CN105859736A - 光甘草定Schiff碱类衍生物及其制备和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种光甘草定Schiff碱类衍生物及其制备和应用，由光草甘定通过DMF、三氯氧磷的处理进行结构改性后与取代苯胺在甲醇中反应得到光甘草定Schiff碱类衍生物，并将其应用到抗肿瘤药物的制备，增强了Schiff碱本身具有的抗肿瘤、抗病毒的生物活性，对肿瘤细胞具有明显的抑制作用，医学意义显著，并且制备方法简单可行，制备时间短，实用价值显著。
Description
技术领域
本发明涉及化合物及其制备，具体的涉及光甘草定Schiff碱类衍生物及其制备和应用。
背景技术
光甘草定是光果甘草中的主要黄酮类成分之一，1976年第一次被分离和鉴定。它具有抗氧化、抗炎、抗动脉粥样硬化、神经保护、调节能量代谢、抗肿瘤、抗肾炎和皮肤增白等多种生物活性和药理活性，被称为“美白黄金”。据报道，光甘草定具有很强的抗自由基氧化作用，能够明显抑制体内新陈代谢过程中所产生的自由基，可以有效地防止自由基氧化细胞壁以及低密度脂蛋白(LDL)、DNA等对氧化敏感的生物大分子。
Schiff碱主要是指含有亚胺或甲亚胺特性基团(－RC＝N－)的一类有机化合物，通常Schiff碱是由胺和活性羰基缩合而成。在医学领域，席夫碱具有抑菌、杀菌、抗肿瘤、抗病毒的生物活性。
若能够对光甘草定的结构进行修饰，应用于Schiff碱类衍生物的合成中去，以增强其抗肿瘤活性，是很有意义的课题。
发明内容
发明目的：为了克服现有技术中存在的未有将光甘草定应用到Schiff碱类衍生物的合成中去的问题，本发明提出了一种对肿瘤细胞有明显的抑制作用的光甘草定Schiff碱类衍生物及其制备和应用。
技术方案：为了解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案为：光甘草定Schiff碱类衍生物，通式为：
式中，R为H、卤素、甲基、甲氧基。
本发明还提出了上述光甘草定Schiff碱类衍生物的制备，包括以下步骤：
(1)于20mL DMF中滴加15ml三氯氧磷，冰浴，搅拌1h后备用，向光甘草定中加入20mL DMF，混合后缓慢滴入到备用的DMF和三氯氧磷的混合溶液中，100℃加热回流，反应2小时；反应结束后，加200mL水EA萃取，硅胶柱层析得白色固体：
3-(8,8-dimethyl-3,4-dihydro-2H,8H-pyrano[2,3-f]chromen-3-yl)-2,6-dihydroxybenzaldehyde，具体反应方程式式如下：
(2)取步骤(1)中得到的
3-(8,8-dimethyl-3,4-dihydro-2H,8H-pyrano[2,3-f]chromen-3-yl)-2,6-dihydroxybenzaldehyde 100mg和等物质的量的取代苯胺加到10mL甲醇中溶解，室温下反应4-6小时，析出白色固体，过滤，干燥，无水乙醇重结晶，即得到光甘草定Schiff碱类衍生物，反应方程式如下：
更进一步的，取代苯胺为苯胺、氯苯胺、溴苯胺、甲苯胺、甲氧基苯胺、中的一种。
本发明还提出了上述光甘草定Schiff碱类衍生物的应用，用于抗肿瘤药物的制备。
有益效果：本发明提供的一种光甘草定Schiff碱类衍生物及其制备和应用，由光草甘定通过DMF、三氯氧磷的处理进行结构改性后与取代苯胺在甲醇中反应得到光甘草定Schiff碱类衍生物，并将其应用到抗肿瘤药物的制备，增强了Schiff碱本身具有的抗肿瘤、抗病毒的生物活性，对肿瘤细胞具有明显的抑制作用，医学意义显著，并且制备方法简单可行，制备时间短，实用价值显著。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的详细说明：
实施例1：
光甘草定Schiff碱类衍生物
4-(8,8-dimethyl-3,4-dihydro-2H,8H-pyrano[2,3-f]chromen-3-yl)-2-((phenylimino)methyl)benzene-1,3-diol的制备：
(1)于20mL DMF中滴加15ml三氯氧磷，冰浴，搅拌1h后备用，向光甘草定中加入20mL DMF，混合后缓慢滴入到备用的DMF和三氯氧磷的混合溶液中，100℃加热回流，反应2小时；反应结束后，加200mL水EA萃取，硅胶柱层析得白色固体：
3-(8,8-dimethyl-3,4-dihydro-2H,8H-pyrano[2,3-f]chromen-3-yl)-2,6-dihydroxybenzaldehyde，具体反应方程式式如下：
(2)取步骤(1)中得到的100mg
3-(8,8-dimethyl-3,4-dihydro-2H,8H-pyrano[2,3-f]chromen-3-yl)-2,6-dihydroxybenzaldehyde和等物质的量的苯胺加到10mL甲醇中溶解，室温下反应4-6h，析出白色固体，过滤，干燥，无水乙醇重结晶，得到目标化合物,产率95％，Mp104-105℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.37(s,1H,OH),9.11(s,1H,OH),8.36(s,1H,CH),7.97-7.95(d,J＝6.06Hz,1H,ArH),7.75-7.74(d,J＝1.23Hz,1H,ArH),7.73(m,3H,ArH),6.86(d,1H,J＝12.5Hz,Ar-H),6.38(d,1H,J＝10Hz,Ar-H),6.55(d,1H,J＝12.5Hz,Ar-H),6.34(d,1H,J＝3Hz,Ar-H),6.19(dd,1H,J＝3Hz,C＝CH),5.64(d,1H,J＝12.5Hz,C＝CH),4.23(d,1H,J＝15Hz,CH2),3.92(m,1H,CH2),2.89(m,1H,CH),2.70(m,1H,CH2),2.70(m,1H,CH2),2.50(m,1H,CH2),1.32(m,1H,CH3).MS(ESI)：427.50(C27H25NO4，[M+H]+).Anal.Calcd for C27H25NO4：C,75.86；H,5.89；N,3.28％.Found:C,75.63；H,5.93；N,3.47％
实施例2：
光甘草定Schiff碱类衍生物
2-(((4-chlorophenyl)imino)methyl)-4-(8,8-dimethyl-3,4-dihydro-2H,8H-pyrano[2,3-f]chromen-3-yl)benzene-1,3-diol的制备
制备方法同实施例1，以对氯苯胺代替苯胺，得到目标化合物，白色粉末，产率92％，Mp174-175℃；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.37(s,1H,OH),9.11(s,1H,OH),8.36(s,1H,CH),7.97-7.95(d,J＝6.06Hz,1H,ArH),7.75-7.74(d,J＝1.23Hz,1H,ArH),7.73(m,2H,ArH),6.86(d,1H,J＝12.5Hz,Ar-H),6.38(d,1H,J＝10Hz,Ar-H),6.55(d,1H,J＝12.5Hz,Ar-H),6.34(d,1H,J＝3Hz,Ar-H),6.19(dd,1H,J＝3Hz,C＝CH),5.64(d,1H,J＝12.5Hz,C＝CH),4.23(d,1H,J＝15Hz,CH2),3.92(m,1H,CH2),2.89(m,1H,CH),2.70(m,1H,CH2),2.70(m,1H,CH2),2.50(m,1H,CH2),1.32(m,1H,CH3).MS(ESI)：
461.14(C27H24ClNO4，[M+H]+).Anal.Calcd for C27H24ClNO4：C,70.20；H,5.24；N,3.03％.Found：C,70.48；H,5.19；N,3.06％
实施例3：
光甘草定Schiff碱类衍生物
2-(((4-bromophenyl)imino)methyl)-4-(8,8-dimethyl-3,4-dihydro-2H,8H-pyrano[2,3-f]chromen-3-yl)benzene-1,3-diol的制备
制备方法同实施例1，以对溴苯胺代替苯胺，得到目标化合物。白色粉末，产率91％，Mp182-183℃；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.37(s,1H,OH),9.11(s,1H,OH),8.36(s,1H,CH),7.97-7.95(d,J＝6.06Hz,1H,ArH),7.75-7.74(d,J＝1.23Hz,1H,ArH),7.73(m,2H,ArH),6.86(d,1H,J＝12.5Hz,Ar-H),6.38(d,1H,J＝10Hz,Ar-H),6.55(d,1H,J＝12.5Hz,Ar-H),6.34(d,1H,J＝3Hz,Ar-H),6.19(dd,1H,J＝3Hz,C＝CH),5.64(d,1H,J＝12.5Hz,C＝CH),4.23(d,1H,J＝15Hz,CH2),3.92(m,1H,CH2),2.89(m,1H,CH),2.70(m,1H,CH2),2.70(m,1H,CH2),2.50(m,1H,CH2),1.32(m,1H,CH3).MS(ESI)：505.09(C27H24BrNO4，[M+H]+).Anal.Calcd for C27H24BrNO4:C,64.04；H,4.78；N,2.77％.Found：C,64.52；H,4.88；N,2.43％
实施例4：
光甘草定Schiff碱类衍生物
4-(8,8-dimethyl-3,4-dihydro-2H,8H-pyrano[2,3-f]chromen-3-yl)-2-((p-tolylimino)methyl)benzene-1,3-diol的制备
制备方法同实施例1，以对甲苯胺代替苯胺，得到目标化合物。白色粉末，产率94％，Mp169-170℃；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.37(s,1H,OH),9.11(s,1H,OH),8.36(s,1H,CH),7.97-7.95(d,J＝6.06Hz,1H,ArH),7.75-7.74(d,J＝1.23Hz,1H,ArH),7.73(m,2H,ArH),6.86(d,1H,J＝12.5Hz,Ar-H),6.38(d,1H,J＝10Hz,Ar-H),6.55(d,1H,J＝12.5Hz,Ar-H),6.34(d,1H,J＝3Hz,Ar-H),6.19(dd,1H,J＝3Hz,C＝CH),5.64(d,1H,J＝12.5Hz,C＝CH),4.23(d,1H,J＝15Hz,CH2),3.92(m,1H,CH2),2.89(m,1H,CH),2.70(m,1H,CH2),2.70(m,1H,CH2),2.50(m,1H,CH2),2.36(s,1H,CH3),1.32(m,1H,CH3).MS(ESI：441.19(C28H27NO4，[M+H]+).Anal.Calcd for C28H27NO4:C,76.17；H,6.16；N,3.17％.Found：C,76.56；H,6.23；N,3.08％.
实施例5：
光甘草定Schiff碱类衍生物
4-(8,8-dimethyl-3,4-dihydro-2H,8H-pyrano[2,3-f]chromen-3-yl)-2-(((4-methoxyphenyl)imino)methyl)benzene-1,3-diol的制备
制备方法同实施例1，以对甲氧基苯胺代替苯胺，得到目标化合物。白色粉末，产率92％，Mp189-190℃；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.37(s,1H,OH),9.11(s,1H,OH),8.36(s,1H,CH),7.97-7.95(d,J＝6.06Hz,1H,ArH),7.75-7.74(d,J＝1.23Hz,1H,ArH),7.73(m,2H,ArH),6.86(d,1H,J＝12.5Hz,Ar-H),6.38(d,1H,J＝10Hz,Ar-H),6.55(d,1H,J＝12.5Hz,Ar-H),6.34(d,1H,J＝3Hz,Ar-H),6.19(dd,1H,J＝3Hz,C＝CH),5.64(d,1H,J＝12.5Hz,C＝CH),4.23(d,1H,J＝15Hz,CH2),3.92(m,1H,CH2),3.16(s,3H,OCH3),2.89(m,1H,CH),2.70(m,1H,CH2),2.70(m,1H,CH2),2.50(m,1H,CH2),1.32(m,1H,CH3).MS(ESI：
457.19(C28H27NO5，[M+H]+).Anal.Calcd for C28H27NO5:C,73.51；H,5.95；N,3.06％.Found：C,73.57；H,5.86；N,3.08％.
实施例6：
光甘草定Schiff碱类衍生物对肿瘤抑制活性的研究：
采用MTT[3-(4，5)-双甲基-2-噻唑-(2，5)-苯基溴化四氮唑蓝]法来测定光甘草定Schiff碱类化合物对HepG2、Hela、A549的半抑制浓度，即IC50。
(1)培养液(以每L计算)的配制：
①悬浮细胞：RPMI-1640培养粉一袋(10.4g)，新生牛血清100mL，青霉素溶液(20万U/mL)0.5mL，链霉素溶液(20万U/mL)0.5mL，加三蒸水溶解后，用5.6％的NaHCO3溶液调PH值至7.2-7.4，最后定容至1000ml，过滤灭菌；
②贴壁细胞：培养液配制方法同上，同时再加入NaHCO3 2.00g，HEPES 2.38g。(2)D-Hanks缓冲液(以每L计算)的配制：NaCl8.00g，KCl 0.40g，Na2HPO4·12H2O0.06g，KH2PO4 0.06g，NaHCO3 0.35g，高压灭菌。
(3)胰蛋白酶液的配制：利用D-Hanks缓冲液配成浓度为0.5％胰蛋白酶液，过滤除菌。
(4)测试药液的配制：将测试样品实施例1-5的光甘草定Schiff碱类衍生物化合物用三蒸水溶解配成测试药液，按实验最高浓度的10倍配，根据化合物溶解性不同，可用三蒸水直接溶解，或用少量DMSO助溶，再加三蒸水溶解，DMSO在培养液中的浓度不宜过大，加药后的每孔细胞悬液中DMSO的终浓度一般不超过0.05％—0.1％，测试药液配制完毕后保存于-20℃冰箱中备用。
(5)细胞的培养：为贴壁生长细胞，常规培养于上述贴壁细胞培养液内，置37℃、5％CO2培养箱中培养，每隔3-4天传代一次。传代时先弃去原培养液，再用D-Hanks缓冲液洗涤；然后用0.5％胰蛋白酶液消化30秒左右，加入少量新鲜培养液终止消化；吹打，使贴壁细胞从培养瓶壁上脱落下来；移取适量至新鲜培养瓶中，再补充新鲜培养液至原体积(培养液体积约为培养瓶容量的1/10)。
(6)细胞孵育：取对数生长期的上述肿瘤细胞，调细胞悬液浓度为2×104个/ml。在96孔培养板中每孔加细胞悬液100μl，置37℃，5％CO2培养箱中培养24h。培养24h后，分别按设计加入药液。
(7)加药：将测试药液按照100μM,10μM,1μM,0.1μM的浓度梯度分别加入到各个孔中，每个浓度设6个平行孔；实验分为药物试验组(分别加入不同浓度的测试药液)、对照组(只加培养液和细胞，不加测试药液)和空白组(只加培养液，不加细胞和测试药液)。将加药后的96孔板置于37℃，5％CO2培养箱中培养48h。
(8)存活细胞的测定：在培养了48h后的96孔板中，每孔加MTT 40μl(用40μlPBS配成2.5mg/ml的MTT)。在37℃放置4h后，移去上清液。每孔加100μl提取液(10％SDS-5％异丁醇-0.01M HCl)。37℃孵育过夜，最后，利用自动酶标仪在570nm波长处检测各孔的光密度(OD值)。
抑制率的计算：细胞生长的抑制率按照下列公式计算：
生长抑制率＝(1-存活率)×100％＝[1-(OD实验-OD空白)/(OD对照-OD空白)]×100％(OD实验表示测试药物组的平均光密度，OD对照表示对照组的平均光密度，OD空白表示对照组的平均光密度)。
半数抑制浓度(IC50)定义为当50％的肿瘤细胞存活时的药物浓度。根据测定的光密度(OD值)，制作细胞生长抑制率的标准曲线，在标准曲线上求得其对应的药物浓度。
实施例1-5的光甘草定Schiff碱类衍生物对HepG2、Hela、A549细胞增值的抑制作用与目前的临床药物厄洛替尼的对比数据如表1所示，其中实施例1-5的光甘草定Schiff碱类衍生物通式如下：
表1.活性测试结果(IC50，μm)
从表1中可知，光甘草定Schiff碱类衍生物对Hela细胞和A549细胞有较好的抑制活性，对HepG2细胞抑制不明显。其中当R取代基是甲氧基时对Hela细胞和A549细胞抑制活性最好，究其原因是甲氧基是较强的给电子基团增加了光甘草定的抗癌活性，而Cl、Br、H、均是给电子基团，因而活性较差。与临床药物厄洛替尼相比，实施例1-5的Schiff碱类衍生物相对HepG2细胞、Hela细胞和A549细胞抑制活性均具有明显的优势。
应当指出，以上具体实施方式仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围，在阅读了本发明之后，本领域技术人员对本发明的各种等价形式的修改均落于本申请所附权利要求所限定的范围。
Claims (4)
1.光甘草定Schiff碱类衍生物，通式为：
式中，R为H、卤素、甲基、甲氧基。
2.如权利要求1所述的光甘草定Schiff碱类衍生物的制备，其特征在于包括以下步骤：
(1)于20mL DMF中滴加15ml三氯氧磷，冰浴，搅拌1h后备用，向光甘草定中加入20mL DMF，混合后缓慢滴入到备用的DMF和三氯氧磷的混合溶液中，100℃加热回流，反应2小时；反应结束后，加200mL水EA萃取，硅胶柱层析得白色固体：
3-(8,8-dimethyl-3,4-dihydro-2H,8H-pyrano[2,3-f]chromen-3-yl)-2,6-dihydroxybenzaldehyde，具体反应方程式式如下：
(2)取步骤(1)中得到的
3-(8,8-dimethyl-3,4-dihydro-2H,8H-pyrano[2,3-f]chromen-3-yl)-2,6-dihydroxybenzaldehyde 100mg和等物质的量的取代苯胺加到10mL甲醇中溶解，室温下反应4-6小时，析出白色固体，过滤，干燥，无水乙醇重结晶，得到即得到光甘草定Schiff碱类衍生物，反应方程式如下：
3.根据权利要求2所述的光甘草定Schiff碱类衍生物的制备，其特征在于取代苯胺为苯胺、氯苯胺、溴苯胺、甲苯胺、甲氧基苯胺中的一种。
4.如权利要求1所述的光甘草定Schiff碱类衍生物的应用，其特征在于用于抗肿瘤药物的制备。
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