CN106038566B - 一种用于胃癌治疗的药物组合物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种用于胃癌治疗的药物组合物及其应用，属于医药技术领域。为了克服现有治疗胃癌药物的副作用较大，药效不强的技术不足，本发明提供一种治疗胃癌药物组合物，其由阿帕替尼和青藤碱组成。两种药物活性成分在抑制人胃癌MGC‑803体内增殖方面具有显著的协同作用，从而对胃癌起到很好的治疗作用。
Description
技术领域
本发明涉及一种用于胃癌治疗的药物组合物及其应用，属于医药技术领域。
背景技术
胃癌是源自胃粘膜上皮的恶性肿瘤，是消化道最常见的恶性肿瘤之一，其发病可能与生活环境、情志抑郁、饮食失调、胃部慢性病变长期刺激等因素有关，占胃恶性肿瘤的95％，在人体肿瘤中所占的比例随不同地区而异，一般约为10～30％，可见胃癌是威胁人类健康的一种常见病。胃癌及癌前病变的症状隐匿且无特异性，因此早期胃癌很难发现。事实上，中国只有5%～10%的胃癌能被早期诊断。而胃癌中晚期患者，身体相对虚弱，身体器官功能下降，精神不振，免疫力下降，免疫细胞抵抗胃癌细胞侵害的能力差，导致胃癌细胞扩散加快，患者疼痛加深，容易出现胃癌中晚期的转移情况，癌细胞出现肝转移，骨转移等情况，使病情快速恶化。
传统的胃癌治疗方式手术、放疗、化疗，都是胃癌的西医治疗方法。西医的治疗往往都存在副作用。手术对于胃癌患者身体的损耗很大，容易使原本虚弱的患者身体更加虚弱，从而导致术后恢复缓慢，体内残留的癌细胞更加快速生长。放化疗，利用对胃癌细胞具有杀灭作用的放射线，化学药物，是“以毒攻毒”的治疗方式。但是放化疗在杀灭癌细胞的同时，会对人体正常免疫细胞，正常器官也造成一定伤害，出现恶心、呕吐、无食欲、脱发等症状，这些都是西医治疗的副作用。
2014年12月13日，中国自主研制的用于治疗晚期胃癌的小分子靶向药物“甲磺酸阿帕替尼片”获得国家食品药品监管局批准上市，这是中国国家重大新药创制科技重大专项支持下，在肿瘤治疗领域取得的又一重大突破。阿帕替尼是一种分子靶向抗肿瘤药物，由江苏恒瑞医药股份有限公司自主研发的一类新药，拥有自主知识产权的小分子血管内皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂。阿帕替尼片可用于治疗晚期非鳞非小细胞肺癌，胃癌，肝癌，乳腺癌。中国发明专利201480036218.0公开了艾日布林和乐伐替尼作为治疗癌症的联合疗法的用途。该联合疗法在治疗癌症方面具有一定的效果，但二者联合使用后毒副作用增大，用药安全性存在隐患。现有技术显示，中成药或者中药组分用于胃癌治疗时副作用更小，但中成药物的药物治疗效果却并不令人满意。
发明内容
为了克服现有治疗胃癌药物的副作用较大，药效不能持久的技术不足，本发明提供一种治疗胃癌药物组合物，其由乐伐替尼和青藤碱组成。两种药物活性成分在抑制人胃癌MGC-803体内增殖方面具有显著的协同作用，从而对胃癌起到很好的治疗作用。
为了实现上述目的，本发明采用了以下技术方案：
一种治疗胃癌的药物组合物，其由如下活性成分组成：
1)阿帕替尼；
2)青藤碱。
其中所述药物组合物中阿帕替尼和青藤碱的重量比为1：0.1-10，更优选为1：5。
本发明还提供了一种治疗胃癌的药物制剂，它是由有效量的阿帕替尼、有效量的青藤碱和药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。其中，所述的药物制剂是口服制剂。所述的口服制剂优选为其胶囊剂、片剂、颗粒剂。
上述所述的治疗胃癌的药物制剂中，每一制剂单位中青藤碱的含量为1-2000mg。
本发明还请求保护上述药物组合物在制备治疗胃癌药物中的用途。本发明实施例7显示，本发明复方组以及单药组在体内对人胃癌MGC-803均有抑制作用，其中本发明复方组的抑瘤率不论与阿帕替尼单药组相比还是青藤碱单药组相比均具有显著性的差异，也就是说，两种药物在抑制人胃癌MGC-803体内增殖方面具有显著的协同作用。其中复方可有效抑制胃肿瘤的生长，抑瘤率最高可达69.5%。
本发明与现有技术相比具有如下突出的预料不到的技术效果：
1）本发明复方组以及单药组在体内对人胃癌MGC-803均有抑制作用，其中本发明复方组的抑瘤率不论与阿帕替尼单药组相比还是青藤碱单药组相比均具有显著性的差异，也就是说，两种药物在抑制人胃癌MGC-803体内增殖方面具有显著的协同作用。其中复方可有效抑制胃肿瘤的生长，抑瘤率最高可达69.5%。
2）二者联合使用后在治疗效果增强的同时可以显著降低阿帕替尼的用药剂量，从而降低了出血风险，提高了其用药安全性。
具体实施方式
以下通过实施例进一步描述本发明，但这些实施例仅是说明本发明，而不应理解为对本发明范围的任何限制。
实施例1 复方片剂的制备
| 青藤碱 | 1g |
| 阿帕替尼 | 10g |
| 微晶纤维素 | 45g |
| 淀粉 | 30g |
| 15%淀粉浆 | 适量 |
| 硬脂酸镁 | 2.0g |
制备工艺：将青藤碱和阿帕替尼与辅料微晶纤维素、淀粉混合均匀，加入适量的15%淀粉浆制软材，然后过16目筛制粒。湿颗粒在60℃干燥，干颗粒过16目筛整粒，筛出干粒中的细粉，与硬脂酸镁混匀，然后再与干颗粒混匀，压片，即得。
实施例2 复方片剂的制备
| 青藤碱 | 10g |
| 阿帕替尼 | 1g |
| 可压性淀粉 | 90g |
| 乳糖 | 50g |
| 15%淀粉浆 | 适量 |
| 微粉硅胶 | 1.5g |
制备工艺：除组分不同外，制备工艺同实施例1所述工艺。
实施例3复方分散片的制备
| 青藤碱 | 10g |
| 阿帕替尼 | 2g |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 12g |
| 微晶纤维素 | 160g |
| 聚乙烯吡咯烷酮 | 6g |
| 5％PVP 60％乙醇溶液 | 适量 |
| 微粉硅胶 | 5g |
制备工艺：按处方量称取青藤碱、阿帕替尼，以微晶纤维素为填充剂，交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮为崩解剂，5％PVP 60％乙醇溶液为黏合剂，微粉硅胶为助流剂，用流化床一步制粒，然后压片，即得。
实施例4 复方片剂的制备
| 青藤碱 | 50g |
| 阿帕替尼 | 5g |
| 可压性淀粉 | 90g |
| 乳糖 | 50g |
| 15%淀粉浆 | 适量 |
| 微粉硅胶 | 1.5g |
制备工艺：按实施例2所述工艺制备即得。
实施例5 复方颗粒剂的制备
| 青藤碱 | 40g |
| 阿帕替尼 | 8g |
| 淀粉 | 180g |
| 糊精 | 50g |
| 蔗糖粉 | 60g |
| 80%乙醇 | 适量 |
制备工艺：称取处方量的青藤碱、阿帕替尼、淀粉、糊精、蔗糖粉混合均匀。另将适量的80%乙醇加入于混合粉末中，混合均匀，制软材，通过18目尼龙筛制成湿粒，60℃左右干燥，20目筛整粒，分装，即得。
实施例6 复方颗粒剂的制备
| 青藤碱 | 50g |
| 阿帕替尼 | 50g |
| 淀粉 | 180g |
| 糊精 | 50g |
| 蔗糖粉 | 60g |
| 80%乙醇 | 适量 |
制备工艺：称取处方量的青藤碱、淀粉、糊精、蔗糖粉混合均匀。另将适量的80%乙醇加入于混合粉末中，混合均匀，制软材，通过18目尼龙筛制成湿粒，60℃左右干燥，20目筛整粒，分装，即得。
实施例7本发明药物组合物体内对人胃癌MGC-803的抑制作用
1.试验用肿瘤细胞株
MGC-803人胃癌细胞株 购于中国科学院上海生命科学研究院
2.试验动物
BALB/c裸鼠 北京维通利华实验动物技术有限公司 生产许可证号：SCXK（京）2012-0001
3.试验方法
人胃癌MGC-803细胞常规培养、传代，取对数生长期细胞，调节活细胞浓度为1×107个/ml 0.2 ml/只，接种于裸鼠腋下。待裸鼠腋下肿瘤长出后，将荷瘤裸鼠按照肿瘤大小随机分为8组，连续给药 60天后试验结束。
模型组给予等量生理盐水。
阿帕替尼低组：灌胃给予阿帕替尼0.5mg/kg;
阿帕替尼高组：灌胃给予阿帕替尼5mg/kg;
青藤碱低组：灌胃给予青藤碱0.5mg/kg；
青藤碱高组：灌胃给予青藤碱5mg/kg；
复方1组：灌胃给予阿帕替尼0.5mg/kg+青藤碱5mg/kg；
复方2组：灌胃给予阿帕替尼5mg/kg+青藤碱0.5mg/kg；
复方3组：灌胃给予阿帕替尼0.5mg/kg+青藤碱2.5mg/kg
末次给药24 h后处死动物，取瘤称重，计算平均抑瘤率（inhibition rate，I），公式如下：I = (1 -给药组平均瘤重/模型组平均瘤重)×100 %。
4.数据统计及处理方法
实验数据采用spss16.0，单因素方差 one way ANOV分析，p<0.05为差异有统计学意义。
5.试验结果
表1本发明复方对人胃癌MGC-803的抑制作用结果
| 组别 | 动物数（只） | 瘤重（g） | 抑瘤率（%） |
| 模型组 | 10 | 0.985±0.176 | |
| 阿帕替尼低组 | 10 | 0.624±0.029 | 36.6 |
| 阿帕替尼高组 | 10 | 0.581±0.031 | 41.0 |
| 青藤碱低组 | 10 | 0.812±0.036 | 17.6 |
| 青藤碱高组 | 10 | 0.768±0.068 | 22.0 |
| 复方1组 | 10 | 0.476±0.128＃ | 51.7 |
| 复方2组 | 10 | 0.401±0.123＃ | 59.3 |
| 复方3组 | 10 | 0.300±0.058＃ | 69.5 |
与模型组相比，＃，P＜0.05
表1实验结果显示，本发明复方组以及单药组在体内对人胃癌MGC-803均有抑制作用，其中本发明复方组的抑瘤率不论与阿帕替尼单药组相比还是青藤碱单药组相比均具有显著性的差异，也就是说，两种药物在抑制人胃癌MGC-803体内增殖方面具有显著的协同作用。其中复方可有效抑制胃肿瘤的生长，抑瘤率最高可达69.5%。
Claims (6)
1.一种用于胃癌治疗的药物组合物，其由如下活性成分组成：
1)阿帕替尼；
2)青藤碱；所述药物组合物中阿帕替尼和青藤碱的重量比为1：0.1-10。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中阿帕替尼和青藤碱的重量比为1：5。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为其口服制剂。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物的口服制剂为其胶囊剂、片剂或颗粒剂。
5.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，每一制剂单位中青藤碱的含量为1-2000mg。
6.权利要求1所述的药物组合物在制备治疗胃癌药物中的用途。
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