CN105997906A - 一种托吡司他片剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种托吡司他片剂及其制备方法，该制剂由托吡司他原料与药学上可接受的辅料混匀后压片而成。本发明采用微粉化技术，控制托吡司他的粒径，其粒径范围控制在D90<30μm、D50<20μm，本发明制剂溶出速度快，制备工艺简单，适合大生产。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种托吡司他片剂及其制备方法。
背景技术
托吡司他(Topiroxostat)是用于治疗痛风的慢性高尿酸血症，Topiroxostat对氧化型和还原型的XOR均有显著的抑制作用，因而其降低尿酸的作用更强大、持久，与别嘌呤醇相比有两个优势。1：别嘌呤醇只对还原型的XOR有抑制作用，而Topiroxostat对氧化型和还原型的XOR均有显著的抑制作用，因而其降低尿酸的作用更强大、持久；2：由于别嘌呤醇为嘌呤类似物，不可避免的造成涉及嘌呤及吡啶代谢其他酶活性的影响。因此别嘌呤醇治疗中，需要重复大剂量给药来维持较高的药物水平。由此也带来由于药物蓄积所致的严重甚至致命的不良反应。而Topiroxostat为非嘌呤类XOR抑制剂，因此具有更好的安全性。
托吡司他属于难溶性的生物药剂学分类系统二类药物，在水中的溶解度低，口服生物利用度较差。研究表明，对于生物药剂学分类系统二类药物，溶出过程是制约其生物利用度的关键因素。根据Ostwald Freundrich方程，药物溶出速率和药物颗粒大小呈反比，降低药物颗粒粒径可以大幅提高其溶出速率，从而显著提高药物的生物利用度，减小个体差异，降低毒副作用。
发明内容
鉴于现有技术的不足，本发明的目的在于通过对制剂的处方和工艺进行大量试验研究，最终获得了一种溶出较快的托吡司他片剂。
为了实现本发明的目的，提成了一种托吡司他片剂，首先将托吡司他原料微粉化处理，控制托吡司他的粒径范围，和药学上所接受的辅料混匀后制粒压片而成。试验结果表明采用本发明方法制备的托吡司他片30分钟内的溶出效果较好。
本发明中托吡司他片由处方量的托吡司他、填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂组成。试验表明该口服托吡司他片具有良好的溶出度，更容易被人体吸收。
本发明中，所述的托吡司他为经微粉化技术对托吡司他原料进行处理，控制粒径范围在D90小于30微米，D50小于20微米。其中D90、D50分别代表90％、50％粒子的直径。
本发明中，单位托吡司他片剂中微粉化的托吡司他与乳糖和微晶纤维素的重量比例为1:0.2～4:0.2～4。
进一步优选地，上述托吡司他片剂中微粉化的托吡司他与乳糖和微晶纤维素的重量比例为1:0.5～2:0.5～2
本发明的第二个目的在于提供一种上述托吡司他片剂的制备方法，该制备方法为湿法制粒，包括如下步骤：
(1)将托吡司他原料气流粉碎，测定粒径。
(2)称取处方量的微粉的托吡司他、填充剂、崩解剂及粘合剂，加水适量制粒，干燥，整粒。
(3)将所制备的颗粒与润滑剂混匀后压片。
本发明的第三个目的在于提供一种上述托吡司他片剂的制备方法，该制备方法为干法制粒，包括如下步骤：
(1)将托吡司他原料气流粉碎，测定粒径。
(2)称取处方量的微粉的托吡司他、填充剂、崩解剂及粘合剂，混匀，干法制粒。
(3)将所制备的颗粒与润滑剂混匀后压片。
优选地，上述的托吡司他片剂的制备方法，其中所述药学上可接受的辅料包括填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂；所述的粘合剂为羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素中的一种或多种，所述的崩解剂羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮中的一种或多种；所述的润滑剂硬脂酸镁、微粉硅胶中的一种或多种。
与现有技术相比，本发明涉及的托吡司他片剂及其制备工艺具有如下优点和显著进步：(1)药物溶出迅速，30min内溶出量达到85％以上；(2)制备工艺简单，适合工业化大生产。
具体实施例
下面结合附图对本发明技术方案作进一步说明：
附图1为本发明托吡司他自制片与参比制剂溶出曲线对比示意图；
附图2为本发明托吡司他不同粒径与参比制剂溶出曲线对比示意图。
具体实施例
以下实施例进一步描述本发明的制备过程和有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。
实施例1-3托吡司他片处方工艺(湿法制粒)
表1 托吡司他片处方
工艺：取托吡司他原料进行微粉，取处方量的托吡司他微粉、乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素，加适量水搅匀，制粒，干燥，整粒，再加入处方量的硬脂酸镁混匀，压片即得。
实施例4-6托吡司他片处方工艺(干法制粒)
表2 托吡司他片处方
| 处方 | 实施例4(g) | 实施例5(g) | 实施例6(g) |
| 托吡司他 | 60 | 60 | 60 |
| 乳糖 | 36 | 72 | 108 |
| 微晶纤维素 | 108 | 72 | 36 |
| 羧甲基淀粉钠 | 8 | 8 | 8 |
| 羟丙基甲基纤维素 | 5 | 5 | 5 |
| 微粉硅胶 | 1 | 1 | 1 |
工艺：取托吡司他原料进行微粉，取处方量的托吡司他微粉、乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、羟丙基甲基纤维素，混匀，干压法制粒，再加入处方量的微粉硅胶混匀，压片即得。
对比实施例1-2托吡司他片处方工艺
表3 托吡司他片处方
| 处方 | 对比实施例1(g) | 对比实施例2(g) |
| 托吡司他 | 60(过100目) | 60(过200目) |
| 乳糖 | 72 | 72 |
| 微晶纤维素 | 72 | 72 |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 8 | 8 |
| 羟丙基纤维素 | 5 | 5 |
| 硬脂酸镁 | 1 | 1 |
工艺：取处方量的托吡司他原料、乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素，加适量水搅匀，制粒，干燥，整粒，再加入处方量的硬脂酸镁混匀，压片即得。
实施例7自制品与市售参比制剂溶出行为的测定及比较。
对本发明所述托吡司他片与进口市售托吡司他片的溶出度对比试验如下：由
实施例1-6制得的托吡司他自制片(采用6个计量单位即6片进行测定)、托吡司他市售片(日本)，参照中国药典2015年版第四部0931溶出度测定法第二法的试验装置，分别以含0.5％SDS的水溶液为溶出介质，转速为每分钟50转，计算除0时外，5，10，15，30，45，60分钟药物累计溶出百分比，并绘制每批样品药物累积溶出曲线,如附图1所示，结果见表4。
表4 托吡司他自制片与参比制剂溶出度对比
实施例8不同粒径自制品与市售参比制剂溶出行为的测定及比较。
对本发明所述托吡司他片与进口市售托吡司他片的溶出度对比试验如下：由实施例1、对比实施例1-2制得的托吡司他自制片(采用6个计量单位即6片进行测定)、托吡司他市售片(日本)，参照中国药典2015年版第四部0931溶出度测定法第二法的试验装置，分别以含0.5％SDS的水溶液为溶出介质，转速为每分钟50转，计算除0时外，5，10，15，30，45，60分钟药物累计溶出百分比，并绘制每批样品药物累积溶出曲线，如附图2所示。结果见表5。
表5 不同粒径的托吡司他自制片与参比制剂溶出度比较
结论：通过不同粒径原料所制备样品与市售参比制剂溶出曲线拟合实验结果可知，微粉化原料所制备样品与市售参比制剂(60mg)在上述溶出介质中溶出行为相似，30分钟内溶出均达到85％以上；未经微粉的原料所制备样品溶出行为较差，60分钟内溶出不到50％。最终确定托吡司他原料粒径范围控制在D90<30μm、D50<20μm范围内。
Claims (13)
1.一种托吡司他片剂，其特征在于：采用托吡司他原料经微粉化后与药学上可接受辅料混匀后制粒压片而成。
2.根据权利要求1所述的托吡司他片剂，其特征在于：微粉化后的托吡司他粒径D90小于30微米，D50小于20微米。
3.根据权利要求1所述的托吡司他片剂，其特征在于：所述辅料包含填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂。
4.根据权利要求3所述的托吡司他片剂，其特征在于：所述填充剂为乳糖、微晶纤维素中的一种或多种。
5.根据权利要求3所述的托吡司他片剂，其特征在于：所述崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮中的一种或多种。
6.根据权利要求3所述的托吡司他片剂，其特征在于：所述粘合剂为羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素中的一种或多种。
7.根据权利要求3所述的托吡司他片剂，其特征在于：所述润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶中的一种或多种。
8.根据权利要求4所述的托吡司他片剂，其特征在于：所述微粉化后的托吡司他与乳糖、微晶纤维素的重量比为1:0.2～4:0.2～4。
9.根据权利要求8所述的托吡司他片剂，其特征在于所述微粉化的托吡司他与乳糖、微晶纤维素的重量比为1:0.5-2:0.5-2。
10.根据上述任一权利要求所述的托吡司他片剂的制备方法，其特征在于：制粒方法为湿法制粒和干法制粒中的一种或两种。
11.根据权利要求10所述的托吡司他片剂的制备方法，其特征在于：其湿法制粒的制备方法包含如下步骤：
(1)将托吡司他原料气流粉碎，测定粒径；
(2)称取处方量的微粉的托吡司他、填充剂、崩解剂及粘合剂，加水适量制粒，干燥，整粒；
(3)将所制备的颗粒与润滑剂混匀后压片。
12.根据权利要求10所述的托吡司他片剂的制备方法，其特征在于其干法制粒的制备方法包含如下步骤：
(1)将托吡司他原料气流粉碎，测定粒径；
(2)称取处方量的微粉的托吡司他、填充剂、崩解剂及粘合剂混匀，干法制粒；
(3)将所制备的颗粒与润滑剂混匀后压片。
13.根据权利要求11或12所述的托吡司他片剂制备方法的制备方法，其特征在于：所述药学上可接受的辅料包含填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂；所述的填充剂为乳糖、微晶纤维素；所述的崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮中的一种或多种；所述的粘合剂为羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素中的一种或多种；所述的润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶中的一种或多种。
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2016
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