CN105837577A - 1-(嘧啶-4-基)3-胺基哌啶衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化学医药领域，具体涉及1‑(嘧啶‑4‑基)3‑胺基哌啶衍生物及其制备方法和用途。本发明提供了一种1‑(嘧啶‑4‑基)3‑胺基哌啶衍生物，其结构如式Ⅳ所示。本发明还提供了上述1‑(嘧啶‑4‑基)3‑胺基哌啶衍生物的制备方法和用途。本发明提供的1‑(嘧啶‑4‑基)3‑胺基哌啶衍生物，可以选择性地抑制JAK3，为治疗与之相关的疾病，如类风湿关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病和肿瘤等提供了新的选择。
Description
技术领域
本发明属于化学医药领域，具体涉及1-(嘧啶-4-基)3-胺基哌啶衍生物及其制备方法和用途。
背景技术
酪氨酸蛋白激酶(tyrosine protein kinase,TPK)是一类催化ATP上γ-磷酸转移到蛋白酪氨酸残基上的激酶，能催化多种底物蛋白质酪氨酸残基磷酸化，在细胞信号转导通路中占据了十分重要的作用，调节细胞生长、分化、死亡等一系列生理生化过程。酪氨酸激酶分为受体型和非受体型两种。受体酪氨酸激酶是一种单次跨膜蛋白，非受体酪氨酸激酶是一种胞浆蛋白，它们在信号由胞外转导至胞内的过程中发挥重要的作用。蛋白酪氨酸激酶功能失调将引发生物体内一系列疾病。
Janus激酶(JAK)是一种非受体型酪氨酸蛋白激酶，有4个家族成员,分别是JAK1、JAK2、TYK2和JAK3。JAK家族的下游底物包括转录蛋白的信号转导剂和激活剂(STAT)。Janus激酶/信号传导及转录激活因子(JAK/STAT)是近年来新发现的一条与细胞因子密切相关的细胞内信号转导通路,参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。
酪氨酸激酶Janus Kinase 3(JAK3)是免疫反应细胞信号传导的一个关键分子，该激酶特异分布于淋巴系统，因此，抑制该酶的活性将避免对其他组织损伤所导致的毒副作用。由于JAK3和同家族的JAK1、JAK2激酶同源性非常高，结构和功能度非常相似，因此现有JAK3的抑制剂都存在抑制JAK1、JAK2的副作用。JAK1、JAK2、TYK2广泛存在于人体各组织和细胞中，现在已经明确，对JAK1的抑制会造成人体致死性损伤；对JAK2激酶的抑制将导致造血系统功能障碍，如血小板减少、白血球减少、贫血等。
综上所述，提高化合物对JAK3作用的选择性是新的JAK3抑制剂的研究重点和难点。迫切需要开发高选择性JAK3抑制剂的化合物，减少对其他靶点所导致毒副作用，为治疗与之相关的疾病，如哮喘，自身免疫病如移植排斥、银屑病，类风湿关节炎，肌肉缩性侧索硬化和多发性硬化及实体和血液恶性肿瘤如白血病，淋巴瘤等提供新的选择。
发明内容
本发明提供了一种1-(嘧啶-4-基)3-胺基哌啶衍生物，其结构如式Ⅳ所示：
其中，X、Y独立地为C、N、O或S；
R1为-H、卤素、含N和/或O的3～8元脂肪杂环、-OH、-NH2、C1～C4烷基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；
R2为卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；
R3为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；
R4～R6独立地为卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、 C2～C4炔基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；
R7、R8独立地为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；
R9为-H、卤素、-CF3、C1～C4烷氧基、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；
R10为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或C1～C4卤素取代烷基；
m＝0～4，n＝0～2。
上述1-(嘧啶-4-基)3-胺基哌啶衍生物，当R10为-H、Y为C时，其结构如式I所示：
其中，X为C或N；
R1为-H、卤素、含N和/或O的3～8元脂肪杂环、-OH、-NH2、C1～C4烷基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；
R2为卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；
R3为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；
R4～R6独立地为卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、 C2～C4炔基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；
R7、R8独立地为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；
R9为-H、卤素、-CF3、C1～C4烷氧基、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；
m＝0～4，n＝0～2。
作为本发明优选的方案，X为C或N；R1为-H、卤素、含N和/或O的3～8元脂肪杂环、C1～C4烷基或C3～C8环烷基；R2为卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；R3为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；R4～R6独立地为卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C2～C4炔基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；R7、R8独立地为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；R9为-H、卤素、-CF3、C1～C4烷氧基、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；m＝0～4，n＝0～2。
优选的，X为C或N；R1为-H、卤素或含N和/或O的3～8元脂肪杂环；R2为 卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；R3为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；R4～R6独立地为卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、 C2～C4炔基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；R7、R8独立地为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；R9为-H、卤素、-CF3、C1～C4烷氧基、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；m＝0～4，n＝0～2。
进一步优选的，X为C或N；R1为-H、-Cl、R2为 卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；R3为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；R4～R6独立地为卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、 C2～C4炔基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；R7、R8独立地为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；R9为-H、卤素、-CF3、C1～C4烷氧基、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；m＝0～4，n＝0～2。
优选的，X为C或N；R2为卤素、C1～C4烷基或C3～C8环烷基；R1为-H、卤素或含N和/或O的3～8元脂肪杂环；R3为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；R4～R6独立地为卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C2～C4炔基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；R7、R8独立地为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；R9为-H、卤素、-CF3、C1～C4烷氧基、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；m＝0～4，n＝0～2。
进一步优选的，X为C或N；R2为R1为-H、卤素或含N和/或O的3～8元脂肪杂环；R3为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；R4～R6独立地为卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、 C2～C4炔基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；R7、R8独立地为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；R9为-H、卤素、-CF3、C1～C4烷氧基、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；m＝0～4，n＝0～2。
优选的，X为C或N；R3为-H、卤素或C1～C4烷基；R1为-H、卤素或含N和/或O的3～8元脂肪杂环；R2为R4～R6独立地为卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C2～C4炔基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；R7、R8独立地为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；R9为-H、卤素、-CF3、C1～C4烷氧基、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；m＝0～4，n＝0～2。
进一步优选的，X为C或N；R3为-H；R1为-H、卤素或含N和/或O的3～8元脂肪杂环；R2为R4～R6独立地为卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C2～C4炔基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；R7、R8独立地为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；R9为-H、卤素、-CF3、C1～C4烷氧基、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；m＝0～4，n＝0～2。
优选的，X为C或N；R4～R6独立地为C1～C4烷基、 C2～C4炔基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；R1为-H、卤素或含N和/或O的3～8元脂肪杂环；R2为R3为-H；R7、R8独立地为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；R9为-H、卤素、-CF3、C1～C4烷氧基、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；m＝0～4，n＝0～2。
进一步优选的，X为C或N；R4为C1～C4烷基；R5为C1～C4烷基、 C2～C4炔基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；R6为C1～C4烷基、R1为-H、卤素或含N和/或O的3～8元脂肪杂环；R2为R3为-H；R7、R8独立地为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；R9为-H、卤素、-CF3、C1～C4烷氧基、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；m＝0～4，n＝0～2。
优选的，X为C或N；R7、R8独立地为-H、C1～C4烷基、或C1～C4卤素取代烷基；R1为-H、卤素或含N和/或O的3～8元脂肪杂环；R2为R3为-H；R4～R6独立地为C1～C4烷基、 C2～C4炔基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；R9为-H、卤素、-CF3、C1～C4烷氧基、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；m＝0～4，n＝0～2。
进一步优选的，X为C或N；R7、R8独立地为-H、C1～C4烷基或R1为-H、卤素或含N和/或O的3～8元脂肪杂环；R2为R3为-H；R4～R6独立地为C1～C4烷基、C2～C4炔基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；R9为-H、卤素、-CF3、C1～C4烷氧基、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；m＝0～4，n＝0～2。
优选的，X为C或N；R9为-H、卤素、-CF3、C1～C4烷氧基、-NO2、C1～C4烷基或R1为-H、卤素或含N和/或O的3～8元脂肪杂环；R2为R3为-H；R4～R6独立地为C1～C4烷基、C2～C4炔基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；R7、R8独立地为-H、C1～C4烷基或m＝0～4，n＝0～2。
进一步优选的，X为C或N；R9为-H、卤素、-CF3、C1～C4烷氧基、-NO2或R1为-H、卤素或含N和/或O的3～8元脂肪杂环；R2为R3为-H；R4～R6独立地为C1～C4烷基、C2～C4炔基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；R7、R8独立地为-H、C1～C4烷基或m＝0～4，n＝0～2。
最优的，X为C或N；R1为-H、-Cl、R2为 R3为-H；R4为C1～C4烷基；R5为C1～C4烷基、 C2～C4炔基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；R6为C1～C4烷基、R7、R8独立地为-H、C1～C4烷基或R9为-H、-F、-CF3、-OCH3、-NO2或m＝0～4，n＝0～2。
上述的1-(嘧啶-4-基)3-胺基哌啶衍生物，当X为N时，其结构如式II所示：
其中，R1为-H、卤素、含N和/或O的3～8元脂肪杂环、-OH、-NH2、C1～C4烷基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；
R2为卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；
R4～R6独立地为卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、 C2～C4炔基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；
R7、R8独立地为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；
R9为-H、卤素、-CF3、C1～C4烷氧基、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；
m＝0～4，n＝0～2。
作为优选的方案，R1为-H、卤素、含N和/或O的3～8元脂肪杂环、C1～C4烷基或C3～C8环烷基；R2为卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；R4～R6独立地为卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、 C2～C4炔基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；R7、R8独立地为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；R9为-H、卤素、-CF3、C1～C4烷氧基、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；m＝0～4，n＝0～2。
优选的，R1为-H、卤素或含N和/或O的3～8元脂肪杂环；R2为卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；R4～R6独立地为卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、 C2～C4炔基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；R7、R8独立地为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；R9为-H、卤素、-CF3、C1～C4烷氧基、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；m＝0～4，n＝0～2。
进一步优选的，R1为-H、-Cl、R2为卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；R4～R6独立地为卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、 C2～C4炔基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；R7、R8独立地为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；R9为-H、卤素、-CF3、C1～C4烷氧基、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；m＝0～4，n＝0～2。
优选的，R2为卤素、C1～C4烷基或C3～C8环烷基；R1为-H、卤素或含N和/或O的3～8元脂肪杂环；R4～R6独立地为卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C2～C4炔基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；R7、R8独立地为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；R9为-H、卤素、-CF3、C1～C4烷氧基、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；m＝0～4，n＝0～2。
进一步优选的，R2为R1为-H、卤素或含N和/或O的3～8元脂肪杂环；R4～R6独立地为卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、 C2～C4炔基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；R7、R8独立地为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；R9为-H、卤素、-CF3、C1～C4烷氧基、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；m＝0～4，n＝0～2。
优选的，R4～R6独立地为C1～C4烷基、 C2～C4炔基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；R1为-H、卤素或含N和/或O的3～8元脂肪杂环；R2为R7、R8独立地为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；R9为-H、卤素、-CF3、C1～C4烷氧基、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；m＝0～4，n＝0～2。
进一步优选的，R4为C1～C4烷基；R5为C1～C4烷基、 C2～C4炔基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；R6为C1～C4烷基、R1为-H、卤素或含N和/或O的3～8元脂肪杂环；R2为R7、R8独立地为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；R9为-H、卤素、-CF3、C1～C4烷氧基、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；m＝0～4，n＝0～2。
优选的，R7、R8独立地为-H、C1～C4烷基、或C1～C4卤素取代烷基；R1为-H、卤素或含N和/或O的3～8元脂肪杂环；R2为R4～R6独立地为C1～C4烷基、C2～C4炔基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；R9为-H、卤素、-CF3、C1～C4烷氧基、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；m＝0～4，n＝0～2。
进一步优选的，R7、R8独立地为-H、C1～C4烷基或R1为-H、卤素或含N和/或O的3～8元脂肪杂环；R2为R4～R6独立地为C1～C4烷基、C2～C4炔基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；R9为-H、卤素、-CF3、C1～C4烷氧基、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；m＝0～4，n＝0～2。
优选的，R9为-H、卤素、-CF3、C1～C4烷氧基、-NO2、C1～C4烷基或R1为-H、卤素或含N和/或O的3～8元脂肪杂环；R2为R4～R6独立地为C1～C4烷基、C2～C4炔基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；R7、R8独立地为-H、C1～C4烷基或m＝0～4，n＝0～2。
进一步优选的，R9为-H、卤素、-CF3、C1～C4烷氧基、-NO2或R1为-H、卤素或含N和/或O的3～8元脂肪杂环；R2为R4～R6独立地为C1～C4烷基、C2～C4炔基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；R7、R8独立地为-H、C1～C4烷基或m＝0～4，n＝0～2。
最优的，R1为-H、-Cl、R2为R4为C1～C4烷基；R5为C1～C4烷基、 C2～C4炔基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；R6为C1～C4烷基、 R7、R8独立地为-H、C1～C4烷基或R9为-H、-F、-CF3、-OCH3、-NO2或m＝0～4，n＝0～2。
上述的1-(嘧啶-4-基)3-胺基哌啶衍生物，当X为C时，其结构如式III所示：
其中，R5为卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C2～C4炔基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；
R7、R8独立地为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基。
作为优选的方案，R5为C1～C4烷基、或C1～C4卤素取代烷基；R7、R8独立地为-H、卤素或C1～C4烷基。
优选的，R5为或C1～C4卤素取代烷基；R7、R8独立地为-H、卤素或C1～C4烷基。
进一步优选的，R5为或C1～C4卤素取代烷基；R7、R8独立地为-H或C1～C4烷基。
最优的，R5为或C1～C4卤素取代烷基；R7、R8独立地为-H。
上述1-(嘧啶-4-基)3-胺基哌啶衍生物，其结构式为：
本发明还提供了上述1-(嘧啶-4-基)3-胺基哌啶衍生物的制备方法，合成路线如下：
上述1-(嘧啶-4-基)3-胺基哌啶衍生物的制备方法，操作步骤为：
a、室温条件下，将原料1和原料2加入到甲醇中，搅拌5分钟后，缓慢升温至50℃，搅拌7小时后析出沉淀，停止反应；冷却至室温，反应液过滤，滤饼用少许甲醇洗涤，收集滤饼，抽干得中间体1；所述原料1与原料2的摩尔比为1︰1.2；
b、将中间体1、原料3加入微波管中，150℃、30W下反应30分钟；反应完全后，加水，析出沉淀，过滤得中间体2；
c、将中间体2加入到二氯甲烷、三氟乙酸中，室温搅拌4小时，通过薄层色谱跟踪监测反应；当反应完全后，除去二氯甲烷，再加入乙醚，析出沉淀，过滤得中间体3；所述二氯甲烷与三氟乙酸的体积比为1:1；
d、将中间体3加入四氢呋喃中，加入三乙胺，冰浴下缓慢加入原料4，室温下反应，待反应完成后，低温除去四氢呋喃，再加入甲醇溶解，经柱层析得到式I化合物；所述中间体3、三乙胺、原料7的摩尔比为1:3:1.2。
其中，X为C或N；R1为-H、卤素、含N和/或O的3～8元脂肪杂环、-OH、-NH2、C1～C4烷基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；R2为卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；R3为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；R4～R6独立地为卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C2～C4炔基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；R7、R8独立地为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；R9为-H、卤素、-CF3、C1～C4烷氧基、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；m＝0～4，n＝0～2。
当R1为-H时，上述1-(嘧啶-4-基)3-胺基哌啶衍生物的制备方法中，步骤b可省略。
本发明所用原料或试剂英文缩写的中文含义见表1所示。
表1 原料或试剂英文缩写的中文含义
| 试剂 | 缩写 | 试剂 | 缩写 |
| 甲醇 | MeOH | 三氟乙酸 | TFA |
| 二氯甲烷 | DCM | 三乙胺 | Et3N |
| 四氢呋喃 | THF | 微波反应 | MW |
本发明还提供了上述1-(嘧啶-4-基)3-胺基哌啶衍生物药学上可接受的盐。其中与酸成盐是指，通过母体化合物的游离碱与无机酸或有机酸的反应而得。无机酸包括盐酸、氢溴酸、硝酸、磷酸、偏磷酸、硫酸、亚硫酸和高氯酸等。有机酸包括乙酸、丙酸、丙烯酸、草酸、(D)或(L)苹果酸、富马酸、马来酸、羟基苯甲酸、γ-羟基丁酸、甲氧基苯甲酸、邻苯二甲酸、甲磺酸、乙磺酸、萘-1-磺酸、萘-2-磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、扁桃酸、琥珀酸或丙二酸等。
本发明还提供了上述1-(嘧啶-4-基)3-胺基哌啶衍生物药学上可接受的水合物。
一种药物组合物，是由式I～III所示的1-(嘧啶-4-基)3-胺基哌啶衍生物及其盐或水合物添加药学上可以接受的辅助性成分制备而成的。
本发明还提供了上述1-(嘧啶-4-基)3-胺基哌啶衍生物及其盐或水合物在制备JAK3抑制剂中的用途。
本发明还提供了上述1-(嘧啶-4-基)3-胺基哌啶衍生物及其盐或水合物在制备治疗类风湿关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病或肿瘤药物中的用途。
本发明提供的1-(嘧啶-4-基)3-胺基哌啶衍生物，可以选择性地抑制JAK3，为治疗与之相关的疾病，如类风湿关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病和肿瘤等提供了新的选择。
具体实施方式
实施例1 (R)-叔丁基(1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-3-基)胺基甲酸酯(化合物1)的合成
室温条件下，将6-氯嘌呤(1mmol)和R-3-Boc氨基哌啶(1.2mmol)加入甲醇中，搅拌5分钟后，缓慢升温至50摄氏度，搅拌7小时后析出沉淀，停止反应。冷却至室温，反应液过滤，滤饼用少许甲醇洗涤，收集滤饼，抽干得粗产品，粗产品经柱层析纯化得最终目标化合物1，产率：42％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.98(s,1H),8.20(s,1H),8.11(s,1H),6.94(d,1H,J＝6.4Hz),5.16-5.04(m,2H),3.34(s,1H),3.23-3.05(m,2H),1.90-1.79(m,2H),1.50(t,2H,J＝4.2Hz),1.39(s,9H)。MS(ESI),m/z:317.4[M-H]-。
实施例2 (R)-N-(1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-3-基)乙酰胺(化合物2)的合成
将化合物1(1mmol)加入到二氯甲烷(2mL)、三氟乙酸(2mL)中，室温搅拌4小时，通过薄层色谱跟踪监测反应。当反应完全后，旋干反应液，加乙醚，析出沉淀，过滤得化合物1的三氟乙酸盐中间体。将化合物1的三氟乙酸盐(1mmol)加入四氢呋喃中，加入三乙胺(3mmol)，冰浴下缓慢加入乙酰氯(1.2mmol)，室温下反应，待反应完成后，低温旋干溶液，加入甲醇溶解，柱层析纯化，得到化合物2，产率：40％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.01(s,1H),8.19(s,1H),8.10(s,1H),7.91(d,1H,J＝8.0Hz),5.34-4.66(m,2H),3.72-3.71(m,1H),3.43-3.36(m,1H),3.08-3.06(m,2H),1.94-1.89(m,1H),1.80(s,3H),1.58-1.42(m,2H)。MS(ESI),m/z:261.2[M+H]+。
实施例3 (R)-N-(1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-3-基)棕榈酰胺(化合物3)的合成
将化合物1(1mmol)加入到二氯甲烷(2mL)、三氟乙酸(2mL)中，室温搅拌4小时，通过薄层色谱跟踪监测反应。当反应完全后，旋干反应液，加乙醚，析出沉淀，过滤得化合物1的三氟乙酸盐中间体。将化合物1的三氟乙酸盐(1mmol)加入四氢呋喃中，加入三乙胺(3mmol)，冰浴下缓慢加入特戊酰氯(1.2mmol)，室温下反应，待反应完成后，低温旋干溶液，加入甲醇溶解，柱层析纯化，得到化合物3，产率：35％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.37(s,1H),7.98(s,1H),6.16(d,1H,J＝4.2Hz),4.64-4.28(m,2H),4.23-4.01(m,3H),2.00-1.89(m,2H),1.83-1.65(m,2H),1.11(s,9H)；MS(ESI),m/z:303.2[M+H]+。
实施例4 (R)-N-(1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-3-基)丙酰胺(化合物4)的合成
将化合物1(1mmol)加入到二氯甲烷(2mL)、三氟乙酸(2mL)中，室温搅拌4小时，通过薄层色谱跟踪监测反应。当反应完全后，旋干反应液，加乙醚，析出沉淀，过滤得化合物1的三氟乙酸盐中间体。将化合物1的三氟乙酸盐(1mmol)加入四氢呋喃中，加入三乙胺(3mmol)，冰浴下缓慢加入丙酰氯(1.2mmol)，室温下反应，待反应完成后，低温旋干溶液，加入甲醇溶解，柱层析纯化，得到化合物4，产率：31％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.01(s,1H),8.18(s,1H),8.09(s,1H),7.84(d,1H,J＝7.2Hz),5.18-4.79(m,2H),3.25-3.15(m,2H),3.10-2.97(m,2H),2.51(s,1H),2.09(q,2H,J＝7.6Hz),1.57-1.40(m,2H),1.39(s,1H),2.09(t,3H,J＝7.6Hz)。MS(ESI),m/z:275.1[M+H]+。
实施例5 (R)-N-(1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-3-基)丁酰胺(化合物5)的合成
将化合物1(1mmol)加入到二氯甲烷(2mL)、三氟乙酸(2mL)中，室温搅拌4小时，通过薄层色谱跟踪监测反应。当反应完全后，旋干反应液，加乙醚，析出沉淀，过滤得化合物1的三氟乙酸盐中间体。将化合物1的三氟乙酸盐(1mmol)加入四氢呋喃中，加入三乙胺(3mmol)，冰浴下缓慢加入丁酰氯(1.2mmol)，室温下反应，待反应完成后，低温旋干溶液，加入甲醇溶解，柱层析纯化，得到化合物5，产率：29％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.92(s,1H),8.18(s,1H),8.09(s,1H),7.86(d,1H,J＝8.0Hz),5.19-4.73(m,1H),3.27-3.08(m,2H),2.96-2.80(m,2H),2.56-2.41(m,2H),2.05(t,2H,J＝7.6Hz),1.88-1.67(m,2H),1.09(t,2H,J＝7.6Hz),0.85(q,3H,J＝7.6Hz)。MS(ESI),m/z:287.2[M-H]-。
实施例6 (R)-N-(1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-3-基)-2-氰基乙酰胺(化合物6)的合成
将化合物1(1mmol)加入到二氯甲烷(2mL)、三氟乙酸(2mL)中，室温搅拌4小时，通过薄层色谱跟踪监测反应。当反应完全后，旋干反应液，加乙醚，析出沉淀，过滤得化合物1的三氟乙酸盐中间体。将化合物1的三氟乙酸盐(1mmol)加入四氢呋喃中，加入三乙胺(3mmol)，冰浴下缓慢加入氰基乙酰氯(1.2mmol)，室温下反应，待反应完成后，低温旋干溶液，加入甲醇溶解，柱层析纯化，得到化合物6，产率：33％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.02(s,1H),8.33(d,1H,J＝8.0Hz),8.21(s,1H),8.12(s,1H),5.04-4.66(m,2H),3.77(s,1H),3.61(s,2H),2.01-1.73(m,2H),1.62-1.45(m,2H),1.27-1.08(m,1H),0.89-0.63(m,1H)。MS(ESI),m/z:284.2[M-H]-。
实施例7 (R)-N-(1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-3-基)丙烯酰胺(化合物7)的合成
将化合物1(1mmol)加入到二氯甲烷(2mL)、三氟乙酸(2mL)中，室温搅拌4小时，通过薄层色谱跟踪监测反应。当反应完全后，旋干反应液，加乙醚，析出沉淀，过滤得化合物1的三氟乙酸盐中间体。将化合物1的三氟乙酸盐(1mmol)加入四氢呋喃中，加入三乙胺(3mmol)，冰浴下缓慢加入丙烯酰氯(1.2mmol)，室温下反应，待反应完成后，低温旋干溶液，加入甲醇溶解，柱层析纯化，得到化合物7，产率：35％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.03(s,1H),8.19(s,1H),8.17(d,1H,J＝7.6Hz),8.11(s,1H),6.27(dd,1H,J＝10.0Hz,J＝17.2Hz),6.12(dd,1H,J＝2.0Hz,J＝17.2Hz),(dd,1H,J＝2.0Hz,J＝10.0Hz),5.21-4.85(m,2H),3.82(s,1H),3.27-3.11(m,2H),2.05-1.73(m,2H),1.62-1.45(m,1H),0.89-0.63(m,1H)。MS(ESI),m/z:273.2[M+H]+。
实施例8 (R，E)-N-(1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-3-基)-3-(4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(化合物8)的合成
将化合物1(1mmol)加入到二氯甲烷(2mL)、三氟乙酸(2mL)中，室温搅拌4小时，通过薄层色谱跟踪监测反应。当反应完全后，旋干反应液，加乙醚，析出沉淀，过滤得化合物1的三氟乙酸盐中间体。将化合物1的三氟乙酸盐(1mmol)加入四氢呋喃中，加入三乙胺(3mmol)，冰浴下缓慢加入对甲氧基肉桂酰氯(1.2mmol)，室温下反应，待反应完成后，低温旋干溶液，加入甲醇溶解，柱层析纯化，得到化合物8，产率：31％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.01(s,1H),8.20(s,1H),8.11(s,1H),8.09(d,1H,J＝8.0Hz),7.51(d,2H,J＝8.4Hz),7.40(d,1H,J＝15.6Hz),6.99(d,2H,J＝8.8Hz),6.52(d,1H,J＝15.6Hz),5.17-4.84(m,2H),3.94-3.83(m,2H),3.79(s,3H),3.57-3.38(m,1H),2.08-1.75(m,2H),1.66-1.45(m,2H)。MS(ESI),m/z:379.1[M+H]+。
实施例9 (R)-N-(1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-3-基)-4-氟苯甲酰胺(化合物9)的合成
将化合物1(1mmol)加入到二氯甲烷(2mL)、三氟乙酸(2mL)中，室温搅拌4小时，通过薄层色谱跟踪监测反应。当反应完全后，旋干反应液，加乙醚，析出沉淀，过滤得化合物1的三氟乙酸盐中间体。将化合物1的三氟乙酸盐(1mmol)加入四氢呋喃中，加入三乙胺(3mmol)，冰浴下缓慢加入对氟苯甲酰氯(1.2mmol)，室温下反应，待反应完成后，低温旋干溶液，加入甲醇溶解，柱层析纯化，得到化合物9，产率：37％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.02(s,1H),8.43(d,1H,J＝8.0Hz),8.21(s,1H),8.11(s,1H),7.94(t,2H,J＝6.0Hz),7.32(t,2H,J＝8.4Hz),5.44-5.07(m,2H),3.94(s,1H),3.28-2.98(m,2H),2.07-1.79(m,2H),1.74-1.44(m,2H)。MS(ESI),m/z:341.3[M+H]+。
实施例10 (R，E)-N-(1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-3-基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(化合物10)的合成
将化合物1(1mmol)加入到二氯甲烷(2mL)、三氟乙酸(2mL)中，室温搅拌4小时，通过薄层色谱跟踪监测反应。当反应完全后，旋干反应液，加乙醚，析出沉淀，过滤得化合物1的三氟乙酸盐中间体。将化合物1的三氟乙酸盐(1mmol)加入四氢呋喃中，加入三乙胺(3mmol)，冰浴下缓慢加入间三氟甲基苯甲酰氯(1.2mmol)，室温下反应，待反应完成后，低温旋干溶液，加入甲醇溶解，柱层析纯化，得到化合物10，产率：33％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.00(s,1H),8.21(d,1H,J＝8.0Hz),8.18(s,1H),8.09(s,1H),7.62(s,1H),7.58(s,1H),7.54(s,1H),7.53(s,1H),5.17-4.64(m,2H),3.78-3.66(m,1H),3.44-3.25(m,2H),1.97-1.74(m,2H),1.58-1.44(m,2H)。MS(ESI),m/z:405.2[M+H]+。
实施例11 (R)-N-(1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-3-基)-2-(萘-2-基)乙酰胺(化合物11)的合成
将化合物1(1mmol)加入到二氯甲烷(2mL)、三氟乙酸(2mL)中，室温搅拌4小时，通过薄层色谱跟踪监测反应。当反应完全后，旋干反应液，加乙醚，析出沉淀，过滤得化合物1的三氟乙酸盐中间体。将化合物1的三氟乙酸盐(1mmol)加入四氢呋喃中，加入三乙胺(3mmol)，冰浴下缓慢加入2-萘基乙酰氯(1.2mmol)，室温下反应，待反应完成后，低温旋干溶液，加入甲醇溶解，柱层析纯化，得到化合物11，产率：37％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.02(s,1H),8.26(d,1H,J＝7.6Hz),8.19(s,1H),8.11(s,1H),8.07(s,1H),7.91-7.90(m,1H),7.81(d,1H,J＝6.8Hz),7.53-7.50(m,2H),7.43-7.42(m,2H),5.10-4.71(m,2H),3.91(s,2H),3.78(s,1H),3.57(s,1H),2.02-1.77(m,2H),1.66-1.43(m,2H)。MS(ESI),m/z:385.1[M-H]-。
实施例12 (R)-N-(1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-3-基)-3-(二甲氨基)丙酰胺(化合物12)的合成
将化合物1(1mmol)加入到二氯甲烷(2mL)、三氟乙酸(2mL)中，室温搅拌4小时，通过薄层色谱跟踪监测反应。当反应完全后，旋干反应液，加乙醚，析出沉淀，过滤得化合物1的三氟乙酸盐中间体。将化合物1的三氟乙酸盐(1mmol)加入四氢呋喃中，加入三乙胺(3mmol)，冰浴下缓慢加入二甲氨基丙酰氯(1.2mmol)，室温下反应，待反应完成后，低温旋干溶液，加入甲醇溶解，柱层析纯化，得到化合物12，产率：30％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.13(s,1H),8.81(d,1H,J＝7.2Hz),8.19(s,1H),8.10(s,1H),4.94-4.64(m,2H),3.88-3.77(m,4H),3.74-3.63(m,3H),2.76(s,6H),2.01-1.77(m,2H),1.67-1.43(m,2H)。MS(ESI),m/z:316.2[M-H]-。
实施例13 (R)-N-(1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-3-基)甲烷磺酰胺(化合物13)的合成
将化合物1(1mmol)加入到二氯甲烷(2mL)、三氟乙酸(2mL)中，室温搅拌4小时，通过薄层色谱跟踪监测反应。当反应完全后，旋干反应液，加乙醚，析出沉淀，过滤得化合物1的三氟乙酸盐中间体。将化合物1的三氟乙酸盐(1mmol)加入四氢呋喃中，加入三乙胺(3mmol)，冰浴下缓慢加入甲磺酰氯(1.2mmol)，室温下反应，待反应完成后，低温旋干溶液，加入甲醇溶解，柱层析纯化，得到化合物13，产率：30％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.05(s,1H),8.22(s,1H),8.13(s,1H),7.33(d,1H,J＝7.6Hz),5.42-4.92(m,2H),3.28(s,1H),3.20-3.12(m,2H),3.03(s,3H),2.09-1.72(m,2H),1.65-1.42(m,2H)。MS(ESI),m/z:297.1[M+H]+。
实施例14 (R)-N-(1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-3-基)-4-甲基苯磺酰胺(化合物14)的合成
将化合物1(1mmol)加入到二氯甲烷(2mL)、三氟乙酸(2mL)中，室温搅拌4小时，通过薄层色谱跟踪监测反应。当反应完全后，旋干反应液，加乙醚，析出沉淀，过滤得化合物1的三氟乙酸盐中间体。将化合物1的三氟乙酸盐(1mmol)加入四氢呋喃中，加入三乙胺(3mmol)，冰浴下缓慢加入对甲苯磺酰氯(1.2mmol)，室温下反应，待反应完成后，低温旋干溶液，加入甲醇溶解，柱层析纯化，得到化合物14，产率：39％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.03(s,1H),8.19(s,1H),8.11(s,1H),7.85(d,1H,J＝7.2Hz),7.76(d,2H,J＝8.0Hz),7.41(d,2H,J＝8.0Hz),5.41-4.78(m,2H),3.19(s,1H),3.09-2.92(m,2H),2.39(s,3H),1.79-1.62(m,2H),1.48-1.28(m,2H)。MS(ESI),m/z:373.1[M+H]+。
实施例15 (R)-N-(1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-3-基)-4-氟苯磺酰胺(化合物15)的合成
将化合物1(1mmol)加入到二氯甲烷(2mL)、三氟乙酸(2mL)中，室温搅拌4小时，通过薄层色谱跟踪监测反应。当反应完全后，旋干反应液，加乙醚，析出沉淀，过滤得化合物1的三氟乙酸盐中间体。将化合物1的三氟乙酸盐(1mmol)加入四氢呋喃中，加入三乙胺(3mmol)，冰浴下缓慢加入对氟苯磺酰氯(1.2mmol)，室温下反应，待反应完成后，低温旋干溶液，加入甲醇溶解，柱层析纯化，得到化合物15，产率：32％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.01(s,1H),8.18(s,1H),8.10(s,1H),7.98(d,1H,J＝6.8Hz),7.95(d,2H,J＝8.8Hz),7.41(d,2H,J＝8.8Hz),5.23-4.80(m,2H),3.20(s,1H),3.12-2.89(m,2H),1.83-1.63(m,2H),1.51-1.26(m,2H)。MS(ESI),m/z:377.1[M+H]+。
实施例16 (R)-N-(1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-3-基)-4-甲氧基-2-硝基苯磺酰胺(化合物16)的合成
将化合物1(1mmol)加入到二氯甲烷(2mL)、三氟乙酸(2mL)中，室温搅拌4小时，通过薄层色谱跟踪监测反应。当反应完全后，旋干反应液，加乙醚，析出沉淀，过滤得化合物1的三氟乙酸盐中间体。将化合物1的三氟乙酸盐(1mmol)加入四氢呋喃中，加入三乙胺(3mmol)，冰浴下缓慢加入对甲氧基-2-硝基苯磺酰氯(1.2mmol)，室温下反应，待反应完成后，低温旋干溶液，加入甲醇溶解，柱层析纯化，得到化合物16，产率：37％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.04(s,1H),8.18(s,1H),8.07(s,1H),8.02(d,1H,J＝8.8Hz),7.58(s,1H),7.40(d,1H,J＝8.8Hz),5.23-4.78(m,2H),3.93(s,3H),3.26(s,1H),3.20-3.03(m,2H),1.91-1.70(m,2H),1.61-1.31(m,2H)。MS(ESI),m/z:432.2[M-H]-。
实施例17 (R)-N-(1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-3-基)-2-(甲磺酰基)苯磺酰胺(化合物17)的合成
将化合物1(1mmol)加入到二氯甲烷(2mL)、三氟乙酸(2mL)中，室温搅拌4小时，通过薄层色谱跟踪监测反应。当反应完全后，旋干反应液，加乙醚，析出沉淀，过滤得化合物1的三氟乙酸盐中间体。将化合物1的三氟乙酸盐(1mmol)加入四氢呋喃中，加入三乙胺(3mmol)，冰浴下缓慢加入2-甲磺酰基苯磺酰氯(1.2mmol)，室温下反应，待反应完成后，低温旋干溶液，加入甲醇溶解，柱层析纯化，得到化合物17，产率：34％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.02(s,1H),8.27-8.24(m,2H),8.15(s,1H),8.07(s,1H),8.00-7.98(m,2H),7.00(d,1H,J＝7.6Hz),5.03-4.58(m,2H),3.47(s,3H),3.34-3.21(m,3H),1.79-1.66(m,2H),1.60-1.31(m,2H)。MS(ESI),m/z:435.2[M-H]-。
实施例18 (R)-N-(1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-3-基)-3,5-二甲基苯磺酰胺(化合物18)的合成
将化合物1(1mmol)加入到二氯甲烷(2mL)、三氟乙酸(2mL)中，室温搅拌4小时，通过薄层色谱跟踪监测反应。当反应完全后，旋干反应液，加乙醚，析出沉淀，过滤得化合物1的三氟乙酸盐中间体。将化合物1的三氟乙酸盐(1mmol)加入四氢呋喃中，加入三乙胺(3mmol)，冰浴下缓慢加入3,5-二甲基苯磺酰氯(1.2mmol)，室温下反应，待反应完成后，低温旋干溶液，加入甲醇溶解，柱层析纯化，得到化合物18，产率：41％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.03(s,1H),8.19(s,1H),8.10(s,1H),7.80(s,1H),7.49(s,2H),7.26(s,1H),5.11-4.67(m,2H),3.20(s,1H),3.16-2.89(m,2H),2.35(s,6H),1.84-1.59(m,2H),1.52-1.28(m,2H)。MS(ESI),m/z:387.1[M+H]+。
实施例19 (R)-N-(1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-3-基)-2-羰基-2H-苯并吡喃-6-磺酰胺(化合物19)的合成
将化合物1(1mmol)加入到二氯甲烷(2mL)、三氟乙酸(2mL)中，室温搅拌4小时，通过薄层色谱跟踪监测反应。当反应完全后，旋干反应液，加乙醚，析出沉淀，过滤得化合物1的三氟乙酸盐中间体。将化合物1的三氟乙酸盐(1mmol)加入四氢呋喃中，加入三乙胺(3mmol)，冰浴下缓慢加入香豆素-6-磺酰氯(1.2mmol)，室温下反应，待反应完成后，低温旋干溶液，加入甲醇溶解，柱层析纯化，得到化合物19，产率：35％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.26(s,1H),8.18(d,1H,J＝9.6Hz),8.12(s,1H),8.06(s,1H),8.03(s,1H),7.64(d,1H,J＝8.8Hz),6.64(d,1H,J＝9.6Hz),5.27-4.83(m,2H),3.17(s,1H),3.09-2.86(m,2H),1.82-1.61(m,2H),1.50-1.23(m,2H)。MS(ESI),m/z:427.1[M+H]+。
实施例20 (R)-N-(1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-3-基)-1-苯甲基磺酰胺(化合物20)的合成
将化合物1(1mmol)加入到二氯甲烷(2mL)、三氟乙酸(2mL)中，室温搅拌4小时，通过薄层色谱跟踪监测反应。当反应完全后，旋干反应液，加乙醚，析出沉淀，过滤得化合物1的三氟乙酸盐中间体。将化合物1的三氟乙酸盐(1mmol)加入四氢呋喃中，加入三乙胺(3mmol)，冰浴下缓慢加入苄基磺酰氯(1.2mmol)，室温下反应，待反应完成后，低温旋干溶液，加入甲醇溶解，柱层析纯化，得到化合物20，产率：31％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.05(s,1H),8.23(s,1H),8.14(s,1H),7.44-7.45(m,2H),7.40-7.34(m,4H),5.57-4.92(m,2H),4.41(s,2H),3.26(s,1H),3.15-2.94(m,2H),2.08-1.71(m,2H),1.61-1.39(m,2H)。MS(ESI),m/z:373.1[M+H]+。
实施例21 (R)-N-(1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-3-基)-3-氰基丙酰胺(化合物21)的合成
将化合物1(1mmol)加入到二氯甲烷(2mL)、三氟乙酸(2mL)中，室温搅拌4小时，通过薄层色谱跟踪监测反应。当反应完全后，旋干反应液，加乙醚，析出沉淀，过滤得化合物1的三氟乙酸盐中间体。将化合物1的三氟乙酸盐(1mmol)加入四氢呋喃中，加入三乙胺(3mmol)，冰浴下缓慢加入氰基丙酰氯(1.2mmol)，室温下反应，待反应完成后，低温旋干溶液，加入甲醇溶解，柱层析纯化，得到化合物21，产率：30％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.13(s,1H),8.10(s,1H),8.08(s,1H),5.10-4.82(m,2H),3.75(s,1H),3.29-3.08(m,2H),2.65(t,2H,J＝6.8Hz),2.47-2.38(m,2H),2.01-1.75(m,2H),1.60-1.40(m,2H)。MS(ESI),m/z:300.2[M+H]+。
实施例22 (R)-N-(1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-3-基)-3-氯丙酰胺(化合物22)的合成
将化合物1(1mmol)加入到二氯甲烷(2mL)、三氟乙酸(2mL)中，室温搅拌4小时，通过薄层色谱跟踪监测反应。当反应完全后，旋干反应液，加乙醚，析出沉淀，过滤得化合物1的三氟乙酸盐中间体。将化合物1的三氟乙酸盐(1mmol)加入四氢呋喃中，加入三乙胺(3mmol)，冰浴下缓慢加入氯丙酰氯(1.2mmol)，室温下反应，待反应完成后，低温旋干溶液，加入甲醇溶解，柱层析纯化，得到化合物22，产率：31％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.01(s,1H),8.15(s,1H),8.10(s,1H),8.07(s,1H),5.12-4.74(m,2H),3.76(s,1H),3.43-3.12(m,2H),2.63(t,2H,J＝6.8Hz),2.40-2.32(m,2H),2.00-1.64(m,2H),1.53-1.34(m,2H)。MS(ESI),m/z:309.3[M+H]+。
实施例23 (R)-N-(1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-3-基)-3-甲基丁基-2-烯酰胺(化合物23)的合成
将化合物1(1mmol)加入到二氯甲烷(2mL)、三氟乙酸(2mL)中，室温搅拌4小时，通过薄层色谱跟踪监测反应。当反应完全后，旋干反应液，加乙醚，析出沉淀，过滤得化合物1的三氟乙酸盐中间体。将化合物1的三氟乙酸盐(1mmol)加入四氢呋喃中，加入三乙胺(3mmol)，冰浴下缓慢加入3-甲基巴豆酰氯(1.2mmol)，室温下反应，待反应完成后，低温旋干溶液，加入甲醇溶解，柱层析纯化，得到化合物23，产率：38％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.01(s,1H),8.20(s,1H),8.11(s,1H),7.92(dd,1H,J＝8.0Hz,J＝46.8Hz),5.24-4.86(m,2H),4.78(d,1H,J＝7.2Hz),3.75(s,1H),3.28-2.98(m,2H),2.82(s,1H),2.08(s,2H),1.98-1.80(m,2H),1.78(s,2H),1.69(s,2H),1.60-1.39(m,2H)。MS(ESI),m/z:299.3[M-H]-。
实施例24 (R)-N-(1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-3-基)丁基-2-烯酰胺(化合物24)的合成
将化合物1(1mmol)加入到二氯甲烷(2mL)、三氟乙酸(2mL)中，室温搅拌4小时，通过薄层色谱跟踪监测反应。当反应完全后，旋干反应液，加乙醚，析出沉淀，过滤得化合物1的三氟乙酸盐中间体。将化合物1的三氟乙酸盐(1mmol)加入四氢呋喃中，加入三乙胺(3mmol)，冰浴下缓慢加入2-丁烯酰氯(1.2mmol)，室温下反应，待反应完成后，低温旋干溶液，加入甲醇溶解，柱层析纯化，得到化合物24，产率：31％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.06(s,1H),8.19(s,1H),8.10(s,1H),7.98(s,1H),5.24-4.82(m,2H),3.85(s,1H),3.26-3.12(m,2H),1.98-1.83(m,2H),1.80(d,3H,J＝6.8Hz),1.58-1.41(m,2H)。MS(ESI),m/z:287.3[M+H]+。
实施例25 (R)-N-(1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-3-基)甲基丙烯酰胺(化合物25)的合成
将化合物1(1mmol)加入到二氯甲烷(2mL)、三氟乙酸(2mL)中，室温搅拌4小时，通过薄层色谱跟踪监测反应。当反应完全后，旋干反应液，加乙醚，析出沉淀，过滤得化合物1的三氟乙酸盐中间体。将化合物1的三氟乙酸盐(1mmol)加入四氢呋喃中，加入三乙胺(3mmol)，冰浴下缓慢加入甲基丙烯酰氯(1.2mmol)，室温下反应，待反应完成后，低温旋干溶液，加入甲醇溶解，柱层析纯化，得到化合物25，产率：37％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.06(s,1H),8.19(s,1H),8.10(s,1H),7.98(s,1H),5.24-4.82(m,2H),3.85(s,1H),3.26-3.12(m,2H),1.98-1.83(m,2H),1.80(d,3H,J＝6.8Hz),1.58-1.41(m,2H)。MS(ESI),m/z:287.3[M+H]+。
实施例26 (R)-N-(1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-3-基)-2-羰基乙酰胺(化合物26)的合成
将化合物1(1mmol)加入到二氯甲烷(2mL)、三氟乙酸(2mL)中，室温搅拌4小时，通过薄层色谱跟踪监测反应。当反应完全后，旋干反应液，加乙醚，析出沉淀，过滤得化合物1的三氟乙酸盐中间体。将化合物1的三氟乙酸盐(1mmol)加入四氢呋喃中，加入三乙胺(3mmol)，冰浴下缓慢加入乙醛酸(1.2mmol)、EDCI(2mmol)，室温下反应，待反应完成后，低温旋干溶液，加入甲醇溶解，柱层析纯化，得到化合物26，产率：33％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.07(s,1H),8.21(s,1H),8.13(s,1H),5.79-4.90(m,2H),3.93(s,1H),3.10-2.88(m,2H),2.44-2.16(m,2H),1.94-1.64(m,2H)。MS(ESI),m/z:313.3[M+Na]+。
实施例27 (R)-N-(1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-3-基)丁基-2-炔酰胺(化合物27)的合成
将化合物1(1mmol)加入到二氯甲烷(2mL)、三氟乙酸(2mL)中，室温搅拌4小时，通过薄层色谱跟踪监测反应。当反应完全后，旋干反应液，加乙醚，析出沉淀，过滤得化合物1的三氟乙酸盐中间体。将化合物1的三氟乙酸盐(1mmol)加入四氢呋喃中，加入三乙胺(3mmol)，冰浴下缓慢加入2-丁炔酸(1.2mmol)、EDCI(2mmol)，室温下反应，待反应完成后，低温旋干溶液，加入甲醇溶解，柱层析纯化，得到化合物27，产率：39％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.10(s,1H),8.64(d,1H,J＝8.0Hz),8.20(s,1H),8.12(s,1H),5.29-4.79(m,2H),3.73(s,1H),3.23-3.14(m,2H),1.96(s,3H),1.90-1.75(m,2H),1.61-1.38(m,2H)。MS(ESI),m/z:283.3[M-H]-。
实施例28 (R)-N-(1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-3-基)环丙甲酰胺(化合物28)的合成
将化合物1(1mmol)加入到二氯甲烷(2mL)、三氟乙酸(2mL)中，室温搅拌4小时，通过薄层色谱跟踪监测反应。当反应完全后，旋干反应液，加乙醚，析出沉淀，过滤得化合物1的三氟乙酸盐中间体。将化合物1的三氟乙酸盐(1mmol)加入四氢呋喃中，加入三乙胺(3mmol)，冰浴下缓慢加入环丙基甲酰氯(1.2mmol)、，室温下反应，待反应完成后，低温旋干溶液，加入甲醇溶解，柱层析纯化，得到化合物28，产率：33％。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.08(s,1H),8.21(s,1H),8.19(s,1H),8.11(s,1H),5.24-4.84(m,2H),3.74(s,1H),3.25-3.13(m,2H),1.96-1.74(m,2H),1.63-1.56(m,1H),1.53-1.42(m,2H),0.74-0.57(m,4H)。MS(ESI),m/z:285.2[M-H]-。
实施例29 (R)-N-(1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-3-基)-2-氯乙酰胺(化合物29)的合成
将化合物1(1mmol)加入到二氯甲烷(2mL)、三氟乙酸(2mL)中，室温搅拌4小时，通过薄层色谱跟踪监测反应。当反应完全后，旋干反应液，加乙醚，析出沉淀，过滤得化合物1的三氟乙酸盐中间体。将化合物1的三氟乙酸盐(1mmol)加入四氢呋喃中，加入三乙胺(3mmol)，冰浴下缓慢加入氯乙酰氯(1.2mmol)、，室温下反应，待反应完成后，低温旋干溶液，加入甲醇溶解，柱层析纯化，得到化合物29，产率：33％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.07(s,1H),8.33(d,1H,J＝7.6Hz),8.21(s,1H),8.13(s,1H),5.13-4.75(m,2H),4.05(s,2H),3.76(s,1H),3.58-3.47(m,2H),1.98-1.74(m,2H),1.64-1.49(m,2H)。MS(ESI),m/z:293.3[M-H]-。
实施例30 (S)-N-(1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-3-基)丙烯酰胺(化合物30)的合成
1)中间体1的合成：中间体1的合成方法与化合物1的合成方法相同。
2)将中间体1(1mmol)加入到二氯甲烷(2mL)、三氟乙酸(2mL)中，室温搅拌4小时，通过薄层色谱跟踪监测反应。当反应完全后，旋干反应液，加乙醚，析出沉淀，过滤得中间体1的三氟乙酸盐中间体。将中间体1的三氟乙酸盐(1mmol)加入四氢呋喃中，加入三乙胺(3mmol)，冰浴下缓慢加入丙烯酰氯(1.2mmol)、，室温下反应，待反应完成后，低温旋干溶液，加入甲醇溶解，柱层析纯化，得到化合物30，产率：37％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.07(s,1H),8.23(d,1H,J＝8.0Hz),8.20(s,1H),8.11(s,1H),6.29(dd,1H,J＝10.0Hz,J＝16.8Hz),6.12(d,1H,J＝16.8Hz),5.61(d,1H,J＝10.0Hz),5.26-4.83(m,2H),3.81(s,1H),3.28-3.14(m,2H),2.00-1.74(m,2H),1.64-1.45(m,2H)。MS(ESI),m/z:271.2[M-H]-。
实施例31 (S)-N-(1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-3-基)-2-氯乙酰胺(化合物31)的合成
将中间体1(1mmol)加入到二氯甲烷(2mL)、三氟乙酸(2mL)中，室温搅拌4小时，通过薄层色谱跟踪监测反应。当反应完全后，旋干反应液，加乙醚，析出沉淀，过滤得中间体1的三氟乙酸盐中间体。将中间体1的三氟乙酸盐(1mmol)加入四氢呋喃中，加入三乙胺(3mmol)，冰浴下缓慢加入氯乙酰氯(1.2mmol)、，室温下反应，待反应完成后，低温旋干溶液，加入甲醇溶解，柱层析纯化，得到化合物31，产率：37％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.11(s,1H),8.40(d,1H,J＝8.0Hz),8.20(s,1H),8.12(s,1H),5.17-4.72(m,2H),4.06(s,2H),3.75(s,1H),3.33-3.19(m,2H),2.00-1.76(m,2H),1.61-1.37(m,2H)。MS(ESI),m/z:293.3[M-H]-。
实施例32 (R)-N-(1-(2-氯-9H-嘌呤-6-基)哌啶-3-基)丙烯酰胺(化合物32)的合成
1)中间体2的合成：中间体2的合成方法同化合物1的合成方法。
2)将中间体2(1mmol)加入到二氯甲烷(2mL)、三氟乙酸(2mL)中，室温搅拌4小时，通过薄层色谱跟踪监测反应。当反应完全后，旋干反应液，加乙醚，析出沉淀，过滤得中间体2的三氟乙酸盐中间体。将中间体2的三氟乙酸盐(1mmol)加入四氢呋喃中，加入三乙胺(3mmol)，冰浴下缓慢加入丙烯酰氯(1.2mmol)、，室温下反应，待反应完成后，低温旋干溶液，加入甲醇溶解，柱层析纯化，得到化合物32，产率：25％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.22(s,1H),8.21(d,1H,J＝6.4Hz),8.14(s,1H),6.27(dd,1H,J＝16.8Hz,J＝10.0Hz),6.13(d,1H,J＝16.8Hz),5.61(d,1H,J＝9.2Hz),4.87-4.23(m,1H),3.85(s,1H),3.22-2.84(m,3H),2.08-1.76(m,2H),1.64-1.39(m,2H)。MS(ESI),m/z:305.3[M-H]-。
实施例33 (R)-N-(1-(2-吗啉-9H-嘌呤-6-基)哌啶-3-基)丙烯酰胺(化合物33)的合成
1)中间体2-1的合成：将中间体2(1mmol)、吗啉(4mL)加入微波管中，150℃、30W下反应30分钟。反应完全后，加水，析出沉淀，过滤得中间体2-1。
2)将化合物1-2-1(1mmol)加入到二氯甲烷(2mL)、三氟乙酸(2mL)中，室温搅拌4小时，通过薄层色谱跟踪监测反应。当反应完全后，旋干反应液，加乙醚，析出沉淀，过滤得化合物1-2-1的三氟乙酸盐中间体。将化合物1-2-1的三氟乙酸盐(1mmol)加入四氢呋喃中，加入三乙胺(3mmol)，冰浴下缓慢加入丙烯酰氯(1.2mmol)、，室温下反应，待反应完成后，低温旋干溶液，加入甲醇溶解，柱层析纯化，得到化合物33，产率：22％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.40(s,1H),8.13(d,1H,J＝7.2Hz),7.75(s,1H),6.27(dd,1H,J＝16.8Hz,J＝10.4Hz),6.13(d,1H,J＝16.8Hz),5.61(d,1H,J＝10.0Hz),5.15-4.55(m,2H),3.80(s,1H),3.69-3.49(m,8H),3.30-3.18(m,2H),2.00-1.72(m,2H),1.60-1.43(m,2H)。MS(ESI),m/z:356.2[M-H]-。
实施例34 (R)-N-(1-(2-哌啶-9H-嘌呤-6-基)哌啶-3-基)丙烯酰胺(化合物34)的合成
1)中间体2-2的合成：将中间体2(1mmol)、哌啶(4mL)加入微波管中，150℃、30W下反应30分钟。反应完全后，加水，析出沉淀，过滤得中间体1-2-2。
2)将化合物1-2-2(1mmol)加入到二氯甲烷(2mL)、三氟乙酸(2mL)中，室温搅拌4小时，通过薄层色谱跟踪监测反应。当反应完全后，旋干反应液，加乙醚，析出沉淀，过滤得化合物1-2-2的三氟乙酸盐中间体。将化合物1-2-2的三氟乙酸盐(1mmol)加入四氢呋喃中，加入三乙胺(3mmol)，冰浴下缓慢加入丙烯酰氯(1.2mmol)、，室温下反应，待反应完成后，低温旋干溶液，加入甲醇溶解，柱层析纯化，得到化合物34，产率：20％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.28(s,1H),8.11(d,1H,J＝6.8Hz),7.70(s,1H),6.27(dd,1H,J＝16.2Hz,J＝9.6Hz),6.20(d,1H,J＝16.8Hz),5.59(d,1H,J＝11.6Hz),5.16-4.64(m,2H),3.80(s,1H),3.72-3.55(m,4H),3.27-3.05(m,2H),2.02-1.73(m,2H),1.58(s,2H),1.54-1.38(m,6H)。MS(ESI),m/z:354.2[M-H]-。
实施例35 (R)-N-(1-(2-吡咯-9H-嘌呤-6-基)哌啶-3-基)丙烯酰胺(化合物35)的合成
1)中间体2-3的合成：将中间体2(1mmol)、四氢吡咯(4mL)加入微波管中，150℃、30W下反应30分钟。反应完全后，加水，析出沉淀，过滤得中间体1-2-3。
2)将化合物1-2-3(1mmol)加入到二氯甲烷(2mL)、三氟乙酸(2mL)中，室温搅拌4小时，通过薄层色谱跟踪监测反应。当反应完全后，旋干反应液，加乙醚，析出沉淀，过滤得化合物1-2-3的三氟乙酸盐中间体。将化合物1-2-3的三氟乙酸盐(1mmol)加入四氢呋喃中，加入三乙胺(3mmol)，冰浴下缓慢加入丙烯酰氯(1.2mmol)、，室温下反应，待反应完成后，低温旋干溶液，加入甲醇溶解，柱层析纯化，得到化合物35，产率：18％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.86(s,1H),8.19(d,1H,J＝6.8Hz),7.92(s,1H),6.27(dd,1H,J＝16.2Hz,J＝10.0Hz),6.12(d,1H,J＝16.8Hz),5.61(d,1H,J＝9.6Hz),5.05-4.52(m,2H),3.82(s,1H),3.59-3.41(m,4H),3.41-3.25(m,2H),2.04-1.83(m,4H),1.85-1.72(m,2H),1.64-1.44(m,2H)。MS(ESI),m/z:340.2[M-H]-。
实施例36 (R)-2-氯-N-(1-(2-氯-9H-嘌呤-6-基)哌啶-3-基)乙酰胺(化合物36)的合成
将中间体2(1mmol)加入到二氯甲烷(2mL)、三氟乙酸(2mL)中，室温搅拌4小时，通过薄层色谱跟踪监测反应。当反应完全后，旋干反应液，加乙醚，析出沉淀，过滤得中间体2的三氟乙酸盐中间体。将中间体2的三氟乙酸盐(1mmol)加入四氢呋喃中，加入三乙胺(3mmol)，冰浴下缓慢加入丙烯酰氯(1.2mmol)、，室温下反应，待反应完成后，低温旋干溶液，加入甲醇溶解，柱层析纯化，得到化合物36，产率：19％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.25(s,1H),8.34(d,1H,J＝7.6Hz),8.14(s,1H),5.44-4.35(m,2H),4.04(s,2H),3.80(s,1H),3.32-3.17(m,2H),2.04-1.71(m,2H),1.61-1.46(m,2H)。MS(ESI),m/z:328.2[M-H]-。
实施例37 (R)-2-氯-N-(1-(2-吡咯-9H-嘌呤-6-基)哌啶-3-基)乙酰胺(化合物37)的合成
将化合物1-2-3(1mmol)加入到二氯甲烷(2mL)、三氟乙酸(2mL)中，室温搅拌4小时，通过薄层色谱跟踪监测反应。当反应完全后，旋干反应液，加乙醚，析出沉淀，过滤得化合物1-2-3的三氟乙酸盐中间体。将化合物1-2-3的三氟乙酸盐(1mmol)加入四氢呋喃中，加入三乙胺(3mmol)，冰浴下缓慢加入氯酰氯(1.2mmol)、，室温下反应，待反应完成后，低温旋干溶液，加入甲醇溶解，柱层析纯化，得到化合物37，产率：18％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.92(s,1H),8.30(d,1H,J＝6.4Hz),7.94(s,1H),4.90-4.42(m,2H),4.03(s,2H),3.87-3.71(m,2H),3.63(s,1H),3.63-3.50(m,4H),2.06-1.85(m,4H),1.85-1.72(m,2H),1.67-1.47(m,2H)。MS(ESI),m/z:362.3[M-H]-。
实施例38 (R)-2-氯-N-(1-(2-哌啶-9H-嘌呤-6-基)哌啶-3-基)乙酰胺(化合物38)的合成
将化合物1-2-2(1mmol)加入到二氯甲烷(2mL)、三氟乙酸(2mL)中，室温搅拌4小时，通过薄层色谱跟踪监测反应。当反应完全后，旋干反应液，加乙醚，析出沉淀，过滤得化合物1-2-2的三氟乙酸盐中间体。将化合物1-2-2的三氟乙酸盐(1mmol)加入四氢呋喃中，加入三乙胺(3mmol)，冰浴下缓慢加入氯酰氯(1.2mmol)、，室温下反应，待反应完成后，低温旋干溶液，加入甲醇溶解，柱层析纯化，得到化合物38，产率：15％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.59(s,1H),8.27(d,1H,J＝7.2Hz),7.86(s,1H),4.82-4.52(m,2H),4.04(s,2H),3.84-3.71(m,2H),3.71-3.59(m,4H),3.41(s,1H),3.19-3.03(m,2H),1.98-1.73(m,2H),1.67-1.55(m,2H),1.55-1.39(m,4H)。MS(ESI),m/z:376.3[M-H]-。
实施例39 (R)-2-氯-N-(1-(2-吗啉-9H-嘌呤-6-基)哌啶-3-基)乙酰胺(化合物39)的合成
将化合物1-2-1(1mmol)加入到二氯甲烷(2mL)、三氟乙酸(2mL)中，室温搅拌4小时，通过薄层色谱跟踪监测反应。当反应完全后，旋干反应液，加乙醚，析出沉淀，过滤得化合物1-2-1的三氟乙酸盐中间体。将化合物1-2-1的三氟乙酸盐(1mmol)加入四氢呋喃中，加入三乙胺(3mmol)，冰浴下缓慢加入氯酰氯(1.2mmol)、，室温下反应，待反应完成后，低温旋干溶液，加入甲醇溶解，柱层析纯化，得到化合物39，产率：17％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.44(s,1H),8.23(d,1H,J＝7.6Hz),7.78(s,1H),5.04-4.51(m,2H),4.04(s,2H),3.75-3.64(m,1H),3.64(d,4H,J＝4.4Hz),3.60(d,4H,J＝4.4Hz),3.44-3.24(m,2H),1.95-1.70(m,2H),1.59-1.41(m,2H)。MS(ESI),m/z:378.3[M-H]-。
实施例40 (R)-N-(1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-3-基)-2-溴乙酰胺(化合物40)的合成
将化合物1(1mmol)加入到二氯甲烷(2mL)、三氟乙酸(2mL)中，室温搅拌4小时，通过薄层色谱跟踪监测反应。当反应完全后，旋干反应液，加乙醚，析出沉淀，过滤得化合物1的三氟乙酸盐中间体。将化合物1的三氟乙酸盐(1mmol)加入四氢呋喃中，加入三乙胺(3mmol)，冰浴下缓慢加入溴乙酰溴(1.2mmol)，室温下反应，待反应完成后，低温旋干溶液，加入甲醇溶解，柱层析纯化，得到化合物40，产率：46％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.11(s,1H),8.43(d,1H,J＝6.0Hz),8.22(s,1H),8.14(s,1H),5.13-4.73(m,2H),3.85(s,2H),3.74(s,1H),3.37-3.22(m,2H),2.01-1.73(m,2H),1.64-1.39(m,2H)。MS(ESI),m/z:340.2[M+H]+。
实施例41 (R)-N-(1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-3-基)-2-氯丙酰胺(化合物41)的合成
将化合物1(1mmol)加入到二氯甲烷(2mL)、三氟乙酸(2mL)中，室温搅拌4小时，通过薄层色谱跟踪监测反应。当反应完全后，旋干反应液，加乙醚，析出沉淀，过滤得化合物1的三氟乙酸盐中间体。将化合物1的三氟乙酸盐(1mmol)加入四氢呋喃中，加入三乙胺(3mmol)，冰浴下缓慢加入2-氯丙酰氯(1.2mmol)，室温下反应，待反应完成后，低温旋干溶液，加入甲醇溶解，柱层析纯化，得到化合物41，产率：41％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.35(d,1H,J＝6.8Hz),8.28(d,1H,J＝5.6Hz),8.35(d,1H,J＝4.0Hz),5.02-4.60(m,2H),4.49(t,1H,J＝5.6Hz),3.65-3.21(m,2H),2.03-1.77(m,2H),1.67-1.55(m,2H),1.52(dd,3H,J＝6.4Hz,J＝16.0Hz)。MS(ESI),m/z:309.3[M+H]+。
实施例42 (S)-N-(1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-3-基)-2-溴乙酰胺(化合物42)的合成
将中间体1(1mmol)加入到二氯甲烷(2mL)、三氟乙酸(2mL)中，室温搅拌4小时，通过薄层色谱跟踪监测反应。当反应完全后，旋干反应液，加乙醚，析出沉淀，过滤得中间体1的三氟乙酸盐中间体。将中间体1的三氟乙酸盐(1mmol)加入四氢呋喃中，加入三乙胺(3mmol)，冰浴下缓慢加入溴乙酰溴(1.2mmol)，室温下反应，待反应完成后，低温旋干溶液，加入甲醇溶解，柱层析纯化，得到化合物42，产率：44％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.03(s,1H),8.46(d,1H,J＝6.0Hz),8.20(s,1H),8.12(s,1H),5.16-4.54(m,2H),3.86(s,2H),3.78(s,1H),3.26-3.10(m,2H),2.00-1.76(m,2H),1.57-1.32(m,2H)。MS(ESI),m/z:340.2[M+H]+。
实施例43 (S)-N-(1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-3-基)-2-氯丙酰胺(化合物43)的合成
将中间体1(1mmol)加入到二氯甲烷(2mL)、三氟乙酸(2mL)中，室温搅拌4小时，通过薄层色谱跟踪监测反应。当反应完全后，旋干反应液，加乙醚，析出沉淀，过滤得中间体1的三氟乙酸盐中间体。将中间体1的三氟乙酸盐(1mmol)加入四氢呋喃中，加入三乙胺(3mmol)，冰浴下缓慢加入2-氯丙酰氯(1.2mmol)，室温下反应，待反应完成后，低温旋干溶液，加入甲醇溶解，柱层析纯化，得到化合物43，产率：47％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.10(s,1H),8.33(s,1H),8.21(d,1H,J＝4.8Hz),8.13(s,1H),5.23-4.65(m,2H),4.49(s,1H),3.88-3.58(m,2H),2.03-1.73(m,2H),1.73-1.64(m,2H),1.54(d,3H,J＝6.0Hz)。MS(ESI),m/z:309.3[M+H]+。
实施例44 (R)-N-(1-(7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-4-基)哌啶-3-基)丙烯酰胺(化合物44)的合成
1)中间体3的合成：中间体3的合成方法同化合物1的合成方法。
2)将中间体3(1mmol)加入到二氯甲烷(2mL)、三氟乙酸(2mL)中，室温搅拌4小时，通过薄层色谱跟踪监测反应。当反应完全后，旋干反应液，加乙醚，析出沉淀，过滤得中间体3的三氟乙酸盐中间体。将中间体3的三氟乙酸盐(1mmol)加入四氢呋喃中，加入三乙胺(3mmol)，冰浴下缓慢加入丙烯酰氯(1.2mmol)，室温下反应，待反应完成后，低温旋干溶液，加入甲醇溶解，柱层析纯化，得到化合物44，产率：41％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.73(s,1H),8.29(d,1H,J＝7.2Hz),8.13(s,1H),7.19(s,1H),6.72(s,1H),6.32(dd,1H,J＝10.0Hz,J＝16.8Hz),6.16(d,1H,J＝16.8Hz),5.62(d,1H,J＝10.0Hz),4.58(d,1H,J＝10.8Hz),4.46(d,1H,J＝12.8Hz),3.80(s,1H),3.22(t,2H,J＝10.4Hz),2.01-1.78(m,2H),1.66-1.46(m,2H)。MS(ESI),m/z:272.2[M+H]+。
实施例45 (R)-N-(1-(7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-4-基)哌啶-3-基)-2-氯乙酰胺(化合物45)的合成
将中间体3(1mmol)加入到二氯甲烷(2mL)、三氟乙酸(2mL)中，室温搅拌4小时，通过薄层色谱跟踪监测反应。当反应完全后，旋干反应液，加乙醚，析出沉淀，过滤得中间体3的三氟乙酸盐中间体。将中间体3的三氟乙酸盐(1mmol)加入四氢呋喃中，加入三乙胺(3mmol)，冰浴下缓慢加入氯乙酰氯(1.2mmol)，室温下反应，待反应完成后，低温旋干溶液，加入甲醇溶解，柱层析纯化，得到化合物45，产率：40％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.91(s,1H),8.37(d,1H,J＝6.4Hz),8.19(s,1H),7.25(s,1H),6.74(s,1H),4.49(d,1H,J＝12.0Hz),4.37(d,1H,J＝13.2Hz),4.06(s,2H),3.33(t,1H,J＝10.8Hz),3.21(t,1H,J＝12.4Hz),3.11(t,1H,J＝6.0Hz),2.02-1.75(m,2H),1.65-1.47(m,2H)。MS(ESI),m/z:294.3[M+H]+。
实施例46 (R)-N-(1-(7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-4-基)哌啶-3-基)-2-溴乙酰胺化合物46的合成
将中间体3(1mmol)加入到二氯甲烷(2mL)、三氟乙酸(2mL)中，室温搅拌4小时，通过薄层色谱跟踪监测反应。当反应完全后，旋干反应液，加乙醚，析出沉淀，过滤得中间体3的三氟乙酸盐中间体。将中间体3的三氟乙酸盐(1mmol)加入四氢呋喃中，加入三乙胺(3mmol)，冰浴下缓慢加入溴乙酰溴(1.2mmol)，室温下反应，待反应完成后，低温旋干溶液，加入甲醇溶解，柱层析纯化，得到化合物46，产率：31％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.88(s,1H),8.57(d,1H,J＝6.8Hz),8.18(s,1H),7.25(s,1H),6.73(s,1H),4.51(d,1H,J＝12.8Hz),4.38(d,1H,J＝13.2Hz),3.91(s,2H),3.74(s,1H),3.32(t,2H,J＝10.8Hz),2.07-1.79(m,2H),1.65-1.47(m,2H)。MS(ESI),m/z:339.2[M+H]+。
实施例47 (R)-N-(1-(7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-4-基)哌啶-3-基)-2-氯丙酰胺(化合物47)的合成
将中间体3(1mmol)加入到二氯甲烷(2mL)、三氟乙酸(2mL)中，室温搅拌4小时，通过薄层色谱跟踪监测反应。当反应完全后，旋干反应液，加乙醚，析出沉淀，过滤得中间体3的三氟乙酸盐中间体。将中间体3的三氟乙酸盐(1mmol)加入四氢呋喃中，加入三乙胺(3mmol)，冰浴下缓慢加入2-氯丙酰氯(1.2mmol)，室温下反应，待反应完成后，低温旋干溶液，加入甲醇溶解，柱层析纯化，得到化合物47，产率：35％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.74(s,1H),8.33(s,1H),8.15(d,1H,J＝4.4Hz),7.21(s,1H),6.69(d,1H,J＝14.4Hz),4.59-4.34(m,2H),3.73(s,1H),3.30-3.00(m,2H),2.04-1.76(m,2H),1.66-1.54(m,2H),1.54(d,3H,J＝6.4Hz)。MS(ESI),m/z:308.3[M+H]+。
实施例48 (S)-N-(1-(7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-4-基)哌啶-3-基)丙烯酰胺(化合物48)的合成
1)合成中间体4：中间体4的合成方式方法与化合物1的合成方法相同。
2)将中间体4(1mmol)加入到二氯甲烷(2mL)、三氟乙酸(2mL)中，室温搅拌4小时，通过薄层色谱跟踪监测反应。当反应完全后，旋干反应液，加乙醚，析出沉淀，过滤得中间体4的三氟乙酸盐中间体。将中间体4的三氟乙酸盐(1mmol)加入四氢呋喃中，加入三乙胺(3mmol)，冰浴下缓慢加入丙烯酰氯(1.2mmol)，室温下反应，待反应完成后，低温旋干溶液，加入甲醇溶解，柱层析纯化，得到化合物48，产率：48％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.78(s,1H),8.26(d,1H,J＝7.2Hz),8.14(s,1H),7.21(s,1H),6.75(s,1H),6.31(dd,1H,J＝10.0Hz,J＝16.8Hz),6.16(d,1H,J＝16.8Hz),5.62(d,1H,J＝10.0Hz),4.58(d,1H,J＝10.0Hz),4.45(d,1H,J＝13.2Hz),3.80(s,1H),3.24(t,2H,J＝10.4Hz),2.02-1.75(m,2H),1.65-1.48(m,2H)。MS(ESI),m/z:272.2[M+H]+。
实施例49 (S)-N-(1-(7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-4-基)哌啶-3-基)-2-氯乙酰胺(化合物49)的合成
将中间体4(1mmol)加入到二氯甲烷(2mL)、三氟乙酸(2mL)中，室温搅拌4小时，通过薄层色谱跟踪监测反应。当反应完全后，旋干反应液，加乙醚，析出沉淀，过滤得中间体4的三氟乙酸盐中间体。将中间体4的三氟乙酸盐(1mmol)加入四氢呋喃中，加入三乙胺(3mmol)，冰浴下缓慢加入氯乙酰氯(1.2mmol)，室温下反应，待反应完成后，低温旋干溶液，加入甲醇溶解，柱层析纯化，得到化合物49，产率：43％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.22(s,1H),8.42(d,1H,J＝6.4Hz),8.26(s,1H),7.33(s,1H),6.85(s,1H),4.49(d,1H,J＝12.0Hz),4.36-4.21(m,2H),4.07(s,2H),3.47-3.20(m,2H),2.04-1.78(m,2H),1.71-1.49(m,2H)。MS(ESI),m/z:294.3[M+H]+。
实施例50 (S)-N-(1-(7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-4-基)哌啶-3-基)-2-溴乙酰胺(化合物50)的合成
将中间体4(1mmol)加入到二氯甲烷(2mL)、三氟乙酸(2mL)中，室温搅拌4小时，通过薄层色谱跟踪监测反应。当反应完全后，旋干反应液，加乙醚，析出沉淀，过滤得中间体4的三氟乙酸盐中间体。将中间体4的三氟乙酸盐(1mmol)加入四氢呋喃中，加入三乙胺(3mmol)，冰浴下缓慢加入溴乙酰溴(1.2mmol)，室温下反应，待反应完成后，低温旋干溶液，加入甲醇溶解，柱层析纯化，得到化合物50，产率：47％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.93(s,1H),8.56(d,1H,J＝6.8Hz),8.19(s,1H),7.28(s,1H),6.77(s,1H),4.52(d,1H,J＝12.8Hz),4.34(d,1H,J＝13.2Hz),3.87(s,2H),3.73(s,1H),3.36(t,2H,J＝10.8Hz),2.13-1.64(m,2H),1.58-1.33(m,2H)。MS(ESI),m/z:339.2[M+H]+。
实施例51 (S)-N-(1-(7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-4-基)哌啶-3-基)-2-氯丙酰胺(化合物51)的合成
将中间体4(1mmol)加入到二氯甲烷(2mL)、三氟乙酸(2mL)中，室温搅拌4小时，通过薄层色谱跟踪监测反应。当反应完全后，旋干反应液，加乙醚，析出沉淀，过滤得中间体4的三氟乙酸盐中间体。将中间体4的三氟乙酸盐(1mmol)加入四氢呋喃中，加入三乙胺(3mmol)，冰浴下缓慢加入2-氯丙酰氯(1.2mmol)，室温下反应，待反应完成后，低温旋干溶液，加入甲醇溶解，柱层析纯化，得到化合物51，产率：33％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.89(s,1H),8.34(s,1H),8.18(d,1H,J＝4.4Hz),7.32(s,1H),6.66(d,1H,J＝14.4Hz),4.51-4.30(m,2H),3.75(s,1H),3.36-3.07(m,2H),2.00-1.71(m,2H),1.57-1.42(m,2H),1.55(d,3H,J＝6.4Hz)。MS(ESI),m/z:308.3[M+H]+。
实施例52 体外生化水平抑制JAK激酶活性实验
所用材料：JAK1、JAK2、JAK3和TYK2激酶(购自Carna公司)；多肽FAM-P22和多肽FAM-P30(购自GL Biochem公司)；ATP(三磷酸腺苷)、DMSO(二甲基亚砜)和EDTA(乙二胺四乙酸)(购自Sigma公司)；96孔板(购自Corning公司)，阳性对照Staurosporine(购自Sigma公司)。
其中，Staurosporine(星形孢菌素)的结构式为：
实验方法：
1、配备1x激酶的碱缓冲液和终止缓冲液。
1)K1和JAK3的1x激酶碱缓冲液包括50mM HEPES(4-羟乙基哌嗪乙磺酸)，Ph 7.5；0.0015％Brij-35(布里杰35)；10mM MgCl2；2mM DTT(二硫代苏糖醇)。
2)JAK2和TYK2的1x激酶碱缓冲液包括25mM HEPES，Ph 7.5；0.001％Brij-35；0.01％Triton(2,4,6-三硝基甲苯)；0.5mM EGTA(乙二醇双(2-氨基乙基醚)四乙酸)；10mMMgCl2；2mM DTT。
3)终止缓冲液包括100mM HEPES，Ph 7.5；0.015％Brij-35；0.2％CoatingReagent(涂膜试剂)#3；50mM EDTA。
2、化合物的配制。
1)用100％的DMSO将受试化合物配置成最高测试浓度的50倍。转移100μL化合物稀释液到孔板里。
2)增加100μL的100％DMSO到2个孔里，并将该板记为原始板。从原始板上转移10μL化合物到一块新的96孔板并记为中间板，往中间板的每个孔中加入90μL的1x激酶碱缓冲液，并将板子置于摇床上使化合物溶液与1x激酶碱缓冲液混合均匀。再从中间板上各取5μL混合物到384孔板上形成复孔，并将该板记为检测板。
3、酶反应。
1)配备2.5x酶溶液，将激酶加入到1x的激酶碱缓冲液中。
2)配备2.5x多肽缓冲液，将FAM-标志多肽和ATP加入到1x的激酶碱缓冲液中。
3)转移2.5x酶溶液到检测板中。检测板的每个孔装有5μL包含10％DMSO的化合物溶液，再加入10μL的2.5x酶溶液，于25℃孵育10min。
4)往检测板的每个孔中加入2.5x多肽溶液，于28℃孵育适宜时长后加入25μL的终止缓冲液以终止酶反应。
4、读出并记录每孔的原始数据，并对原始数据进行相应的转换。
1)抑制率＝(最大值-化合物转换值)/(最大值-最小值)*100。其中，最大值为DMSO控制组数据，最小值为没有加入酶的空白值。
2)计算半数抑制浓度IC50值，以log[给药浓度]为横坐标，抑制率为纵坐标，在GraphpadPrism 5中拟合出一条剂量反应曲线，得出其50％抑制率时的药物浓度，即为此化合物在酶水平的IC50值。
表2 化合物在JAK家族的IC50范围
表2中，“A”表示IC50值小于10nM，“B”表示IC50值在10nM与100nM之间，“C”表示IC50值在100nM与1000nM之间，“D”表示IC50值大于1000nM。
本发明提供的1-(嘧啶-4-基)3-胺基哌啶衍生物，可以选择性地抑制JAK3，为治疗与之相关的疾病，如类风湿关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病和肿瘤等提供了新的选择。
Claims (13)
1.1-(嘧啶-4-基)3-胺基哌啶衍生物，其结构如式Ⅳ所示：
其中，X、Y独立地为C、N、O或S；
R1为-H、卤素、含N和/或O的3～8元脂肪杂环、-OH、-NH2、C1～C4烷基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；
R2为卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；
R3为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；
R4～R6独立地为卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、 C2～C4炔基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；
R7、R8独立地为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；
R9为-H、卤素、-CF3、C1～C4烷氧基、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；
R10为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或C1～C4卤素取代烷基；
m＝0～4，n＝0～2。
2.根据权利要求1所述的1-(嘧啶-4-基)3-胺基哌啶衍生物，其特征在于：当R10为-H、Y为C时，其结构如式I所示：
其中，X为C或N；
R1为-H、卤素、含N和/或O的3～8元脂肪杂环、-OH、-NH2、C1～C4烷基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；
R2为卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；
R3为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；
R4～R6独立地为卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、 C2～C4炔基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；
R7、R8独立地为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；
R9为-H、卤素、-CF3、C1～C4烷氧基、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；
m＝0～4，n＝0～2。
3.根据权利要求2所述的1-(嘧啶-4-基)3-胺基哌啶衍生物，其特征在于：
X为C或N；R1为-H、卤素、含N和/或O的3～8元脂肪杂环、C1～C4烷基或C3～C8环烷基；R2为卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；R3为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；R4～R6独立地为卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、 C2～C4炔基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；R7、R8独立地为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；R9为-H、卤素、-CF3、C1～C4烷氧基、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；m＝0～4，n＝0～2；
优选的，X为C或N；R1为-H、卤素或含N和/或O的3～8元脂肪杂环；R2为 卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；R3为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；R4～R6独立地为卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、 C2～C4炔基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；R7、R8独立地为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；R9为-H、卤素、-CF3、C1～C4烷氧基、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；m＝0～4，n＝0～2；
进一步优选的，X为C或N；R1为-H、-Cl、R2为 卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；R3为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；R4～R6独立地为卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、 C2～C4炔基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；R7、R8独立地为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；R9为-H、卤素、-CF3、C1～C4烷氧基、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；m＝0～4，n＝0～2；
优选的，X为C或N；R2为卤素、C1～C4烷基或C3～C8环烷基；R1为-H、卤素或含N和/或O的3～8元脂肪杂环；R3为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；R4～R6独立地为卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C2～C4炔基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；R7、R8独立地为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；R9为-H、卤素、-CF3、C1～C4烷氧基、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；m＝0～4，n＝0～2；
进一步优选的，X为C或N；R2为R1为-H、卤素或含N和/或O的3～8元脂肪杂环；R3为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；R4～R6独立地为卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、 C2～C4炔基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；R7、R8独立地为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；R9为-H、卤素、-CF3、C1～C4烷氧基、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；m＝0～4，n＝0～2；
优选的，X为C或N；R3为-H、卤素或C1～C4烷基；R1为-H、卤素或含N和/或O的3～8元脂肪杂环；R2为R4～R6独立地为卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C2～C4炔基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；R7、R8独立地为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；R9为-H、卤素、-CF3、C1～C4烷氧基、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；m＝0～4，n＝0～2；
进一步优选的，X为C或N；R3为-H；R1为-H、卤素或含N和/或O的3～8元脂肪杂环；R2为R4～R6独立地为卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C2～C4炔基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；R7、R8独立地为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；R9为-H、卤素、-CF3、C1～C4烷氧基、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；m＝0～4，n＝0～2；
优选的，X为C或N；R4～R6独立地为C1～C4烷基、 C2～C4炔基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；R1为-H、卤素或含N和/或O的3～8元脂肪杂环；R2为R3为-H；R7、R8独立地为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；R9为-H、卤素、-CF3、C1～C4烷氧基、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；m＝0～4，n＝0～2；
进一步优选的，X为C或N；R4为C1～C4烷基；R5为C1～C4烷基、 C2～C4炔基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；R6为C1～C4烷基、R1为-H、卤素或含N和/或O的3～8元脂肪杂环；R2为R3为-H；R7、R8独立地为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；R9为-H、卤素、-CF3、C1～C4烷氧基、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；m＝0～4，n＝0～2；
优选的，X为C或N；R7、R8独立地为-H、C1～C4烷基、或C1～C4卤素取代烷基；R1为-H、卤素或含N和/或O的3～8元脂肪杂环；R2为R3为-H；R4～R6独立地为C1～C4烷基、 C2～C4炔基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；R9为-H、卤素、-CF3、C1～C4烷氧基、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；m＝0～4，n＝0～2；
进一步优选的，X为C或N；R7、R8独立地为-H、C1～C4烷基或R1为-H、卤素或含N和/或O的3～8元脂肪杂环；R2为R3为-H；R4～R6独立地为C1～C4烷基、C2～C4炔基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；R9为-H、卤素、-CF3、C1～C4烷氧基、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；m＝0～4，n＝0～2；
优选的，X为C或N；R9为-H、卤素、-CF3、C1～C4烷氧基、-NO2、C1～C4烷基或R1为-H、卤素或含N和/或O的3～8元脂肪杂环；R2为R3为-H；R4～R6独立地为C1～C4烷基、C2～C4炔基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；R7、R8独立地为-H、C1～C4烷基或m＝0～4，n＝0～2；
进一步优选的，X为C或N；R9为-H、卤素、-CF3、C1～C4烷氧基、-NO2或R1为-H、卤素或含N和/或O的3～8元脂肪杂环；R2为R3为-H；R4～R6独立地为C1～C4烷基、C2～C4炔基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；R7、R8独立地为-H、C1～C4烷基或m＝0～4，n＝0～2；
最优的，X为C或N；R1为-H、-Cl、R2为 R3为-H；R4为C1～C4烷基；R5为C1～C4烷基、 C2～C4炔基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；R6为C1～C4烷基、R7、R8独立地为-H、C1～C4烷基或R9为-H、-F、-CF3、-OCH3、-NO2或m＝0～4，n＝0～2。
4.根据权利要求2所述的1-(嘧啶-4-基)3-胺基哌啶衍生物，其特征在于：当X为N时，其结构如式II所示：
其中，R1为-H、卤素、含N和/或O的3～8元脂肪杂环、-OH、-NH2、C1～C4烷基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；
R2为卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；
R4～R6独立地为卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、 C2～C4炔基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；
R7、R8独立地为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；
R9为-H、卤素、-CF3、C1～C4烷氧基、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；
m＝0～4，n＝0～2。
5.根据权利要求4所述的1-(嘧啶-4-基)3-胺基哌啶衍生物，其特征在于：
R1为-H、卤素、含N和/或O的3～8元脂肪杂环、C1～C4烷基或C3～C8环烷基；R2为卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；R4～R6独立地为卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、 C2～C4炔基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；R7、R8独立地为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；R9为-H、卤素、-CF3、C1～C4烷氧基、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；m＝0～4，n＝0～2；
优选的，R1为-H、卤素或含N和/或O的3～8元脂肪杂环；R2为卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；R4～R6独立地为卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、 C2～C4炔基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；R7、R8独立地为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；R9为-H、卤素、-CF3、C1～C4烷氧基、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；m＝0～4，n＝0～2；
进一步优选的，R1为-H、-Cl、R2为卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；R4～R6独立地为卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、 C2～C4炔基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；R7、R8独立地为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；R9为-H、卤素、-CF3、C1～C4烷氧基、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；m＝0～4，n＝0～2；
优选的，R2为卤素、C1～C4烷基或C3～C8环烷基；R1为-H、卤素或含N和/或O的3～8元脂肪杂环；R4～R6独立地为卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C2～C4炔基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；R7、R8独立地为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；R9为-H、卤素、-CF3、C1～C4烷氧基、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；m＝0～4，n＝0～2；
进一步优选的，R2为R1为-H、卤素或含N和/或O的3～8元脂肪杂环；R4～R6独立地为卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、 C2～C4炔基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；R7、R8独立地为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；R9为-H、卤素、-CF3、C1～C4烷氧基、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；m＝0～4，n＝0～2；
优选的，R4～R6独立地为C1～C4烷基、 C2～C4炔基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；R1为-H、卤素或含N和/或O的3～8元脂肪杂环；R2为R7、R8独立地为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；R9为-H、卤素、-CF3、C1～C4烷氧基、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；m＝0～4，n＝0～2；
进一步优选的，R4为C1～C4烷基；R5为C1～C4烷基、 C2～C4炔基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；R6为C1～C4烷基、R1为-H、卤素或含N和/或O的3～8元脂肪杂环；R2为R7、R8独立地为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；R9为-H、卤素、-CF3、C1～C4烷氧基、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；m＝0～4，n＝0～2；
优选的，R7、R8独立地为-H、C1～C4烷基、或C1～C4卤素取代烷基；R1为-H、卤素或含N和/或O的3～8元脂肪杂环；R2为R4～R6独立地为C1～C4烷基、C2～C4炔基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；R9为-H、卤素、-CF3、C1～C4烷氧基、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；m＝0～4，n＝0～2；
进一步优选的，R7、R8独立地为-H、C1～C4烷基或R1为-H、卤素或含N和/或O的3～8元脂肪杂环；R2为R4～R6独立地为C1～C4烷基、C2～C4炔基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；R9为-H、卤素、-CF3、C1～C4烷氧基、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；m＝0～4，n＝0～2；
优选的，R9为-H、卤素、-CF3、C1～C4烷氧基、-NO2、C1～C4烷基或R1为-H、卤素或含N和/或O的3～8元脂肪杂环；R2为R4～R6独立地为C1～C4烷基、C2～C4炔基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；R7、R8独立地为-H、C1～C4烷基或m＝0～4，n＝0～2；
进一步优选的，R9为-H、卤素、-CF3、C1～C4烷氧基、-NO2或R1为-H、卤素或含N和/或O的3～8元脂肪杂环；R2为R4～R6独立地为C1～C4烷基、C2～C4炔基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；R7、R8独立地为-H、C1～C4烷基或m＝0～4，n＝0～2；
最优的，R1为-H、-Cl、R2为R4为C1～C4烷基；R5为C1～C4烷基、 C2～C4炔基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；R6为C1～C4烷基、 R7、R8独立地为-H、C1～C4烷基或R9为-H、-F、-CF3、-OCH3、-NO2或m＝0～4，n＝0～2。
6.根据权利要求2所述的1-(嘧啶-4-基)3-胺基哌啶衍生物，其特征在于：当X为C时，其结构如式III所示：
其中，R5为卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C2～C4炔基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基；
R7、R8独立地为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4卤素取代烷基或C3～C8环烷基。
7.根据权利要求6所述的1-(嘧啶-4-基)3-胺基哌啶衍生物，其特征在于：
R5为C1～C4烷基、或C1～C4卤素取代烷基；R7、R8独立地为-H、卤素或C1～C4烷基；
优选的，R5为或C1～C4卤素取代烷基；R7、R8独立地为-H、卤素或C1～C4烷基；
进一步优选的，R5为或C1～C4卤素取代烷基；R7、R8独立地为-H或C1～C4烷基；
最优的，R5为或C1～C4卤素取代烷基；R7、R8独立地为-H。
8.1-(嘧啶-4-基)3-胺基哌啶衍生物，其结构式为：
9.权利要求1～8任一项所述的1-(嘧啶-4-基)3-胺基哌啶衍生物药学上可接受的盐。
10.权利要求1～8任一项所述的1-(嘧啶-4-基)3-胺基哌啶衍生物药学上可接受的水合物。
11.一种药物组合物，是由权利要求1～8任一项所述的1-(嘧啶-4-基)3-胺基哌啶衍生物、权利要求9所述的盐或权利要求10所述的水合物添加药学上可以接受的辅助性成分制备而成的。
12.权利要求1～8任一项所述的1-(嘧啶-4-基)3-胺基哌啶衍生物、权利要求9所述的盐或权利要求10所述的水合物在制备JAK3抑制剂中的用途。
13.权利要求1～8任一项所述的1-(嘧啶-4-基)3-胺基哌啶衍生物、权利要求9所述的盐或权利要求10所述的水合物在制备治疗类风湿关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病或肿瘤药物中的用途。
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