CN105985257A - 一种盐酸伊托必利的制备方法 - Google Patents

Abstract

一种盐酸伊托必利的制备方法本发明涉及盐酸伊托必利的制备方法，反应以2-二甲氨基氯乙烷盐酸盐和苯酚为起始物料，经过醚化、氯甲基化、氨基取代、酰胺化、成盐5步反应得到盐酸伊托必利。本发明采用HCl/CHO促进的氯甲基化避免了亚胺还原步骤，既消除了还原剂产生的固体废渣，又提高了反应的安全性；所用原料价格便宜，市场供应充足，容易购买；各步反应比较经典，安全易于控制，适合工业化生产。

Description

一种盐酸伊托必利的制备方法

技术领域

本发明涉及胃肠促动力药盐酸伊托必利的制备。

背景技术

盐酸伊托必利是新一代胃肠动力药，治疗功能性消化不良。通过治疗效果对比发现，盐酸伊托必利对嗳气、进食减少、早饱的疗效明显优于多潘立酮，具体参见马巧玲，张绍梅，温双双；齐鲁药事，2004，23(1)，51-52。

盐酸伊托必利的合成大致可以分成以下几条路线：

（1）酰胺法

US2009177008、WO200774386均采用该路线，以3，4-二甲氧基苯甲酰氯I和对羟基苄胺II为起始原料，先制备酰胺中间体III，再与N，N-二甲氨乙基氯盐酸盐IV进行反应得到伊托必利。这条路线缺点是在碱性条件下，对羟基苄胺的酚羟基也参与反应，副产物明显。

（2）酚醚法

WO2006051079、CN1305837C均采用这种路线，先用N，N-二甲氨乙基氯盐酸盐IV和对羟基苯甲醛反应，生成醚中间体VII，再成肟VIII，经锌粉还原得到苄胺产物IX，最后与对3，4-二甲氧基苯甲酰氯反应得到伊托必利。此路线采用锌粉还原肟的方法，经实验证明还原效果差，且产生大量的锌渣。

（3）醇醚法

CN102993038采用N，N-二甲基乙醇胺为起始原料，与对氟苯甲醛反应得到中间体VII，利用甲酸铵进行钯炭还原氨化，再与3，4-二甲氧基苯甲酰氯反应得到伊托必利。此方法起始物料对氟苯甲醛以及钯炭还原导致终产品的成本较高。

发明内容

本发明的目的是提供一种盐酸伊托必利的制备方法。

本发明的技术方案是一种盐酸伊托必利的制备方法，其按照以下所示合成路线进行：

第一步：2-二甲氨基氯乙烷盐酸盐（化合物IV）和苯酚（化合物X）在碱作用下，反应得到化合物XI；

第二步：化合物XI在盐酸水溶液中与甲醛反应得到化合物XII；

第三步：化合物XII与过量的氨水反应得到化合物IX；

第四步：化合物IX与化合物I反应得到伊托必利V；

第五步：依托必利在氯化氢/乙醇溶液中反应得到盐酸伊托必利。

根据本发明，优选的，第一步所用碱选自无机碱、有机碱，优选氢氧化钾或氢氧化钠。

根据本发明，优选的，第二步所述甲醛为甲醛溶液，或固体多聚甲醛。为了保证反应效果，尤其当选用甲醛溶液时，甲醛溶液需要在控温条件下，缓慢滴入反应体系；当选用固体多聚甲醛时，甲醛需分批加入反应体系。

根据本发明，优选的，第三步反应氨与化合物XII的摩尔比优选5～10：1。

根据本发明，第四步反应所用溶剂优选二氯甲烷、甲苯，所用碱优选有机叔胺类，如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶。

本发明的有益效果是HCl/CHO促进的氯甲基化避免了亚胺还原步骤，既消除了还原剂产生的固体废渣，又提高了反应的安全性；所用原料价格便宜，市场供应充足，容易购买；各步反应安全易于控制，适合工业化生产。

具体实施方式：

为更好的理解本发明内容，下面结合具体实施例作进一步说明，但本发明不仅局限于此。

实施例1

第一步：将苯酚94g（1mol）、氢氧化钾117.6g（2.1mol）加入600ml乙醇搅拌溶解，控温在55～60℃反应，慢慢滴入N，N-二甲基氯乙烷盐酸盐158g（1.1mol，溶于300g水中），滴加完毕继续反应4小时；反应完毕，回收乙醇，再加入二氯甲烷萃取两次，合并，水洗，浓缩得142g油状物XI，收率86.0%；

第二步：将油状物XI 132g（0.8mol）、30%浓盐酸195g（1.6mol）搅拌溶于400ml水中，控温在-10℃以下，分4批加入多聚甲醛24g（0.8mol），继续反应10小时；TLC监测反应完毕，用碳酸钠调节pH到8～9，加入二氯甲烷萃取2次，合并有机相，浓缩得到油状物，再加入乙酸乙酯300ml溶解，滴加入30% HCl/乙醇，析出结晶，过滤，得103.6g 化合物XII，收率51.8%；

第三步：将100g（0.4mol）化合物XII加入500ml甲醇，20%氨水170g，密封于高压釜中，加热到80℃反应6小时，冷却，浓缩，得75.6g油状物IX，收率94.3%；

第四步：将60g（0.309mol）油状物IX溶于300ml甲苯中，加入44.6g（0.346mol）二异丙基乙胺，冰浴下滴加含有52g（0.309mol）3,4-二甲氧基苯甲酰氯的甲苯溶液，滴加完毕升温至70℃，继续反应2小时，反应完毕后加入水500ml，洗涤1次,再用盐酸水溶液调节pH到3，取水层，用甲苯萃取两次，水层再用液碱调到pH为9-10，得到白色固体伊托必利90.0g，收率89.3%；

第五步：将80g伊托必利加入300ml无水乙醇加热溶解，再加入35% HCl/乙醇溶液40g，白色结晶析出，冷却到-5℃，过滤，洗涤，干燥得到盐酸伊托必利白色结晶80.0g，收率90%，HPLC纯度为99.9%。

实施例2

第一步：将苯酚94g（1mol）、氢氧化钠84g（2.1mol）加入600ml乙醇搅拌溶解，控温在55～60℃反应，慢慢滴入N，N-二甲基氯乙烷盐酸盐158g（1.1mol，溶于300g水中），滴加完毕继续反应4小时；反应完毕，回收乙醇，再加入二氯甲烷萃取两次，合并，水洗，浓缩得136g油状物XI，收率82.4%；

第二步：将油状物XI 132g（0.8mol）、30%浓盐酸195g（1.6mol）搅拌溶于400ml水中，控温在-10℃以下，缓慢滴加40%的甲醛溶液40g（0.8mol），继续反应2小时；TLC监测反应完毕，用碳酸钠调节pH到8～9，加入二氯甲烷萃取2次，合并有机相，浓缩得到油状物，再加入乙酸乙酯300ml溶解，滴加入30% HCl/乙醇，析出结晶，过滤，得112.7g 化合物XII，收率56.3%；

第三步：将50g（0.2mol）化合物XII加入300ml甲醇，20%氨水170g，密封于高压釜中，加热到80℃反应6小时，冷却，浓缩，得38.1g油状物IX，收率95.2%；

第四步：将60g（0.309mol）油状物IX溶于200ml二氯甲烷中，加入35g（0.346mol）三乙胺，冰浴下滴加含有52g（0.309mol）3,4-二甲氧基苯甲酰氯的二氯甲烷溶液，滴加完毕升温至回流，继续反应2小时，反应完毕后加入水500ml，洗涤1次,再用盐酸水溶液调节pH到3，取水层，用二氯甲烷萃取两次，水层再用液碱调到pH为9-10，得到白色固体伊托必利86.6g，收率86.0%；

第五步：将80g伊托必利加入300ml无水乙醇加热溶解，再加入30% HCl/乙醇溶液45g，白色结晶析出，冷却到-5℃，过滤，洗涤，干燥得到盐酸伊托必利白色结晶78.8g，收率88.5%，HPLC纯度不小于99.8%。

Claims (4)

1.一种盐酸伊托必利的制备方法，其特征在于，

第一步：N，N-二甲基氯乙基盐酸盐IV和苯酚X在氢氧化钠或氢氧化钾作用下，反应得到化合物XI：

；

第二步：化合物XI在盐酸水溶液中与甲醛反应得到化合物XII：

；

第三步：化合物XII与过量的氨水反应得到化合物IX：

氨与化合物XII的摩尔比优选5～10：1；

第四步： 化合物IX与化合物I反应得到伊托必利V：

所用溶剂优选二氯甲烷、甲苯，所用碱优选有机叔胺类，更优选三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶；

第五步：依托必利在氯化氢/乙醇溶液中反应得到盐酸伊托必利：

。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，第二步所述甲醛为甲醛溶液，或固体多聚甲醛。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，当选用甲醛溶液时，甲醛溶液需缓慢滴入反应体系；当选用固体多聚甲醛时，甲醛需分批加入反应体系。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，

第一步：将苯酚、氢氧化钠加入乙醇搅拌溶解，控温在55～60℃反应，慢慢滴入N，N-二甲基氯乙烷盐酸盐水溶液，滴加完毕继续反应至反应完毕，回收乙醇，再加入二氯甲烷萃取，合并，水洗，浓缩得油状物XI；

第二步：将油状物XI 先和30%浓盐酸搅拌溶于水中，控温在-10℃以下，缓慢滴加40%的甲醛溶液；TLC监测反应完毕，用碳酸钠调节pH到8～9，二氯甲烷萃取，合并有机相，浓缩得到油状物，再加入乙酸乙酯溶解，加入30% HCl/乙醇，析晶，过滤，得化合物XII；

第三步：将化合物XII加入甲醇溶液溶解，再加入20%氨水，密封于高压釜中，加热到80℃反应完全，冷却，浓缩，得油状物IX；氨的摩尔用量为化合物XII的5～10倍；

第四步：将油状物IX溶于二氯甲烷中，加入三乙胺，冰浴下滴加3,4-二甲氧基苯甲酰氯溶液，滴加完毕升温至回流，反应完毕后加入水洗涤，再用盐酸水溶液调节pH到3，取水层，用二氯甲烷萃取两次，水层再用液碱调到pH为9-10，得到白色固体伊托必利V；

第五步：将伊托必利V加入无水乙醇加热溶解，再加入30% HCl/乙醇溶液，冷却到-5℃析晶，过滤，洗涤，干燥得到盐酸伊托必利白色结晶。