CN105859605A - 一种催醒宁药物中间体1,3,3-三甲基-5-羟基吲哚满盐酸盐的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种催醒宁药物中间体1,3,3‑三甲基‑5‑羟基吲哚满盐酸盐的合成方法，该方法相比于传统的合成方法，缩短了反应时间，反应的收率大大提高，同时一种新的合成方法为进一步提高产率提供了新的思路。
Description
技术领域
本发明涉及药物中间体的合成方法，属于有机化学技术领域，尤其涉及一种催醒宁药物中间体1,3,3-三甲基-5-羟基吲哚满盐酸盐的合成方法。
背景技术
催醒宁药物作用与毒扁豆碱相似，可用于中药麻醉后的催醒药。具有中枢作用显著，催醒成功率高，外周作用比较轻微、对生理机能干扰较小等优点。缓慢静注每次0.2-0.4mg/kg，一次极量为20mg。心率低于80次的患者，应先给予阿托品0.5-1mg，使用肌松药的病人，均须待自主呼吸恢复后再给药。1,3,3-三甲基-5-羟基吲哚满盐酸盐作为催醒宁药物中间体，其合成方法优劣对于提高药物合成产品质量，减少副产物含量具有重要经济意义。
纪庆娥(纪庆娥,韦耀良.应用相转移催化技术合成催醒宁[J].中国医药工业杂志,1983(8).)采用应用相转移催化技术合成1,3,3-三甲基-5-羟基吲哚满盐酸盐，在制备过程中先将苯环上的羟基甲基化，然后再通过还原的方法去除羰基，在通过脱甲基的方式恢复苯环的羟基。整个合成方法过于复杂，反应时间过长，一般要超过12小时，反应收率较低，实验室验证时，不超过60％。因此，有必要提出一种新的合成方法。
发明内容
为了解决背景技术中存在的技术问题，本发明提出了一种催醒宁药物中间体1,3,3-三甲基-5-羟基吲哚满盐酸盐的合成方法。
一种催醒宁药物中间体1,3,3-三甲基-5-羟基吲哚满盐酸盐的合成方法，包括如下步骤：
A、在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入环己烷溶液160—190ml,四氯铝酸锂0.25-0.4mol,控制搅拌速度130—160rpm,加入1,3,3-三甲基-5-羟基吲哚满酮-2(2)0.25-0.4mol,环己烷溶液300ml,滴加时间控制在4-5h,回流反应2-3h,
B、降低溶液温度至8-12℃，加入乙腈溶液110-150ml,缓慢加入碳酸钾溶液200-300ml,过滤，滤饼用三乙胺溶液洗涤，
C、降低溶液温度至3-6℃，加入三氯乙烯溶液400-700ml,析出固体，抽滤，脱水剂脱水，得1,3,3-三甲基-5-羟基吲哚满盐酸盐(1)；
优选的，所述的环己烷溶液质量分数为65—73％；
优选的，所述的乙腈溶液质量分数为75—79％；
优选的，所述的碳酸钾溶液质量分数为45—55％，
优选的，所述的三乙胺溶液质量分数为85—90％；
优选的，所述的三氯乙烯溶液质量分数为53—59％；
优选的，所述的脱水剂为硫酸镁、活性氧化铝中的任意一种。
整个过程可以用如下反应式表示：
本发明提供了一种催醒宁药物中间体1,3,3-三甲基-5-羟基吲哚满盐酸盐的合成方法，该方法相比于背景技术中提出的合成方法，缩短了反应时间，反应的收率大大提高，同时一种新的合成方法为进一步提高产率提供了新的思路。
具体实施方式：
实施例1：
一种催醒宁药物中间体1,3,3-三甲基-5-羟基吲哚满盐酸盐的合成方法，包括如下步骤：
A、在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入质量分数为65％环己烷溶液160ml,四氯铝酸锂0.31mol,控制搅拌速度130rpm,加入1,3,3-三甲基-5-羟基吲哚满酮-2 0.31mol,质量分数为65％的环己烷溶液300ml,滴加时间控制在4h,回流反应2h,
B、降低溶液温度至8℃，加入质量分数为75％乙腈溶液130ml,缓慢加入质量分数为45％碳酸钾溶液230ml,过滤，滤饼用质量分数为85％三乙胺溶液洗涤，
C、降低溶液温度至3℃，加入质量分数为53％三氯乙烯溶液500ml,析出固体，抽滤，硫酸镁脱水剂脱水，得1,3,3-三甲基-5-羟基吲哚满盐酸盐54.47g,收率82％。
实施例2：
一种催醒宁药物中间体1,3,3-三甲基-5-羟基吲哚满盐酸盐的合成方法，包括如下步骤：
A、在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入质量分数为68％环己烷溶液170ml,四氯铝酸锂0.35mol,控制搅拌速度150rpm,加入1,3,3-三甲基-5-羟基吲哚满酮-2 0.31mol,质量分数为68％环己烷溶液300ml,滴加时间控制在4h,回流反应3h,
B、降低溶液温度至11℃，加入质量分数为77％乙腈溶液140ml,缓慢加入质量分数为48％碳酸钾溶液270ml,过滤，滤饼用质量分数为87％三乙胺溶液洗涤，
C、降低溶液温度至5℃，加入质量分数为57％三氯乙烯溶液400ml,析出固体，抽滤，活性氧化铝脱水剂脱水，得1,3,3-三甲基-5-羟基吲哚满盐酸盐51.82g,收率78％。
实施例3：
一种催醒宁药物中间体1,3,3-三甲基-5-羟基吲哚满盐酸盐的合成方法，包括如下步骤：
A、在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入质量分数为73％环己烷溶液190ml,四氯铝酸锂0.28mol,控制搅拌速度160rpm,加入1,3,3-三甲基-5-羟基吲哚满酮-2 0.31mol,质量分数为73％环己烷溶液300ml,滴加时间控制在5h,回流反应3h,
B、降低溶液温度至12℃，加入质量分数为79％乙腈溶液120ml,缓慢加入质量分数为55％碳酸钾溶液210ml,过滤，滤饼用质量分数为90％三乙胺溶液洗涤，
C、降低溶液温度至6℃，加入质量分数为59％三氯乙烯溶液600ml,析出固体，抽滤，硫酸镁脱水剂脱水，得1,3,3-三甲基-5-羟基吲哚满盐酸盐53.74g,收率81％。
实施例1-3中，实验的产率均在75％以上，同时反应时间在6.5-9之间，比背景技术中的制备方法，反应时间和反应的产率均有较大提高。
下面对反应中主要的几种成分的质量分数进行具体分析：
实施例4：
一种催醒宁药物中间体1,3,3-三甲基-5-羟基吲哚满盐酸盐的合成方法，包括如下步骤：
A、在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入质量分数为50％环己烷溶液160ml,四氯铝酸锂0.31mol,控制搅拌速度130rpm,加入1,3,3-三甲基-5-羟基吲哚满酮-2 0.31mol,质量分数为50％环己烷溶液300ml,滴加时间控制在4h,回流反应2h,
B、降低溶液温度至8℃，加入质量分数为75％乙腈溶液130ml,缓慢加入质量分数为45％碳酸钾溶液230ml,过滤，滤饼用质量分数为85％三乙胺溶液洗涤，
C、降低溶液温度至3℃，加入质量分数为53％三氯乙烯溶液500ml,析出固体，抽滤，硫酸镁脱水剂脱水，得1,3,3-三甲基-5-羟基吲哚满盐酸盐47.78g,收率72％。
实施例5：
一种催醒宁药物中间体1,3,3-三甲基-5-羟基吲哚满盐酸盐的合成方法，包括如下步骤：
A、在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入质量分数为80％环己烷溶液160ml,四氯铝酸锂0.31mol,控制搅拌速度130rpm,加入1,3,3-三甲基-5-羟基吲哚满酮-2 0.31mol,质量分数为80％环己烷溶液300ml,滴加时间控制在4h,回流反应2h,
B、降低溶液温度至8℃，加入质量分数为75％乙腈溶液130ml,缓慢加入质量分数为45％碳酸钾溶液230ml,过滤，滤饼用质量分数为85％三乙胺溶液洗涤，
C、降低溶液温度至3℃，加入质量分数为53％三氯乙烯溶液500ml,析出固体，抽滤，硫酸镁脱水剂脱水，得1,3,3-三甲基-5-羟基吲哚满盐酸盐47.20g,收率71％。
由实施例4-5可知，环己烷溶液的质量分数过高或者过低均会影响反应的产率。
实施例6：
一种催醒宁药物中间体1,3,3-三甲基-5-羟基吲哚满盐酸盐的合成方法，包括如下步骤：
A、在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入质量分数为65％环己烷溶液160ml,四氯铝酸锂0.31mol,控制搅拌速度130rpm,加入1,3,3-三甲基-5-羟基吲哚满酮-2 0.31mol,质量分数为65％环己烷溶液300ml,滴加时间控制在4h,回流反应2h,
B、降低溶液温度至8℃，加入质量分数为60％乙腈溶液130ml,缓慢加入质量分数为45％碳酸钾溶液230ml,过滤，滤饼用质量分数为85％三乙胺溶液洗涤，
C、降低溶液温度至3℃，加入质量分数为53％三氯乙烯溶液500ml,析出固体，抽滤，硫酸镁脱水剂脱水，得1,3,3-三甲基-5-羟基吲哚满盐酸盐46.4g,收率70％。
实施例7：
一种催醒宁药物中间体1,3,3-三甲基-5-羟基吲哚满盐酸盐的合成方法，包括如下步骤：
A、在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入质量分数为65％环己烷溶液160ml,四氯铝酸锂0.31mol,控制搅拌速度130rpm,加入1,3,3-三甲基-5-羟基吲哚满酮-2 0.31mol,质量分数为65％环己烷溶液300ml,滴加时间控制在4h,回流反应2h,
B、降低溶液温度至8℃，加入质量分数为85％乙腈溶液130ml,缓慢加入质量分数为45％碳酸钾溶液230ml,过滤，滤饼用质量分数为85％三乙胺溶液洗涤，
C、降低溶液温度至3℃，加入质量分数为53％三氯乙烯溶液500ml,析出固体，抽滤，硫酸镁脱水剂脱水，得1,3,3-三甲基-5-羟基吲哚满盐酸盐45.1g,收率68％。
由实施例6-7可知，乙腈溶液的质量分数过高或者过低均会影响反应的产率。
实施例8：
一种催醒宁药物中间体1,3,3-三甲基-5-羟基吲哚满盐酸盐的合成方法，包括如下步骤：
A、在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入质量分数为65％环己烷溶液160ml,四氯铝酸锂0.31mol,控制搅拌速度130rpm,加入1,3,3-三甲基-5-羟基吲哚满酮-2 0.31mol,质量分数为65％环己烷溶液300ml,滴加时间控制在4h,回流反应2h,
B、降低溶液温度至8℃，加入质量分数为75％乙腈溶液130ml,缓慢加入质量分数为35％碳酸钾溶液230ml,过滤，滤饼用质量分数为85％三乙胺溶液洗涤，
C、降低溶液温度至3℃，加入质量分数为53％三氯乙烯溶液500ml,析出固体，抽滤，硫酸镁脱水剂脱水，得1,3,3-三甲基-5-羟基吲哚满盐酸盐47.65g,收率72％。
实施例9：
一种催醒宁药物中间体1,3,3-三甲基-5-羟基吲哚满盐酸盐的合成方法，包括如下步骤：
A、在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入质量分数为65％环己烷溶液160ml,四氯铝酸锂0.31mol,控制搅拌速度130rpm,加入1,3,3-三甲基-5-羟基吲哚满酮-2 0.31mol,质量分数为65％环己烷溶液300ml,滴加时间控制在4h,回流反应2h,
B、降低溶液温度至8℃，加入质量分数为75％乙腈溶液130ml,缓慢加入质量分数为55％碳酸钾溶液230ml,过滤，滤饼用质量分数为85％三乙胺溶液洗涤，
C、降低溶液温度至3℃，加入质量分数为53％三氯乙烯溶液500ml,析出固体，抽滤，硫酸镁脱水剂脱水，得1,3,3-三甲基-5-羟基吲哚满盐酸盐44.98g,收率68％。
由实施例8-9可知，碳酸钾溶液的质量分数过高或者过低均会影响反应的产率。
实施例10：
一种催醒宁药物中间体1,3,3-三甲基-5-羟基吲哚满盐酸盐的合成方法，包括如下步骤：
A、在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入质量分数为65％环己烷溶液160ml,四氯铝酸锂0.31mol,控制搅拌速度130rpm,加入1,3,3-三甲基-5-羟基吲哚满酮-2 0.31mol,质量分数为65％环己烷溶液300ml,滴加时间控制在4h,回流反应2h,
B、降低溶液温度至8℃，加入质量分数为75％乙腈溶液130ml,缓慢加入质量分数为45％碳酸钾溶液230ml,过滤，滤饼用质量分数为70％三乙胺溶液洗涤，
C、降低溶液温度至3℃，加入质量分数为53％三氯乙烯溶液500ml,析出固体，抽滤，硫酸镁脱水剂脱水，得1,3,3-三甲基-5-羟基吲哚满盐酸盐43.82g,收率66％。
实施例11：
一种催醒宁药物中间体1,3,3-三甲基-5-羟基吲哚满盐酸盐的合成方法，包括如下步骤：
A、在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入质量分数为65％环己烷溶液160ml,四氯铝酸锂0.31mol,控制搅拌速度130rpm,加入1,3,3-三甲基-5-羟基吲哚满酮-2 0.31mol,质量分数为65％环己烷溶液300ml,滴加时间控制在4h,回流反应2h,
B、降低溶液温度至8℃，加入质量分数为75％乙腈溶液130ml,缓慢加入质量分数为45％碳酸钾溶液230ml,过滤，滤饼用质量分数为95％三乙胺溶液洗涤，
C、降低溶液温度至3℃，加入质量分数为53％三氯乙烯溶液500ml,析出固体，抽滤，硫酸镁脱水剂脱水，得1,3,3-三甲基-5-羟基吲哚满盐酸盐47.92g,收率72％。
由实施例10-11可知，三乙胺溶液的质量分数过高或者过低均会影响反应的产率。
实施例12：
一种催醒宁药物中间体1,3,3-三甲基-5-羟基吲哚满盐酸盐的合成方法，包括如下步骤：
A、在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入质量分数为65％环己烷溶液160ml,四氯铝酸锂0.31mol,控制搅拌速度130rpm,加入1,3,3-三甲基-5-羟基吲哚满酮-2 0.31mol,质量分数为65％环己烷溶液300ml,滴加时间控制在4h,回流反应2h,
B、降低溶液温度至8℃，加入质量分数为75％乙腈溶液130ml,缓慢加入质量分数为45％碳酸钾溶液230ml,过滤，滤饼用质量分数为85％三乙胺溶液洗涤，
C、降低溶液温度至3℃，加入质量分数为45％三氯乙烯溶液500ml,析出固体，抽滤，硫酸镁脱水剂脱水，得1,3,3-三甲基-5-羟基吲哚满盐酸盐46.32g,收率70％。
实施例13：
一种催醒宁药物中间体1,3,3-三甲基-5-羟基吲哚满盐酸盐的合成方法，包括如下步骤：
A、在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入质量分数为65％环己烷溶液160ml,四氯铝酸锂0.31mol,控制搅拌速度130rpm,加入1,3,3-三甲基-5-羟基吲哚满酮-2 0.31mol,质量分数为65％环己烷溶液300ml,滴加时间控制在4h,回流反应2h,
B、降低溶液温度至8℃，加入质量分数为75％乙腈溶液130ml,缓慢加入质量分数为45％碳酸钾溶液230ml,过滤，滤饼用质量分数为85％三乙胺溶液洗涤，
C、降低溶液温度至3℃，加入质量分数为65％三氯乙烯溶液500ml,析出固体，抽滤，硫酸镁脱水剂脱水，得1,3,3-三甲基-5-羟基吲哚满盐酸盐48.53g,收率73％。
由实施例12-13可知，三氯乙烯溶液的质量分数过高或者过低均会影响反应的产率。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种催醒宁药物中间体1,3,3-三甲基-5-羟基吲哚满盐酸盐的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
A、在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入环己烷溶液160—190ml,四氯铝酸锂0.25-0.4mol,控制搅拌速度130—160rpm,加入1,3,3-三甲基-5-羟基吲哚满酮-2 0.25-0.4mol,环己烷溶液300ml,滴加时间控制在4-5h,回流反应2-3h；
B、降低溶液温度至8-12℃，加入乙腈溶液110-150ml,缓慢加入碳酸钾溶液200-300ml,过滤，滤饼用三乙胺溶液洗涤；
C、降低溶液温度至3-6℃，加入三氯乙烯溶液400-700ml,析出固体，抽滤，脱水剂脱水，得1,3,3-三甲基-5-羟基吲哚满盐酸盐。
2.如权利要求1所述的催醒宁药物中间体1,3,3-三甲基-5-羟基吲哚满盐酸盐的合成方法，其特征在于，所述的环己烷溶液质量分数为65—73％。
3.如权利要求1所述的催醒宁药物中间体1,3,3-三甲基-5-羟基吲哚满盐酸盐的合成方法，其特征在于，所述的乙腈溶液质量分数为75—79％。
4.如权利要求1所述的催醒宁药物中间体1,3,3-三甲基-5-羟基吲哚满盐酸盐的合成方法，其特征在于，所述的碳酸钾溶液质量分数为45—55％。
5.如权利要求1所述的催醒宁药物中间体1,3,3-三甲基-5-羟基吲哚满盐酸盐的合成方法，其特征在于，所述的三乙胺溶液质量分数为85—90％。
6.如权利要求1所述的催醒宁药物中间体1,3,3-三甲基-5-羟基吲哚满盐酸盐的合成方法，其特征在于，所述的三氯乙烯溶液质量分数为53—59％。
7.如权利要求1所述的催醒宁药物中间体1,3,3-三甲基-5-羟基吲哚满盐酸盐的合成方法，其特征在于，所述的脱水剂为硫酸镁、活性氧化铝中的任意一种。
8.如权利要求1所述的催醒宁药物中间体1,3,3-三甲基-5-羟基吲哚满盐酸盐的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
A、在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入质量分数为65％环己烷溶液160ml,四氯铝酸锂0.31mol,控制搅拌速度130rpm,加入1,3,3-三甲基-5-羟基吲哚满酮-2 0.31mol,质量分数为65％环己烷溶液300ml,滴加时间控制在4h,回流反应2h；
B、降低溶液温度至8℃，加入质量分数为75％乙腈溶液130ml,缓慢加入质量分数为45％碳酸钾溶液230ml,过滤，滤饼用质量分数为85％三乙胺溶液洗涤；
C、降低溶液温度至3℃，加入质量分数为53％三氯乙烯溶液500ml,析出固体，抽滤，硫酸镁脱水剂脱水，得1,3,3-三甲基-5-羟基吲哚满盐酸盐。
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Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4911754A (en) * | 1987-07-16 | 1990-03-27 | American Cyanamid Company | Herbicidally active aryloxy saturated 5-membered benzo fused hetero-cyclic compounds |
| CN101079499A (zh) * | 2007-07-05 | 2007-11-28 | 濮阳迈奇科技有限公司 | 锂－硫酰氯电池 |
| US20090211640A1 (en) * | 2008-02-26 | 2009-08-27 | Moon-Jae Lee | Electron injecting layer including superacid salt, lithium salt or mixture thereof, photovoltaic device including the electron injecting layer, method of manufacturing the photovoltaic device, and organic light-emitting device including the electron injecting layer |
| CN101805000A (zh) * | 2009-02-12 | 2010-08-18 | 比亚迪股份有限公司 | 一种四氯铝酸锂的生产方法 |
| US20110059954A1 (en) * | 2007-10-18 | 2011-03-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Cgrp antagonists |
-
2016
- 2016-04-22 CN CN201610255543.7A patent/CN105859605A/zh active Pending
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4911754A (en) * | 1987-07-16 | 1990-03-27 | American Cyanamid Company | Herbicidally active aryloxy saturated 5-membered benzo fused hetero-cyclic compounds |
| CN101079499A (zh) * | 2007-07-05 | 2007-11-28 | 濮阳迈奇科技有限公司 | 锂－硫酰氯电池 |
| US20110059954A1 (en) * | 2007-10-18 | 2011-03-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Cgrp antagonists |
| US20090211640A1 (en) * | 2008-02-26 | 2009-08-27 | Moon-Jae Lee | Electron injecting layer including superacid salt, lithium salt or mixture thereof, photovoltaic device including the electron injecting layer, method of manufacturing the photovoltaic device, and organic light-emitting device including the electron injecting layer |
| CN101805000A (zh) * | 2009-02-12 | 2010-08-18 | 比亚迪股份有限公司 | 一种四氯铝酸锂的生产方法 |
Non-Patent Citations (12)
| Title |
|---|
| 叶非: "《有机合成化学》", 30 September 2010, 北京：化学工业出版社 * |
| 周系维等: "《现代化学电源》", 31 May 1991, 保定：河北大学出版社 * |
| 朱洪法: "《生活化学品与健康》", 30 April 2013, 北京：金盾出版社 * |
| 水利部水资源管理中心: "《突发水污染事件应急处置技术手册》", 31 December 2013, 北京：中国水利水电出版社 * |
| 王捷等: "β-受体阻滞剂吲哚满酮衍生物的合成", 《化学通报》 * |
| 王明亮等: "二氢吲哚类化合物的合成及其抑酶活性", 《药学学报》 * |
| 王明亮等: "毒扁豆碱类似物抑制胆碱酯酶构效关系的研究", 《中国药物化学杂志》 * |
| 电子元器件专业技术培训教材编写组: "《化学电源 下》", 28 February 1986, 北京：电子工业出版社 * |
| 纪庆娥等: "应用相转移催化技术合成催醒宁", 《中国医药工业杂志》 * |
| 胡水根等: "可逆性胆碱酯酶抑制剂：二甲氨基甲酸-5-(1,3,3-三甲基-6-取代基)吲哚满酯的合成", 《药学学报》 * |
| 黄健厚等: "四氯铝酸锂/亚硫酰氯电液中水分的测定", 《电源技术》 * |
| 黄如衡: "吲满氨酯的磷光分析", 《药学学报》 * |
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