球，蒸馏水清洗三次；
6)真空55℃干燥36小时，得到粒径大小为50微米的帕利哌酮微球。
(3)包衣、制片
将所述微球在10kN的压力下压片制成直径大小为5mm、硬度大小为6N的片剂，将所得片剂浸于由同步骤(2)中的内消旋聚乳酸制得的浓度为5％的水溶液中20秒，进行二次包衣处理，使包衣的厚度为0.18mm。
实施例3
一种帕利哌酮植入剂，包括帕利哌酮硫酸盐和起载体作用的外消旋聚乳酸，其中，二者的质量比60/50，聚乳酸在25℃以氯仿为溶剂的情况下，粘度系数为0.5dl/g，重均分子量为5万。
该植入剂的制备方法，步骤如下：
(1)帕利哌酮硫酸盐的制备：
取25.6g帕利哌酮加入到250mL的无水甲醇中，水浴加热至85℃完全溶解，边搅拌边缓慢滴入6mL 8mol/L硫酸(2滴/秒)，静置冷却至常温，0℃冷藏24小时，抽滤，无水乙醇清洗三次，每次10mL，50℃真空干燥24小时，制得帕利哌酮硫酸盐。
(2)帕利哌酮微球的制备:
1)配制0.5％聚乙烯醇PVA水溶液作为连续相，帕利哌酮硫酸盐和起载体作用的外消旋聚乳酸以质量比为60/50溶于二氯甲烷中作为分散相；
2)搅拌连续相，搅拌速度为1000转/分钟；
3)边搅拌边向连续相中缓慢加入分散相；
4)持续搅拌挥发二氯甲烷制备微球；
5)布氏漏斗收集微球，蒸馏水清洗三次；
6)真空55℃干燥36小时，得到粒径大小为50微米的帕利哌酮微球。
(3)包衣、制片
将所述微球在12kN的压力下压片制成直径大小为5.5mm、硬度大小为7N的片剂，将所得片剂浸于由同步骤(2)中的外消旋聚乳酸制得的浓度为10％的水溶液中20秒进行一次包衣处理，使包衣的厚度为0.15mm。
实施例4
一种帕利哌酮植入剂，包括帕利哌酮乙酸盐和起载体作用的外消旋聚乳酸，其中，二者的质量比50/50，聚乳酸在25℃以氯仿为溶剂的情况下，粘度系数为0.45dl/g，重均分子量为5.5万。
该植入剂的制备方法，步骤如下：
(1)帕利哌酮乙酸盐的制备：
取25.6g帕利哌酮加入到250mL的无水乙醇中，水浴加热至90℃完全溶解，在压力为0.2MPa的条件下，边搅拌边缓慢滴入6mL15mol/L乙酸(2滴/秒)，静置冷却至常温，4℃冷藏24小时，抽滤，无水乙醇清洗三次，每次10mL，50℃真空干燥24小时，制得帕利哌酮乙酸盐。
(2)帕利哌酮微球的制备:
1)配制1％聚乙烯醇PVA水溶液作为连续相，帕利哌酮乙酸盐和起载体作用的外消旋聚乳酸以质量比为50/50溶于三氯甲烷中作为分散相；
2)搅拌连续相，搅拌速度为1000转/分钟；
3)边搅拌边向连续相中缓慢加入分散相；
4)持续搅拌挥发三氯甲烷制备微球；
5)布氏漏斗收集微球，蒸馏水清洗三次；
6)真空55℃干燥36小时，得到粒径大小为80微米的帕利哌酮微球。
(3)包衣、制片
将所述微球在10kN的压力下压片制成直径大小为5mm、硬度大小为6N的片剂，将所得片剂浸于由同步骤(2)中的外消旋聚乳酸制得的浓度为5％的水溶液中30秒，进行三次包衣处理，使包衣的厚度为0.2mm。
实施例5
一种帕利哌酮植入剂，包括帕利哌酮盐酸盐和起载体作用的外消旋聚乳酸，其中，二者的质量比70/30，聚乳酸在25℃以氯仿为溶剂的情况下，粘度系数为0.4dl/g，重均分子量为5万。
该植入剂的制备方法，步骤如下：
(1)帕利哌酮盐酸盐的制备：
取25.6g帕利哌酮加入到250mL的无水乙醇中，水浴加热至90℃完全溶解，边搅拌边缓慢滴入6mL 10mol/L盐酸(2滴/秒)，静置冷却至常温，0℃冷藏24小时，抽滤，无水乙醇清洗三次，每次10mL，50℃真空干燥36小时，制得帕利哌酮盐酸盐。
(2)帕利哌酮微球的制备:
将帕利哌酮盐酸盐和起载体作用的外消旋聚乳酸以质量比为70/30溶于二氯甲烷中，利用喷雾干燥法制得粒径大小为40微米的帕利哌酮微球，其中，喷雾干燥机出风温度为60℃，进风温度为105℃，其余工艺采用本领域喷雾干燥法制备微球的常规技术手段进行。
(3)包衣、制片
将所述微球在8kN的压力下压片制成直径大小为5.5mm、硬度大小为6N的片剂，将所得片剂浸于由同步骤(2)中的外消旋聚乳酸制得的浓度为8％的水溶液中20秒，进行一次包衣处理，使包衣的厚度为0.11mm。
实施例6
一种帕利哌酮植入剂，包括帕利哌酮盐酸盐和起载体作用的聚乳酸-壳聚糖共聚物，其中，二者的质量比30/60，聚乳酸-壳聚糖共聚物的制备方法参考期刊文献《壳聚糖-聚乳酸接枝共聚物的制备与表征》(吴景梅等，2012年5月，化工新型材料，第40卷第5期)。
该植入剂的制备方法，步骤如下：
(1)帕利哌酮盐酸盐的制备：
取25.6g帕利哌酮加入到250mL的无水乙醇中，水浴加热至90℃完全溶解，边搅拌边缓慢滴入6mL 12mol/L盐酸(2滴/秒)，静置冷却至常温，0℃冷藏24小时，抽滤，无水乙醇清洗三次，每次10mL，50℃真空干燥24小时，制得帕利哌酮盐酸盐。
(2)帕利哌酮微球的制备:
1)配制0.7％聚乙烯醇PVA水溶液作为连续相，帕利哌酮盐酸盐和起载体作用的聚乳酸-壳聚糖共聚物以质量比为30/60溶于丙酮中作为分散相；
2)搅拌连续相，搅拌速度为2000转/分钟；
3)边搅拌边向连续相中缓慢加入分散相；
4)持续搅拌挥发丙酮制备微球；
5)布氏漏斗收集微球，蒸馏水清洗三次；
6)真空60℃干燥30小时，得到粒径大小为60微米的帕利哌酮微球。
(3)包衣、制片
将所述微球在12kN的压力下压片制成直径大小为5.5mm、硬度大小为7N的片剂，将所得片剂浸于由同步骤(2)中的聚乳酸-壳聚糖共聚物制得的浓度为8％的水溶液中30秒，进行两次包衣处理，使包衣的厚度为0.3mm。
其中，聚乳酸-壳聚糖共聚物的制备方法具体如下：取质量比为50:1的L-乳酸(质量分数90％)和壳聚糖(脱乙酰度93％，分子量1万)置于反应容器中，搅拌至壳聚糖完全溶解。将得到的溶液于70℃下减压脱水3h，加热至100℃继续脱水2h，然后加热至120℃脱水1h。加入辛酸亚锡，使溶液中辛酸亚锡的浓度为0.24mg/mL。继续抽真空0.5h，使之混合均匀，将上述混合液于130℃下真空反应5h。待反应结束用丙酮洗涤3-5次，然后于40℃下真空干燥至恒重。
实施例7
一种帕利哌酮植入剂，包括帕利哌酮甲苯磺酸盐和起载体作用的左旋聚乳酸，其中，二者的质量比50/50，聚乳酸在25℃以氯仿为溶剂的情况下，粘度系数为0.8dl/g，重均分子量为10万，玻璃化转变温度为60～65℃。
该植入剂的制备方法，步骤如下：
(1)帕利哌酮甲苯磺酸盐的制备：
取25.6g帕利哌酮加入到250mL的无水乙醇中，水浴加热至90℃完全溶解，边搅拌边缓慢滴入6mL 9mol/L对甲苯磺酸(2滴/秒)，静置冷却至常温，0℃冷藏24小时，抽滤，无水乙醇清洗三次，每次10mL，50℃真空干燥24小时，制得帕利哌酮甲苯磺酸盐。
(2)帕利哌酮微球的制备:
1)配制2％聚乙烯醇PVA水溶液作为连续相，帕利哌酮甲苯磺酸盐和起载体作用的左旋聚乳酸以质量比为50/50溶于三氯甲烷中作为分散相；
2)搅拌连续相，搅拌速度为2000转/分钟；
3)边搅拌边向连续相中缓慢加入分散相；
4)持续搅拌挥发三氯甲烷制备微球；
5)布氏漏斗收集微球，蒸馏水清洗三次；
6)真空55℃干燥36小时，得到粒径大小为20微米的帕利哌酮微球。
(3)包衣、制片
将所述微球在8kN的压力下压片制成直径大小为4.8mm、硬度大小为7N的片剂，将所得片剂浸于由同步骤(2)中的左旋聚乳酸制得的浓度为5％的水溶液中30秒，进行两次包衣处理，使包衣的厚度为0.16mm。
体外释放度试验
按照《中国药典》释放度测定法的第一法相关规定进行，配制pH＝7.4的磷酸盐缓冲溶液作为释放介质，保持温度(37±1)℃，振荡频率为25r/min。在前8天每天取样5mL，除3、6、8天更换新的释放介质，1、2、4、5、7天每天取样后再相应补充5mL释放介质，以后每3天取样并更换释放介质，连续测量103天。样品溶液过滤后，取滤液用紫外-可见分光光度法在280nm波长处分别测定吸光度；另称取帕利哌酮对照品，用释放介质溶解并稀释配制成每1mL中约30μg的溶液，同法测定。分别计算每片在不同时间的释放量。求出的每天平均释放度及平均累计释放度统计结果分别如下附图1和附图2所示。
由图1可以看出，本申请实施例1-7提供的帕利哌酮植入剂每天平均释放量位于0.2-1.23％之间，其中，以盐酸盐为活性成分的实施例1、2和5中每天平均释放度曲线走势基本相似，且药物缓释性能较好，持续时间均超过3个月；而以乙酸盐和甲磺酸盐为活性成分的实施例4、7中每天平均释放度曲线则存在一定偏差，且缓释性能较盐酸盐差。
由图2可以看出，实施例1和5中提供的帕利哌酮植入剂在测试结束时(103天)累计释放量均超过90％，实施例1的累计释放量稍高于实施例5。
总的来说，由实施例1提供的帕利哌酮植入剂的缓释性能效果最好。
上述实施例仅作为解释本发明的目的，本发明的范围不受此限制。对本领域的技术人员来说所做的修改是显而易见的，本发明仅受所附权利要求范围的限制。

Claims (10)

1.一种帕利哌酮植入剂，其特征在于，其包含治疗有效量的帕利哌酮活性成分，并任选包含药学上可接受的起载体作用的可生物降解材料，其中，所述帕利哌酮活性成分为帕利哌酮的药学上可接受的盐，包括其无机酸盐和有机酸盐。
2.根据权利要求1所述的植入剂，其中，所述帕利哌酮无机酸盐中的无机酸为盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸和磷酸中的至少一种；
所述帕利哌酮有机酸盐中的有机酸为乙酸、丙酸、羟基乙酸、2-羟基丙酸、双羟萘酸、2-氧代丙酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、2-丁烯二酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸和甲苯磺酸中的至少一种；
优选地，所述帕利哌酮无机酸盐为帕利哌酮盐酸盐。
3.根据权利要求1所述的植入剂，所述起载体作用的可生物降解材料为聚乳酸、聚羟基乙酸、聚己内酯、壳聚糖、纤维素、聚羟基丁酸酯、聚丁二酸丙二醇酯中的一种或其共聚物；
所述起载体作用的可生物降解材料优选为聚乳酸，进一步优选为消旋聚乳酸。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的植入剂，其特征在于，所述帕利哌酮活性成分为帕利哌酮盐酸盐，所述起载体作用的可生物降解材料为聚乳酸，所述聚乳酸在25℃以氯仿为溶剂的情况下，粘度系数为0.2～1dl/g，重均分子量为3万～10万。
5.根据权利要求4所述的植入剂，其特征在于，所述帕利哌酮盐酸盐和起载体作用的消旋聚乳酸的质量比为70/30～30/70；优选为60/40～40/60。
6.一种如权利要求1-5中任一项所述的植入剂的制备方法，其特征在于，该制备方法包括如下步骤：
(1)帕利哌酮盐的制备：
将帕利哌酮加热溶于可挥发性有机溶剂中，以酸/帕利哌酮的摩尔比为(0.8-5):1的比例向其中加入酸液制得帕利哌酮盐，其中，所述可挥发性有机溶剂为无水乙醇、无水甲醇和乙腈中的一种；
(2)帕利哌酮微球的制备：
将帕利哌酮盐和起载体作用的可生物降解材料以质量比为70/30～30/70制成粒径大小为20～100微米的微球；
(3)包衣、制片
将所述微球压片制成直径大小为3～8mm、硬度大小为3～10N的片剂，进行包衣处理，使包衣的厚度为0.01～1mm。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其中，步骤(1)中制备帕利哌酮盐的具体步骤为：
取帕利哌酮加入到可挥发性有机溶剂中，水浴加热至完全溶解，边搅拌边缓慢滴入酸液，静置冷却至常温，0-8℃冷藏24h，减压抽滤，无水乙醇清洗2-3次，50-60℃真空干燥24小时。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其中，步骤(1)中酸/帕利哌酮的摩尔比为(0.8-3):1；优选为(0.8-2):1。
9.根据权利要求6所述的制备方法，步骤(1)中所述的酸为盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、乙酸、丙酸、羟基乙酸、2-羟基丙酸、双羟萘酸、2-氧代丙酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、2-丁烯二酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸和甲苯磺酸中的至少一种；酸液的摩尔浓度为8-15mol/L。
10.根据权利要求6所述的制备方法，其中，步骤(2)中制备帕利哌酮微球的具体步骤为：
1)配制质量浓度为0.5-2％聚乙烯醇PVA水溶液作为连续相，聚乳酸和帕利哌酮盐溶于氯代甲烷中作为分散相；
2)搅拌连续相，搅拌速度为800～2000转/分钟；
3)边搅拌边向连续相中缓慢加入分散相；
4)持续搅拌挥发氯代甲烷制备微球；
5)布氏漏斗收集微球，蒸馏水清洗三次；
6)真空50-60℃干燥36-48小时，得到帕利哌酮微球。
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