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CN105829285A - 喹唑啉酮和异喹啉酮衍生物 - Google Patents

喹唑啉酮和异喹啉酮衍生物 Download PDF

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CN105829285A
CN105829285A CN201480070409.9A CN201480070409A CN105829285A CN 105829285 A CN105829285 A CN 105829285A CN 201480070409 A CN201480070409 A CN 201480070409A CN 105829285 A CN105829285 A CN 105829285A
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compound
alkyl
amino
chloro
yuan
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Application number
CN201480070409.9A
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村田毅
原聪亮
新妻谕
羽田树人
河田发夫
堺谷政弘
岛田英辉
中西义人
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Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Chugai Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

本发明涉及式(I)所表示的喹唑啉酮和异喹啉酮衍生物或其药学上可接受的盐。

Description

喹唑啉酮和异喹啉酮衍生物
技术领域
本发明涉及喹唑啉酮和异喹啉酮衍生物或其盐或它们的溶剂化物。更详细而言，本发明涉及喹唑啉酮和异喹啉酮衍生物，提供包含该化合物的药物、药物组合物、DDR1抑制剂以及含有上述化合物的用于治疗包括癌症、癌症转移·浸润、纤维化或炎症在内的疾病的药物。另外，本发明涉及以有效量给予上述化合物或其盐或它们的溶剂化物为特征的上述疾病的治疗方法、喹唑啉酮和异喹啉酮衍生物在用于制备上述药物组合物中的用途。
背景技术
已知盘状结构域受体1(DiscoidinDomainReceptor1，DDR1)是受体型酪氨酸激酶之一，DDR1通过被配体胶原活化而向细胞内传导信号，从而促进细胞的浸润、转移或存活(非专利文献1、非专利文献2、非专利文献3)。在各种癌症中观察到DDR1的高表达和活化，因此认为DDR1是联系细胞外基质与癌症的恶化的重要因子。
例如，在临床上已知DDR1在非小细胞肺癌、神经胶质瘤、乳腺癌等中高表达(非专利文献4、非专利文献5、非专利文献6、非专利文献7)，而且报道了在非小细胞肺癌和神经胶质瘤中高表达与预后不良相关。并且，在非小细胞肺癌和胆管癌中确认到DDR1的磷酸化增强，强烈暗示了其活化(非专利文献8、非专利文献9)。
另一方面，通过利用了RNA干扰的研究，阐明了DDR1在肺癌细胞的骨转移中起着重要的作用(非专利文献5)、有助于大肠癌或乳腺癌细胞的致瘤性或DNA损伤剂存在下的存活(非专利文献10)。因此，具有DDR1抑制作用的化合物对于癌症治疗极其有用。
另外，报道了：作为DDR1配体的胶原大量地存在于纤维组织中，DDR1活化介导的功能参与各种纤维化。例如，在肝硬化患者的肝脏中，DDR1的表达增强(非专利文献11)。报道了：在DDR1基因敲除小鼠中，通过单侧输尿管结扎诱导的肾脏纤维化得到抑制(非专利文献12)，另外，博来霉素诱导所致的肺纤维化模型的纤维化得到减轻(非专利文献13)。根据上述可知，DDR1抑制对于脏器纤维化的预防和治疗极其有用。另外，DDR1增强淋巴细胞的迁移、巨噬细胞的迁移和炎症功能(非专利文献14、非专利文献15)。例如，对于DDR1缺陷小鼠，在动脉硬化模型中，巨噬细胞的聚集受到抑制(非专利文献15)。报道了：淋巴细胞和巨噬细胞在类风湿性关节炎、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、多发性硬化症等炎性疾病中也聚集和活化。因此，DDR1抑制在以这些炎症为开端的疾病的预防和治疗中也极其有用。
另一方面，作为DDR1抑制物质，在多激酶抑制剂之中存在具有DDR1抑制作用作为其作用之一的的化合物的实例。例如，作为bcr-abl、c-kit、CSF1R、PDGFRα等的抑制剂，报道了具有3-吡啶基嘧啶结构的格列卫(Gleevec)(专利文献1、非专利文献16、非专利文献17)；作为bcr-abl、c-kit、PDGFRα、Lck、Lyn等的抑制剂，报道了具有3-吡啶基嘧啶结构的达希纳(Tasigna)(专利文献2、非专利文献16、非专利文献17)。此外，作为Src家族等的抑制剂，报道了具有2-甲基嘧啶结构的扑瑞赛(Sprycel)(专利文献3、非专利文献16、非专利文献17)；作为bcr-abl、PDGFRα、Lyn、ZAK等抑制剂，报道了具有联嘧啶-2-基氨基结构的INNO-406(专利文献4、非专利文献18)；作为Src家族等的抑制剂，报道了具有噻吩并[3,2-b]吡啶结构的LCB03-0110(非专利文献19)等。
然而，选择性地抑制DDR1的化合物尚不为人所知。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：欧洲专利申请公开第0564409号说明书
专利文献2：国际公开第2004/005281号小册子
专利文献3：国际公开第2004/085388号小册子
专利文献4：国际公开第2005/063709号小册子
非专利文献
非专利文献1：FASEBJ，第13卷，第S77-S82页，1999年
非专利文献2：MolCell，第1卷，第13-23页，1997年
非专利文献3：CancerMetastasisRev，电子版，2012年2月26日
非专利文献4：OncolRep，第24卷，第311-319页，2010年
非专利文献5：ClinCancerRes，第18卷，第969-980页，2012年
非专利文献6：Oncogene，第25卷，第5994-6002页，2006年
非专利文献7：Oncogene，第10卷，第569-575页，1995年
非专利文献8：Cell，第131卷，第1190-1203页，2007年
非专利文献9：PloSOne，第6卷，e15640，2011年
非专利文献10：JBiolChem，第286卷，第17672-17681页，2011年
非专利文献11：AmJPathol，第178卷，第1134-44页，2011年
非专利文献12：AmJPathol.第179卷，第83-91页，2011年
非专利文献13：AmJRespirCritCareMed，第174卷，第420-427页，2006年
非专利文献14：FASEBJ，第15卷，第2724-2726页，2001年
非专利文献15：CircRes，第102卷，第1202-1211页，2008年
非专利文献16：Blood，第110卷，第4055-4063页，2007年
非专利文献17：EuropeanJournalofPharmacology，第599卷，第44-53页，2008年
非专利文献18：Leukemia，第22卷，第44-50页，2010年
非专利文献19：THEJOURNALOFPHARMACOLOGYANDEXPERIMENTALTHERAPEUTICS，第340卷，第510-519页，2012年。
发明内容
发明所要解决的课题
本发明的目的在于，提供可以选择性地抑制盘状结构域受体1(DiscoidinDomainReceptor1，DDR1)的低分子化合物，同时提供对于伴有DDR1异常的疾病(例如癌症、癌症转移·浸润、纤维化、炎症)有效的药物。
用于解决课题的手段
具体而言，本发明包括以下内容。
[1]下述通式(I)所表示的化合物或其药学上可接受的盐，
式中，
A表示下述式(1)或(2)，
Q表示CH2或NH，
R1表示氢原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素原子、氰基、硝基或氨基，该C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6烷氧基可被1～5个卤素原子取代，
A2表示CR2或N，
R2表示氢原子、C1-3烷基、C1-3烷氧基或卤素原子，
A3表示CR3或N，
R3表示氢原子、C1-3烷基、C1-3烷氧基或卤素原子，
R4表示C3-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基甲基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫烷基、C1-6烷基亚磺酰基、C6-10芳基磺酰基、C6-10芳基硫烷基、C6-10芳基亚磺酰基、C3-8环烷基磺酰基、C3-8环烷基硫烷基或C3-8环烷基亚磺酰基，该C3-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基甲基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫烷基、C1-6烷基亚磺酰基、C6-10芳基磺酰基、C6-10芳基硫烷基、C6-10芳基亚磺酰基、C3-8环烷基磺酰基、C3-8环烷基硫烷基和C3-8环烷基亚磺酰基可被1～5个卤素原子取代，
R5表示氢原子、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、硝基、氨基、氰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫烷基或C1-6烷基亚磺酰基，该C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6烷氧基可被1～5个卤素原子取代，
A6表示CR6或N，
R6表示氢原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C2-6烯基、卤素原子、甲酰基、[1,3]二氧戊环或下述式(i)所表示的基团，该C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基或C2-6烯基可被1～5个氨基、羟基和/或OSO2CH3基取代，
●-X-Y-Z(i)
式(i)中，
X表示-(CH2)n-、-(CH2)nNH(CH2)l-或-(CH2)nO(CH2)l-，
Y表示C3-8环烷基、4～10元芳香族环、3～12元杂环或4～10元芳香族杂环，该C3-8环烷基、4～10元芳香族环、3～12元杂环和4～10元芳香族杂环可被1～5个卤素原子、氧代基和/或C1-3烷基取代，
Z表示氢原子、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、-(CH2)mNRaRb、-NHCO(CH2)mRc、-(CH2)mNHCORc、-NH(CH2)mCORc、-(CH2)mN(CH3)CORc、-(CH2)mORd、-(CH2)mCORe、-(CH2)mCOORe、-(CH2)mNHSO2Rf、-(CH2)mSO2Rf、-(CH2)mCONRgRh、4～10元芳香族环、4～10元芳香族杂环或3～12元杂环，该C1-6烷基可被1～5个卤素原子、羟基、C3-8环烷基、4～10元芳香族环、4～10元芳香族杂环、3～12元杂环和/或氰基取代，该3～12元杂环和4～10元芳香族杂环可被1～5个卤素原子、C1-3烷基和/或氧代基取代，
n表示0、1、2或3，
l表示0、1、2或3，
m表示0、1、2或3，
Ra、Rb相同或不同，表示氢原子、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3～12元杂环、4～10元芳香族杂环或-SO2CH3，该C1-6烷基可被1～5个卤素原子、氨基、单C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、羟基和/或氰基取代，
Rc表示C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、氨基、单C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基或3～12元杂环，该C1-6烷基可被1～3个氨基、单C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基和/或3～12元杂环取代，
Rd表示氢原子、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，该C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基可被1～5个C1-6烷氧基和/或氨基取代，
Re表示氢原子或C1-6烷基，该C1-6烷基可被氨基取代，
Rf表示C1-6烷基、氨基、单C1-6烷基氨基或二C1-6烷基氨基，该C1-6烷基、单C1-6烷基氨基和二C1-6烷基氨基可被1～5个卤素原子取代，
Rg、Rh相同或不同，表示氢原子、C1-6烷基或3～12元杂环，该C1-6烷基可被1～3个氨基、单C1-6烷基氨基和/或二C1-6烷基氨基取代，
另外，R5、R6可彼此结合形成4～10元芳香族环、3～12元杂环或4～10元芳香族杂环，
A7表示CR7或N，
R7表示氢原子、卤素原子、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、氰基或下述式(ii)所表示的基团，该C1-6烷基可被1～5个卤素原子取代，
●-X2-Y2-Z2(ii)
X2表示-(CH2)p-，
Y2表示C3-8环烷基、4～10元芳香族环、3～12元杂环或4～10元芳香族杂环，
Z2表示氢原子、卤素原子、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、氰基、4～10元芳香族环、4～10元芳香族杂环、3～12元杂环或COORi，
p表示0、1或2，
Ri表示C1-6烷基，
A8表示CH或N，
R9表示氢原子或氨基。
[2][1]所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，A为下述式(3)，
[3][1]或[2]所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R4为C1-6烷基磺酰基或C1-6烷基硫烷基。
[4][1]～[3]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R5表示卤素原子、C1-3烷基或C1-3烷氧基，该C1-3烷基和C1-3烷氧基可被1～5个卤素原子取代。
[5][1]～[4]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
R6表示氢原子或下述式(i)所表示的基团，
●-X-Y-Z(i)
X表示CH2或(CH2)2NH(CH2)2，
Y表示哌嗪、吡咯烷、哌啶、吗啉、高吗啉、3,3-二甲基哌嗪、(R)或(S)-六氢-吡咯并[1,2-a]吡嗪、3-氧代哌嗪、吖丁啶或2-氧代-咪唑烷，
Z表示氢原子、C1-3烷基、C4-6环烷基、-(CH2)mNRaRb、-NHCO(CH2)mRc、-(CH2)mNHCORc、-NH(CH2)mCORc、-(CH2)mN(CH3)CORc、ORd、-CORe、-COORe、-NHSO2Rf、-SO2Rf、-(CH2)mCONRgRh或吖丁啶、哌嗪、吡咯烷、哌啶、四氢吡喃、四氢噻喃、吗啉或氧杂环丁烷，该吖丁啶、哌嗪、吡咯烷、哌啶、四氢吡喃、四氢噻喃、吗啉或氧杂环丁烷可被1～5个卤素原子、C1-3烷基和/或氧代基取代，
m表示0或1，
Ra、Rb相同或不同，表示氢原子、C1-3烷基、-SO2CH3、丙-2-炔基或氧杂环丁烷，该C1-3烷基可被1～5个卤素原子或氨基取代，
Rc表示C1-3烷基、C1-4烷氧基、C4-6环烷基或氨基，该C1-3烷基可被1～2个氨基、单C1-2烷基氨基和/或二C1-2烷基氨基取代，
Rd表示氢原子、C1-2烷基或C2-3烯基，该C1-2烷基可被1～2个C1-2烷氧基取代，
Re表示氢原子或C1-4烷基，该C1-4烷基可被氨基取代，
Rf表示C1-3烷基、氨基、单C1-3烷基氨基或二C1-3烷基氨基，
Rg、Rh相同或不同，表示氢原子或C1-3烷基。
[6][1]～[5]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R7表示氢原子或卤素原子。
[7][1]～[6]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R9表示氢原子。
[8]药物，该药物含有[1]～[7]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分。
[9][8]所述的药物，其中，该药物用于治疗癌症和/或癌症的浸润、转移。
[10][8]所述的药物，其中，该药物用于治疗纤维化和/或炎症。
[11]癌症和/或癌症的浸润、转移的治疗方法，该方法包括对需要治疗该癌症和/或癌症的浸润、转移的患者给予药学有效量的含有[1]～[7]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的组合物。
[12]纤维化和/或炎症的治疗方法，该方法包括对需要治疗该纤维化和/或炎症的患者给予药学有效量的含有[1]～[7]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的组合物。
[13][1]～[7]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备癌症和/或癌症的浸润、转移的治疗药中的用途。
[14][1]～[7]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备纤维化和/或炎症的治疗药中的用途。
[15][1]～[7]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗癌症和/或癌症的浸润、转移。
[16][1]～[7]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗纤维化和/或炎症。
发明效果
本发明的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物具有对盘状结构域受体1(DiscoidinDomainReceptor1，DDR1)的选择性抑制效果。本申请的化合物可以对伴有DDR1异常的疾病(例如癌症、癌症的转移、浸润、纤维化、炎症)显示药效，可以预防和/或治疗迄今为止的治疗药没有充分效果的疾病。
附图简述
图1是显示化合物A-45的抗肿瘤效果的曲线图。
图2是显示化合物A-45在肿瘤内的DDR1磷酸化抑制效果的图。
具体实施方式
本发明涉及喹唑啉酮和异喹啉酮衍生物及其用途。本发明人首次合成了上述式(I)所表示的化合物或其药学上可接受的盐，并发现了该化合物或其盐具有DDR1抑制作用。
本说明书中的“烷基”是指从脂肪族烃中除去任意的1个氢原子而衍生的1价基团，具有：骨架中不含杂原子或不饱和碳-碳键，含有氢和碳原子的烃基或烃基结构的子集。该烷基包含直链状和支链状的结构。作为烷基，优选可举出：碳原子数1～6(C1-6，以下“Cp-q”是指碳原子数为p～q个)的烷基、C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基等。
作为烷基，具体而言，例如可举出：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、2,3-二甲基丙基、3,3-二甲基丁基、己基等。
本说明书的“烯基”是指具有至少1个双键(2个相邻的SP2碳原子)的1价烃基，包含直链状或支链状的烯基。通过双键和取代部分(存在时)的排列，双键的几何学形态可以采取异侧(entgegen，E)或同侧(zuzammen，Z)或者顺式或反式排列。作为烯基，优选可举出C2-6烯基等。
作为烯基，具体而言，例如可举出：乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基(包含顺式、反式)、3-丁烯基、戊烯基、己烯基等。
本说明书中的“炔基”是指具有至少1个三键(2个相邻的SP碳原子)的1价烃基，包含直链状或支链状的炔基。优选可举出C2-6炔基。
作为炔基，具体而言，例如可举出：乙炔基、1-丙炔基、炔丙基、3-丁炔基、戊炔基、己炔基等。
在烯基或炔基中，各自可具有1个或2个以上的双键或三键。
本说明书中的“环烷基”是指饱和或部分地饱和的环状的1价脂肪族烃基，包含单环、双环、螺环。作为环烷基，优选可举出C3-8环烷基、进一步优选C3-7环烷基等。作为环烷基，具体而言，例如可举出：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。
本说明书中的“芳基”是指1价的芳香族烃环，优选可举出C6-10芳基等。作为芳基，具体而言，例如可举出：苯基、萘基(例如，1-萘基、2-萘基)等。
本说明书中的“卤素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
本说明书中的“烷氧基”是指键合有上述定义的“烷基”的氧基，优选可举出：C1-6烷氧基、C1-4烷氧基、C1-3烷氧基等。作为烷氧基，具体而言，例如可举出：甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
本说明书中的“芳香族环”是指芳香族性的1价或2价的烃环。芳香族环可以是单环也可以是稠环。构成环的原子的数目优选为4～10(4～10元芳香族环)。
作为芳香族环，具体而言，例如可举出：苯、萘等。
本说明书中的“杂环”是指在构成环的原子中含有优选1～5个杂原子的非芳香族的1价或2价的杂环。对于杂环而言，可以在环中具有双键和/或三键，环中的碳原子可以被氧化而形成羰基，也可以是单环、稠环、螺环。构成环的原子的数目优选为3～12(3～12元杂环)、更优选为4～7(4～7元杂环)、进一步优选为5～6(5～6元杂环)。
作为杂环，具体而言，例如可举出：哌嗪、吡咯烷、哌啶、吗啉、高吗啉、(R)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪、(S)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪、3-氧代哌嗪、2-氧代吡咯烷、吖丁啶、2-氧代咪唑烷、氧杂环丁烷、二氢呋喃、四氢呋喃、二氢吡喃、四氢吡喃、四氢吡啶、硫代吗啉、吡唑烷、咪唑啉、噁唑烷、异噁唑烷、噻唑烷、咪唑烷、异噻唑烷、噻二唑烷、噁唑烷酮、苯并二噁烷、苯并噁唑啉、二氧戊环、二噁烷、四氢噻喃等。
本说明书中的“芳香族杂环”是指在构成环的原子中含有优选1～5个杂原子的芳香族性的1价或2价的杂环。芳香族杂环可以部分地饱和，也可以是单环、稠环(例如，单环芳香族杂环与苯环或单环芳香族杂环稠合而成的2环式芳香族杂环)、螺环。构成环的原子的数目优选为4～10(4～10元芳香族杂环)。
作为芳香族杂环，具体而言，例如可举出：呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、吡唑、噻唑、异噻唑、噁唑、异噁唑、噁二唑、噻二唑、三唑、四唑、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、三嗪、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并噻二唑、苯并噻唑、苯并噁唑、苯并噁二唑、苯并咪唑、吲哚、异吲哚、吲唑、喹啉、异喹啉、噌啉、喹唑啉、喹喔啉、吲嗪、咪唑并吡啶等。
本说明书中的“杂原子”是指氮原子(N)、氧原子(O)或硫原子(S)。
本说明书中的“单烷基氨基”是指键合有1个上述定义的“烷基”的氨基。作为单烷基氨基，优选可举出单C1-6烷基氨基等。
本说明书中的“二烷基氨基”是指键合有2个上述定义的“烷基”的氨基，该烷基可以相同也可以不同。作为二烷基氨基，优选可举出二C1-6烷基氨基等。
本说明书中的“烷基磺酰基”是指键合有上述定义的“烷基”的磺酰基(即，烷基-SO2-)。作为烷基磺酰基，优选可举出：C1-6烷基磺酰基、C1-3烷基磺酰基等，具体而言，甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基等包含于其中。
本说明书中的“烷基硫烷基”是指键合有上述定义的“烷基”的硫烷基(即，烷基-S-)。作为烷基硫烷基，优选可举出：C1-6烷基硫烷基、C1-3烷基硫烷基等，具体而言，甲基硫烷基、乙基硫烷基、正丙基硫烷基、异丙基硫烷基等包含于其中。
本说明书中的“烷基亚磺酰基”是指键合有上述定义的“烷基”的亚磺酰基(即，烷基-SO-)。作为烷基亚磺酰基，优选可举出：C1-6烷基亚磺酰基、C1-3烷基亚磺酰基等，具体而言，甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、正丙基亚磺酰基、异丙基亚磺酰基等包含于其中。
本说明书中的“芳基磺酰基”是指键合有上述定义的“芳基”的磺酰基(即，芳基-SO2-)。作为芳基磺酰基，优选可举出C6-10芳基磺酰基，具体而言，苯基磺酰基、1-萘基磺酰基、2-萘基磺酰基等包含于其中。
本说明书中的“芳基硫烷基”是指键合有上述定义的“芳基”的硫烷基(即，芳基-S-)。作为芳基硫烷基，优选可举出C6-10芳基硫烷基，具体而言，苯基硫烷基、1-萘基硫烷基、2-萘基硫烷基等包含于其中。
本说明书中的“芳基亚磺酰基”是指键合有上述定义的“芳基”的亚磺酰基(即，芳基-SO-)。作为芳基亚磺酰基，优选可举出C6-10芳基亚磺酰基，具体而言，苯基亚磺酰基、1-萘基亚磺酰基、2-萘基亚磺酰基等包含于其中。
本说明书中的“环烷基磺酰基”是指键合有上述定义的“环烷基”的磺酰基(即，环烷基-SO2-)。作为环烷基磺酰基，优选可举出C3-8环烷基磺酰基，具体而言，环戊基磺酰基、环己基磺酰基、环庚基磺酰基等包含于其中。
本说明书中的“环烷基硫烷基”是指键合有上述定义的“环烷基”的硫烷基(即，环烷基-S-)。作为环烷基硫烷基，优选可举出C3-8环烷基硫烷基，具体而言，环戊基硫烷基、环己基硫烷基、环庚基硫烷基等包含于其中。
本说明书中的“环烷基亚磺酰基”是指键合有上述定义的“环烷基”的亚磺酰基(即，环烷基-SO-)。作为环烷基亚磺酰基，优选可举出C3-8环烷基亚磺酰基，具体而言，环戊基亚磺酰基、环己基亚磺酰基、环庚基亚磺酰基等包含于其中。
本说明书中的“环烷基甲基”是指键合有上述定义的“环烷基”的甲基(即，环烷基-CH2-)。作为环烷基甲基，优选可举出C3-8环烷基甲基，具体而言，环戊基甲基、环己基甲基、环庚基甲基等包含于其中。
本说明书中的下述化学式中的●表示键合点。
●-X-Y-Z(i)
●-X2-Y2-Z2(ii)
对于本发明涉及的化合物，无论是游离形式还是药学上可接受的盐，均包含于本发明中。作为这样的“盐”，例如可举出：无机酸盐、有机酸盐、无机碱盐、有机碱盐、酸性或碱性氨基酸盐等。
作为无机酸盐的优选的实例，例如可举出：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等，作为有机酸盐的优选的实例，例如可举出：乙酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、硬脂酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐等。
作为无机碱盐的优选的实例，例如可举出：钠盐、钾盐等碱金属盐，钙盐、镁盐等碱土金属盐，铝盐、铵盐等，作为有机碱盐的优选的实例，例如可举出：二乙胺盐、二乙醇胺盐、葡甲胺盐、N,N-二苄基乙二胺盐等。
作为酸性氨基酸盐的优选的实例，例如可举出：天冬氨酸盐、谷氨酸盐等，作为碱性氨基酸盐的优选的实例，例如可举出：精氨酸盐、赖氨酸盐、鸟氨酸盐等。
本发明的化合物由于放置于大气中而存在吸收水分、带有吸附水或形成水合物的情形，这样的水合物也包含于本发明的盐中。
并且，本发明涉及的化合物还存在吸收其它某种溶剂、形成溶剂化物的情形，这样的溶剂化物也包含于本发明的盐中。
本发明涉及的化合物的结构上产生的所有异构体(几何异构体、光学异构体、立体异构体、互变异构体等)和异构体混合物包含于本发明中。
本发明涉及的化合物中存在多晶型，其所有的多晶型物包含于本发明中。
本发明涉及的化合物中包含其前药。前药是指具有可以化学性或代谢性地分解的基团，在给予生物体后恢复为本来的化合物而显示本来的药效的本发明化合物的衍生物，包含不依赖于共价键的复合物和盐。
本发明涉及的化合物中包含将其分子内的1个以上的原子用同位素替代得到的物质。本发明中，同位素是指原子序数(质子数)相同，质量数(质子与中子的数之和)不同的原子。本发明化合物所含的作为同位素的替代对象的原子的实例，有氢原子、碳原子、氮原子、氧原子、磷原子、硫原子、氟原子、氯原子等，它们的同位素包含2H、3H、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl等。特别是，3H或14C之类发出放射能并衰变的放射性同位素在进行药物或化合物的体内组织分布试验等时有用。稳定同位素由于不发生衰变、存在量基本不变、也没有放射能，因此可以安全地使用。本发明的化合物的同位素替代形式可以按照常规方法将合成中所用的试剂替换为包含相应同位素的试剂而获得。
作为本发明的上述式(I)所表示的化合物，优选以下的化合物。
上述A优选为下述式(3)。
上述R1优选为氯原子、溴原子、氟原子、甲基或氰基，进一步优选为氯原子。
上述A2优选为CR2。
上述R2优选为氢原子、氯原子或C1-3烷基，进一步优选为氢原子。
上述A3优选为CR3。
上述R3优选为氢原子、C1-3烷基或卤素原子，进一步优选为氢原子、氯原子或甲基，更优选为氢原子。
上述R4优选为C2-4烷基磺酰基、C2-4烷基硫烷基或C2-4烷基亚磺酰基，进一步优选为C2-4烷基磺酰基，更优选为乙基磺酰基。
上述R5优选表示卤素原子、C1-3烷基或C1-3烷氧基，该C1-3烷基、C1-3烷氧基可被1～5个卤素原子取代。上述R5进一步优选表示卤素原子、C1-2烷基或C1-2烷氧基，该C1-2烷基、C1-2烷氧基可被1～3个卤素原子取代。上述R5更优选为三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、甲基、乙基、氯原子或溴原子，特别优选为三氟甲基。
上述A6优选为CR6。
上述R6优选表示氢原子或下述式(i)所表示的基团。
●-X-Y-Z(i)
上述X优选为-(CH2)n-，n表示1或2，进一步优选n为1。
上述Y优选表示5～6元杂环，该5～6元杂环可被1～5个卤素原子和/或C1-3烷基取代，进一步优选为哌嗪、吡咯烷、哌啶、吗啉、高吗啉、3,3-二甲基哌嗪、(R)或(S)-六氢-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基、3-氧代哌嗪-1-基、吖丁啶-3-基、2-氧代-咪唑烷-1-基。
上述Z优选表示氢原子、C1-3烷基、C4-6环烷基、-(CH2)m-NRaRb、-NHCO(CH2)mRc、-(CH2)mNHCORc、-NH(CH2)mCORc、-(CH2)mN(CH3)CORc、-ORd、-CORe、-COORe、-NHSO2Rf、-SO2Rf、-(CH2)mCONRgRh或4～6元杂环，该C1-3烷基可被1～5个卤素原子、羟基和/或氰基取代，该4～6元杂环可被1～5个卤素原子、C1-3烷基和/或氧代基取代，m表示0或1。作为该杂环，优选可举出：吖丁啶、哌嗪、吡咯烷、哌啶、四氢吡喃、四氢噻喃、吗啉或氧杂环丁烷。进一步优选为氢原子、-(CH2)m-NRaRb、-NHCO(CH2)mRc、-(CH2)mNHCORc、-CORe、-NHSO2Rf、-SO2Rf或5～6元杂环，m表示0或1。作为该杂环，优选可举出：哌嗪、吡咯烷、哌啶、四氢吡喃、四氢噻喃或吗啉。
上述Ra、Rb优选相同或不同，表示氢原子、C1-3烷基、-SO2CH3、丙-2-炔基或氧杂环丁烷-3-基，该C1-3烷基可被1～5个卤素原子、氨基或羟基取代。进一步优选相同或不同，表示氢原子、C1-3烷基或-SO2CH3。
上述Rc优选表示C1-4烷基、C1-4烷氧基、C4-6环烷基或氨基，该C1-4烷基各自独立，可被1～3个氨基、单C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基取代，进一步优选表示C1-2烷基、C1-2烷氧基或氨基，该C1-2烷基各自独立，可被1～2个氨基、单C1-2烷基氨基、二C1-2烷基氨基取代。
上述Rd优选表示氢原子、C1-3烷基或C2-3烯基，该C1-3烷基可被1～2个C1-2烷氧基取代，进一步优选为氢原子或甲基。
上述Re优选表示氢原子或C1-4烷基，该C1-4烷基可被1～3个氨基取代，进一步优选表示C1-2烷基，该C1-2烷基可被1～2个氨基取代。
上述Rf优选为C1-3烷基、氨基、单C1-3烷基氨基、二C1-3烷基氨基，进一步优选为甲基、氨基、单甲基氨基、二甲基氨基。
上述Rg、Rh相同或不同，优选为氢原子、C1-3烷基，进一步优选为氢原子。
上述A7优选为CR7。
上述R7优选为氢原子、卤素原子、氰基、甲基、乙基或下述式(ii)所表示的基团，进一步优选为氢原子或卤素原子。
●-X2-Y2-Z2(ii)
为下述式(ii)所表示的基团时，优选为下述的情形：
X2表示-(CH2)p-，
Y2表示哌嗪或苯，
Z2表示氢原子、氟原子、甲基、异丙基、四氢吡喃、吖丁啶，
p表示0或1。
上述A8优选为N。
上述R9优选为氢原子。
这样的本发明的式(I)所表示的化合物或其药学上可接受的盐作为具有盘状结构域受体1(DiscoidinDomainReceptor1，DDR1)选择性抑制作用的化合物有用，对于癌症的预防和/或治疗、癌症的浸润、转移的预防和/或治疗、纤维化、炎症的预防和/或治疗有用。
作为上述癌症，例如可举出：白血病(急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、急性淋巴性白血病、慢性淋巴性白血病等)、恶性淋巴瘤(霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤等)、脑肿瘤、神经母细胞瘤、神经胶质瘤、甲状腺癌、骨髓增生异常综合征、头颈癌、食道癌、胃癌、大肠癌、结肠直肠癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、胰腺癌、肝癌、胆囊癌、皮肤癌、恶性黑色素瘤、肾癌、肾盂输尿管癌、膀胱癌、子宫癌、睾丸癌、前列腺癌，优选可举出：非小细胞肺癌、胰腺癌、子宫内膜癌、脑肿瘤、胆管癌、大肠癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌。
作为上述纤维化、炎症，例如可举出：肝纤维化、肾纤维化、肺纤维化、硬皮病/全身性硬化症、骨髓纤维化、心内膜心肌纤维化、肝炎(非酒精性脂肪肝炎、酒精性肝炎、药物性肝炎、自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化)、糖尿病性肾病、膜性增生性肾小球肾炎、局灶性肾小球硬化症、IgA肾病、膜性肾病、轻链沉积病、狼疮性肾炎、冷球蛋白血症性肾炎、HIV相关性肾炎、紫癜性肾炎、膜性增生性肾炎、毛细血管内增生性肾炎、系膜增生性肾炎、新月体形成性肾炎、间质性肾炎、高血压性肾硬化症、抗GBM肾炎(Goodpasturesyndrome，肺出血肾炎综合征)、HCV、HBV相关性肾病、ANCA肾炎、Alport综合征、慢性胰腺炎、类风湿性关节炎、动脉粥样硬化症、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、多发性硬化症等。
本发明的化合物或其盐可以通过惯用的方法配制成：片剂、散剂、细粒剂、颗粒剂、包衣片剂、胶囊剂、糖浆剂、锭剂(troche)、吸入剂、栓剂、注射剂、软膏剂、眼软膏剂、滴眼剂、滴鼻剂、滴耳剂、巴布剂、洗剂等。可以使用配制中通常所用的赋形剂、粘合剂、润滑剂、着色剂、矫味矫臭剂和根据需要的稳定剂、乳化剂、吸收促进剂、表面活性剂、pH调节剂、防腐剂、抗氧化剂等，并配合通常可用作药物制剂原料的成分，根据常规方法进行配制。
例如，制备口服制剂时，在加入本发明的化合物或其药理学上可接受的盐和赋形剂、以及根据需要的粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、矫味矫臭剂等后，根据常规方法制为散剂、细粒剂、颗粒剂、片剂、包衣片剂、胶囊剂等。
作为这些成分，例如可举出：大豆油、牛脂、合成甘油酯等动植物油；液体石蜡、角鲨烷、固体石蜡等烃；肉豆蔻酸辛基十二烷基酯、肉豆蔻酸异丙酯等酯油；鲸脂醇、山嵛醇等高级醇；硅树脂；硅油；聚氧乙烯脂肪酸酯、失水山梨糖醇脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物等表面活性剂；羟基乙基纤维素、聚丙烯酸、羧基乙烯基聚合物、聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮、甲基纤维素等水溶性高分子；乙醇、异丙醇等低级醇；甘油、丙二醇、一缩二丙二醇、山梨糖醇等多元醇；葡萄糖、蔗糖等糖；无水硅酸、硅酸铝镁、硅酸铝等无机粉体、纯水等。
作为赋形剂，例如可举出：乳糖、玉米淀粉、白糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、结晶纤维素、二氧化硅等。
作为粘合剂，例如可举出：聚乙烯醇、聚乙烯基醚、甲基纤维素、乙基纤维素、阿拉伯胶、黄蓍胶、明胶、虫胶、羟基丙基甲基纤维素、羟基丙基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、聚丙二醇-聚氧乙烯嵌段聚合物、葡甲胺等。
作为崩解剂，例如可举出：淀粉、琼脂、明胶粉末、结晶纤维素、碳酸钙、碳酸氢钠、柠檬酸钙、糊精、果胶、羧基甲基纤维素钙等。
作为润滑剂，例如可举出：硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇、二氧化硅、氢化植物油等。
作为着色剂，可举出允许添加于药品中的着色剂，作为矫味矫臭剂，可使用可可粉、薄荷脑、芳香散、薄荷油、龙脑、桂皮粉等。
对于这些片剂、颗粒剂，当然可以进行糖衣包衣，根据需要适宜进行包衣。另外，在制备糖浆剂或注射用制剂等液体剂时，向本发明的化合物或其药理学上可接受的盐中加入pH调节剂、溶解剂、等渗剂等和根据需要的溶解助剂、稳定剂等，根据常规方法进行配制。
对制备外用剂时的方法没有限定，可以根据常规方法进行制备。即，作为进行配制时使用的基料，可以使用药物、准药物、化妆品等中所通常使用的各种原料。作为所使用的基料，具体而言，例如可举出：动植物油、矿物油、酯油、蜡类、高级醇类、脂肪酸类、硅油、表面活性剂、磷脂类、醇类、多元醇类、水溶性高分子类、粘土矿物类、纯水等原料，可以根据需要添加pH调节剂、抗氧化剂、螯合剂、防腐防霉剂、染色剂、香料等，但本发明的外用剂的基料并不限于这些。
另外，根据需要，还可以混合具有分化诱导作用的成分、血流促进剂、杀菌剂、消炎剂、细胞活化剂、维生素类、氨基酸、保湿剂、角质溶解剂等成分。需要说明的是，上述基料的添加量为通常外用剂的制备中所设定的浓度的量。
给予本发明涉及的化合物或其盐或它们的溶剂化物时，对其形态没有特别限定，通常根据所用的方法可以是口服给药，也可以是非口服给药。例如，可以配制成片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、糖浆剂、锭剂、吸入剂、栓剂、注射剂、软膏剂、眼软膏剂、滴眼剂、滴鼻剂、滴耳剂、巴布剂、洗剂等制剂进行给药。
本发明涉及的药物的给药量可以根据症状的程度、年龄、性别、体重、给药方式、盐的种类、疾病的具体种类等适当选择。
给药量根据患者的疾病的种类、症状的程度、患者的年龄、性别、对药物的敏感性差异等而显著不同，通常作为成人，按照每1天约0.03～1000mg、优选0.1～500mg、进一步优选0.1～100mg，1天给予1次或分数次给予。注射剂的情形，通常为约1μg/kg～3000μg/kg，优选为约3μg/kg～1000μg/kg。
本发明涉及的化合物的制备中，原料化合物和各种试剂可以形成盐、水合物或溶剂化物，均根据起始原料、使用的溶剂等而不同，另外只要不抑制反应则没有特别限定。
对于所用的溶剂，也根据起始原料、试剂等而不同，当然，只要不抑制反应且一定程度地溶解起始物质，则没有特别限定。
对于各种异构体(例如几何异构体、基于不对称碳的光学异构体、旋转异构体、立体异构体、互变异构体等)，可以通过使用通常的分离方法，例如重结晶、非对映体盐法、酶拆分法、各种色谱(例如薄层色谱、柱色谱、高效液相色谱、气相色谱等)，进行纯化、分离。
本发明涉及的化合物以游离形式得到时，可按照常规方法转变为该化合物可形成的盐或它们的溶剂化物的状态。另外，本发明涉及的化合物以该化合物的盐或溶剂化物的形式得到时，可按照常规方法转变为该化合物的游离形式。
本发明涉及的化合物的分离和纯化可以应用萃取、浓缩、馏去、结晶、过滤、重结晶、各种色谱等通常的化学操作来进行。
本说明书中引用的全部现有技术文献以参考的方式并入本说明书中。
以下，显示本发明的化合物的一般制备方法和实施例。
本发明的化合物可以通过各种各样的方法合成，部分方法用以下的方案来说明。方案是例示，本发明并不仅限于写明的化学反应和条件。在以下的方案中，为了清楚的说明，有时除去了一部分取代基，但这并不旨在限制方案的公开。本发明的代表性化合物可以使用适合的中间体、公知化合物和试剂来合成。
以下的一般制备方法和实施例中所通用的缩写、对应于化学式的试剂或溶剂的名称如下所述。
Boc2O二碳酸二叔丁酯
BPO过氧化苯甲酰
BuPAd2丁基二(1-金刚烷基)膦
DBU1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯
DCM二氯甲烷
DIPEAN,N-二异丙基乙胺
DMF二甲基甲酰胺
DMAPN,N-二甲基-4-氨基吡啶
DMSO二甲基亚砜
EtOH乙醇
2-PrOH2-丙醇
EtOAc乙酸乙酯
HATUO-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐
HBTUO-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐
HOBT1-羟基苯并三唑
m-CPBA间氯过苯甲酸
MeOH甲醇
NMPN-甲基吡咯烷酮
NBSN-溴代琥珀酰亚胺
NCSN-氯代琥珀酰亚胺
NISN-碘代琥珀酰亚胺
MeOH甲醇
PTSA对甲苯磺酸
RuPhos2-二环己基膦-2’,6’-二异丙氧基-1,1’-联苯
TBME叔丁基甲基醚
TEA三乙胺
TFA三氟乙酸
THF四氢呋喃
WSCDI1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐
Xantphos4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨
X-Phos2’,4’,6’-三异丙基-2-(二环己基膦基)联苯。
制备方法I
该方法是构建通式(I)中A为式(1)、Q为NH、R4为硫烷基或磺酰基、A6为CH(R6为H)时的骨架的方法之一。
步骤I-1
该步骤是通过水解苯并噻唑衍生物I-a而裂解噻唑环的步骤。该步骤可通过使苯并噻唑衍生物I-a在加热下与无机碱反应进行水解来实施。例如，可利用J.Med.Chem.2002,45,2229-2239的方法实施。作为无机碱，可以举出：氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾等，优选为氢氧化钠。作为溶剂，可以举出：乙二醇、水、二甲氧基乙烷和上述的混合溶剂等，优选为乙二醇与水的混合溶剂。加热优选为100℃以上。
步骤I-2
该步骤是苯硫酚衍生物I-b的烷基化步骤。该步骤可通过使苯硫酚衍生物I-b在碱和相转移催化剂存在下与对应于PR4的烷基化剂反应来实施。作为烷基化剂，可以举出：烷基碘、烷基溴、三氟甲磺酸烷基酯、甲磺酸烷基酯等，优选为碘乙烷等的烷基碘。作为碱，可以举出：碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸锂等的无机碱，或者DBU、t-BuOK、LDA、LiHMDS、N,N-二甲基-4-氨基吡啶等的有机碱。优选为碳酸铯、碳酸钾、DBU。作为相转移催化剂，可以举出：四丁基碘化铵、四丁基溴化铵等。作为溶剂，可以举出非质子极性溶剂或醚类溶剂，优选为DMF、THF。
步骤I-3
该步骤是卤代苯衍生物I-c的硫烷基化步骤。该步骤可通过使卤代苯衍生物I-c在加热下与对应于PR4的烷基金属/芳基硫醇反应来实施，例如，可以参考专利(WO2009131245)中记载的方法。作为烷基金属/芳基硫醇，可以举出：乙硫醇钠、甲硫醇钠、乙硫醇钾、苯硫醇钠等。作为溶剂，可以举出：DMF、DMA、DMSO、二氯甲烷、THF、乙腈和它们的混合物，优选为DMF。加热优选50℃～160℃，若使用微波反应则效果更佳。另外，也可通过使卤代苯衍生物I-c与对应于PR4的烷基或芳基硫醇试剂在碱性条件下反应来实施。
步骤I-4
该步骤是从硝基苯胺衍生物I-d开始的碘化步骤。该步骤可通过下述反应来实施：将硝基苯胺衍生物I-d在酸性条件下、使用亚硝酸盐转变为重氮盐后(Griess反应)，对其不进行分离，使其与碘化金属进行反应(Sandmeyer反应)。例如，可以参考美国国际公开公报(US2007/0129334)中记载的方法。用于转变为重氮盐的亚硝酸盐，优选为亚硝酸钠。作为酸，可以举出：硫酸、盐酸、甲磺酸、TFA等，优选为盐酸或硫酸。此时，作为溶剂，可以举出：三氟乙醇、DMF、乙腈、乙酸、水等的极性溶剂，优选为水。作为碘化金属，可以举出：碘化钾、碘化钠、碘化锂，优选为碘化钾。
步骤I-5
该步骤是从硝基碘苯衍生物I-e开始的基于碳-硫键而硫烷基化的步骤。该步骤可通过使硝基碘苯衍生物I-e在碱存在下与对应于PR4的烷基硫醇或芳基硫醇试剂反应来实施。作为硫醇试剂，可以举出：甲硫醇、乙硫醇、正丙基硫醇、异丙基硫醇等非环状烷基硫醇、环戊基硫醇等环状烷基硫醇、苯基硫醇等芳基硫醇。作为碱，可以举出：碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸钙、氢化钠等无机碱，或者三乙胺、t-BuOK、LDA、LiHMDS、N,N-二甲基-4-氨基吡啶、DBU等有机碱。优选为碳酸钾、碳酸钠、三乙胺。作为溶剂，可以举出：DMF、DMA、DMSO、二氯甲烷、THF、乙腈和它们的混合物，优选为DMF。另外，如国际公开公报WO2009/131245中记载的方法，还可通过使硝基碘苯衍生物I-e与对应于PR4的烷基金属/芳基硫醇在DMF等极性溶剂中、在加热下进行反应来实施。并且，作为其它方法，如国际公开公报WO2006/038741中记载的方法，还可使硝基碘苯衍生物I-e在Pd催化剂、Pd催化剂配体、碱存在下、在1,4-二噁烷等极性溶剂中与对应于PR4的非环状烷基硫醇进行加热反应来实施。此时，作为Pd催化剂优选为Pd2(dba)3，作为Pd催化剂配体优选为Xantphos，作为碱优选为N,N-二异丁基乙胺，作为溶剂优选为1,4-二噁烷。
步骤I-6
该步骤是硫烷基硝基苯衍生物I-f的氨基化(还原)步骤。该步骤可通过使硫烷基硝基苯衍生物I-f在酸性条件下与金属还原剂反应来实施。例如，可以参考专利(EP1065204)中记载的方法。作为还原剂，可以举出：铁粉、锌粉、锡试剂等，优选为铁粉、锌粉。作为所添加的酸，可以举出：氯化铵、乙酸、盐酸等，优选为氯化铵、盐酸。作为溶剂，可以举出：质子性醇溶剂、水和它们的混合溶剂等，优选为醇溶剂与水的混合溶剂。
步骤I-7
该步骤是硫烷基苯胺衍生物I-g的肼化步骤。该步骤可通过下述反应来实施：将硫烷基苯胺衍生物I-g在强酸性条件下、使用亚硝酸盐转变为重氮盐后(Griess反应)，对其不进行分离，使其与金属还原剂进行反应。用于转变为重氮盐的亚硝酸盐，优选为亚硝酸钠。用于由重氮盐还原成苯肼的金属还原剂，优选为氯化锡(II)。作为溶剂，可以举出质子性酸性溶剂，优选为盐酸水溶液。
步骤I-8
该步骤是硫烷基苯肼衍生物I-h的酰胺化步骤。该步骤可通过使硫烷基苯肼衍生物I-h在缩合剂和碱存在下与所对应的羧酸进行反应来实施，根据需要，可添加缩合助剂。作为缩合剂，可以举出：WSCDI、HBTU、HATU、BOP、DCC、DPPA、DMT-MM等，优选为WSCDI、HBTU、HATU，作为碱，可以举出叔胺等，优选为N,N-二异丁基乙胺。在上述的条件中，作为缩合助剂，可以举出：HOBT、HOOBT等，优选为HOBT，作为溶剂，可以举出非质子性溶剂，优选为二氯甲烷、THF、DMF等。
步骤I-9
该步骤是硫烷基酮肼衍生物I-i的喹唑啉酮环的构建步骤。该步骤可通过使硫烷基酮肼衍生物I-i与甲酸和原甲酸三烷基酯进行加热反应来实施。原甲酸三烷基酯优选原甲酸三甲酯。加热优选加热回流，若使用微波反应则效果更佳。另外，即使不使用原甲酸三烷基酯而仅与甲酸进行加热反应，反应也可进行。
步骤I-10
该步骤是从硫烷基喹唑啉酮衍生物I-j氧化为磺酰基衍生物的氧化步骤。该步骤可通过使硫烷基喹唑啉酮衍生物I-j与氧化剂进行反应来实施。作为氧化剂，可以举出：mCPBA、tBuOOH、H2O2、过硫酸氢钾制剂、高锰酸钾等的过酸，优选为2当量以上的mCPBA，作为溶剂，可以举出非质子性溶剂，优选为二氯甲烷、乙酸乙酯。
步骤I-11
该步骤是从硝基碘苯衍生物I-e转变为硝基烷基磺酰基苯衍生物的转变步骤。该步骤可通过使硝基碘苯衍生物I-e与烷基亚磺酸钠盐进行加热反应来实施。作为溶剂，可以举出非质子性溶剂，优选为DMF或DMSO。加热温度优选60℃以上。
步骤I-12
该步骤是硝基烷基磺酰基苯衍生物I-l的氨基化(还原)步骤。该步骤可通过使硝基烷基磺酰基苯衍生物I-l在酸性条件下与金属还原剂进行反应来实施。该步骤的反应试剂、溶剂等的选择条件与步骤I-6相同。
步骤I-13
该步骤是从硫烷基苯胺衍生物I-g氧化为亚砜衍生物的氧化步骤。该步骤可通过使硫烷基苯胺衍生物I-g与氧化剂进行反应来实施。该步骤的反应试剂、溶剂等的选择条件与步骤I-10相同。
步骤I-14
该步骤是磺酰基苯胺衍生物I-m的肼化步骤。该步骤可通过下述反应来实施：将磺酰基苯胺衍生物I-m在强酸性条件下、使用亚硝酸盐转变为重氮盐后(Griess反应)，对其不进行分离，使其与金属还原剂进行反应。该步骤的反应试剂、溶剂等的选择条件与步骤I-7相同。
步骤I-15
该步骤是磺酰基苯肼衍生物I-n的酰胺化步骤。该步骤可通过使磺酰基苯肼衍生物I-n在缩合剂和碱存在下与对应的羧酸进行反应来实施，根据需要，可添加缩合助剂。该步骤的反应试剂、溶剂等的选择条件与步骤I-8相同。
步骤I-16
该步骤是磺酰基酮肼衍生物I-o的喹唑啉酮环构建步骤。该步骤可通过使磺酰基酮肼衍生物I-o与甲酸和原甲酸三烷基酯进行加热反应来实施。该步骤的反应试剂、溶剂等的选择条件与步骤I-9相同。
制备方法II
该方法是构建通式(I)中A为式(1)、Q为NH、R4为烷基、A6为CH(R6为H)时的骨架的方法之一。
步骤II-1
该步骤是硝基苯甲醛衍生物II-a的氨基化(还原)步骤。该步骤可通过使硝基苯甲醛衍生物II-a在酸性条件下与金属还原剂进行反应来实施。该步骤的反应试剂、溶剂等的选择条件与步骤I-6相同。
步骤II-2
该步骤是从氨基苯甲醛衍生物II-b开始的碳-碳键形成步骤。该步骤可通过下述反应来实施：使氨基苯甲醛衍生物II-b与对甲苯磺酰肼进行加热反应，在体系中转变为对甲苯磺酰腙衍生物后，接着对其不进行分离，在碱存在下、在加热条件下进行使用了对应于R4的烷基硼酸的还原偶联反应。例如，可以参考NatureChemistry,1(6),494-499,2009中记载的方法。作为在还原偶联中所用的碱，可以举出：碳酸钾、碳酸钠、磷酸三钾、四正丁基氟化铵等的无机碱，优选为碳酸钾。作为溶剂，可以举出：1,4-二噁烷、THF、甲苯等，优选为1,4-二噁烷。加热温度优选为80℃以上。
步骤II-3
该步骤是烷基苯胺衍生物II-c的肼化步骤。该步骤可通过下述反应来实施：将烷基苯胺衍生物II-c在强酸性条件下、使用亚硝酸盐转变为重氮盐后(Griess反应)，对其不进行分离，使其与金属还原剂进行反应。该步骤的反应试剂、溶剂等的选择条件与步骤I-7相同。
步骤II-4
该步骤是苯肼衍生物II-d的酰胺化步骤。该步骤可通过使苯肼衍生物II-d在缩合剂和碱存在下与对应的羧酸进行反应来实施，根据需要，可添加缩合助剂。该步骤的反应试剂、溶剂等的选择条件与步骤I-8相同。
步骤II-5
该步骤是苯基酮肼衍生物II-e的喹唑啉酮环构建步骤。该步骤可通过使苯基酮肼衍生物II-e与甲酸和原甲酸三烷基酯进行加热反应来实施。该步骤的反应试剂、溶剂等的选择条件与步骤I-9相同。
制备方法III
该方法是构建通式(I)中A为式(1)、Q为CH2、R4为硫烷基或磺酰基、A6为CH(R6为H)时的骨架的方法之一。
步骤III-1
该步骤是从苯胺衍生物III-a开始的基于亲电子取代反应的卤化(碘化)步骤。该步骤可通过使苯胺衍生物III-a在碳酸氢钠的存在下与碘(I2)进行反应来实施。例如，可利用Org.Synth.,Coll.Vol.2,347页(1943)；Vol.11,62页(1931)的方法实施。作为溶剂，可以举出：醇、水、它们的混合溶剂等。优选为乙醇水溶液。
步骤III-2
该步骤是从碘苯胺衍生物III-b开始的基于亲核取代反应的氰基化步骤。该步骤可通过使碘苯胺衍生物III-b与过渡金属氰化物进行加热反应来实施。例如，可利用J.Org.Chem.,26,2522(1961)的方法实施。作为过渡金属氰化物，优选为氰化铜(I)。作为溶剂，可以举出：吡啶、喹啉等的芳香族胺、DMF、NMP、HMPA等的极性非质子溶剂等，优选为DMF。作为加热条件，优选150℃以上或加热回流。
步骤III-3
该步骤是从氰基苯胺衍生物III-c开始的碘化步骤。该步骤可通过下述反应来实施：将氰基苯胺衍生物III-c在酸性条件下、使用亚硝酸盐转变为重氮盐后(Griess反应)，对其不进行分离，使其与碘化金属进行反应(Sandmeyer反应)。用于转变为重氮盐的亚硝酸盐优选为亚硝酸钠。作为酸，可以举出：硫酸、盐酸、甲磺酸、TFA等，优选为TFA或硫酸。此时，作为溶剂，可以举出：三氟乙醇、DMF、乙腈等的极性溶剂，优选为三氟乙醇。作为碘化金属，可以举出：碘化钾、碘化钠、碘化锂，优选为碘化钾。
步骤III-4
该步骤是从卤代苄腈衍生物III-d开始的基于碳-硫键生成的硫烷基化步骤。该步骤可通过使卤代苄腈衍生物III-d在碱的存在下与对应于PR4的烷基硫醇或芳基硫醇试剂进行反应来实施。作为硫醇试剂，可以举出：甲硫醇、乙硫醇、正丙基硫醇、异丙基硫醇等的非环状烷基硫醇、环戊基硫醇等的环状烷基硫醇、苯基硫醇等的芳基硫醇。作为碱，可以举出：碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸钙、氢化钠等的无机碱，或者t-BuOK、LDA、LiHMDS、N,N-二甲基-4-氨基吡啶、DBU等的有机碱。优选为碳酸钾、碳酸钠。作为溶剂，可以举出：DMF、DMA、DMSO、二氯甲烷、THF、乙腈和它们的混合物，优选为DMF。另外，如专利(WO2009131245)中记载的方法，还可通过使卤代苄腈衍生物III-d与对应于PR4的烷基金属/芳基硫醇在DMF等的极性溶剂中、加热下进行反应来实施。并且，作为其它方法，如专利(WO2006038741)中记载的方法，还可通过使卤代苄腈衍生物III-d在Pd催化剂、Pd催化剂配体、碱的存在下、1,4-二噁烷等的极性溶剂中与对应于PR4的非环状烷基硫醇进行加热反应来实施。此时，作为Pd催化剂，优选为Pd2(dba)3，作为Pd催化剂配体，优选为Xantphos，作为碱，优选为N,N-二异丁基乙胺，作为溶剂，优选为1,4-二噁烷。
步骤III-5
该步骤是烷基硫烷基苄腈衍生物III-e的还原步骤。该步骤可通过使烷基硫烷基苄腈衍生物III-e与还原剂反应，从而将腈基还原来实施。作为还原剂，可以举出：氢化锂铝、二异丁基氢化铝、Selectride(三仲丁基硼氢化物)、超氢化物、硼氢化钠-氯化镍等金属还原剂、硼烷-THF络合物、硼烷-二甲基硫醚络合物等的硼还原剂等。优选为氢化锂铝或硼烷-THF络合物。作为溶剂，可以举出：THF、二甲基醚、二甲氧基乙烷等。优选为THF。
步骤III-6
该步骤是从醛III-g开始的基于碳-硫键生成的硫烷基化步骤。该步骤可通过使醛III-g与对应于PR4的烷基金属/芳基硫醇在加热下进行反应来实施，例如，可参考专利(WO2009131245)中记载的方法。作为烷基金属/芳基硫醇，可以举出：乙硫醇钠、甲硫醇钠、乙硫醇钾等。作为溶剂，可以举出：DMF、DMA、DMSO、二氯甲烷、THF、乙腈和它们的混合物，优选为DMF。加热优选50℃～90℃。另外，如步骤I-5中记载的方法，还可通过使醛III-g在碱的存在下与对应于PR4的烷基或芳基硫醇试剂进行反应来实施。并且，作为其它方法，如专利(WO2006038741)中记载的方法，还可通过使醛III-g在Pd催化剂、Pd催化剂配体、碱的存在下、1,4-二噁烷等的极性溶剂中与对应于PR4的非环状烷基硫醇进行加热反应来实施。
步骤III-7
该步骤是烷基硫烷基苯甲醛衍生物III-h的肟化步骤。该步骤可通过在碱存在下使烷基硫烷基苯甲醛衍生物III-h与O-甲基羟基胺盐酸盐进行反应来实施。作为碱，可以举出：吡啶、三乙胺、N,N-二异丁基乙胺、N,N-二甲基-4-氨基吡啶等，优选为吡啶。作为反应中使用的溶剂，可以举出：二氯甲烷、THF、乙腈、CPME等。使用吡啶作为碱时，也可不使用溶剂。
步骤III-8
该步骤是O-甲基肟衍生物III-i的还原步骤。该步骤可通过将O-甲基肟衍生物III-i在加热下用硼试剂还原，然后进行酸处理来实施。作为硼试剂，可以举出：硼烷-THF络合物、硼烷-二甲基硫醚络合物、叔己基硼烷(thexylborane)、9-BBN等的硼还原剂等，优选为硼烷-THF络合物。作为酸，可以举出盐酸溶液等，优选为盐酸水溶液。作为溶剂，可以举出非质子性溶剂，优选为THF。加热可以在50℃至90℃之间进行。
步骤III-9
该步骤是硫烷基苄胺衍生物III-f向磺酰基形式转变的3阶段转变步骤。该步骤可通过将硫烷基苄胺衍生物III-f的游离的伯胺用Boc基等保护后，用mCPBA、tBuOOH、H2O2、过硫酸氢钾制剂、高锰酸钾等的过酸进行氧化而转变为砜，进行盐酸处理，从而进行Boc的脱保护来实施，可参考专利(WO2009131245)中记载的方法。作为保护基，优选为Boc基，作为氧化剂，优选为2当量以上的mCPBA。所得的磺酰基苄胺衍生物III-j可以以盐酸盐的形式分离。
步骤III-10
该步骤是卤代苯衍生物III-k的基于碳-硫键生成的硫烷基化步骤。该步骤可通过使卤代苯衍生物III-k在碱存在下与对应于PR4的烷基硫醇或芳基硫醇试剂进行反应来实施。该步骤的反应试剂、溶剂等的选择条件与步骤I-5相同。
步骤III-11
该步骤是从硫烷基甲苯衍生物III-l氧化为磺酰基形式的氧化步骤。该步骤可通过使硫烷基甲苯衍生物III-l与氧化剂进行反应来实施。该步骤的反应试剂、溶剂等的选择条件与步骤I-10相同。
步骤III-12
该步骤是磺酰基甲苯衍生物III-m的溴化步骤(Wohl-Ziegler反应)。该步骤可通过使磺酰基甲苯衍生物III-m在催化量的自由基引发剂存在下与溴化剂进行加热反应来实施。作为溴化剂，可以举出NBS或N-溴代酰亚胺等，优选为NBS。作为自由基引发剂，可以举出：过氧化苯甲酰、AIBN等，优选为过氧化苯甲酰。作为溶剂，可以举出：四氯化碳、苯、环己烷、乙腈等，优选为乙腈、四氯化碳。加热温度优选为70℃以上。
步骤III-13
该步骤是苄基溴衍生物III-n的氨基化步骤。该步骤可通过使苄基溴衍生物III-n与氨基化剂进行反应来实施。作为氨基化剂，可以举出：氨水、液体氨、氨气等，优选为氨水，作为溶剂，可以举出：质子性醇溶剂、水、THF和它们的混合溶剂等，优选为乙醇。所得的磺酰基苄胺衍生物III-j可以以盐酸盐的形式分离。
步骤III-14
该步骤是硫烷基苄胺衍生物III-f的酰胺化步骤。该步骤可通过使硫烷基苄胺衍生物III-f在缩合剂和碱存在下与对应的羧酸进行反应来实施，根据需要，可添加缩合助剂。该步骤的反应试剂、溶剂等的选择条件与步骤I-8相同。
步骤III-15
该步骤是硫烷基酰胺衍生物III-o的喹唑啉酮环构建步骤。该步骤可通过使硫烷基酰胺衍生物III-o与甲酸和原甲酸三烷基酯进行加热反应来实施。该步骤的反应试剂、溶剂等的选择条件与步骤I-9相同。
步骤III-16
该步骤是从硫烷基喹唑啉酮衍生物III-p氧化为磺酰基形式的氧化步骤。该步骤可通过使硫烷基喹唑啉酮衍生物III-p与氧化剂进行反应来实施。该步骤的反应试剂、溶剂等的选择条件与步骤I-10相同。
步骤III-17
该步骤是磺酰基苄胺衍生物III-j的酰胺化步骤。该步骤可通过使磺酰基苄胺衍生物III-j在缩合剂和碱存在下与对应的羧酸进行反应来实施，根据需要，可添加缩合助剂。该步骤的反应试剂、溶剂等的选择条件与步骤I-8相同。
步骤III-18
该步骤是磺酰基酰胺衍生物III-r的喹唑啉酮环构建步骤。该步骤可通过使磺酰基酰胺衍生物III-r与甲酸和原甲酸三烷基酯进行加热反应来实施。该步骤的反应试剂、溶剂等的选择条件与步骤I-9相同。
制备方法IV
该方法是构建通式(I)中A为式(1)、Q为CH2、R4为磺酰基、A6为CR6、R6为CH2Y1Z1、A7为CH时的骨架的方法之一。
步骤IV-1
该步骤是从溴苯胺衍生物IV-a转变为苯甲酸衍生物IV-b的3阶段转变步骤。该步骤可通过将溴苯胺衍生物IV-a的氨基在碱性条件下由二Boc基保护，分离纯化保护形式后，继续在-78℃下用正丁基锂处理，使叔丁氧基羰基重排，进而在酸性条件下将酯的t-Bu基和胺保护基的Boc基一起脱保护来实施。可参考SYNLETT20(2005)3107-3108的方法。二Boc化的条件中，优选加入催化量的4-二甲基氨基吡啶。作为溶剂，可以举出：卤代甲烷类或醚类的非质子性溶剂，优选为THF。在叔丁氧基羰基重排中，作为溶剂，可以举出在强碱性下稳定的非质子性溶剂，优选为THF。在t-Bu基和Boc基的脱保护中，作为酸，可以举出：盐酸、硫酸、TFA等，优选为TFA，作为溶剂，优选为二氯甲烷。
步骤IV-2
该步骤是从苯甲酸衍生物IV-b转变为乙烯基苯甲酸酯IV-c的2阶段转变步骤。该步骤可通过在碱性条件下利用烷基化剂进行酯化，分离纯化后，在碱、乙烯基化试剂存在下进行使用Pd催化剂的加热反应来实施。在酯化中，作为烷基化剂，可以举出烷基卤，优选为烷基碘。作为碱，可以举出：碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸钙、氢化钠等的无机碱，或者t-BuOK、LDA、LiHMDS、N,N-二甲基-4-氨基吡啶、DBU等的有机碱，优选为碳酸钾、碳酸钠。作为溶剂，可以举出非质子极性溶剂或醚类溶剂等，优选为DMF。在乙烯基化中，作为Pd催化剂，可以举出：以四(三苯基膦)钯为代表的0价的Pd络合物，优选使用X-Phos或BuPAd2作为配体的乙酸钯。作为乙烯基化剂，可以举出：乙烯基三氟硼酸钾、乙烯基硼酸、乙烯基硼酸酯等，优选为乙烯基三氟硼酸钾。作为碱，优选为碳酸钾、碳酸铯。对于溶剂，优选为甲苯-水的混合溶剂。
步骤IV-3
该步骤是从乙烯基苯衍生物IV-c转变为苯甲醛衍生物IV-d的2阶段转变步骤。该步骤可通过将乙烯基苯衍生物IV-c利用锇试剂进行二羟基化，分离纯化后，进行二醇裂解来实施。例如，可参考专利(WO2010065760)中记载的方法等。二羟基化中，作为锇试剂，可以举出：四氧化锇、AD-mix等，优选为AD-mix-α或AD-mix-β。作为溶剂，可以举出水溶性溶剂与水的混合溶剂，优选为t-BuOH与水的混合溶剂。二醇裂解中，作为氧化剂，可以举出：偏高碘酸钠、四乙酸铅等，优选为偏高碘酸钠。作为溶剂，可以举出有机溶剂与水的混合溶剂或乙酸溶液等，优选为TBME与水的混合溶剂。
步骤IV-4
该步骤是从苯甲醛衍生物IV-d开始的基于还原氨化的C-N键生成步骤。该步骤可通过使苯甲醛衍生物IV-d在还原剂的存在下与对应于Y1-Z1-Pro的伯胺或仲胺进行反应来实施。作为还原剂，可以举出：三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、2-甲基吡啶-硼烷等，优选为三乙酰氧基硼氢化钠。作为溶剂，可以举出卤代甲烷类溶剂或醚类溶剂等，优选为氯仿、二氯甲烷、THF。
步骤IV-5
该步骤是硝基苯衍生物IV-f的卤化步骤。该步骤可通过使硝基苯衍生物IV-f在酸性条件下与卤化剂进行加热反应来实施。作为卤化剂，可以举出：N-卤代琥珀酰亚胺、氯、溴、碘等。优选在60℃至90℃的加热条件下、浓硫酸中、在N-卤代琥珀酰亚胺中进行反应。
步骤IV-6
该步骤是从苯甲酸衍生物IV-g开始的酯化步骤。该步骤可通过使苯甲酸衍生物IV-g在碱存在下与烷基化剂进行反应来实施。作为烷基化剂，可以举出烷基卤，优选为烷基碘。作为碱，可以举出：碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸钙、氢化钠等的无机碱，或者t-BuOK、LDA、LiHMDS、N,N-二甲基-4-氨基吡啶、DBU等的有机碱，优选为碳酸钾、碳酸钠。作为溶剂，可以举出非质子极性溶剂，优选为DMF。
步骤IV-7
该步骤是从卤代苯甲酸酯衍生物IV-h开始的基于Suzuki-Molander偶联反应的C-C键生成步骤。该步骤可通过使卤代苯甲酸酯衍生物IV-h在钯试剂、碱存在下，与对应于CH2-Y1-Z1-Pro的Molander试剂(三氟硼酸钾衍生物)进行加热反应来实施。此时，根据需要加入钯配体用试剂。例如，可通过Acc.Chem.Res.2007，40，275-286的方法来实施。作为Pd试剂，可以代表性地举出：乙酸钯、四(三苯基膦)钯、1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁-钯(II)二氯化物-二氯甲烷络合物等，优选为乙酸钯。作为钯配体用试剂，可以举出：X-Phos、S-Phos、三苯基膦、三环己基膦等，优选为X-Phos、S-Phos、nBuPAd2。作为碱，可以举出：碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、磷酸三钾等的无机碱，或者三乙胺、叔丁胺、N,N-二异丁基乙胺、吡啶等的有机胺，优选为碳酸钾、碳酸铯。作为溶剂，可以举出：醇、甲苯、THF和它们与水的混合溶剂，优选为THF与水的混合溶剂、甲苯、甲苯与水的混合溶剂。
步骤IV-8
该步骤是硝基苯衍生物IV-i的氨基化(还原)步骤。该步骤可通过使硝基苯衍生物IV-i在酸性条件下与金属还原剂进行反应来实施。该步骤的反应试剂、溶剂等的选择条件与步骤I-6相同。
步骤IV-9
该步骤是对苯胺衍生物IV-j的氨基的二Boc化步骤。该步骤可通过使苯胺衍生物IV-j在碱性条件下与Boc化剂进行反应来实施。作为Boc化剂，可举出二碳酸二叔丁酯、叔丁氧基甲酰氯、叔丁氧基羰基叠氮化物、1-叔丁氧基羰基三唑等，优选为二碳酸二叔丁酯。作为碱，可以举出：吡啶、三乙胺、N,N-二甲基氨基吡啶等的有机胺，或者碳酸钾等的无机胺等，优选为三乙胺与催化量的N,N-二甲基氨基吡啶的混合碱。作为溶剂，可以举出：二氯甲烷、二氯乙烷、DMF、THF、乙腈、叔丁醇等各种溶剂，优选为THF和乙腈。
步骤IV-10
该步骤是磺酰基甲苯衍生物IV-k的溴化步骤(Wohl-Ziegler反应)。该步骤可通过使磺酰基甲苯衍生物IV-k在催化量的自由基引发剂存在下与溴化剂进行加热反应来实施。该步骤的反应试剂、溶剂等的选择条件与步骤III-12相同。
步骤IV-11
该步骤是从苄基溴衍生物IV-l开始的基于取代反应的C-N键生成步骤。该步骤可通过使苄基溴衍生物IV-l在碱存在下与对应于Y1-Z1-Pro的伯胺或仲胺进行反应来实施。作为碱，可以举出：碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸钙、氢化钠等的无机碱，或者吡啶、三乙胺、N,N-二异丁基乙胺、N,N-二甲基-4-氨基吡啶、t-BuOK、LDA、LiHMDS、N,N-二甲基-4-氨基吡啶、DBU等的有机碱，优选为三乙胺或碳酸钾。作为溶剂，可以举出：卤代甲烷类溶剂、醚类溶剂或非质子极性溶剂等，优选为二氯甲烷、THF、DMF。反应进行缓慢时，可在40℃至80℃之间进行加热。
步骤IV-12
该步骤是从二Boc胺衍生物IV-m开始的二Boc基的脱保护步骤。该步骤可通过使二Boc胺衍生物IV-m在强酸性条件下进行反应来实施。作为酸，可以举出：TFA、盐酸、硫酸、甲磺酸、路易斯酸等，优选为TFA、盐酸。作为溶剂，可以举出：二氯甲烷、乙酸乙酯、1,4-二噁烷、乙腈、水和它们的混合溶剂等，优选为二氯甲烷、乙酸乙酯、1,4-二噁烷。
步骤IV-13
该步骤是从苯甲酸酯衍生物IV-e开始的皂化(水解)步骤。该步骤可通过使苯甲酸酯衍生物IV-e与无机碱进行反应来实施。作为无机碱，可以举出：氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化钡等，优选为氢氧化钠、氢氧化钾。作为溶剂，可以举出：醇、水和它们的混合溶剂等，优选为乙醇水溶液或甲醇水溶液。反应缓慢时，可在40℃至60℃之间进行加热。
步骤IV-14
该步骤是邻氨基苯甲酸衍生物IV-n的酰胺化步骤。该步骤可通过使邻氨基苯甲酸衍生物IV-n在缩合剂和碱存在下与对应的苄胺III-j进行反应来实施，根据需要，可添加缩合助剂。该步骤的反应试剂、溶剂等的选择条件与步骤I-8相同。
步骤IV-15
该步骤是磺酰基苯基酰胺衍生物IV-o的喹唑啉酮环构建步骤。该步骤可通过使磺酰基苯基酰胺衍生物IV-o与甲酸和原甲酸三烷基酯进行加热反应来实施。该步骤的反应试剂、溶剂等的选择条件与步骤I-9相同。
步骤IV-16
该步骤是从保护胺衍生物IV-p开始的胺保护基的脱保护步骤。在此所说的保护基主要是指Boc基。该步骤可通过使保护胺衍生物IV-p在强酸性条件下进行反应来实施。作为酸，可以举出：TFA、盐酸、硫酸、甲磺酸、路易斯酸等，优选为TFA、盐酸。作为溶剂，可以举出：二氯甲烷、乙酸乙酯、1,4-二噁烷、乙腈、水和它们的混合溶剂等，优选为二氯甲烷、乙酸乙酯、1,4-二噁烷。
制备方法V
该方法是构建通式(I)中A为式(1)、Q为NH、R4为磺酰基、A6为CR6、R6为CH2Y1Z1、A7为CH时的骨架的方法之一。
步骤V-1
该步骤是从硝基苯甲酸衍生物IV-g开始的缩合(酰胺化)步骤。该步骤可通过使硝基苯甲酸衍生物IV-g在缩合剂和碱的存在下与对应的肼I-h进行反应来实施，根据需要，可添加缩合助剂。该步骤的反应试剂、溶剂等的选择条件与步骤I-8相同。
步骤V-2
该步骤是硝基苯衍生物V-a的硝基还原为氨基的还原步骤。该步骤可通过使硝基苯衍生物V-a在酸性条件下与金属还原剂进行反应来实施。该步骤的反应试剂、溶剂等的选择条件与步骤I-6相同。
步骤V-3
该步骤是硫烷基苯基酮肼衍生物V-b的喹唑啉酮环构建步骤。该步骤可通过使硫烷基苯基酮肼衍生物V-b与甲酸和原甲酸三烷基酯进行加热反应来实施。该步骤的反应试剂、溶剂等的选择条件与步骤I-9相同。
步骤V-4
该步骤是对硫烷基苯基喹唑啉酮衍生物V-c的仲氨基的Boc化步骤。该步骤可通过使硫烷基苯基喹唑啉酮衍生物V-c在碱性条件下与Boc化剂进行反应来实施。该步骤的反应试剂、溶剂等的选择条件与步骤IV-9相同。
步骤V-5
该步骤是从硫烷基苯基喹唑啉酮衍生物V-d氧化为磺酰基衍生物的氧化步骤。该步骤可通过使硫烷基苯基喹唑啉酮衍生物V-d与氧化剂进行反应来实施。该步骤的反应试剂、溶剂等的选择条件与步骤I-10相同。
步骤V-6
该步骤是从卤代喹唑啉酮衍生物V-e开始的基于Suzuki-Molander偶联反应的C-C键生成步骤。该步骤可通过使卤代喹唑啉酮衍生物V-e在钯试剂、碱的存在下与对应于CH2-Y1-Z1-Pro的Molander试剂(三氟硼酸钾衍生物)进行加热反应来实施。此时根据需要加入钯配体用试剂。该步骤的反应试剂、溶剂等的选择条件与步骤IV-7相同。
步骤V-7
该步骤是从Boc胺衍生物V-f开始的2个Boc基的脱保护步骤。该步骤可通过使二Boc胺衍生物V-f在强酸性条件下进行反应来实施。该步骤的反应试剂、溶剂等的选择条件与步骤IV-12相同。
步骤V-8
该步骤是从邻氨基苯甲酸衍生物IV-b开始的酯化步骤。该步骤可通过使邻氨基苯甲酸衍生物IV-b在碱的存在下与烷基化剂进行反应来实施。该步骤的反应试剂、溶剂等的选择条件与步骤IV-6相同。
步骤V-9
该步骤是从卤代苯衍生物V-h开始的基于Suzuki-Molander偶联反应的C-C键生成步骤。该步骤可通过使卤代苯衍生物V-h在钯试剂、碱的存在下与对应于CH2-Y1-Z1-Pro的Molander试剂(三氟硼酸钾衍生物)进行加热反应来实施。此时根据需要加入钯配体用试剂。该步骤的反应试剂、溶剂等的选择条件与步骤IV-7相同。
步骤V-10
该步骤是从邻氨基苯甲酸酯衍生物V-i开始的皂化(水解)步骤。该步骤可通过使邻氨基苯甲酸酯衍生物V-i与无机碱进行反应来实施。该步骤的反应试剂、溶剂等的选择条件与步骤IV-13相同。
步骤V-11
该步骤是邻氨基苯甲酸衍生物V-j的酰胺化步骤。该步骤可通过使邻氨基苯甲酸衍生物V-j在缩合剂和碱存在下与对应的肼I-n进行反应来实施，根据需要，可添加缩合助剂。该步骤的反应试剂、溶剂等的选择条件与步骤I-8相同。
步骤V-12
该步骤是磺酰基苯基酮肼衍生物V-k的喹唑啉酮环构建步骤。该步骤可通过使磺酰基苯基酮肼衍生物V-k与甲酸和原甲酸三烷基酯进行加热反应来实施。该步骤的反应试剂、溶剂等的选择条件与步骤I-9相同。
步骤V-13
该步骤是从保护胺衍生物V-l开始的胺保护基的脱保护步骤。在此所说的保护基主要是指Boc基。该步骤可通过使保护胺衍生物V-l在强酸性条件下进行反应来实施。该步骤的反应试剂、溶剂等的选择条件与步骤IV-16相同。
步骤V-14
该步骤是从邻氨基苯甲酸衍生物V-m开始的缩合(酰胺化)步骤。该步骤可通过使邻氨基苯甲酸衍生物V-m在缩合剂和碱的存在下与对应的肼I-h进行反应来实施，根据需要，可添加缩合助剂。该步骤的反应试剂、溶剂等的选择条件与步骤I-8相同。
步骤V-15
该步骤是硫烷基苯基酮肼衍生物V-n的喹唑啉酮环构建步骤。该步骤可通过使硫烷基苯基酮肼衍生物V-n与甲酸和原甲酸三烷基酯进行加热反应来实施。该步骤的反应试剂、溶剂等的选择条件与步骤I-9相同。
步骤V-16
该步骤是对硫烷基苯基喹唑啉酮衍生物V-o的仲氨基的Boc化步骤。该步骤可通过使硫烷基苯基喹唑啉酮衍生物V-o在碱性条件下与Boc化剂进行反应来实施。该步骤的反应试剂、溶剂等的选择条件与步骤IV-9相同。
步骤V-17
该步骤是从硫烷基衍生物V-p氧化为磺酰基衍生物的氧化步骤。该步骤可通过使硫烷基衍生物V-p与氧化剂进行反应来实施。该步骤的反应试剂、溶剂等的选择条件与步骤I-10相同。
步骤V-18
该步骤是甲苯衍生物V-q的溴化步骤(Wohl-Ziegler反应)。该步骤可通过使甲苯衍生物V-q在催化量的自由基引发剂存在下与溴化剂进行加热反应来实施。该步骤的反应试剂、溶剂等的选择条件与步骤III-12相同。
步骤V-19
该步骤是从苄基溴衍生物V-r开始的基于取代反应的C-N键生成步骤。该步骤可通过使苄基溴衍生物V-r在碱的存在下与对应于Y1-Z1-Pro的伯胺或仲胺进行反应来实施。该步骤的反应试剂、溶剂等的选择条件与步骤IV-11相同。
制备方法VI
该方法是构建通式(I)中A为式(1)、Q为CH2、R4为磺酰基、A6为CR6、R6为CH2Y1Z1、A7为CR7、R7为卤素时的骨架的方法之一。
步骤VI-1
该步骤是从邻氨基苯甲酸衍生物IV-n开始的卤化步骤。该步骤可通过使邻氨基苯甲酸衍生物IV-n在加热下与卤化剂进行反应来实施。反应进行缓慢时，可加入酸或催化量的自由基引发剂。作为卤化剂，可以举出：N-卤代琥珀酰亚胺、磺酰卤、在酸性条件下或还原铁粉存在下的氯、溴、碘等，优选为N-卤代琥珀酰亚胺。作为溶剂，可以举出：非质子极性溶剂、卤代甲烷类溶剂、醚类溶剂、醇、水等，优选为DMF。
步骤VI-2
该步骤是从邻氨基苯甲酸衍生物VI-a开始的缩合(酰胺化)步骤。该步骤可通过使邻氨基苯甲酸衍生物VI-a在缩合剂和碱的存在下与对应的苄胺III-j进行反应来实施，根据需要，可添加缩合助剂。该步骤的反应试剂、溶剂等的选择条件与步骤I-8相同。
步骤VI-3
该步骤是从磺酰基苯基酰胺衍生物IV-o开始的卤化步骤。该步骤可通过使磺酰基苯基酰胺衍生物IV-o在加热下与卤化剂进行反应来实施。该步骤的反应试剂、溶剂等的选择条件与步骤VI-1相同。
步骤VI-4
该步骤是酰胺衍生物VI-b的喹唑啉酮环构建步骤。该步骤可通过使酰胺衍生物VI-b与甲酸和原甲酸三烷基酯进行加热反应来实施。该步骤的反应试剂、溶剂等的选择条件与步骤I-9相同。
步骤VI-5
该步骤是从苯甲醛衍生物IV-d开始的卤化步骤。该步骤可通过使苯甲醛衍生物IV-d在加热下与卤化剂进行反应来实施。该步骤的反应试剂、溶剂等的选择条件与步骤VI-1相同。
步骤VI-6
该步骤是从邻氨基苯甲酸酯衍生物VI-d开始的皂化(水解)步骤。该步骤可通过使邻氨基苯甲酸酯衍生物VI-d与无机碱进行反应来实施。该步骤的反应试剂、溶剂等的选择条件与步骤IV-13相同。
步骤VI-7
该步骤是邻氨基苯甲酸衍生物VI-e的酰胺化步骤。该步骤可通过使邻氨基苯甲酸衍生物VI-e在缩合剂和碱存在下与对应的苄胺III-j进行反应来实施，根据需要，可添加缩合助剂。该步骤的反应试剂、溶剂等的选择条件与步骤I-8相同。
步骤VI-8
该步骤是酰胺衍生物VI-f的喹唑啉酮环构建步骤。该步骤可通过使酰胺衍生物VI-f与甲酸和原甲酸三烷基酯进行加热反应来实施。该步骤的反应试剂、溶剂等的选择条件与步骤I-9相同。
步骤VI-9
该步骤是从苯甲醛衍生物VI-g开始的基于还原氨化的C-N键生成步骤。该步骤可通过使苯甲醛衍生物VI-g在还原剂的存在下与对应于Y1-Z1-Pro的伯胺或仲胺进行反应来实施。该步骤的反应试剂、溶剂等的选择条件与步骤IV-4相同。
步骤VI-10
该步骤是从苯甲醛衍生物VI-g还原为醇的还原步骤。该步骤可通过使苯甲醛衍生物VI-g与氢化物还原剂进行反应来实施。作为氢化物还原剂，可以举出：硼氢化钠、氢化铝锂、硼氢化锂钠、硼烷络合物等，优选为硼氢化钠。作为溶剂，可以举出醇类溶剂或醚类溶剂等，优选为甲醇或乙醇。
步骤VI-11
该步骤是向苄醇衍生物VI-h导入离去基的步骤(甲磺酰化)。该步骤可通过使苄醇衍生物VI-h在碱性条件下与甲磺酰基化剂进行反应来实施。作为甲磺酰基化剂，可以举出：甲磺酰卤、甲磺酸酐等，优选为甲磺酰氯。作为碱，可以举出：叔胺或吡啶等，优选为三乙胺。作为溶剂，可以举出：作为碱兼溶剂而使用的吡啶、烷基卤或醚溶剂等，优选为二氯甲烷。
步骤VI-12
该步骤是从甲磺酰基衍生物VI-i开始的取代反应步骤。该步骤可通过使甲磺酰基衍生物VI-i与对应于Y1-Z1-Pro的伯胺或仲胺进行反应来实施。作为溶剂，可优选举出：非质子极性溶剂、醚类溶剂、卤代甲烷类溶剂等，优选为DMF。反应缓慢时，优选加入碳酸钾、碳酸钠等的无机盐，或者在40℃至80℃之间进行加热。
步骤VI-13
该步骤是从保护胺衍生物VI-c开始的胺保护基的脱保护步骤。在此所说的保护基主要是指Boc基。该步骤可通过使保护胺衍生物VI-c在强酸性条件下进行反应来实施。该步骤的反应试剂、溶剂等的选择条件与步骤IV-16相同。
制备方法VII
该方法是构建通式(I)中A为式(1)、Q为CH2、R4为磺酰基、A6为CH、A7为CR7、R7为CH2Y2Z2时的骨架的方法之一。
步骤VII-1
该步骤是从邻氨基苯甲酸酯衍生物VII-a开始的溴化步骤。该步骤可通过使邻氨基苯甲酸酯衍生物VII-a与溴化剂进行反应来实施。作为溴化剂，可以举出：溴、N-溴代琥珀酰亚胺、二溴异氰脲酸等，优选为溴。作为溶剂，可以举出：烷基卤、DMF等的非质子极性溶剂等，优选为二氯甲烷。
步骤VII-2
该步骤是从卤代邻氨基苯甲酸酯衍生物VII-b开始的基于Suzuki-Molander偶联反应的C-C键生成步骤。该步骤可通过使卤代邻氨基苯甲酸酯衍生物VII-b在钯试剂、碱的存在下与对应于CH2-Y2-Z2-Pro的Molander试剂(三氟硼酸钾衍生物)进行加热反应来实施。该步骤的反应试剂、溶剂等的选择条件与步骤IV-7相同。
步骤VII-3
该步骤是从邻氨基苯甲酸酯衍生物VII-c开始的皂化(水解)步骤。该步骤可通过使邻氨基苯甲酸酯衍生物VII-c与无机碱进行反应来实施。该步骤的反应试剂、溶剂等的选择条件与步骤IV-13相同。
步骤VII-4
该步骤是邻氨基苯甲酸衍生物VII-d的酰胺化步骤。该步骤可通过使邻氨基苯甲酸衍生物VII-d在缩合剂和碱存在下与对应的苄胺III-j进行反应来实施，根据需要，可添加缩合助剂。该步骤的反应试剂、溶剂等的选择条件与步骤I-8相同。
步骤VII-5
该步骤是酰胺衍生物VII-e的喹唑啉酮环构建步骤。该步骤可通过使酰胺衍生物VII-e与甲酸和原甲酸三烷基酯进行加热反应来实施。该步骤的反应试剂、溶剂等的选择条件与步骤I-9相同。
步骤VII-6
该步骤是从保护胺衍生物VII-f开始的胺保护基的脱保护步骤。在此所说的保护基主要是指Boc基。该步骤可通过使保护胺衍生物VII-f在强酸性条件下进行反应来实施。该步骤的反应试剂、溶剂等的选择条件与步骤IV-16相同。
实施例
以下，通过实施例对本发明进行更详细的说明，但本发明并不限于这些实施例。
NMR分析
使用Bruker公司制造ARX300(300MHz)、Bruker公司制造AVANCEIII600(600MHz)、JEOL公司制JNM-GSX400(400MHz)、JEOL公司制JNM-EX270(270MHz)、JEOL公司制造ECA-400(400MHz)或Varian公司制造400MR(400MHz)中的任一者来进行，NMR数据以ppm(百万分之…(partspermillion))(δ)表示，参照来自样品溶剂的氘锁信号。
具备高效液相色谱的质谱数据(LC-MS)
使用Waters公司制造Acquity带有梯度超高效液相色谱的MicroMass(SQD)、Waters公司制造Acquity带有梯度超高效液相色谱的SQD2质谱仪、Waters公司制造2525带有梯度高效液相色谱的MicroMass(ZQ)、Waters公司制造2524带有梯度高效液相色谱的MicroMass(SQD)或Shimadzu公司制造Nexera2020带有梯度高效液相色谱的MicroMass而得到。
高效液相色谱的条件使用下述表1中的任一者。
[表1]
微波反应
利用Biotage公司制造Initiator，使用扣盖反应瓶来进行。最大功率的设置包括用于避免微波引起的温度增加的反应容器的空气冷却。
在不进一步纯化的情形下使用市售的试剂。室温是指20～25℃左右的范围。
全部非水性反应均在无水溶剂中实施。减压下浓缩或馏去溶剂使用旋转蒸发器。在制备HPLC中，将目标物分离后，根据需要进行中和处理，而以游离形式得到。
在化合物的制备中，在可能发生不优选的副反应时，根据需要通过保护基保护官能团，制备目标分子后，将上述保护基除去。保护基的选择和脱去操作通过例如[GreeneandWuts,“ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis”(第4版，JohnWiley&Sons2007)]中记载的方法来实施。
[实施例1]
化合物1
5-氯-2-乙基硫烷基苄腈
将5-氯-2-氟-苄腈(3.60g，23.1mmol)的DMF溶液(46ml)冷却至0℃，在氮气氛下，加入碳酸钾(9.60g，69.4mmol)，在室温下搅拌了5分钟。加入乙硫醇(2.05ml，27.8mmol)，在室温下搅拌了3小时。向反应混合液中加入乙酸乙酯，用饱和盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥了有机层。滤除干燥剂后，进行减压浓缩，将所得的残余物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，获得了作为无色固体的标题化合物(4.57g，quant.)。
HPLC保留时间：2.47分钟(分析条件C)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.01(1H，d，J＝2.2Hz)，7.73(1H，dd，J＝2.2，8.8Hz)，7.58(1H，d，J＝8.8Hz)，3.14(2H，q，J＝7.7Hz)，1.27(3H，t，J＝7.7Hz).
[实施例2]
化合物2
(5-氯-2-乙基硫烷基苯基)甲胺
将5-氯-2-乙基硫烷基苄腈(化合物1，4.57g，23.1mmol)的THF溶液(40ml)冷却至0℃，加入氢化铝锂(2.63g，69.4mmol)，在0℃下搅拌30分钟、接着在室温下搅拌了1小时。将反应混合液冷却至0℃，加入水，用硅藻土(Celite)进行了过滤。将滤液用无水硫酸镁干燥，滤除干燥剂后，进行减压浓缩，将所得的残余物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，获得了作为黄色油状物质的标题化合物(4.00g，85％)。
LCMS:m/z202[M+H]+
HPLC保留时间：0.97分钟(分析条件C)
[实施例3]
化合物3
(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲胺盐酸盐
按照专利(WO2009131245)记载的方法，由(5-氯-2-乙基硫烷基苯基)甲胺(化合物2)合成了标题化合物。
LCMS:m/z234[M+H-HCl]+
HPLC保留时间：0.57分钟(分析条件C)
[实施例4]
化合物4
(2-乙基磺酰基苯基)甲胺盐酸盐
向(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲胺盐酸盐(化合物3，100mg，0.37mmol)的甲醇溶液(1.8ml)中加入10％Pd/C，在氢气氛下搅拌了3小时。将Pd/C滤除，用甲醇洗涤后，将滤液和洗涤液合并，在减压下馏去溶剂，由此获得了作为无色固体的标题化合物(89.3mg，quant.)。
LCMS：m/z200[M+H-HCl]+
HPLC保留时间：0.27分钟(分析条件D)
[实施例5]
化合物5
(5-氯-2-丙烷-2-基硫烷基苯基)甲胺
在与化合物1、2同样的条件下，由5-氯-2-氟苄腈合成了标题化合物。其中，在化合物1的条件中，使用2-丙硫醇代替乙硫醇。
[实施例6]
化合物6
5-溴-2-乙基硫烷基-苯甲醛
向5-溴-2-氟苯甲醛(546mg，2.7mmol)的DMF溶液(1.08ml)中加入乙硫醇钠(362mg，4.3mmol)，在80℃下进行了搅拌。1小时后，追加了乙硫醇钠(123mg，1.5mmol)。15分钟后，将反应液返回至室温，加入1N盐酸水溶液，用乙酸乙酯进行了萃取。将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠进行了干燥。滤除干燥剂后，进行减压浓缩，将所得的残余物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，获得了作为黄色油状物质的标题化合物(163mg，24％)。
HPLC保留时间：0.91分钟(分析条件D)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：10.33(1H，s)，7.95(1H，d，J＝2.2Hz)，7.62(1H，dd，J＝2.2，8.4Hz)，7.30(1H，d，J＝8.4Hz)，2.97(2H，q，J＝7.5Hz)，1.36(3H，t，J＝7.5Hz).
[实施例7]
化合物7
5-溴-2-乙基硫烷基-苯甲醛邻-甲基肟
向5-溴-2-乙基硫烷基-苯甲醛(化合物6，163mg，0.66mmol)的吡啶溶液(0.42ml)中加入羟胺甲基醚盐酸盐(61mg，0.73mmol)，在室温下搅拌了2小时。向反应混合液中加入水，用乙酸乙酯进行了萃取。将有机层用1N盐酸水溶液洗涤2次、接着用饱和盐水洗涤后，用无水硫酸钠进行了干燥。滤除干燥剂后，进行减压浓缩，获得了标题化合物的粗产物。
LCMS:m/z274[M+H]+
HPLC保留时间：1.10分钟(分析条件D)
[实施例8]
化合物8
(5-溴-2-乙基硫烷基苯基)甲胺
向5-溴-2-乙基硫烷基-苯甲醛邻-甲基肟(化合物7，182mg，0.66mmol)的粗产物的THF溶液中加入四氢呋喃硼烷的1mol/lTHF溶液(1.66ml，1.7mmol)，在80℃下搅拌了2.5小时。将反应混合液冷却至0℃，加入粉碎的冰和1N盐酸水溶液(3ml)后，在90℃下搅拌了1小时。将反应液冷却至室温，加入水和乙酸乙酯进行了分液。将水层用5N氢氧化钠水溶液调节为碱性后，用二氯甲烷进行了3次萃取。将合并的的有机层用无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂后，进行减压浓缩，获得了标题化合物的粗产物。
HPLC保留时间：0.48分钟(分析条件D)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.48(1H，d，J＝2.2Hz)，7.33(1H，dd，J＝2.2，8.4Hz)，7.17(1H，d，J＝8.4Hz)，3.89(2H，s)，2.93(2H，q，J＝7.5Hz)，1.32(3H，t，J＝7.5Hz).
[实施例9]
化合物9
(5-溴-2-乙基磺酰基苯基)甲胺盐酸盐
向5-溴-2-乙基硫烷基-苄胺(化合物8)的粗产物的THF溶液(2ml)中加入Boc2O，在室温下搅拌了1小时。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯进行了萃取。将有机层用饱和盐水洗涤后，用无水硫酸钠进行了干燥。滤除干燥剂后，进行减压浓缩，将所得的残余物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，获得了作为黄色油状物质的(5-溴-2-乙基硫烷基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯(168mg，基于化合物6的3阶段总收率73％)。
HPLC保留时间：1.01分钟(分析条件D)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ:7.46(1H，d，J＝2.2Hz)，7.35(1H，dd，J＝2.2，8.4Hz)，7.18(1H，d，J＝8.4Hz)，4.97(1H，brs)，4.38(2H，brd，J＝5.7Hz)，2.91(2H，q，J＝7.5Hz)，1.46(9H，s)，1.30(3H，t，J＝7.5Hz).
将(5-溴-2-乙基硫烷基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯(168mg，0.49mmol)的二氯甲烷溶液(2.4ml)冷却至0℃，加入m-CPBA(234mg，1.02mmol)后，返回至室温，搅拌了4小时。向反应混合液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯进行了萃取。将有机层用饱和盐水洗涤后，用无水硫酸钠进行了干燥。滤除干燥剂后，进行减压浓缩，将所得的残余物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，获得了作为黄色油状物质的(5-溴-2-乙磺酰基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯(180mg，收率98％)。
LCMS:m/z322[M-(2-甲基丙烯)+H]+
HPLC保留时间：0.84分钟(分析条件D)
向(5-溴-2-乙磺酰基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯(180mg，0.48mmol)中加入4N盐酸/乙酸乙酯溶液(2.4ml)，在室温下搅拌了1.5小时。将反应液减压浓缩，获得了作为无色固体的标题化合物(130mg，收率87％)。
LCMS:m/z278[M+H-HCl]+
HPLC保留时间：0.38分钟(分析条件D)
[实施例10]
化合物10
(2-乙基硫烷基-5-氟苯基)甲胺
在与化合物1、2同样的条件下，由2,5-二氟苄腈合成了标题化合物。
[实施例11]
化合物11
5-氟-2-甲基硫烷基苄腈
在与化合物6同样的条件下，由2,5-二氟苄腈合成了标题化合物。其中，使用甲硫醇钠代替乙硫醇钠，反应在90℃下进行。
[实施例12]
化合物12
(5-氟-2-甲基硫烷基苯基)甲胺
在与化合物2同样的条件下，由5-氟-2-甲基硫烷基苄腈(化合物11)合成了标题化合物。
[实施例13]
化合物13
4-乙基硫烷基-3-甲基苄腈
在与化合物1同样的条件下，由4-氟-3-甲基苄腈合成了标题化合物。
[实施例14]
化合物14
4-乙基磺酰基-3-甲基苄腈
向4-乙基硫烷基-3-甲基苄腈(化合物13，3.96g，22.3mmol)的DCM溶液(100ml)中加入m-CPBA(15.0g，67.0mmol)，在室温下搅拌了一夜。将反应混合液减压浓缩，使所得的残余物溶解于乙酸乙酯，用水进行了洗涤。将有机层用氨基硅胶过滤，减压浓缩了滤液。将所得的残余物用氨基硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，获得了标题化合物(4.51g、收率97％)。
HPLC保留时间：1.58分钟(分析条件C)
1H-NMR(270MHz,CDCl3)δ：8.13(1H,d,J＝8.1Hz)，7.69(1H,dd,J＝0.8，8.1Hz)，7.66(1H,d,J＝0.8Hz)，3.19(2H,q，J＝7.6Hz)，2.75(3H,s),1.29(3H,t,J＝7.6Hz).
[实施例15]
化合物15
3-溴甲基-4-乙基磺酰基苄腈
向4-乙磺酰基-3-甲基-苄腈(化合物14，4.51g，21.6mmol)和NBS(4.22g，23.7mmol)的四氯化碳溶液(100ml)中加入70％过氧化苯甲酰(746mg，2.2mmol)，在80℃下搅拌了4小时。将反应混合液减压浓缩，使所得的残余物溶解于DCM，使用硅胶和氨基硅胶进行了过滤。将滤液减压浓缩，将所得的固体使用二异丙基醚与DCM的混合溶剂进行悬浮洗涤，获得了作为无色固体的标题化合物(4.14g，64％)。
HPLC保留时间：1.87分钟(分析条件C)
1H-NMR(270MHz,CDCl3)δ：8.15(1H,d,J＝8.1Hz)，7.91(1H,d,J＝1.4Hz)，7.80(1H,dd,J＝1.4，8.1Hz)，5.04(2H,s)，3.41(2H,q，J＝7.3Hz)，1.33(3H,t,J＝7.3Hz).
[实施例16]
化合物16
3-氨基甲基-4-乙基磺酰基苄腈
向3-溴甲基-4-乙磺酰基-苄腈(化合物15，250mg，0.87mmol)的EtOH溶液(12.5ml)中加入25％氨水溶液(2.5ml)，在室温下搅拌了2.5小时。将反应混合物减压浓缩，所得的残余物用硅胶柱色谱(MeOH/DCM)纯化，获得了作为无色固体的标题化合物(102mg，46％)。
LCMS:m/z225[M+H]+
HPLC保留时间：0.25分钟(分析条件D)
[实施例17]
化合物17
(2-乙基硫烷基-5-甲氧基苯基)甲胺
在与化合物1、2同样的条件下，由2-氟-5-甲氧基苄腈合成了标题化合物。其中，在化合物1的条件中，反应在80℃下进行。
[实施例18]
化合物18
(2-乙基硫烷基-4-甲基苯基)甲胺
在与化合物1、2同样的条件下，由2-溴-4-甲基苄腈合成了标题化合物。其中，在化合物1的条件中，反应在90℃下进行。
[实施例19]
化合物19
1-乙基磺酰基吡咯-2-甲腈
向1H-吡咯-2-甲腈(500mg，5.43mmol)和TEA(1.51ml，10.9mmol)在THF(5ml)和DCM(5ml)的混合溶液中加入乙磺酰氯(0.98g，7.60mmol)，搅拌了3小时。向反应混合物加入饱和氯化钠水溶液，用DCM进行萃取后，将有机层用无水硫酸钠进行了干燥。滤除干燥剂后，进行减压浓缩，将所得的残余物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，获得了作为无色油状物的标题化合物(694mg，69％)。
LCMS:m/z185[M+H]+
HPLC保留时间：0.55分钟(分析条件D)
[实施例20]
化合物20
N-[(1-乙基磺酰基吡咯-2-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯
将1-乙基磺酰基吡咯-2-甲腈(化合物19，686mg，3.72mmol)、Boc2O(1.71ml，7.44mmol)和氯化镍(II)六水合物(221mg，0.93mmol)的甲醇溶液(15ml)在0℃冷却下，将硼氢化钠(1.13g，29.8mmol)分成5份每隔5分钟加入1份，在0℃的状态下搅拌了1小时。向反应混合物加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯进行萃取后，将有机层用无水硫酸钠进行了干燥。滤除干燥剂后，进行减压浓缩，将所得的残余物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，获得了作为无色固体的标题化合物(629mg，59％)。
LCMS:m/z172[M-Boc-NH2]+
HPLC保留时间：0.72分钟(分析条件D)
[实施例21]
化合物21
(1-乙基磺酰基吡咯-2-基)甲胺盐酸盐
在室温下，向N-[(1-乙基磺酰基吡咯-2-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(化合物20，232mg，0.805mmol)的乙酸乙酯溶液(3.0ml)中加入4N盐酸/乙酸乙酯溶液(1.5ml)，在室温下搅拌了15小时。将所得的沉淀通过过滤进行分离，获得了作为白色固体的标题化合物(164mg，91％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.43(2H，brs)，7.26(1H,dd,J＝1.6，3.3Hz)，6.55-6.58(1H,m),6.39(1H，dd,J＝3.3，3.3Hz)，4.20(2H,s),3.68(2H,q，J＝7.1Hz)，1.11(3H,t,J＝7.1Hz).
[实施例22]
化合物22
1-乙基硫烷基-2-甲基-4-硝基苯
在与化合物1同样的条件下，由1-氟-2-甲基-4-硝基苯合成了标题化合物。
[实施例23]
化合物23
2-(溴甲基)-1-乙基磺酰基-4-硝基苯
在与化合物14、15同样的条件下，由1-乙基硫烷基-2-甲基-4-硝基苯(化合物22)合成了标题化合物。
[实施例24]
化合物24
4-乙基硫烷基-3-甲基苯胺
向1-乙基硫烷基-2-甲基-4-硝基-苯(化合物22，6.6g，33.5mmol)的MeOH(297ml)/水(33ml)溶液中加入氯化铵(5.7g，107mmol)和锌(21.9g，335mmol)，在室温下搅拌了3小时。将反应混合物进行硅藻土过滤，向滤液中加入乙酸乙酯，用水进行洗涤后，用无水硫酸镁干燥了有机层。滤除干燥剂后，进行减压浓缩，将所得的残余物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，获得了作为茶色油状物质的标题化合物(5.4g，97％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.22(1H,d,J＝7.8Hz)，6.58(1H，d，J＝2.7Hz)，6.50(1H,dd,J＝2.7，7.8Hz),3.24(2H,brs)，2.74(2H,q，J＝7.2Hz)，2.37(3H,s)，1.22(3H，t，J＝7.2Hz).
[实施例25]
化合物25
4-氯-1-乙基硫烷基-2-甲基苯
向亚硝酸叔丁酯(1.07ml，8.97mmol)和氯化铜(II)(965mg，7.17mmol)的乙腈(40ml)溶液中加入4-乙基硫烷基-3-甲基苯胺(化合物24，1.0g，5.98mmol)的乙腈(20ml)溶液，在65℃下搅拌了10分钟。将反应混合液冷却至室温后，用20％盐酸水溶液稀释，用二乙醚进行了萃取。用无水硫酸镁干燥了有机层。滤除干燥剂后，进行减压浓缩，将所得的残余物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，获得了作为黄色油状物质的标题化合物(0.84g，75％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.11-7.20(3H，m),2.89(2H,q，J＝7.2Hz),2.33(3H,s),1.32(3H,t,J＝7.2Hz).
[实施例26]
化合物26
2-(溴甲基)-4-氯-1-乙基磺酰基苯
在与化合物14、15同样的条件下，由4-氯-1-乙基硫烷基-2-甲基苯(化合物25)合成了标题化合物。
[实施例27]
化合物27
2-乙基硫烷基-5-氟苯胺
在氮气氛下，向2-氨基-4-氟-苯硫醇(1.13g，7.9mmol)、碳酸铯(3.09g，9.5mmol)、四正丁基碘化胺(3.21g，8.7mmol)的DMF悬浊液(10ml)中加入碘乙烷(0.66ml，8.3mmol)，搅拌了2.5小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯，用饱和氯化钠水溶液进行洗涤后，将有机层用无水硫酸钠进行了干燥。滤除干燥剂后，进行减压浓缩，将所得的残余物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，获得了作为无色油状物质的标题化合物(1.19g，88％)。
LCMS:m/z172[M+H]+
HPLC保留时间：2.35分钟(分析条件C)
[实施例28]
化合物28
(2-乙基硫烷基-5-氟苯基)肼
向2-乙基硫烷基-5-氟苯胺(化合物27，300mg，1.8mmol)的水悬浊液(1.8ml)中加入浓盐酸(1.8ml)和亚硝酸钠(145mg，2.1mmol)，在冰冷下搅拌了2小时。向该反应液中加入氯化亚锡二水合物(9.9mg，4.0mmol)的浓盐酸溶液(1.8ml)，在冰冷下搅拌了1小时。加入5N氢氧化钠水溶液(9ml)，用DCM进行萃取，将萃取液用无水硫酸钠进行了干燥。滤除干燥剂后，进行减压浓缩，获得了作为粉红色油状物质的标题化合物(299mg，91％)。
HPLC保留时间：0.51分钟(分析条件D)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.33(1H,dd,J＝8.2，6.6Hz)，6.79(1H,dd,J＝11.0，2.7Hz)，6.48(1H,s)，6.40(1H,td,J＝8.2，2.7Hz)，3.58(2H,brs)，2.65(2H,q，J＝7.3Hz)，1.17(3H,t,J＝7.3Hz).
[实施例29]
化合物29
[2-乙基硫烷基-5-(三氟甲基)苯基]肼
在与化合物27、28同样的条件下，由2-氨基-4-(三氟甲基)苯硫醇合成了标题化合物。
[实施例30]
化合物30
(5-氯-2-乙基硫烷基苯基)肼
在与化合物27、28同样的条件下，由2-氨基-4-氯苯硫醇合成了标题化合物。
[实施例31]
化合物31
(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)肼
在与化合物14同样的条件下，由(5-氯-2-乙基硫烷基苯基)肼(化合物30)合成了标题化合物。
[实施例32]
化合物32
(5-氯-2-甲基硫烷基苯基)肼
在与化合物27、28同样的条件下，由2-氨基-4-氯苯硫醇合成了标题化合物。其中，在化合物27的条件中，使用碘甲烷代替碘乙烷。
[实施例33]
化合物33
(5-氯-2-丙基硫烷基苯基)肼
在与化合物27、28同样的条件下，由2-氨基-4-氯苯硫醇合成了标题化合物。其中，在化合物27的条件中，使用1-碘丙烷代替碘乙烷。
[实施例34]
化合物34
5-氯-2-丙烷-2-基硫烷基苯胺
在与化合物27同样的条件下，由2-氨基-4-氯苯硫醇合成了标题化合物。其中，反应在使用2-碘丙烷代替碘乙烷、不加入四正丁基碘化铵的条件下进行。
[实施例35]
化合物35
5-氯-2-丙烷-2-基磺酰基苯胺
在与化合物14同样的条件下，由5-氯-2-丙烷-2-基硫烷基苯胺(化合物34)合成了标题化合物。
[实施例36]
化合物36
(5-氯-2-丙烷-2-基磺酰基苯基)肼
在与化合物28同样的条件下，由5-氯-2-丙烷-2-基磺酰基苯胺(化合物35)合成了标题化合物。
[实施例37]
化合物37
(5-氯-2-环戊基磺酰基苯基)肼
在与化合物34、35、36同样的条件下，由2-氨基-4-氯苯硫醇合成了标题化合物。其中，在化合物34的条件中，使用溴代环戊烷代替2-碘丙烷。
[实施例38]
化合物38
4-氯-1-环丙基磺酰基-2-硝基苯
向4-氯-1-氟-2-硝基苯(1.02g，5.78mmol)的DMF溶液(5ml)中加入环丙烷亚磺酸钠盐(890mg，6.95mmol)，在70℃下搅拌了2.5小时。向反应混合液中加入水，滤取所产生的沉淀，所得的固体用水和二乙醚进行洗涤、干燥，获得了作为无色固体的标题化合物(1.26g，83％)。
LCMS:m/z262[M+H]+
HPLC保留时间：0.72分钟(分析条件D)
[实施例39]
化合物39
5-氯-2-环丙基磺酰基苯胺
向4-氯-1-环丙基磺酰基-2-硝基苯(化合物38，1.26g，4.65mmol)在EtOH(19ml)和水(5ml)的溶液中加入铁粉(779mg，13.3mmol)和37％盐酸水溶液(0.191ml，2.33mmol)，在85℃下搅拌了1.5小时。将反应混合物进行硅藻土过滤，用EtOH洗涤，将滤液进行了减压浓缩。向所得的残余物中加入水，用乙酸乙酯进行萃取后，将有机层用饱和盐水进行洗涤，用无水硫酸钠进行了干燥。滤除干燥剂后，进行减压浓缩，将所得的残余物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，获得了作为无色固体的标题化合物(817mg，73％)。
LCMS:m/z232[M+H]+
HPLC保留时间：0.68分钟(分析条件D)
[实施例40]
化合物40
(5-氯-2-环丙基磺酰基苯基)肼
在与化合物28同样的条件下，由5-氯-2-环丙基磺酰基苯胺(化合物39)合成了标题化合物。
[实施例41]
化合物41
4-氯-2-硝基-1-苯基硫烷基苯
将1,4-二氯-2-硝基苯(190mg，0.990mmol)、苯硫醇(0.101ml，0.988mmol)和氢氧化钠(40mg，1.00mmol)的EtOH水溶液(0.8ml)在加热回流下搅拌了1小时。将反应混合液冷却至室温，减压浓缩除去EtOH后，用乙酸乙酯进行2次萃取，用无水硫酸镁干燥了有机层。滤除干燥剂后，进行减压浓缩，向所得的残余物中加入己烷，在0℃下搅拌了一夜。将所析出的黄色固体用制备TLC(乙酸乙酯/己烷)纯化，获得了标题化合物(160mg，61％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.14(1H，d，J＝2.3Hz)，7.51-7.55(2H,m)，7.44-7.47(3H，m)，7.22-7.26(1H,m)，6.74(1H,d，J＝8.7Hz)
[实施例42]
化合物42
5-氯-2-苯基硫烷基苯胺
在与化合物24同样的条件下，由4-氯-2-硝基-1-苯基硫烷基苯(化合物41)合成了标题化合物。
[实施例43]
化合物43
(5-氯-2-苯基硫烷基苯基)肼
在与化合物28同样的条件下，由5-氯-2-苯基硫烷基苯胺(化合物42)合成了标题化合物。
[实施例44]
化合物44
3-氨基-4-苯基硫烷基苄腈
将3-氨基-4-氯苄腈(562mg，3.69mmol)和苯硫酚钠(731mg，5.53mmol)的DMF溶液(3.7ml)使用微波反应装置在150℃下搅拌了50分钟。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯进行萃取后，将有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁进行了干燥。滤除干燥剂后，进行减压浓缩，将所得的残余物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，获得了作为无色固体的标题化合物(637mg，76％)。
LCMS:m/z227[M+H]+
HPLC保留时间：2.40分钟(分析条件C)
[实施例45]
化合物45
3-肼基-4-苯基硫烷基苄腈
在与化合物28同样的条件下，由3-氨基-4-苯基硫烷基苄腈(化合物44)合成了标题化合物。
[实施例46]
化合物46
3-氨基-4-乙基硫烷基苄腈
向3-氨基-4-氯苄腈(1.96g，12.85mmol)的DMF溶液(12ml)中加入乙硫醇钠(1.62g，19.27mmol)，使用微波反应装置在80℃下搅拌了50分钟。将反应溶液冷却至室温后，用EtOAc(250ml)进行了稀释。将所得的溶液用半饱和盐水(100ml，3次)进行洗涤后，将有机层用无水硫酸钠进行了干燥。滤除干燥剂后，进行减压浓缩，将所得的残余物用氨基硅胶柱色谱(EtOAc/n-己烷)纯化，获得了作为淡黄色固体的标题化合物(2.13g，93％)。
LCMS:m/z179[M+H]+
HPLC保留时间：2.00分钟(分析条件C)
[实施例47]
化合物47
4-乙基硫烷基-3-肼基苄腈
在与化合物28同样的条件下，由3-氨基-4-乙基硫烷基苄腈(化合物46)合成了标题化合物。
[实施例48]
化合物48
5-乙氧基-2-甲基-1,3-苯并噻唑
在与化合物27同样的条件下，由2-甲基-1,3-苯并噻唑-5-醇合成了标题化合物。
[实施例49]
化合物49
2-氨基-4-乙氧基苯硫醇
在氮气氛下、室温下，向5-乙氧基-2-甲基-1,3-苯并噻唑(化合物48，858mg，4.44mmol)中加入30wt％氢氧化钠水溶液(13ml)和乙二醇(13ml)，将该反应悬浮混合液在加热回流下搅拌了5.5小时。冷却至室温后，用二乙醚进行3次洗涤(20mlx3)，将水层冷却至0℃后，加入36％盐酸水溶液，调节至pH2～3，用二乙醚进行了萃取。将合并的有机层用饱和盐水、水进行依次洗涤，将有机层用无水硫酸钠进行了干燥。滤除干燥剂后，进行减压浓缩，获得了作为粗产物的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：7.28(1H，d,J＝7.9Hz)，6.24-6.29(2H,m),4.29(2H,brs)，3.97(2H,q，J＝6.9Hz)，2.76(1H,s),1.38(3H,t,J＝6.9Hz).
[实施例50]
化合物50
5-乙氧基-2-乙基硫烷基苯胺
在与化合物27同样的条件下，由2-氨基-4-乙氧基苯硫醇(化合物49)合成了标题化合物。
[实施例51]
化合物51
(5-乙氧基-2-乙基硫烷基苯基)肼
在与化合物28同样的条件下，由5-乙氧基-2-乙基硫烷基苯胺(化合物50)合成了标题化合物。
[实施例52]
化合物52
(2-乙基硫烷基-5-甲氧基苯基)肼
在与化合物49、50、51同样的条件下，由5-甲氧基-2-甲基-1,3-苯并噻唑合成了标题化合物。
[实施例53]
化合物53
5-溴-2-乙基硫烷基苯胺
在与化合物49、50同样的条件下，由5-溴-2-甲基-1,3-苯并噻唑合成了标题化合物。
[实施例54]
化合物54
(5-溴-2-乙基硫烷基苯基)肼
在与化合物28同样的条件下，由5-溴-2-乙基硫烷基苯胺(化合物53)合成了标题化合物。
[实施例55]
化合物55
2-乙基硫烷基-5-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)苯胺
在氮气氛下，向5-溴-2-乙基硫烷基苯胺(化合物53，105mg，0.45mmol)的DMF溶液(2ml)中加入三甲基甲硅烷基乙炔(0.19ml，1.35mmol)、乙酸钯(II)(15.2mg，0.068mmol)、三苯基膦(35.5mg，0.14mmol)、碳酸钾(125mg，0.90mmol)，在80℃下搅拌了5小时。冷却至室温后，向反应混合物中加入乙酸乙酯，用饱和盐水洗涤后，将有机层用无水硫酸钠进行了干燥。滤除干燥剂后，进行减压浓缩，将所得的残余物用硅胶色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，获得了作为淡黄色油状物质的标题化合物(79.5mg，71％)。
LCMS:m/z250[M+H]+
HPLC保留时间：3.16分钟(分析条件C)
[实施例56]
化合物56
2-乙基硫烷基-5-乙炔基苯胺
向2-乙基硫烷基-5-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)苯胺(化合物55，79.5mg，0.32mmol)的THF溶液(2.0ml)中加入四丁基氟化铵的1M-THF溶液(0.63ml，0.63mmol)，在室温下搅拌了4小时。将反应混合液减压浓缩，将所得的残余物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，获得了作为淡黄色油状物质的标题化合物(31.6mg，42％)。
LCMS:m/z178[M+H]+
HPLC保留时间：2.17分钟(分析条件C)
[实施例57]
化合物57
(2-乙基硫烷基-5-乙炔基苯基)肼
在与化合物28同样的条件下，由2-乙基硫烷基-5-乙炔基苯胺(化合物56)合成了标题化合物。
[实施例58]
化合物58
1-碘-2-硝基-4-(三氟甲氧基)苯
在冰冷下，向2-硝基-4-(三氟甲氧基)苯胺(1.11g，4.98mmol)、35％盐酸水溶液(7.2ml)和水(7.2ml)的混合物中加入冰(8g)和亚硝酸钠(378mg，5.48mmol)，搅拌20分钟后，加入乙酸(5ml)，在室温下搅拌了20分钟。在冰冷下，加入亚硝酸钠(80.7mg，1.17mmol)，搅拌20分钟后，加入溶解于水(1.5ml)中的碘化钾(1.22g，7.38mmol)，搅拌了30分钟。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取后，将有机层用饱和硫代硫酸钠水溶液进行洗涤，用无水硫酸镁进行了干燥。滤除干燥剂后，进行减压浓缩，将所得的残余物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/n-己烷)纯化，获得了作为橙色油状物质的标题化合物(1.07g，65％)。
LCMS:m/z334[M+H]+
HPLC保留时间：0.90分钟(分析条件H)
[实施例59]
化合物59
1-乙基硫烷基-2-硝基-4-(三氟甲氧基)苯
向1-碘-2-硝基-4-(三氟甲氧基)苯(63.7mg，0.191mmol)的1,4-二噁烷溶液(1ml)中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(17.3mg，0.019mmol)、(5-二苯基膦烷基-9,9-二甲基呫吨-4-基)-二苯基膦烷(23.5mg，0.041mmol)、DIPEA(0.098ml，0.574mmol)和乙硫醇(0.028ml，0.383mmol)，在80℃下搅拌了30分钟。将反应液冷却至室温后，加入水，用乙酸乙酯萃取，将有机层用无水硫代硫酸钠进行了干燥。滤除干燥剂后，进行减压浓缩，将所得的残余物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，获得了作为黄色固体的标题化合物(41.1mg，80％)。
1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ：8.10(1H,s),7.44(2H,s),3.01(2H,q，J＝7.2Hz)，1.42(3H,t,J＝7.2Hz).
[实施例60]
化合物60
[2-乙基硫烷基-5-(三氟甲氧基)苯基]肼
在与化合物42、43同样的条件下，由1-乙基硫烷基-2-硝基-4-(三氟甲氧基)苯(化合物59)合成了标题化合物。其中，在化合物42的条件中，使用乙酸代替饱和氯化铵水溶液。
[实施例61]
化合物61
1,2-二氯-4-乙基硫烷基-5-硝基苯
在与化合物1同样的条件下，由1,2-二氯-4-氟-5-硝基苯合成了标题化合物。其中，使用TEA代替碳酸钾。
[实施例62]
化合物62
4,5-二氯-2-乙基硫烷基苯胺
在与化合物39同样的条件下，由1,2-二氯-4-乙基硫烷基-5-硝基苯(化合物61)合成了标题化合物。其中，使用饱和氯化铵水溶液代替37％盐酸水溶液。
[实施例63]
化合物63
(4,5-二氯-2-乙基硫烷基苯基)肼
在与化合物28同样的条件下，由4,5-二氯-2-乙基硫烷基苯胺(化合物62)合成了标题化合物。
[实施例64]
化合物64
5,7-二氯-1,3-苯并噻唑-2-胺
在氮气氛下、0℃下，向(3,5-二氯苯基)硫脲(500mg，2.26mmol)的氯仿溶液(4.0ml)中加入溴-1,4-二噁烷复合物(561mg，2.26mol)，在0℃下搅拌1.0小时、80℃下搅拌22小时。将反应混合物冷却后，进行减压浓缩，将所得的残余物用水洗涤，用乙醇进行了重结晶。将所得的粉体通过过滤进行分离，进而将滤液进行减压浓缩，将所得的残余物用乙醇洗涤，通过过滤滤取了粉体。将2个粉体合并，获得了标题化合物(209mg，42％)。
LCMS:m/z219[M+H]+
HPLC保留时间：1.89分钟(分析条件C)
[实施例65]
化合物65
(3,5-二氯-2-乙基硫烷基苯基)肼
在与化合物49、50、51同样的条件下，由5,7-二氯-1,3-苯并噻唑-2-胺(化合物64)合成了标题化合物。
[实施例66]
化合物66
2-氯-4-氟-5-硝基苄腈
在室温下，向2-氯-4-氟苄腈(500mg，3.21mmol)的硫酸溶液(3.0ml)中加入发烟硝酸(3.0ml)，搅拌了2小时。向反应混合物加入水进行稀释，加入饱和碳酸钠水溶液进行中和后，用二氯甲烷进行了萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠进行了干燥。滤除干燥剂后，进行减压浓缩，获得了标题化合物的粗产物(605mg)。
1H-NMR(270MHz,CDCl3)δ：8.47(1H，d，J＝7.3Hz)，7.56(1H,d，J＝9.9Hz).
[实施例67]
化合物67
2-氯-4-乙基硫烷基-5-硝基苄腈
在与化合物1同样的条件下，由2-氯-4-氟-5-硝基苄腈(化合物66)合成了标题化合物。
[实施例68]
化合物68
5-氨基-2-氯-4-乙基硫烷基苄腈
在与化合物39同样的条件下，由2-氯-4-乙基硫烷基-5-硝基苄腈(化合物67)合成了标题化合物。其中，添加了乙酸进行。
[实施例69]
化合物69
2-氯-4-乙基硫烷基-5-肼基苄腈
在与化合物28同样的条件下，由5-氨基-2-氯-4-乙基硫烷基苄腈(化合物68)合成了标题化合物。
[实施例70]
化合物70
2-氨基-4-氯苯甲醛
在与化合物39同样的条件下，由4-氯-2-硝基苯甲醛合成了标题化合物。
[实施例71]
化合物71
5-氯-2-丙基苯胺
将2-氨基-4-氯苯甲醛(化合物70，83.5mg，0.52mmol)和4-甲基苯磺酰肼(97.6mg，0.52mmol)的1,4-二噁烷溶液(2ml)在80℃下搅拌了1小时。向该反应混合物中加入碳酸钾(110.0mg，0.80mmol)和乙基硼酸(58.1mg，0.79mmol)，在110℃下搅拌了3.5小时。向反应混合物中加入DCM(20ml)，将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)、饱和盐水(10ml)洗涤，用无水硫酸钠进行了干燥。滤除干燥剂后，进行减压浓缩，将所得的残余物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，获得了作为橙色油状物质的标题化合物(56.2mg，64％)。
LCMS:m/z170[M+H]+
HPLC保留时间：0.84分钟(分析条件D)
[实施例72]
化合物72
(5-氯-2-丙基苯基)肼
在与化合物28同样的条件下，由5-氯-2-丙基苯胺(化合物71)合成了标题化合物。
[实施例73～实施例76]
在与化合物71、72同样的条件下，由2-氨基-4-氯苯甲醛(化合物70)合成了以下的表2的化合物。其中，在化合物71的条件中，使用了对应于各化合物的硼酸。
[表2]
[实施例77]
化合物77
5-氯-2-乙基硫烷基-3-硝基吡啶
向2,5-二氯-3-硝基-吡啶(100mg，0.52mmol)和氢氧化钾(38mg，0.67mmol)的DMSO(2.5ml)混合液中加入催化量的氧化铜(II)和乙硫醇(0.038ml，0.52mmol)，在密封管中、在80℃下搅拌了3小时。将反应混合液冷却至室温后，用水进行稀释，用乙酸乙酯进行了萃取。用无水硫酸镁干燥有机层、滤除干燥剂后，进行减压浓缩，将所得的残余物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，获得了作为黄色油状物质的标题化合物(60mg，纯度70％)。
LCMS:m/z219[M+H]+
HPLC保留时间：3.70分钟(分析条件B)
[实施例78]
化合物78
(5-氯-2-乙基硫烷基吡啶-3-基)肼
在与化合物42、43同样的条件下，由5-氯-2-乙基硫烷基-3-硝基吡啶(化合物77)合成了标题化合物。
[实施例79]
化合物79
2-氯-5-乙基硫烷基吡啶
在氮气氛下，向2-氯-5-碘-吡啶(0.50g，2.1mmol)、乙酸钯(II)(52mg，0.23mmol)、Xantphos(135mg，0.23mmol)和叔丁醇钠(112mg，1.2mmol)的甲苯(10ml)混合溶液中加入乙硫醇(172μl，2.32mmol)，在密封管中、在80℃下搅拌了24小时。将反应混合液冷却至室温后，通过硅藻土过滤除去了不溶物。将滤液减压浓缩，所得的残余物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，获得了标题化合物(0.32g，88％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.32(1H,d，J＝2.7Hz)，7.60(1H,dd,J＝2.7，8.4Hz)，7.25-7.27(1H,m)，2.94(2H,q，J＝7.2Hz)，1.29(3H，t,J＝7.2Hz).
[实施例80]
化合物80
2-氯-5-乙基硫烷基-4-碘吡啶
在氮气氛下、-78℃下，向2-氯-5-乙基硫烷基吡啶(化合物79，70.8mg，0.41mmol)的二乙醚溶液(1.0ml)中加入叔丁基锂的1.7M己烷溶液(262μl，0.45mmol)，搅拌了20分钟。进而在-78℃下，加入碘(123mg，0.49mmol)的二乙醚溶液(1.0ml)，搅拌了1小时。将反应混合液升温至室温后，用水稀释，用二乙醚进行了萃取。用无水硫酸镁干燥有机层，滤除干燥剂后，进行减压浓缩，将所得的残余物用制备TLC(乙酸乙酯/己烷)纯化，获得了标题化合物与未反应原料(化合物79)的约1：1的混合物(20.0mg)。
[实施例81]
化合物81
(2-氯-5-乙基硫烷基吡啶-4-基)肼
向实施例80所得的2-氯-5-乙基硫烷基-4-碘吡啶(化合物80)和2-氯-5-乙基硫烷基吡啶(化合物79)的约1：1的混合物(20.0mg)的1,4-二噁烷(2ml)溶液中加入肼一水合物(0.052μl，1.07mmol)，在110℃下搅拌了7小时。将反应混合液冷却至室温后，用水稀释，通过二氯甲烷萃取，用无水硫酸镁干燥了有机层。滤除干燥剂后，进行减压浓缩，获得了标题化合物的粗产物。
[实施例82]
化合物82
4-溴-5-甲基-2-硝基苯甲酸
将5-甲基-2-硝基苯甲酸(1.02g，5.64mmol)和浓硫酸(3ml)的溶液加热至60℃～80℃，少量分次加入NBS(1.01g，5.69mmol)，在60℃～80℃下搅拌了4小时。进而向该反应混合液中少量分次加入NBS(508mg，2.85mmol)，在60℃下搅拌了30分钟。向反应混合液中加入水，滤取所产生的的沉淀，所得的固体用水和己烷进行洗涤、干燥，获得了作为无色固体的标题化合物(1.24g，85％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：14.02(1H,brs),8.28(1H,s),7.86(1H,s),2.46(3H，s).
[实施例83]
化合物83
4-溴-2-硝基-5-(三氟甲氧基)苯甲酸
在与化合物82同样的条件下，由2-硝基-5-(三氟甲氧基)苯甲酸合成了标题化合物。
[实施例84]
化合物84
2-氨基-3-溴-5-(三氟甲基)苯甲酸乙酯
在室温下，向2-氨基-5-(三氟甲基)苯甲酸乙酯(5.34g，23mmol)的DCM溶液(26.5ml)中加入溴(3.43ml，130mmol)，搅拌了30分钟。在冰冷下加入饱和硫代硫酸钠水溶液(30ml)，用乙酸乙酯萃取，将萃取液用饱和盐水洗涤后，用无水硫酸钠进行了干燥。滤除干燥剂后，进行减压浓缩，将所得的残余物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，获得了作为淡黄色油状物质的标题化合物(6.97g，97％)。
LCMS:m/z312[M+H]+
HPLC保留时间：1.02分钟(分析条件D)
[实施例85]
化合物85
2-氨基-3-溴-5-(三氟甲基)苯甲酸
向2-氨基-3-溴-5-(三氟甲基)苯甲酸乙酯(化合物84，7.00g，22.3mmol)的乙醇溶液(37ml)中加入1N氢氧化钠水溶液(37ml)，在50℃下搅拌了1小时。将反应混合液冷却至室温后，加入1N盐酸(37ml)，滤取所产生的固体，用水洗涤后，通过在减压下进行干燥，获得了作为无色固体的标题化合物(6.08g，96％)。
LCMS:m/z284[M+H]+
HPLC保留时间：0.77分钟(分析条件D)
[实施例86]
化合物86
2-氨基-3-氯-5-(三氟甲基)苯甲酸
在与化合物84同样的条件下，由2-氨基-5-(三氟甲基)苯甲酸合成了标题化合物。其中，使用NCS代替溴。
[实施例87]
化合物87
2-氨基-5-碘-4-甲基苯甲酸
在室温下，向2-氨基-4-甲基苯甲酸(300mg，1.98mmol)的正丁醇溶液(1.8ml)中加入碘(252mg，0.99mmol)和31％过氧化氢水溶液(109μl)，在50℃下搅拌了1.0小时。冷却至室温后，将固体通过过滤进行分离，用水(10ml)、甲醇(2ml)洗涤所得的固体，由此获得了标题化合物的粗产物。
LCMS:m/z278[M+H]+
HPLC保留时间：1.92分钟(分析条件C)
[实施例88]
化合物88
N-(4-乙氧基苯基)氨基甲酸叔丁酯
按照文献(J.Med.Chem.1995,38,1679-1688)中记载的方法，由4-乙氧基苯胺合成了标题化合物。
LCMS:m/z238[M+H]+
HPLC保留时间：2.38分钟(分析条件C)
[实施例89]
化合物89
2-氨基-5-乙氧基苯甲酸
按照文献(J.Med.Chem.1995,38,1679-1688)中记载的方法，由N-(4-乙氧基苯基)氨基甲酸叔丁酯(化合物88)合成了标题化合物。
LCMS:m/z182[M+H]+
HPLC保留时间：0.70分钟(分析条件C)
[实施例90]
化合物90
2-[(4-甲氧基苯基)甲基氨基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸甲酯
向2-氯-5-(三氟甲基)-3-吡啶甲酸(166mg，0.74mmol)的乙腈溶液(5ml)中加入三乙胺(0.70ml，5.0mmol)和4-甲氧基苄胺(0.14ml，1.10mmol)，在80℃下搅拌了2小时。将反应混合液冷却至室温后，进行了减压浓缩。将所得的残余物悬浮于二氯甲烷(6ml)中，加入三甲基甲硅烷基重氮基甲烷的0.6M己烷溶液(1.50ml，0.88mmol)，在室温下搅拌了1小时。滤除反应混合液的不溶物，将滤液进行了减压浓缩。将所得的残余物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，获得了作为白色固体的标题化合物(44.4mg，18％)。
LCMS:m/z341[M+H]+
HPLC保留时间：3.02分钟(分析条件C)
[实施例91]
化合物91
2-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸甲酯
向2-[(4-甲氧基苯基)甲基氨基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸甲酯(化合物90，39.3mg，0.12mmol)的二氯甲烷溶液(1ml)中加入苯甲醚(25.2μl，0.23mmol)和三氟乙酸(1.0ml)，在40℃下搅拌了24小时。将反应混合液冷却至室温后，进行了减压浓缩。将所得的残余物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，获得了作为白色固体的标题化合物(24.1mg，95％)。
LCMS:m/z221[M+H]+
HPLC保留时间：1.82分钟(分析条件C)
[实施例92]
化合物92
2-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸
在与化合物85同样的条件下，由2-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸甲酯(化合物91)合成了标题化合物。其中，使用甲醇代替乙醇作为溶剂，反应在室温下进行。
[实施例93]
化合物93
2-氨基-5-甲基硫烷基苯甲酸
按照文献(J.Med.Chem.1983,26,420-425)中记载的方法，由5-氯-2-硝基苯甲酸合成了标题化合物。
LCMS:m/z184[M+H]+
HPLC保留时间：1.35分钟(分析条件C)
[实施例94]
化合物94
2-氨基-3-氯-5-(三氟甲氧基)苯甲酸
在与化合物85同样的条件下，由2-氨基-3-氯-5-(三氟甲氧基)苯甲酸甲基酯合成了标题化合物。其中，使用甲醇代替乙醇作为溶剂，反应在室温下进行。
[实施例95]
化合物95
6-(三氟甲基)-3H-喹唑啉-4-酮
向2-氨基-5-(三氟甲基)苯甲酸(50.8mg，0.25mmol)的乙醇溶液(1.0ml)中加入乙酸甲酰胺(formaideacetate)(129mg，1.24mmol)，在微波照射下、140℃下搅拌了80分钟。将反应混合液冷却后，进行减压浓缩，将所得的残余物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，获得了作为白色固体的标题化合物(34.4mg，65％)。
LCMS:m/z215[M+H]+
HPLC保留时间：1.35分钟(分析条件C)
[实施例96]
化合物96
(E)-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙-2-烯酰基叠氮
向(E)-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙-2-烯酸(1.0g，4.31mmol)的二氯甲烷溶液(20ml)中加入草酰氯(0.82ml，8.61mmol)，在室温下搅拌了5小时。将反应混合液减压浓缩，将所得的残余物溶解于丙酮(10ml)中，在0℃下向其中加入叠氮化钠(840mg，12.9mmol)的丙酮溶液(10ml)。在0℃下，搅拌2小时后，滤除不溶物，将滤液减压浓缩，由此获得了作为白色固体的标题化合物的粗产物(1.1g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.93(2H,d,J＝8.4Hz)，7.80(1H,d,J＝15.9Hz),7.43(2H,d,J＝8.4Hz)，6.74(1H,d,J＝15.9Hz).
[实施例97]
化合物97
7-(三氟甲氧基)-2H-异喹啉-1-酮
向(E)-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙-2-烯酰基叠氮的粗产物(化合物96、1.1g)的o-二氯苯溶液(43ml)中加入乙酸汞(II)(136mg，0.43mmol)，在195℃下搅拌了20小时。将反应混合液冷却至室温后，用硅胶柱色谱(甲醇/二氯甲烷)进行了纯化。将包含目的物的流分浓缩，将所得的残余物悬浮于二氯甲烷-己烷溶液中，滤取所产生的固体，由此获得了作为白色固体的标题化合物(0.24g，2阶段收率25％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.51(1H,br)，8.00(1H,s),7.84(1H,d,J＝8.7Hz)，7.72(1H,dd,J＝2.4，8.7Hz)，7.25(1H,d,J＝7.2Hz)，6.63(1H,d,J＝7.2Hz).
[实施例98]
化合物98
7-(三氟甲基)-2H-异喹啉-1-酮
在与化合物96、97同样的条件下，由(E)-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙-2-烯酸合成了标题化合物。其中，在化合物96的条件中，反应在45℃下进行。
[实施例99]
化合物99
7-甲氧基-2H-异喹啉-1-酮
在与化合物96、97同样的条件下，由(E)-3-(4-甲氧基苯基)丙-2-烯酸合成了标题化合物。
[实施例100]
化合物100
(E)-3-[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]丙-2-烯酸
向2-氯-1-碘-4-(三氟甲基)苯(100mg，0.33mmol)、丙烯酸(0.029ml，0.42mmol)和乙酸钯(II)(3.7mg，0.016mmol)的乙腈溶液(1.0ml)中加入三乙胺(0.11ml，0.82mmol)，在微波照射下、110℃下搅拌了30分钟。将反应混合液冷却至室温后，通过硅藻土过滤滤除了不溶物。将滤液用1N盐酸水溶液稀释，用乙酸乙酯萃取后，用无水硫酸镁干燥了有机层。滤除干燥剂后，进行减压浓缩，将所得的残余物用硅胶柱色谱(甲醇/二氯甲烷)纯化，获得了标题化合物(75mg，92％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.90(1H，brs)，8.15(1H，d，J＝8.1Hz)，7.98(1H,s)，7.85(1H，d，J＝15.9Hz)，7.74-7.78(1H，m)，6.74(1H，d，J＝15.9Hz).
[实施例101]
化合物101
5-氯-7-(三氟甲基)-2H-异喹啉-1-酮
在与化合物96、97同样的条件下，由(E)-3-[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]丙-2-烯酸(化合物100)合成了标题化合物。
[实施例102]
化合物102
(E)-3-[2-溴-4-(三氟甲基)苯基]丙-2-烯酸
在与化合物100同样的条件下，由2-溴-1-碘-4-(三氟甲基)苯合成了标题化合物。其中，不照射微波，反应在65℃下进行。
[实施例103]
化合物103
5-溴-7-(三氟甲基)-2H-异喹啉-1-酮
在与化合物96、97同样的条件下，由(E)-3-[2-溴-4-(三氟甲基)苯基]丙-2-烯酸(化合物102)合成了标题化合物。
[实施例104]
化合物104
N-[2-溴-5-氯-4-(三氟甲基)苯基]-N-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]氨基甲酸 叔丁酯
向2-溴-5-氯-4-三氟甲基-苯胺(14.0g，51.0mmol)、DMAP(3.12g，25.5mmol)、三乙胺(35.9ml，255mmol)的THF悬浊液(255ml)中加入Boc2O(35.2ml，153mmol)，在室温下搅拌了1.5小时。将反应液减压浓缩，将所得的残余物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，获得了作为无色固体的标题化合物(20.6g，85％)。
HPLC保留时间：1.12分钟(分析条件D)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.92(1H，s),7.40(1H，s)，1.43(18H，s).
[实施例105]
化合物105
4-氯-2-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基氨基]-5-(三氟甲基)苯甲酸叔丁酯
在-78℃下，向N-[2-溴-5-氯-4-(三氟甲基)苯基]-N-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]氨基甲酸叔丁酯(化合物104，20.5g，43mmol)的THF溶液(430ml)中用10分钟加入1.57Mn-BuLi己烷溶液(33ml，52mmol)后，搅拌了1小时。加入饱和氯化铵水溶液(200ml)后升温至室温，加入乙酸乙酯(400ml)，用饱和氯化钠水溶液洗涤，将有机层用无水硫酸钠进行了干燥。滤除干燥剂后，进行减压浓缩，将所得的残余物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，获得了作为无色固体的标题化合物(13.9g，82％)。
HPLC保留时间：1.29分钟(分析条件D)
1H-NMR(400MHz，CDCl3）δ：10.55(1H，s)，8.72(1H，s)，8.22(1H，s)，1.62(9H，s)，1.55(9H，s).
[实施例106]
化合物106
2-氨基-4-氯-5-(三氟甲基)苯甲酸
向4-氯-2-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基氨基]-5-(三氟甲基)苯甲酸叔丁酯(化合物105，13.9g，35mmol)的DCM溶液(350ml)中加入三氟乙酸(88ml)，在室温下搅拌了15小时。将反应液减压浓缩，获得了标题化合物的粗产物。
LCMS:m/z240[M+H]+
HPLC保留时间：0.71分钟(分析条件D)
[实施例107]
化合物107
2-氨基-4-氯-5-(三氟甲基)苯甲酸乙酯
向2-氨基-4-氯-5-(三氟甲基)苯甲酸(化合物106)粗产物的DMF溶液(176ml)中加入碳酸钾(19.4g，141mmol)和碘乙烷(4.22ml，53mmol)，在室温下搅拌了2小时。向反应液中加入水(170ml)，用乙酸乙酯进行了萃取。将萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠进行了干燥。滤除干燥剂后，进行减压浓缩，将所得的残余物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，获得了作为黄色固体的标题化合物(5.89g，2阶段收率63％)。
LCMS:m/z268[M+H]+
HPLC保留时间：0.93分钟(分析条件D)
[实施例108]
化合物108
2-氨基-4-乙烯基-5-(三氟甲基)苯甲酸乙酯
向2-氨基-4-氯-5-(三氟甲基)苯甲酸乙酯(化合物107，9.00g，34mmol)、乙烯基三氟硼酸钾(6.31g，47mmol)、BuPAd2(1.21g，3.4mmol)、乙酸钯(378mg，1.7mmol)和碳酸钾(13.9g，100mmol)的甲苯悬浊液(336ml)中加入蒸馏水(112ml)，在氩气氛下、90℃下搅拌了18小时。将反应液冷却至室温后加入乙酸乙酯，用水进行洗涤，将有机层用无水硫酸钠进行了干燥。滤除干燥剂后，进行减压浓缩，将所得的残余物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，获得了作为黄色固体的标题化合物(7.93g、91％)。
LCMS:m/z260[M+H]+
HPLC保留时间：0.94分钟(分析条件D)
[实施例109]
化合物109
2-氨基-4-(1,2-二羟基乙基)-5-(三氟甲基)苯甲酸乙酯
向AD-mixα(Aldrich公司制造)(61.3g)的叔丁醇溶液(140ml)中加入水(140ml)，在室温下搅拌了0.5小时。向该反应液中加入2-氨基-4-乙烯基-5-(三氟甲基)苯甲酸乙酯(化合物108，14.4g，56mmol)的叔丁醇溶液(140ml)和水(140ml)，在室温下搅拌了3.5小时。向反应混合物中加入亚硫酸钠(35.1g)，在室温下搅拌了1小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯，用饱和氯化钠水溶液洗涤后，将有机层用无水硫酸钠进行了干燥。滤除干燥剂后，进行减压浓缩，将所得的固体用DCM洗涤，获得了作为无色固体的标题化合物(12.9g，79％)。
LCMS:m/z294[M+H]+
HPLC保留时间：0.63分钟(分析条件D)
[实施例110]
化合物110
2-氨基-4-甲酰基-5-(三氟甲基)苯甲酸乙酯
向2-氨基-4-(1,2-二羟基乙基)-5-(三氟甲基)苯甲酸乙酯(化合物109，16.0g，54mmol)的TBME溶液(546ml)中加入水(273ml)、过碘酸钠(16.4g，76mmol)，在室温下搅拌了7小时。向反应混合物中加入TBME，用饱和氯化钠水溶液洗涤后，将有机层用无水硫酸钠进行了干燥。滤除干燥剂后，进行减压浓缩，获得了作为黄色固体的标题化合物(14.1g，99％)。
LCMS:m/z262[M+H]+
HPLC保留时间：0.87分钟(分析条件D)
[实施例111]
化合物111
2-氨基-3-氯-4-甲酰基-5-(三氟甲基)苯甲酸乙酯
向2-氨基-4-甲酰基-5-(三氟甲基)苯甲酸乙酯(化合物110，3.63g，14mmol)的DMF溶液(42ml)中加入NCS(3.71g，14mmol)，在70℃下搅拌了0.5小时。加入水(40ml)后，用TBME萃取，将萃取液用无水硫酸钠进行了干燥。滤除干燥剂后，进行减压浓缩，将所得的残余物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，获得了作为黄色固体的标题化合物(3.47g，85％)。
LCMS:m/z296[M+H]+
HPLC保留时间：0.89分钟(分析条件D)
[实施例112]
化合物112
2-氨基-3-氯-4-甲酰基-5-(三氟甲基)苯甲酸
在与化合物85同样的条件下，由2-氨基-3-氯-4-甲酰基-5-(三氟甲基)苯甲酸乙酯(化合物111)合成了标题化合物。
[实施例113]
化合物113
2-氨基-3-氯-N-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-4-甲酰基-5-(三氟甲基)苯甲 酰胺
向2-氨基-3-氯-4-甲酰基-5-(三氟甲基)苯甲酸的粗产物(化合物112，11.7mmol)和HOBT(1.98g，12.9mmol)的DCM悬浊液(58.7ml)中加入WSCDI(2.48g，12.9mmol)，在室温下搅拌了0.5小时。向该反应液中加入(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲胺盐酸盐(化合物3，3.17g，11.7mmol)、DIPEA(2.25ml，12.9mmol)，在室温下搅拌了11小时。向反应液中加入1N盐酸水溶液(5.9ml)，在室温下搅拌20分钟后，加入了1N氢氧化钠水溶液(5.4ml)。将反应液用DCM萃取，将萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠进行了干燥。滤除干燥剂后，进行减压浓缩，将所得的残余物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，获得了作为浅黄色泡状物质的标题化合物(4.84g，85％)。
LCMS:m/z483[M+H]+
HPLC保留时间：0.87分钟(分析条件D)
[实施例114]
化合物114
4-溴-2-硝基-5-(三氟甲氧基)苯甲酸
在与化合物82同样的条件下，由2-硝基-5-(三氟甲氧基)苯甲酸合成了标题化合物。
[实施例115]
化合物115
4-溴-2-硝基-5-(三氟甲氧基)苯甲酸乙酯
在与化合物107同样的条件下，由4-溴-2-硝基-5-(三氟甲氧基)苯甲酸(化合物114)合成了标题化合物。
[实施例116]
化合物116
4-乙烯基-2-硝基-5-(三氟甲氧基)苯甲酸乙酯
在与化合物108同样的条件下，由4-溴-2-硝基-5-(三氟甲氧基)苯甲酸乙酯(化合物115)合成了标题化合物。
[实施例117]
化合物117
2-氨基-4-乙烯基-5-(三氟甲氧基)苯甲酸乙酯
在与化合物24同样的条件下，由4-乙烯基-2-硝基-5-(三氟甲氧基)苯甲酸乙酯(化合物116)合成了标题化合物。其中，使用2-PrOH代替MeOH作为溶剂，反应在60℃下进行。
[实施例118]
化合物118
2-氨基-3-氯-4-甲酰基-5-(三氟甲氧基)苯甲酸乙酯
在与化合物109、110、111同样的条件下，由2-氨基-4-乙烯基-5-(三氟甲氧基)苯甲酸乙酯(化合物117)合成了标题化合物。
[实施例119]
化合物119
2-氨基-3-氯-4-(1,3-二氧戊环-2-基)-5-(三氟甲氧基)苯甲酸乙酯
向2-氨基-3-氯-4-甲酰基-5-(三氟甲氧基)苯甲酸乙酯(化合物118，1.08g，3.5mmol)的甲苯溶液(20ml)中加入乙二醇(387μl，6.9mmol)和PTSA·H2O(132mg，0.69mmol)，在90℃下搅拌了1小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取后，将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠进行了干燥。滤除干燥剂后，进行减压浓缩，将所得的残余物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，获得了作为橙色固体的标题化合物(1.13g，92％)。
LCMS:m/z356[M+H]+
HPLC保留时间：0.92分钟(分析条件D)
[实施例120]
化合物120
2-氨基-3-氯-4-(1,3-二氧戊环-2-基)-5-(三氟甲氧基)苯甲酸
在与化合物85同样的条件下，由2-氨基-3-氯-4-(1,3-二氧戊环-2-基)-5-(三氟甲氧基)苯甲酸乙酯(化合物119)合成了标题化合物。
[实施例121]
化合物121
2-氨基-3-氯-N-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-4-(1,3-二氧戊环-2-基)-5- (三氟甲氧基)苯甲酰胺
在与化合物113同样的条件下，由(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲胺盐酸盐(化合物3)合成了标题化合物。其中，使用2-氨基-3-氯-4-(1,3-二氧戊环-2-基)-5-(三氟甲氧基)苯甲酸(化合物120)代替2-氨基-3-氯-4-甲酰基-5-(三氟甲基)苯甲酸(化合物112)作为羧酸。
[实施例122]
化合物122
4-甲基-2-硝基苯甲酸乙酯
在与化合物107同样的条件下，由4-甲基-2-硝基苯甲酸合成了标题化合物。
[实施例123]
化合物123
2-氨基-4-甲基苯甲酸乙酯
向4-甲基-2-硝基苯甲酸乙酯(化合物122，6.38g，30.5mmol)的MeOH溶液(64ml)中加入10％钯碳(638mg)，在氢气氛下、室温下搅拌了17小时。向反应混合液中加入DCM，用硅藻土进行了过滤。将滤液减压浓缩，获得了标题化合物的粗产物。
HPLC保留时间：0.78分钟(分析条件F)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.76(1H，d，J＝8.4Hz)，6.44-6.49(2H，m)，5.65(2H，5)，4.31(2H，q，J＝7.1Hz)，2.25(3H，s)，1.37(3H，t，J＝7.1Hz).
[实施例124]
化合物124
2-氨基-5-氯-4-甲基苯甲酸乙酯
在与化合物111同样的条件下，由2-氨基-4-甲基苯甲酸乙酯(化合物123)合成了标题化合物。
[实施例125]
化合物125
2-[双[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]氨基]-5-氯-4-甲基苯甲酸乙酯
在与化合物104同样的条件下，由2-氨基-5-氯-4-甲基苯甲酸乙酯(化合物124)合成了标题化合物。其中，使用乙腈代替THF作为溶剂。
[实施例126]
化合物126
2-[双[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]氨基]-4-(溴甲基)-5-氯苯甲酸乙酯
在与化合物15同样的条件下，由2-[双[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]氨基]-5-氯-4-甲基苯甲酸乙酯(化合物125)合成了标题化合物。
[实施例127]
化合物127
4-[[5-[双[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]氨基]-2-氯-4-乙氧基羰基苯基]甲基] 哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向2-[双[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]氨基]-4-(溴甲基)-5-氯苯甲酸乙酯(化合物126，604mg，0.88mol)的THF溶液(6.1ml)中加入1-(叔丁氧基羰基)哌嗪(493mg，2.7mmol)，在50℃～75℃下搅拌了6.5小时。向反应混合液中加入水，用乙酸乙酯进行了萃取。将有机层用饱和盐水洗涤后，用无水硫酸钠进行了干燥。滤除干燥剂后，进行减压浓缩，将所得的残余物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，获得了作为无色非晶质的标题化合物(498mg，收率94％)。
LCMS:m/z598[M+H]+
HPLC保留时间：0.97分钟(分析条件F)
[实施例128]
化合物128
2-氨基-5-氯-4-(哌嗪-1-基甲基)苯甲酸乙酯
在与化合物21同样的条件下，由4-[[5-[双[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]氨基]-2-氯-4-乙氧基羰基苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(化合物127)合成了标题化合物。
[实施例129]
化合物129
4-[(5-氨基-2-氯-4-乙氧基羰基苯基)甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将2-氨基-5-氯-4-(哌嗪-1-基甲基)苯甲酸乙酯(化合物128，241mg，0.83mmol)和三乙胺(0.350ml，2.5mmol)的DCM溶液(8ml)冷却至0℃，加入Boc2O(0.230ml，1.0mmol)，一边从0℃缓慢升温至室温一边搅拌了30分钟。向反应混合液中加入水，用乙酸乙酯进行了萃取。将有机层用饱和盐水洗涤后，用无水硫酸钠进行了干燥。滤除干燥剂后，进行减压浓缩，将所得的残余物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，获得了作为黄色固体的标题化合物(287mg，86％)。
LCMS:m/z398[M+H]+
HPLC保留时间：0.57分钟(分析条件F)
[实施例130]
化合物130
2-氨基-5-溴-4-甲基苯甲酸乙酯
在与化合物111同样的条件下，由2-氨基-4-甲基苯甲酸乙酯(化合物123)合成了标题化合物。其中，使用NBS代替NCS。
[实施例131]
化合物131
2-[双[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]氨基]-5-溴-4-(溴甲基)苯甲酸乙酯
在与化合物125、126同样的条件下，由2-氨基-5-溴-4-甲基苯甲酸乙酯(化合物130)合成了标题化合物。
[实施例132]
化合物132
2-氨基-3,5-二溴-4-甲基苯甲酸乙酯
在与化合物15同样的条件下，由2-氨基-5-溴-4-甲基苯甲酸乙酯(化合物130)合成了标题化合物。
[实施例133]
化合物133
2-氨基-3,5-二溴-4-甲基苯甲酸
在与化合物85同样的条件下，由2-氨基-3,5-二溴-4-甲基苯甲酸乙酯(化合物132)合成了标题化合物。
[实施例134]
化合物134
2-氨基-3-碘-5-(三氟甲基)苯甲酸
在与化合物111同样的条件下，由2-氨基-5-(三氟甲基)苯甲酸合成了标题化合物。其中，使用NIS代替NCS。
[实施例135]
化合物a1
4-溴-N'-(5-氯-2-乙基硫烷基苯基)-5-甲基-2-硝基苯甲酰肼
向(5-氯-2-乙基硫烷基苯基)肼(化合物30，284mg，1.40mmol)和4-溴-5-甲基-2-硝基苯甲酸(化合物82，433mg，1.43mmol、纯度86％)的DCM溶液(5.6ml)中加入WSCDI(279.6mg，1.46mmol)，在室温下搅拌了1小时。将该反应混合液减压浓缩，将所得的残余物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，获得了作为无色固体的标题化合物(292.6mg，47％)。
LCMS:m/z444[M+H]+
HPLC保留时间：2.75分钟(分析条件C)
[实施例136]
化合物a2
2-氨基-3-溴-N'-(5-氯-2-乙基硫烷基苯基)-5-甲基苯甲酰肼
在与化合物a1同样的条件下，由(5-氯-2-乙基硫烷基苯基)肼(化合物30)和2-氨基-3-溴-5-甲基苯甲酸合成了标题化合物。
[实施例137]
化合物A-1
8-溴-3-(5-氯-2-乙基硫烷基苯胺基)-6-甲基喹唑啉-4-酮
将2-氨基-3-溴-N'-(5-氯-2-乙基硫烷基苯基)-5-甲基苯甲酰肼(化合物a2，2.44g，5.9mmol)的甲酸溶液(10ml)在100～110℃下进行了加热。向反应混合物中加入水(10ml)后，加入6N氢氧化钠水溶液，中和至pH7～8。用DCM萃取，将萃取液用饱和盐水洗涤后，用无水硫酸镁进行了干燥。滤除干燥剂后，进行减压浓缩，将所得的残余物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，获得了作为固体的标题化合物(1.28g，51％)。
LCMS:m/z424[M+H]+
HPLC保留时间：3.00分钟(分析条件C)
[实施例138]
化合物a3
N-(8-溴-6-甲基-4-氧代喹唑啉-3-基)-N-(5-氯-2-乙基硫烷基苯基)氨基甲酸叔 丁酯
向8-溴-3-(5-氯-2-乙基硫烷基苯胺基)-6-甲基喹唑啉-4-酮(化合物A-1，150mg，0.35mmol)的DMF(3ml)溶液中加入氢化钠(＞61％油性，21mg，0.53mmol)，在室温下搅拌了30分钟。向反应混合液中加入Boc2O(120mg，0.53mmol)，进而搅拌3小时后，加入水，用DCM进行了萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁进行了干燥。滤除干燥剂后，进行减压浓缩，将所得的残余物用硅胶色谱(乙酸乙酯/DCM/己烷)纯化，获得了作为淡黄色固体的标题化合物(160mg，85％)。
H-NMR(300MHz，CDCl3)δ:8.73(1H，d，J＝17.7Hz)，8.13(1H，s)，7.89(2H，s)，7.26-7.29(2H，m)，2.99(2H,q，J＝7.2Hz)，2.49(3H，s)，1.44-1.46(9H，m)，1.37(3H，t，J＝7.2Hz).
[实施例139]
化合物a4
N-(8-溴-6-甲基-4-氧代喹唑啉-3-基)-N-(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)氨基甲酸叔 丁酯
在与化合物14同样的条件下，由N-(8-溴-6-甲基-4-氧代喹唑啉-3-基)-N-(5-氯-2-乙基硫烷基苯基)氨基甲酸叔丁酯(化合物a3)合成了标题化合物。
[实施例140]
化合物A-2
8-溴-3-(5-氯-2-乙基磺酰基苯胺基)-6-甲基喹唑啉-4-酮
将N-(8-溴-6-甲基-4-氧代喹唑啉-3-基)-N-(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)氨基甲酸叔丁酯(化合物a4，90mg，0.16mmol)的DCM(3ml)/TFA(1.5ml)溶液在室温下搅拌了2小时。将反应溶液减压浓缩，将所得的残余物用硅胶色谱(乙酸乙酯/DCM/己烷)纯化，获得了标题化合物(45mg，62％)。
LCMS:m/z456[M+H]+
HPLC保留时间：2.53分钟(分析条件C)
[实施例141]
化合物A-3
3-(5-氯-2-乙基硫烷基苯胺基)-8-(4-氟苯基)-6-甲基喹唑啉-4-酮
将N-(8-溴-6-甲基-4-氧代喹唑啉-3-基)-N-(5-氯-2-乙基硫烷基苯基)氨基甲酸叔丁酯(化合物a3，25mg，0.0476mmol)、(4-氟苯基)硼酸(7mg，0.0476mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(3mg，0.00238mmol)、碳酸钾(15mg，0.105mmol)和DME(2.5ml)/水(0.5ml)的混合物在微波照射下、130℃下搅拌了1小时。冷却至室温后，向反应混合物中加入饱和盐水，用乙酸乙酯萃取后，用无水硫酸镁干燥了有机层。滤除干燥剂后，进行减压浓缩，将所得的残余物用硅胶色谱(乙酸乙酯/己烷)、接着用制备HPLC(水/乙腈，0.05％TFA)纯化，获得了标题化合物(8mg，31％)。
LCMS:m/z440[M+H]+
HPLC保留时间：3.55分钟(分析条件B)
[实施例142]
化合物A-4
3-(5-氯-2-乙基磺酰基苯胺基)-8-(4-氟苯基)-6-甲基喹唑啉-4-酮
在与化合物14同样的条件下，由3-(5-氯-2-乙基硫烷基苯胺基)-8-(4-氟苯基)-6-甲基喹唑啉-4-酮(化合物A-3)合成了标题化合物。
LCMS:m/z472[M+H]+
HPLC保留时间：3.52分钟(分析条件B)
[实施例143]
化合物a5
2-氨基-4-溴-N'-(5-氯-2-乙基硫烷基苯基)-5-甲基苯甲酰肼
向4-溴-N'-(5-氯-2-乙基硫烷基苯基)-5-甲基-2-硝基苯甲酰肼(化合物a1，293mg，0.66mmol)的水(0.2ml)和EtOAc(2.2ml)溶液中加入氯化锡(II)(633mg，3.34mmol)，在60℃下搅拌了10分钟。向反应混合液中加入1N氢氧化钠水溶液(8ml)和乙酸乙酯(20ml)，分离有机层后，用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥了有机层。滤除干燥剂后，进行减压浓缩，将所得的残余物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，获得了作为无色固体的标题化合物(212mg，78％)。
LCMS:m/z414[M+H]+
HPLC保留时间：4.17分钟(分析条件C)
[实施例144]
化合物A-5
7-溴-3-(5-氯-2-乙基硫烷基苯胺基)-6-甲基喹唑啉-4-酮
将2-氨基-4-溴-N'-(5-氯-2-乙基硫烷基苯基)-5-甲基苯甲酰肼(化合物a5，164mg，0.40mmol)、原甲酸三甲酯(2.0ml)和甲酸(0.2ml)的混合物在微波照射下100℃下搅拌了20分钟。将反应混合液减压浓缩，将所得的残余物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，获得了标题化合物(167mg，99％)。
LCMS:m/z424[M+H]+
HPLC保留时间：3.87分钟(分析条件A)
[实施例145]
化合物a6
N-(7-溴-6-甲基-4-氧代喹唑啉-3-基)-N-(5-氯-2-乙基硫烷基苯基)氨基甲酸叔 丁酯
向7-溴-3-(5-氯-2-乙基硫烷基苯胺基)-6-甲基喹唑啉-4-酮(化合物A-5，167mg，0.39mmol)的THF溶液(3.9ml)中加入DMAP(6.1mg，0.05mmol)和Boc2O(102mg，0.47mmol)，在70℃下搅拌了40分钟。将反应混合液冷却至室温后，进行减压浓缩，将所得的残余物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，获得了作为无色泡状物质的标题化合物(170mg，82％)。
LCMS:m/z524[M+H]+
HPLC保留时间：3.67分钟(分析条件C)
[实施例146]
化合物a7
N-(7-溴-6-甲基-4-氧代喹唑啉-3-基)-N-(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)氨基甲酸叔 丁酯
在与化合物14同样的条件下，由N-(7-溴-6-甲基-4-氧代喹唑啉-3-基)-N-(5-氯-2-乙基硫烷基苯基)氨基甲酸叔丁酯(化合物a6)合成了标题化合物。
[实施例147]
化合物a8
N-[7-溴-6-(二溴甲基)-4-氧代喹唑啉-3-基]-N-(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)氨基 甲酸叔丁酯
将N-(7-溴-6-甲基-4-氧代喹唑啉-3-基)-N-(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)氨基甲酸叔丁酯(化合物a7，550mg，0.99mmol)、NBS(531mg，2.98mmol)和BPO(35.2mg，0.10mmol)的四氯化碳溶液(10ml)在氩气氛下、80℃下搅拌了18.5小时。将反应混合液冷却至室温后，将不溶物进行了过滤。将滤液减压浓缩，将所得的残余物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，获得了作为无色固体的标题化合物(338mg，48％)。
LCMS:m/z712[M+H]+
HPLC保留时间：3.55分钟(分析条件C)
[实施例148]
化合物a9
N-(7-溴-6-甲酰基-4-氧代喹唑啉-3-基)-N-(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)氨基甲酸 叔丁酯
将N-[7-溴-6-(二溴甲基)-4-氧代喹唑啉-3-基]-N-(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)氨基甲酸叔丁酯(化合物a8，338mg，0.47mmol)、硝酸银(194mg，1.14mmol)的水(0.8ml)和丙酮(4.7ml)的混合溶液在60℃下搅拌了50分钟。将反应混合液冷却至室温后，将不溶物进行了过滤。将所得的滤液减压浓缩，由此获得了作为无色固体的标题化合物(104mg，38％)。
LCMS:m/z570[M+H]+
HPLC保留时间：3.03分钟(分析条件C)
[实施例149]
化合物a10
N-[7-溴-6-(二氟甲基)-4-氧代喹唑啉-3-基]-N-(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)氨基 甲酸叔丁酯
向N-(7-溴-6-甲酰基-4-氧代喹唑啉-3-基)-N-(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)氨基甲酸叔丁酯(化合物a9，104mg，0.18mmol)的DCM溶液(1ml)中加入Deoxo-FluorTM(0.057ml，0.31mmol)，在室温下搅拌了50分钟。进而向该反应混合液中少量缓慢加入Deoxo-FluorTM(0.134ml，0.73mmol)，在室温下搅拌了4.5小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液后，将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁进行了干燥。滤除干燥剂后，进行减压浓缩，将所得的残余物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，获得了作为无色固体的标题化合物(93mg，86％)。
LCMS:m/z592[M+H]+
HPLC保留时间：3.20分钟(分析条件C)
[实施例150]
化合物A-6
7-溴-3-(5-氯-2-乙基磺酰基苯胺基)-6-(二氟甲基)喹唑啉-4-酮
在与化合物A-2同样的条件下，由N-[7-溴-6-(二氟甲基)-4-氧代喹唑啉-3-基]-N-(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)氨基甲酸叔丁酯(化合物a10)合成了标题化合物。
LCMS:m/z492[M+H]+
HPLC保留时间：2.57分钟(分析条件C)
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.47(1H，s)，8.45(1H，s)，8.13(1H，s)，7.80(1H，d，J＝8.2Hz)，7.14(1H，dd，J＝8.2，1.8Hz)，7.10(1H，t，J＝54.3Hz)，6.83(1H，d，J＝1.8Hz)，3.49(2H，q，J＝7.3Hz)，1.31(3H，t，J＝7.3Hz).
[实施例151]
化合物a11
2-氨基-5-溴-N'-(5-氯-2-乙基硫烷基苯基)-4-甲基苯甲酰肼
在与化合物a1同样的条件下，由(5-氯-2-乙基硫烷基苯基)肼(化合物30)和2-氨基-5-溴-4-甲基苯甲酸合成了标题化合物。
[实施例152]
化合物A-7
6-溴-3-(5-氯-2-乙基硫烷基苯胺基)-7-甲基喹唑啉-4-酮
在与化合物A-5同样的条件下，由2-氨基-5-溴-N'-(5-氯-2-乙基硫烷基苯基)-4-甲基苯甲酰肼(化合物a11)合成了标题化合物。
LCMS:m/z424[M+H]+
HPLC保留时间：3.22分钟(分析条件C)
[实施例153]
化合物a12
N-(6-溴-7-甲基-4-氧代喹唑啉-3-基)-N-(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)氨基甲酸叔 丁酯
在与化合物a6、a7同样的条件下，由6-溴-3-(5-氯-2-乙基硫烷基苯胺基)-7-甲基喹唑啉-4-酮(化合物A-7)合成了标题化合物。
[实施例154]
化合物A-8
6-溴-3-(5-氯-2-乙基磺酰基苯胺基)-7-甲基喹唑啉-4-酮
在与化合物A-2同样的条件下，由N-(6-溴-7-甲基-4-氧代喹唑啉-3-基)-N-(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)氨基甲酸叔丁酯(化合物a12)合成了标题化合物。
LCMS:m/z456[M+H]+
HPLC保留时间：2.57分钟(分析条件C)
[实施例155～实施例162]
在与化合物a11、A-7同样的条件下，由(5-氯-2-乙基硫烷基苯基)肼(化合物30)合成了以下的表3中的化合物。其中，在化合物a11的条件中，使用了各对应的羧酸。另外，关于化合物A-25，在化合物a11的条件中，加入HOBt和DIPEA来进行，作为溶剂，使用DMF代替二氯甲烷。
[表3]
[实施例163～实施例170]
在与化合物14同样的条件下，由表3中的对应的化合物合成了以下的表4中的化合物。
[表4]
[实施例171]
化合物A-18
3-(5-氯-2-乙基磺酰基苯胺基)-4-氧代吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
将6-溴-3-(5-氯-2-乙基磺酰基苯胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮(化合物A-17，36.8mg，0.083mmol)、氰化锌(II)(31.1mg，0.16mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(5.5mg，0.0048mmol)的DMF溶液(0.83ml)在微波照射下、180℃下搅拌了15分钟。将反应混合液冷却至室温后，将不溶物过滤，加入乙酸乙酯，用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁进行了干燥。滤除干燥剂后，进行减压浓缩，将所得的残余物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，将所得的固体进一步用己烷和乙酸乙酯的1：1混合溶液洗涤，获得了作为无色固体的标题化合物(17.5mg，54％)。
LCMS:m/z390[M+H]+
HPLC保留时间：1.80分钟(分析条件C)
[实施例172]
化合物a13
3-(5-氯-2-乙基硫烷基苯胺基)-8-碘-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-酮
在与化合物a11、A-7同样的条件下，由(5-氯-2-乙基硫烷基苯基)肼(化合物30)合成了标题化合物。其中，在化合物a11的条件中，使用2-氨基-3-碘-5-(三氟甲基)苯甲酸(化合物134)作为羧酸。
[实施例173]
化合物A-13
3-(5-氯-2-乙基磺酰基苯胺基)-8-碘-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-酮
在与化合物14同样的条件下，由3-(5-氯-2-乙基硫烷基苯胺基)-8-碘-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-酮(化合物a13)合成了标题化合物。
LCMS:m/z558[M+H]+
HPLC保留时间：2.90分钟(分析条件C)
[实施例174]
化合物a14
8-氯-3-(5-氯-2-乙基硫烷基苯胺基)-6-(三氟甲氧基)喹唑啉-4-酮
在与化合物a11、A-7同样的条件下，由(5-氯-2-乙基硫烷基苯基)肼(化合物30)合成了标题化合物。其中，在化合物a11的条件中，使用2-氨基-3-氯-5-(三氟甲氧基)苯甲酸(化合物94)作为羧酸，使用DMF代替二氯甲烷作为溶剂，且添加了HOBT。
[实施例175]
化合物A-27
8-氯-3-(5-氯-2-乙基磺酰基苯胺基)-6-(三氟甲氧基)喹唑啉-4-酮
在与化合物14同样的条件下，由8-氯-3-(5-氯-2-乙基硫烷基苯胺基)-6-(三氟甲氧基)喹唑啉-4-酮(化合物a14)合成了标题化合物。
LCMS:m/z482[M+H]+
HPLC保留时间：2.93分钟(分析条件E)
[实施例176]
化合物a15
2-氨基-N'-(5-氯-2-乙基硫烷基苯基)-5-氟苯甲酰肼
在与化合物a1同样的条件，由(5-氯-2-乙基硫烷基苯基)肼(化合物30)和2-氨基-5-氟苯甲酸合成了标题化合物。
[实施例177]
化合物A-28
3-(5-氯-2-乙基硫烷基苯胺基)-6-氟喹唑啉-4-酮
向2-氨基-N'-(5-氯-2-乙基硫烷基苯基)-5-氟苯甲酰肼(化合物a15、108.2mg，0.32mmol)中加入原甲酸三甲酯(3.2ml)和甲酸(0.32ml)，在100℃下搅拌了1小时。将反应混合液冷却至室温后，将反应液浓缩，将所得的残余物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，获得了作为无色固体的标题化合物(92.3mg，83％)。
LCMS:m/z350[M+H]+
HPLC保留时间：2.63分钟(分析条件C)
[实施例178]
化合物A-29
3-(5-氯-2-乙基磺酰基苯胺基)-6-氟喹唑啉-4-酮
在与化合物14同样的条件下，由3-(5-氯-2-乙基硫烷基苯胺基)-6-氟喹唑啉-4-酮(化合物A-28)合成了标题化合物。
LCMS:m/z382[M+H]+
HPLC保留时间：2.17分钟(分析条件C)
[实施例179～实施例192]
在与化合物a15、A-28同样的条件下，由(5-氯-2-乙基硫烷基苯基)肼(化合物30)合成了以下的表5的化合物。其中，在化合物a15的条件中，使用了各对应的羧酸。
[表5]
[实施例193～实施例206]
在与化合物14同样的条件下，由表5内的对应的化合物合成了以下的表6的化合物。
[表6]
[实施例207]
化合物A-58
6-氨基-3-(5-氯-2-乙基磺酰基苯胺基)喹唑啉-4-酮
向3-(5-氯-2-乙基磺酰基苯胺基)-6-硝基喹唑啉-4-酮(化合物A-57，10.2mg，0.025mmol)的THF/水混合液中加入连二亚琉酸钠(30.5mg，0.175mmol)，在室温下搅拌一夜后，加入水，用乙酸乙酯萃取，将有机层用无水硫酸钠进行了干燥。滤除干燥剂后，进行减压浓缩，将所得的残余物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，获得了作为无色固体的标题化合物(3.9mg，41％)。
LCMS:m/z379[M+H]+
HPLC保留时间：1.55分钟(分析条件C)
[实施例208]
化合物A-59
6-氨基-3-(5-氯-2-乙基硫烷基苯胺基)喹唑啉-4-酮
在与化合物A-58同样的条件下，由3-(5-氯-2-乙基硫烷基苯胺基)-6-硝基喹唑啉-4-酮(化合物A-56)合成了标题化合物。
LCMS:m/z347[M+H]+
HPLC保留时间：1.97分钟(分析条件C)
[实施例209]
化合物A-60
3-(5-氯-2-乙基硫烷基苯胺基)-6-碘喹唑啉-4-酮
在与化合物a15、A-28同样的条件下，由(5-氯-2-乙基硫烷基苯基)肼(化合物30)合成了标题化合物。其中，在化合物a15的条件中，使用2-氨基-5-碘苯甲酸作为羧酸。
LCMS:m/z458[M+H]+
HPLC保留时间：2.98分钟(分析条件C)
[实施例210]
化合物A-61
3-(5-氯-2-乙基磺酰基苯胺基)-6-碘喹唑啉-4-酮
在与化合物14同样的条件下，由3-(5-氯-2-乙基硫烷基苯胺基)-6-碘喹唑啉-4-酮(化合物A-60)合成了标题化合物。
LCMS:m/z490[M+H]+
HPLC保留时间：2.48分钟(分析条件C)
[实施例211]
化合物A-62
3-(5-氯-2-乙基磺酰基苯胺基)-6-丙-1-烯-2-基喹唑啉-4-酮
将3-(5-氯-2-乙基磺酰基苯胺基)-6-碘喹唑啉-4-酮(化合物A-61，49.0mg，0.10mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-丙-1-烯-2-基-1,3,2-二氧杂硼戊环(20.7μl，0.11mmol)、1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁-钯(II)二氯化物(1.5mg，0.002mmol)、碳酸钾(41.5mg，0.30mmol)和THF(1.8ml)/水(0.2ml)的混合物在微波照射下、100℃下搅拌了1.5小时。将反应混合液冷却至室温后，加入水，用乙酸乙酯进行了萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂后，进行减压浓缩，将所得的残余物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，获得了作为无色固体的标题化合物(34.9mg，86％)。
LCMS:m/z404[M+H]+
HPLC保留时间：2.53分钟(分析条件C)
[实施例212]
化合物A-63
3-(5-氯-2-乙基磺酰基苯胺基)-6-丙烷-2-基喹唑啉-4-酮
将3-(5-氯-2-乙基磺酰基苯胺基)-6-丙-1-烯-2-基喹唑啉-4-酮(化合物A-62，17.3mg，0.043mmol)溶解于乙酸乙酯(0.5ml)/甲醇(1ml)的混合液中，再加入10％Pd/C，在氢气氛下搅拌了2小时。滤除Pd/C后，用甲醇洗涤，将滤液和洗涤液合并，进行了浓缩。将所得的残余物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)和制备HPLC(水/乙腈，0.05％TFA)纯化，获得了作为无色泡状物质的标题化合物(11.4mg，66％)。
LCMS:m/z406[M+H]+
HPLC保留时间：2.60分钟(分析条件C)
[实施例213]
化合物A-64
3-(5-氯-2-乙基磺酰基苯胺基)-6-乙烯基喹唑啉-4-酮
在与化合物A-62同样的条件下，由3-(5-氯-2-乙基磺酰基苯胺基)-6-碘喹唑啉-4-酮(化合物A-61)合成了标题化合物。其中，使用乙烯基三氟硼酸钾代替4,4,5,5-四甲基-2-丙-1-烯-2-基-1,3,2-二氧杂硼戊环作为硼酸。
LCMS:m/z390[M+H]+
HPLC保留时间：2.35分钟(分析条件C)
[实施例214]
化合物A-65
3-(5-氯-2-乙基磺酰基苯胺基)-6-丙-1-炔基喹唑啉-4-酮
向3-(5-氯-2-乙基磺酰基苯胺基)-6-碘喹唑啉-4-酮(化合物A-61，49.0mg，0.10mmol)、三丁基(1-丙炔基)锡(60.8μl)的THF溶液中加入四(三苯基膦)钯(0)(5.8mg，0.005mmol)，在微波照射下、80℃下搅拌了1小时。将反应混合液冷却至室温后，加入水，用乙酸乙酯萃取，将有机层用无水硫酸钠进行了干燥。滤除干燥剂后，进行减压浓缩，将所得的残余物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，获得了作为无色固体的标题化合物(30.2mg，75％)。
LCMS:m/z402[M+H]+
HPLC保留时间：2.43分钟(分析条件C)
[实施例215]
化合物a16
2-氨基-N'-(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)-5-甲基硫烷基苯甲酰肼
在与化合物a1同样的条件下，由(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)肼(化合物31)和2-氨基-5-甲基硫烷基苯甲酸(化合物93)合成了标题化合物。其中，添加HOBT，使用DMF代替二氯甲烷作为溶剂。
[实施例216]
化合物A-66
3-(5-氯-2-乙基磺酰基苯胺基)-6-甲基硫烷基喹唑啉-4-酮
在与化合物A-28同样的条件下，由2-氨基-N'-(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)-5-甲基硫烷基苯甲酰肼(化合物a16)合成了标题化合物。
LCMS:m/z410[M+H]+
HPLC保留时间：2.33分钟(分析条件C)
[实施例217]
化合物b1
2-氨基-3-溴-N'-(5-氯-2-甲基硫烷基苯基)-5-甲基苯甲酰肼
在与化合物a1同样的条件下，由(5-氯-2-甲基硫烷基苯基)肼(化合物32)和2-氨基-3-溴-5-甲基苯甲酸合成了标题化合物。
[实施例218]
化合物B-1
8-溴-3-(5-氯-2-甲基硫烷基苯胺基)-6-甲基喹唑啉-4-酮
在与化合物A-1同样的条件下，由2-氨基-3-溴-N'-(5-氯-2-甲基硫烷基苯基)-5-甲基苯甲酰肼(化合物b1)合成了标题化合物。
LCMS:m/z410[M+H]+
HPLC保留时间：2.82分钟(分析条件C)
[实施例219]
化合物b2
N-(8-溴-6-甲基-4-氧代-喹唑啉-3-基)-N-(5-氯-2-甲基硫烷基-苯基)氨基甲酸 叔丁酯
在与化合物a3同样的条件下，由8-溴-3-(5-氯-2-甲基硫烷基苯胺基)-6-甲基喹唑啉-4-酮(化合物B-1)合成了标题化合物。
[实施例220]
化合物b3
N-(8-溴-6-甲基-4-氧代喹唑啉-3-基)-N-(5-氯-2-甲基亚磺酰基苯基)氨基甲酸 叔丁酯
向N-(8-溴-6-甲基-4-氧代喹唑啉-3-基)-N-(5-氯-2-甲基硫烷基苯基)氨基甲酸叔丁酯(化合物b2，241mg，0.47mmol)的DCM溶液(1.2ml)中加入四丁基硫酸氢铵(40mg，0.12mmol)和溶解于水(1.2ml)的过硫酸氢钾制剂(761mg，1.24mmol)，在室温下搅拌了48小时。向反应混合液中加入水，用DCM萃取2次后，将有机层用硫代硫酸钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁进行了干燥。滤除干燥剂后，进行减压浓缩，获得了标题化合物的粗产物(271mg)。
LCMS:m/z526[M+H]+
HPLC保留时间：3.77分钟(分析条件B)
[实施例221]
化合物b4
N-(8-溴-6-甲基-4-氧代-喹唑啉-3-基)-N-(5-氯-2-甲基磺酰基-苯基)氨基甲酸 叔丁酯
在与化合物14同样的条件下，由N-(8-溴-6-甲基-4-氧代喹唑啉-3-基)-N-(5-氯-2-甲基亚磺酰基苯基)氨基甲酸叔丁酯(化合物b3)合成了标题化合物。
[实施例222]
化合物B-2
8-溴-3-(5-氯-2-甲基磺酰基苯胺基)-6-甲基喹唑啉-4-酮
在与化合物A-2同样的条件下，由N-(8-溴-6-甲基-4-氧代-喹唑啉-3-基)-N-(5-氯-2-甲基磺酰基-苯基)氨基甲酸叔丁酯(化合物b4)合成了标题化合物。
LCMS:m/z442[M+H]+
HPLC保留时间：0.81分钟(分析条件D)
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ:9.18(1H，s)，8.52(1H，s)，8.09(1H，d，J＝1.8Hz)，7.97(1H，d，J＝1.8Hz)，7.79(1H，d，J＝8.5Hz)，7.17(1H，dd，J＝1.8，8.5Hz)，7.04(1H，J＝1.8Hz)，3.40(3H，s)，2.47(3H,s).
[实施例223]
化合物b5
2-氨基-3-溴-N'-(5-氯-2-丙基硫烷基-苯基)-5-甲基-苯甲酰肼
在与化合物a1同样的条件下，由(5-氯-2-丙基硫烷基苯基)肼(化合物33)和2-氨基-3-溴-5-甲基苯甲酸合成了标题化合物。
[实施例224]
化合物B-3
8-溴-3-(5-氯-2-丙基硫烷基苯胺基)-6-甲基喹唑啉-4-酮
在与化合物A-1同样的条件下，由2-氨基-3-溴-N'-(5-氯-2-丙基硫烷基-苯基)-5-甲基-苯甲酰肼(化合物b5)合成了标题化合物。
LCMS:m/z438[M+H]+
HPLC保留时间：3.73分钟(分析条件B)
[实施例225]
化合物b6
N-(8-溴-6-甲基-4-氧代-喹唑啉-3-基)-N-(5-氯-2-丙基硫烷基-苯基)氨基甲酸 叔丁酯
在与化合物a3同样的条件下，由8-溴-3-(5-氯-2-丙基硫烷基苯胺基)-6-甲基喹唑啉-4-酮(化合物B-3)合成了标题化合物。
[实施例226]
化合物b7
N-(8-溴-6-甲基-4-氧代-喹唑啉-3-基)-N-(5-氯-2-丙基磺酰基-苯基)氨基甲酸 叔丁酯
在与化合物14同样的条件下，由N-(8-溴-6-甲基-4-氧代-喹唑啉-3-基)-N-(5-氯-2-丙基硫烷基-苯基)氨基甲酸叔丁酯(化合物b6)合成了标题化合物。
[实施例227]
化合物B-4
8-溴-3-(5-氯-2-丙基磺酰基苯胺基)-6-甲基喹唑啉-4-酮
在与化合物A-2同样的条件下，由N-(8-溴-6-甲基-4-氧代-喹唑啉-3-基)-N-(5-氯-2-丙基磺酰基-苯基)氨基甲酸叔丁酯(化合物b7)合成了标题化合物。
LCMS:m/z470[M+H]+
HPLC保留时间：3.35分钟(分析条件B)
[实施例228]
化合物b8
2-氨基-N'-(5-氯-2-异丙基磺酰基-苯基)-5-(三氟甲氧基)苯甲酰肼
在与化合物a1同样的条件下，由(5-氯-2-异丙基磺酰基-苯基)肼(化合物36)和2-氨基-5-(三氟甲氧基)苯甲酸合成了标题化合物。
[实施例229]
化合物B-5
3-(5-氯-2-丙烷-2-基磺酰基苯胺基)-6-(三氟甲氧基)喹唑啉-4-酮
在与化合物A-5同样的条件下，由2-氨基-N'-(5-氯-2-异丙基磺酰基-苯基)-5-(三氟甲氧基)苯甲酰肼(化合物b8)合成了标题化合物。
LCMS:m/z462[M+H]+
HPLC保留时间：0.91分钟(分析条件D)
[实施例230]
化合物b9
2-氨基-3-溴-N'-(5-氯-2-异丙基磺酰基-苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰肼
在与化合物a1同样的条件下，由(5-氯-2-异丙基磺酰基-苯基)肼(化合物36)和2-氨基-3-溴-5-(三氟甲基)苯甲酸(化合物85)合成了标题化合物。
[实施例231]
化合物B-6
8-溴-3-(5-氯-2-丙烷-2-基磺酰基苯胺基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-酮
在与化合物A-5同样的条件下，由2-氨基-3-溴-N'-(5-氯-2-异丙基磺酰基-苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰肼(化合物b9)合成了标题化合物。
LCMS:m/z524[M+H]+
HPLC保留时间：0.97分钟(分析条件D)
[实施例232]
化合物b10
2-氨基-3-氯-N'-(5-氯-2-异丙基磺酰基-苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰肼
在与化合物a1同样的条件下，由(5-氯-2-异丙基磺酰基-苯基)肼(化合物36)和2-氨基-3-氯-5-(三氟甲基)苯甲酸(化合物86)合成了标题化合物。
[实施例233]
化合物B-7
8-氯-3-(5-氯-2-丙烷-2-基磺酰基苯胺基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-酮
在与化合物A-5同样的条件下，由2-氨基-3-氯-N'-(5-氯-2-异丙基磺酰基-苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰肼(化合物b10)合成了标题化合物。
LCMS:m/z480[M+H]+
HPLC保留时间：0.96分钟(分析条件D)
[实施例234]
化合物b11
2-氨基-N'-(5-氯-2-环戊基磺酰基-苯基)-5-(三氟甲氧基)苯甲酰肼
在与化合物a1同样的条件下，由(5-氯-2-环戊基磺酰基-苯基)肼(化合物37)和2-氨基-5-(三氟甲氧基)苯甲酸合成了标题化合物。
[实施例235]
化合物B-8
3-(5-氯-2-环戊基磺酰基苯胺基)-6-(三氟甲氧基)喹唑啉-4-酮
在与化合物A-5同样的条件下，由2-氨基-N'-(5-氯-2-环戊基磺酰基-苯基)-5-(三氟甲氧基)苯甲酰肼(化合物b11)合成了标题化合物。
LCMS:m/z488[M+H]+
HPLC保留时间：0.97分钟(分析条件D)
[实施例236]
化合物b12
2-氨基-N'-(5-氯-2-环丙基磺酰基-苯基)-5-(三氟甲氧基)苯甲酰肼
在与化合物a1同样的条件下，由(5-氯-2-环丙基磺酰基-苯基)肼(化合物40)和2-氨基-5-(三氟甲氧基)苯甲酸合成了标题化合物。
[实施例237]
化合物B-9
3-(5-氯-2-环丙基磺酰基苯胺基)-6-(三氟甲氧基)喹唑啉-4-酮
在与化合物A-5同样的条件下，由2-氨基-N'-(5-氯-2-环丙基磺酰基-苯基)-5-(三氟甲氧基)苯甲酰肼(化合物b12)合成了标题化合物。
LCMS:m/z460[M+H]+
HPLC保留时间：0.89分钟(分析条件D)
[实施例238]
化合物B-10
8-氯-3-(5-氯-2-环丙基磺酰基苯胺基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-酮
在与化合物b12、B-9同样的条件下，由(5-氯-2-环丙基磺酰基-苯基)肼(化合物40)合成了标题化合物。其中，在化合物b12的条件中，使用2-氨基-3-氯-5-(三氟甲基)苯甲酸(化合物86)代替2-氨基-5-(三氟甲氧基)苯甲酸进行了反应。
LCMS:m/z478[M+H]+
HPLC保留时间：0.94分钟(分析条件D)
[实施例239]
化合物B-11
8-溴-3-(5-氯-2-环丙基磺酰基苯胺基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-酮
在与化合物b12、B-9同样的条件下，由(5-氯-2-环丙基磺酰基-苯基)肼(化合物40)合成了标题化合物。其中，在化合物b12的条件中，使用2-氨基-3-溴-5-(三氟甲基)苯甲酸(化合物85)代替2-氨基-5-(三氟甲氧基)苯甲酸进行了反应。
LCMS:m/z522[M+H]+
HPLC保留时间：0.95分钟(分析条件D)
[实施例240]
化合物b13
2-氨基-3-溴-N'-(5-氯-2-苯基硫烷基-苯基)-5-甲基-苯甲酰肼
在与化合物a1同样的条件下，由(5-氯-2-苯基硫烷基-苯基)肼(化合物43)和2-氨基-3-溴-5-甲基苯甲酸合成了标题化合物。
[实施例241]
化合物B-12
8-溴-3-(5-氯-2-苯基硫烷基苯胺基)-6-甲基喹唑啉-4-酮
在与化合物A-1同样的条件下，由2-氨基-3-溴-N'-(5-氯-2-苯基硫烷基-苯基)-5-甲基-苯甲酰肼(化合物b13)合成了标题化合物。
LCMS:m/z472[M+H]+
HPLC保留时间：4.05分钟(分析条件C)
[实施例242]
化合物b14
N-(8-溴-6-甲基-4-氧代-喹唑啉-3-基)-N-(5-氯-2-苯基硫烷基-苯基)氨基甲酸 叔丁酯
在与化合物a3同样的条件下，由8-溴-3-(5-氯-2-苯基硫烷基苯胺基)-6-甲基喹唑啉-4-酮(化合物B-12)合成了标题化合物。
[实施例243]
化合物b15
N-[2-(苯亚磺酰基)-5-氯-苯基]-N-(8-溴-6-甲基-4-氧代-喹唑啉-3-基)氨基甲 酸叔丁酯
在与化合物b3同样的条件下，由N-(8-溴-6-甲基-4-氧代-喹唑啉-3-基)-N-(5-氯-2-苯基硫烷基-苯基)氨基甲酸叔丁酯(化合物b14)合成了标题化合物。
[实施例244]
化合物B-13
3-[2-(苯亚磺酰基)-5-氯苯胺基]-8-溴-6-甲基喹唑啉-4-酮
在与化合物A-2同样的条件下，由N-[2-(苯亚磺酰基)-5-氯-苯基]-N-(8-溴-6-甲基-4-氧代-喹唑啉-3-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物b15)合成了标题化合物。
LCMS:m/z488[M+H]+
HPLC保留时间：2.58分钟(分析条件C)
[实施例245]
化合物b16
N-[2-(苯磺酰基)-5-氯苯基]-N-(8-溴-6-甲基-4-氧代喹唑啉-3-基)氨基甲酸叔 丁酯
向N-(8-溴-6-甲基-4-氧代喹唑啉-3-基)-N-(5-氯-2-苯基硫烷基苯基)氨基甲酸叔丁酯(化合物b14，220mg，0.384mmol)的DCM溶液(4ml)中加入四丁基硫酸氢铵(55mg，0.162mmol)和溶解于水(4ml)的过硫酸氢钾制剂(3.13g，5.09mmol)，在室温下搅拌1天、进而在50℃下搅拌了1天。将反应液冷却至室温后，向反应混合液中加入水，用DCM进行了萃取。将所得的有机层用饱和硫代硫酸钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁进行了干燥。滤除干燥剂后，进行减压浓缩，获得了标题化合物的粗产物。
LCMS:m/z604[M+H]+
HPLC保留时间：4.30分钟(分析条件B)
[实施例246]
化合物B-14
3-[2-(苯磺酰基)-5-氯苯胺基]-8-溴-6-甲基喹唑啉-4-酮
在与化合物A-2同样的条件下，由N-[2-(苯磺酰基)-5-氯苯基]-N-(8-溴-6-甲基-4-氧代喹唑啉-3-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物b16)合成了标题化合物。
LCMS:m/z504[M+H]+
HPLC保留时间：3.73分钟(分析条件B)
[实施例247]
化合物b17
2-氨基-N'-(5-氰基-2-苯基硫烷基-苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰肼
在与化合物a1同样的条件下，由3-肼基-4-苯基硫烷基-苄腈(化合物45)和2-氨基-5-(三氟甲基)苯甲酸合成了标题化合物。
[实施例248]
化合物B-15
3-[[4-氧代-6-(三氟甲基)喹唑啉-3-基]氨基]-4-苯基硫烷基苄腈
在与化合物A-5同样的条件下，由2-氨基-N'-(5-氰基-2-苯基硫烷基-苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰肼(化合物b17)合成了标题化合物。
LCMS:m/z439[M+H]+
HPLC保留时间：2.75分钟(分析条件C)
[实施例249]
化合物B-16
4-(苯磺酰基)-3-[[4-氧代-6-(三氟甲基)喹唑啉-3-基]氨基]苄腈
在与化合物14同样的条件下，由3-[[4-氧代-6-(三氟甲基)喹唑啉-3-基]氨基]-4-苯基硫烷基苄腈(化合物B-15)合成了标题化合物。
LCMS:m/z471[M+H]+
HPLC保留时间：2.50分钟(分析条件C)
[实施例250]
化合物B-17
3-(5-氯-2-丙基苯胺基)-6-(三氟甲氧基)喹唑啉-4-酮
在与化合物b8、B-5同样的条件下，由(5-氯-2-丙基-苯基)肼(化合物72)合成了标题化合物。
LCMS:m/z398[M+H]+
HPLC保留时间：1.01分钟(分析条件D)
[实施例251]
化合物B-18
8-氯-3-(5-氯-2-丙基苯胺基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-酮
在与化合物b10、B-7同样的条件下，由(5-氯-2-丙基-苯基)肼(化合物72)合成了标题化合物。
LCMS:m/z416[M+H]+
HPLC保留时间：3.18分钟(分析条件C)
[实施例252]
化合物B-19
3-[5-氯-2-(2-甲基丙基)苯胺基]-6-(三氟甲氧基)喹唑啉-4-酮
在与化合物b8、B-5同样的条件下，由[5-氯-2-(2-甲基丙基)苯基]肼(化合物73)合成了标题化合物。
LCMS:m/z412[M+H]+
HPLC保留时间：1.06分钟(分析条件D)
[实施例253]
化合物B-20
3-[5-氯-2-(环丙基甲基)苯胺基]-6-(三氟甲氧基)喹唑啉-4-酮
在与化合物b8、B-5同样的条件下，由[[5-氯-2-(环丙基甲基)苯基]肼(化合物74)合成了标题化合物。
LCMS:m/z410[M+H]+
HPLC保留时间：1.01分钟(分析条件D)
[实施例254]
化合物B-21
3-[5-氯-2-(环丁基甲基)苯胺基]-6-(三氟甲氧基)喹唑啉-4-酮
在与化合物b8、B-5同样的条件下，由[5-氯-2-(环丁基甲基)苯基]肼(化合物75)合成了标题化合物。
LCMS:m/z424[M+H]+
HPLC保留时间：1.07分钟(分析条件D)
[实施例255]
化合物B-22
8-氯-3-[5-氯-2-(环丁基甲基)苯胺基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-酮
在与化合物b10、B-7同样的条件下，由[5-氯-2-(环丁基甲基)苯基]肼(化合物75)合成了标题化合物。
LCMS:m/z442[M+H]+
HPLC保留时间：1.11分钟(分析条件D)
[实施例256]
化合物B-23
3-[5-氯-2-(环戊基甲基)苯胺基]-6-(三氟甲氧基)喹唑啉-4-酮
在与化合物b8、B-5同样的条件下，由[[5-氯-2-(环戊基甲基)苯基]肼(化合物76)合成了标题化合物。
LCMS:m/z438[M+H]+
HPLC保留时间：1.11分钟(分析条件D)
[实施例257]
化合物B-24
8-氯-3-[5-氯-2-(环戊基甲基)苯胺基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-酮
在与化合物b10、B-7同样的条件下，由[[5-氯-2-(环戊基甲基)苯基]肼(化合物76)合成了标题化合物。
LCMS:m/z456[M+H]+
HPLC保留时间：1.14分钟(分析条件D)
[实施例258]
化合物c1
2-氨基-3-溴-N'-(5-氰基-2-乙基硫烷基苯基)-5-甲基苯甲酰肼
在与化合物113同样的条件下，由4-乙基硫烷基-3-肼基苄腈(化合物47)和2-氨基-3-溴-5-甲基苯甲酸合成了标题化合物。其中，使用DMF代替二氯甲烷作为溶剂。
[实施例259]
化合物C-1
3-[(8-溴-6-甲基-4-氧代喹唑啉-3-基)氨基]-4-乙基硫烷基苄腈
在与化合物A-5同样的条件下，由2-氨基-3-溴-N'-(5-氰基-2-乙基硫烷基苯基)-5-甲基苯甲酰肼(化合物c1)合成了标题化合物。
LCMS:m/z415[M+H]+
HPLC保留时间：3.00分钟(分析条件B)
[实施例260]
化合物C-2
3-[(8-溴-6-甲基-4-氧代喹唑啉-3-基)氨基]-4-乙基磺酰基苄腈
在与化合物14同样的条件下，由3-[(8-溴-6-甲基-4-氧代喹唑啉-3-基)氨基]-4-乙基硫烷基苄腈(化合物C-1)合成了标题化合物。
LCMS:m/z447[M+H]+
HPLC保留时间：2.95分钟(分析条件B)
[实施例261]
化合物c2
2-氨基-3-氯-N'-(5-氰基-2-乙基硫烷基苯基)-5-(三氟甲氧基)苯甲酰肼
在与化合物a1同样的条件下，由4-乙基硫烷基-3-肼基苄腈(化合物47)和2-氨基-3-氯-5-(三氟甲氧基)苯甲酸(化合物94)合成了标题化合物。其中，添加HOBt，使用DMF代替二氯甲烷作为溶剂。
[实施例262]
化合物c3
3-[[8-氯-4-氧代-6-(三氟甲氧基)喹唑啉-3-基]氨基]-4-乙基硫烷基苄腈
在与化合物A-5同样的条件下，由2-氨基-3-氯-N'-(5-氰基-2-乙基硫烷基苯基)-5-(三氟甲氧基)苯甲酰肼(化合物c2)合成了标题化合物。
[实施例263]
化合物C-3
3-[[8-氯-4-氧代-6-(三氟甲氧基)喹唑啉-3-基]氨基]-4-乙基磺酰基苄腈
在与化合物14同样的条件下，由3-[[8-氯-4-氧代-6-(三氟甲氧基)喹唑啉-3-基]氨基]-4-乙基硫烷基苄腈(化合物c3)合成了标题化合物。
LCMS:m/z473[M+H]+
HPLC保留时间：2.72分钟(分析条件E)
[实施例264]
化合物C-4
3-[[8-氯-4-氧代-6-(三氟甲基)喹唑啉-3-基]氨基]-4-乙基磺酰基苄腈
在与化合物c2、c3、C-3同样的条件下，由4-乙基硫烷基-3-肼基苄腈(化合物47)合成了标题化合物。其中，在c2的反应条件中，使用2-氨基-3-氯-5-(三氟甲基)苯甲酸(化合物86)代替2-氨基-3-氯-5-(三氟甲氧基)苯甲酸(化合物94)。
LCMS:m/z457[M+H]+
HPLC保留时间：2.67分钟(分析条件E)
[实施例265]
化合物c4
2-氨基-5-溴-N'-(5-氰基-2-乙基硫烷基苯基)-4-甲基苯甲酰肼
在与化合物113同样的条件下，由4-乙基硫烷基-3-肼基苄腈(化合物47)和2-氨基-5-溴-4-甲基苯甲酸合成了标题化合物。其中，使用DMF代替二氯甲烷作为溶剂。
[实施例266]
化合物C-5
3-[(6-溴-7-甲基-4-氧代喹唑啉-3-基)氨基]-4-乙基硫烷基苄腈
在与化合物A-28同样的条件下，由2-氨基-5-溴-N'-(5-氰基-2-乙基硫烷基苯基)-4-甲基苯甲酰肼(化合物c4)合成了标题化合物。
LCMS:m/z415[M+H]+
HPLC保留时间：0.90分钟(分析条件D)
[实施例267]
化合物C-6
3-[(6-溴-7-甲基-4-氧代喹唑啉-3-基)氨基]-4-乙基磺酰基苄腈
在与化合物14同样的条件下，由3-[(6-溴-7-甲基-4-氧代喹唑啉-3-基)氨基]-4-乙基硫烷基苄腈(化合物C-5)合成了标题化合物。
LCMS:m/z447[M+H]+
HPLC保留时间：0.80分钟(分析条件D)
[实施例268]
化合物c5
2-氨基-5-溴-N'-(5-氰基-2-乙基硫烷基苯基)吡啶-3-甲酰肼
在与化合物a1同样的条件下，由4-乙基硫烷基-3-肼基苄腈(化合物47)和2-氨基-5-溴吡啶-3-甲酸合成了标题化合物。
[实施例269]
化合物C-7
3-[(6-溴-4-氧代吡啶并[2,3-d]嘧啶-3-基)氨基]-4-乙基硫烷基苄腈
在与化合物A-5同样的条件下，由2-氨基-5-溴-N'-(5-氰基-2-乙基硫烷基苯基)吡啶-3-甲酰肼(化合物c5)合成了标题化合物。
LCMS:m/z402[M+H]+
HPLC保留时间：2.05分钟(分析条件C)
[实施例270]
化合物C-8
3-[(6-溴-4-氧代吡啶并[2,3-d]嘧啶-3-基)氨基]-4-乙基磺酰基苄腈
在与化合物14同样的条件下，由3-[(6-溴-4-氧代吡啶并[2,3-d]嘧啶-3-基)氨基]-4-乙基硫烷基苄腈(化合物C-7)合成了标题化合物。
LCMS:m/z434[M+H]+
HPLC保留时间：1.80分钟(分析条件C)
[实施例271]
化合物C-9
4-乙基硫烷基-3-[[4-氧代-6-(三氟甲基)喹唑啉-3-基]氨基]苄腈
在与化合物c5、C-7同样的条件下，由4-乙基硫烷基-3-肼基苄腈(化合物47)和2-氨基-5-(三氟甲基)苯甲酸合成了标题化合物。
LCMS:m/z391[M+H]+
HPLC保留时间：2.50分钟(分析条件C)
[实施例272]
化合物C-10
4-乙基磺酰基-3-[[4-氧代-6-(三氟甲基)喹唑啉-3-基]氨基]苄腈
在与化合物14同样的条件下，由4-乙基硫烷基-3-[[4-氧代-6-(三氟甲基)喹唑啉-3-基]氨基]苄腈(化合物C-9)合成了标题化合物。
LCMS:m/z423[M+H]+
HPLC保留时间：2.25分钟(分析条件C)
[实施例273]
化合物C-11
3-[[8-溴-4-氧代-6-(三氟甲基)喹唑啉-3-基]氨基]-4-乙基硫烷基苄腈
在与化合物c5、C-7同样的条件下，由4-乙基硫烷基-3-肼基苄腈(化合物47)和2-氨基-3-溴-5-(三氟甲基)苯甲酸(化合物85)合成了标题化合物。
LCMS:m/z469[M+H]+
HPLC保留时间：2.73分钟(分析条件C)
[实施例274]
化合物C-12
3-[[8-溴-4-氧代-6-(三氟甲基)喹唑啉-3-基]氨基]-4-乙基磺酰基苄腈
在与化合物14同样的条件下，由3-[[8-溴-4-氧代-6-(三氟甲基)喹唑啉-3-基]氨基]-4-乙基硫烷基苄腈(化合物C-11)合成了标题化合物。
LCMS:m/z501[M+H]+
HPLC保留时间：2.47分钟(分析条件C)
[实施例275]
化合物C-13
3-[[8-溴-4-氧代-6-(三氟甲氧基)喹唑啉-3-基]氨基]-4-乙基硫烷基苄腈
在与化合物c5、C-7同样的条件下，由4-乙基硫烷基-3-肼基苄腈(化合物47)和2-氨基-3-溴-5-(三氟甲氧基)苯甲酸合成了标题化合物。
LCMS:m/z485[M+H]+
HPLC保留时间：2.83分钟(分析条件C)
[实施例276]
化合物C-14
3-[[8-溴-4-氧代-6-(三氟甲氧基)喹唑啉-3-基]氨基]-4-乙基磺酰基苄腈
在与化合物14同样的条件下，由3-[[8-溴-4-氧代-6-(三氟甲氧基)喹唑啉-3-基]氨基]-4-乙基硫烷基苄腈(化合物C-13)合成了标题化合物。
LCMS:m/z517[M+H]+
HPLC保留时间：2.57分钟(分析条件C)
[实施例277]
化合物c6
2-氨基-N'-(5-氰基-2-乙基硫烷基苯基)-5-(三氟甲氧基)苯甲酰肼
在与化合物a1同样的条件下，由4-乙基硫烷基-3-肼基苄腈(化合物47)和2-氨基-5-(三氟甲氧基)苯甲酸合成了标题化合物。
[实施例278]
化合物C-15
4-乙基硫烷基-3-[[4-氧代-6-(三氟甲氧基)喹唑啉-3-基]氨基]苄腈
在与化合物A-28同样的条件下，由2-氨基-N'-(5-氰基-2-乙基硫烷基苯基)-5-(三氟甲氧基)苯甲酰肼(化合物c6)合成了标题化合物。
LCMS:m/z407[M+H]+
HPLC保留时间：2.57分钟(分析条件C)
[实施例279]
化合物C-16
4-乙基磺酰基-3-[[4-氧代-6-(三氟甲氧基)喹唑啉-3-基]氨基]苄腈
在与化合物14同样的条件下，由4-乙基硫烷基-3-[[4-氧代-6-(三氟甲氧基)喹唑啉-3-基]氨基]苄腈(化合物C-15)合成了标题化合物。
LCMS:m/z439[M+H]+
HPLC保留时间：2.28分钟(分析条件C)
[实施例280]
化合物c7
4-溴-N'-(5-氰基-2-乙基硫烷基苯基)-2-硝基-5-(三氟甲氧基)苯甲酰肼
在与化合物113同样的条件下，由4-乙基硫烷基-3-肼基苄腈(化合物47)和4-溴-2-硝基-5-(三氟甲氧基)苯甲酸(化合物114)合成了标题化合物。其中，使用DMF代替二氯甲烷作为溶剂。
[实施例281]
化合物c8
2-氨基-4-溴-N'-(5-氰基-2-乙基硫烷基苯基)-5-(三氟甲氧基)苯甲酰肼
在与化合物a5同样的条件下，由4-溴-N'-(5-氰基-2-乙基硫烷基苯基)-2-硝基-5-(三氟甲氧基)苯甲酰肼(化合物c7)合成了标题化合物。
[实施例282]
化合物C-17
3-[[7-溴-4-氧代-6-(三氟甲氧基)喹唑啉-3-基]氨基]-4-乙基硫烷基苄腈
在与化合物A-5同样的条件下，由2-氨基-4-溴-N'-(5-氰基-2-乙基硫烷基苯基)-5-(三氟甲氧基)苯甲酰肼(化合物c8)合成了标题化合物。
LCMS:m/z485[M+H]+
HPLC保留时间：0.95分钟(分析条件D)
[实施例283]
化合物C-18
3-[[7-溴-4-氧代-6-(三氟甲氧基)喹唑啉-3-基]氨基]-4-乙基磺酰基苄腈
在与化合物14同样的条件下，由3-[[7-溴-4-氧代-6-(三氟甲氧基)喹唑啉-3-基]氨基]-4-乙基硫烷基苄腈(化合物C-17)合成了标题化合物。
LCMS:m/z517[M+H]+
HPLC保留时间：0.87分钟(分析条件D)
[实施例284]
化合物C-19
8-溴-3-(2-乙基硫烷基-5-氟苯胺基)-6-(三氟甲氧基)喹唑啉-4-酮
在与化合物c5、C-7同样的条件下，由(2-乙基硫烷基-5-氟苯基)肼(化合物28)和2-氨基-3-溴-5-(三氟甲氧基)苯甲酸合成了标题化合物。
LCMS:m/z478[M+H]+
HPLC保留时间：0.99分钟(分析条件D)
[实施例285]
化合物C-20
8-溴-3-(2-乙基磺酰基-5-氟苯胺基)-6-(三氟甲氧基)喹唑啉-4-酮
在与化合物14同样的条件下，由8-溴-3-(2-乙基硫烷基-5-氟苯胺基)-6-(三氟甲氧基)喹唑啉-4-酮(化合物C-19)合成了标题化合物。
LCMS:m/z510[M+H]+
HPLC保留时间：0.87分钟(分析条件D)
[实施例286]
化合物C-21
8-溴-3-(2-乙基硫烷基-5-氟苯胺基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-酮
在与化合物c5、C-7同样的条件下，由(2-乙基硫烷基-5-氟苯基)肼(化合物28)和2-氨基-3-溴-5-(三氟甲基)苯甲酸(化合物85)合成了标题化合物。
LCMS:m/z462[M+H]+
HPLC保留时间：3.00分钟(分析条件C)
[实施例287]
化合物C-22
8-溴-3-(2-乙基磺酰基-5-氟苯胺基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-酮
在与化合物14同样的条件下，由8-溴-3-(2-乙基硫烷基-5-氟苯胺基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-酮(化合物C-21)合成了标题化合物。
LCMS:m/z494[M+H]+
HPLC保留时间：2.58分钟(分析条件C)
[实施例288]
化合物C-23
8-溴-3-(5-溴-2-乙基硫烷基苯胺基)-6-(三氟甲氧基)喹唑啉-4-酮
在与化合物c5、C-7同样的条件下，由(5-溴-2-乙基硫烷基苯基)肼(化合物54)和2-氨基-3-溴-5-(三氟甲氧基)苯甲酸合成了标题化合物。
LCMS:m/z538[M+H]+
HPLC保留时间：1.04分钟(分析条件D)
[实施例289]
化合物C-24
8-溴-3-(5-溴-2-乙基磺酰基苯胺基)-6-(三氟甲氧基)喹唑啉-4-酮
在与化合物14同样的条件下，由8-溴-3-(5-溴-2-乙基硫烷基苯胺基)-6-(三氟甲氧基)喹唑啉-4-酮(化合物C-23)合成了标题化合物。
LCMS:m/z570[M+H]+
HPLC保留时间：0.92分钟(分析条件D)
[实施例290]
化合物C-25
8-溴-3-(5-溴-2-乙基硫烷基苯胺基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-酮
在与化合物c6、C-15同样的条件下，由(5-溴-2-乙基硫烷基苯基)肼(化合物54)和2-氨基-3-溴-5-(三氟甲基)苯甲酸(化合物85)合成了标题化合物。
LCMS:m/z522[M+H]+
HPLC保留时间：3.32分钟(分析条件C)
[实施例291]
化合物C-26
8-溴-3-(5-溴-2-乙基磺酰基苯胺基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-酮
在与化合物14同样的条件下，由8-溴-3-(5-溴-2-乙基硫烷基苯胺基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-酮(化合物C-25)合成了标题化合物。
LCMS:m/z554[M+H]+
HPLC保留时间：2.98分钟(分析条件C)
[实施例292]
化合物C-27
3-(2-乙基硫烷基-5-甲氧基苯胺基)-6-(三氟甲氧基)喹唑啉-4-酮
在与化合物c6、C-15同样的条件下，由(2-乙基硫烷基-5-甲氧基苯基)肼(化合物52)和2-氨基-5-(三氟甲氧基)苯甲酸合成了标题化合物。
LCMS:m/z412[M+H]+
HPLC保留时间：0.96分钟(分析条件D)
[实施例293]
化合物C-28
3-(2-乙基磺酰基-5-甲氧基苯胺基)-6-(三氟甲氧基)喹唑啉-4-酮
在与化合物14同样的条件下，由3-(2-乙基硫烷基-5-甲氧基苯胺基)-6-(三氟甲氧基)喹唑啉-4-酮(化合物C-27)合成了标题化合物。
LCMS:m/z444[M+H]+
HPLC保留时间：0.82分钟(分析条件D)
[实施例294]
化合物C-29
8-溴-3-(2-乙基硫烷基-5-甲氧基苯胺基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-酮
在与化合物c5、C-7同样的条件下，由(2-乙基硫烷基-5-甲氧基苯基)肼(化合物52)和2-氨基-3-溴-5-(三氟甲基)苯甲酸(化合物85)合成了标题化合物。
LCMS:m/z474[M+H]+
HPLC保留时间：3.18分钟(分析条件C)
[实施例295]
化合物C-30
8-溴-3-(2-乙基磺酰基-5-甲氧基苯胺基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-酮
在与化合物14同样的条件下，由8-溴-3-(2-乙基硫烷基-5-甲氧基苯胺基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-酮(化合物C-29)合成了标题化合物。
LCMS:m/z506[M+H]+
HPLC保留时间：2.72分钟(分析条件C)
[实施例296]
化合物C-31
8-溴-3-(5-乙氧基-2-乙基硫烷基苯胺基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-酮
在与化合物c5、C-7同样的条件下，由(5-乙氧基-2-乙基硫烷基苯基)肼(化合物51)和2-氨基-3-溴-5-(三氟甲基)苯甲酸(化合物85)合成了标题化合物。
LCMS:m/z488[M+H]+
HPLC保留时间：3.15分钟(分析条件C)
[实施例297]
化合物C-32
8-溴-3-(5-乙氧基-2-乙基磺酰基苯胺基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-酮
在与化合物14同样的条件下，由8-溴-3-(5-乙氧基-2-乙基硫烷基苯胺基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-酮(化合物C-31)合成了标题化合物。
LCMS:m/z520[M+H]+
HPLC保留时间：2.73分钟(分析条件C)
[实施例298]
化合物C-33
8-溴-3-[2-乙基硫烷基-5-(三氟甲氧基)苯胺基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-酮
在与化合物c1、C-1同样的条件下，由[2-乙基硫烷基-5-(三氟甲氧基)苯基]肼(化合物60)和2-氨基-3-溴-5-(三氟甲基)苯甲酸(化合物85)合成了标题化合物。
LCMS:m/z528[M+H]+
HPLC保留时间：1.08分钟(分析条件D)
[实施例299]
化合物C-34
8-溴-3-[2-乙基硫烷基-5-(三氟甲基)苯胺基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-酮
在与化合物c5、C-7同样的条件下，由[2-乙基硫烷基-5-(三氟甲基)苯基]肼(化合物29)和2-氨基-3-溴-5-(三氟甲基)苯甲酸(化合物85)合成了标题化合物。
LCMS:m/z512[M+H]+
HPLC保留时间：3.32分钟(分析条件C)
[实施例300]
化合物C-35
8-溴-3-[2-乙基磺酰基-5-(三氟甲基)苯胺基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-酮
在与化合物14同样的条件下，由8-溴-3-[2-乙基硫烷基-5-(三氟甲基)苯胺基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-酮(化合物C-34)合成了标题化合物。
LCMS:m/z544[M+H]+
HPLC保留时间：2.98分钟(分析条件C)
[实施例301]
化合物C-36
8-溴-3-(2-乙基硫烷基-5-乙炔基苯胺基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-酮
在与化合物c5、C-7同样的条件下，由(2-乙基硫烷基-5-乙炔基苯基)肼(化合物57)和2-氨基-3-溴-5-(三氟甲基)苯甲酸(化合物85)合成了标题化合物。
LCMS:m/z468[M+H]+
HPLC保留时间：3.02分钟(分析条件C)
[实施例302]
化合物C-37
8-溴-3-(2-乙基磺酰基-5-乙炔基苯胺基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-酮
在与化合物14同样的条件下，由8-溴-3-(2-乙基硫烷基-5-乙炔基苯胺基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-酮(化合物C-36)合成了标题化合物。
LCMS:m/z500[M+H]+
HPLC保留时间：2.63分钟(分析条件C)
[实施例303]
化合物C-38
3-(3,5-二氯-2-乙基硫烷基苯胺基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-酮
在与化合物c5、C-7同样的条件下，由(3,5-二氯-2-乙基硫烷基苯基)肼(化合物65)和2-氨基-5-(三氟甲基)苯甲酸合成了标题化合物。
LCMS:m/z434[M+H]+
HPLC保留时间：3.23分钟(分析条件C)
[实施例304]
化合物C-39
3-(3,5-二氯-2-乙基磺酰基苯胺基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-酮
在与化合物14同样的条件下，由3-(3,5-二氯-2-乙基硫烷基苯胺基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-酮(化合物C-38)合成了标题化合物。
LCMS:m/z466[M+H]+
HPLC保留时间：2.68分钟(分析条件C)
[实施例305]
化合物C-40
3-(4,5-二氯-2-乙基硫烷基苯胺基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-酮
在与化合物c5、C-7同样的条件下，由(4,5-二氯-2-乙基硫烷基苯基)肼(化合物63)和2-氨基-5-(三氟甲基)苯甲酸合成了标题化合物。
LCMS:m/z434[M+H]+
HPLC保留时间：3.13分钟(分析条件C)
[实施例306]
化合物C-41
3-(4,5-二氯-2-乙基磺酰基苯胺基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-酮
在与化合物14同样的条件下，由3-(4,5-二氯-2-乙基硫烷基苯胺基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-酮(化合物C-40)合成了标题化合物。
LCMS:m/z466[M+H]+
HPLC保留时间：2.73分钟(分析条件C)
[实施例307]
化合物C-42
2-氯-4-乙基硫烷基-5-[[4-氧代-6-(三氟甲基)喹唑啉-3-基]氨基]苄腈
在与化合物c5、C-7同样的条件下，由2-氯-4-乙基硫烷基-5-肼基苄腈(化合物69)和2-氨基-5-(三氟甲基)苯甲酸合成了标题化合物。
LCMS:m/z425[M+H]+
HPLC保留时间：2.70分钟(分析条件C)
[实施例308]
化合物C-43
2-氯-4-乙基磺酰基-5-[[4-氧代-6-(三氟甲基)喹唑啉-3-基]氨基]苄腈
在与化合物14同样的条件下，由2-氯-4-乙基硫烷基-5-[[4-氧代-6-(三氟甲基)喹唑啉-3-基]氨基]苄腈(化合物C-42)合成了标题化合物。
LCMS:m/z457[M+H]+
HPLC保留时间：2.48分钟(分析条件C)
[实施例309]
化合物d1
2-氨基-3-溴-N'-(5-氯-2-乙基硫烷基吡啶-3-基)苯甲酰肼
在与化合物a1同样的条件下，由(5-氯-2-乙基硫烷基吡啶-3-基)肼(化合物78)和2-氨基-3-溴苯甲酸合成了标题化合物。
[实施例310]
化合物D-1
8-溴-3-[(5-氯-2-乙基硫烷基吡啶-3-基)氨基]喹唑啉-4-酮
在与化合物A-5同样的条件下，由2-氨基-3-溴-N'-(5-氯-2-乙基硫烷基吡啶-3-基)苯甲酰肼(化合物d1)合成了标题化合物。
LCMS:m/z411[M+H]+
HPLC保留时间：3.28分钟(分析条件B)
[实施例311]
化合物D-2
3-[(5-氯-2-乙基硫烷基吡啶-3-基)氨基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-酮
在与化合物d1、D-1同样的条件下，由(5-氯-2-乙基硫烷基吡啶-3-基)肼(化合物78)和2-氨基-5-(三氟甲基)苯甲酸合成了标题化合物。
LCMS:m/z401[M+H]+
HPLC保留时间：3.78分钟(分析条件B)
[实施例312]
化合物D-3
3-[(5-氯-2-乙基磺酰基吡啶-3-基)氨基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-酮
在与化合物14同样的条件下，由3-[(5-氯-2-乙基硫烷基吡啶-3-基)氨基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-酮(化合物D-2)合成了标题化合物。
LCMS:m/z433[M+H]+
HPLC保留时间：3.42分钟(分析条件B)
[实施例313]
化合物d2
2-氨基-3-溴-N'-(5-氯-2-乙基硫烷基吡啶-3-基)-5-甲基苯甲酰肼
在与化合物113同样的条件下，由(5-氯-2-乙基硫烷基吡啶-3-基)肼(化合物78)和2-氨基-3-溴-5-甲基苯甲酸合成了标题化合物。其中，使用DMF代替二氯甲烷作为溶剂。
[实施例314]
化合物D-4
8-溴-3-[(5-氯-2-乙基硫烷基吡啶-3-基)氨基]-6-甲基喹唑啉-4-酮
在与化合物A-5同样的条件下，由2-氨基-3-溴-N'-(5-氯-2-乙基硫烷基吡啶-3-基)-5-甲基苯甲酰肼(化合物d2)合成了标题化合物。
LCMS:m/z425[M+H]+
HPLC保留时间：3.57分钟(分析条件B)
[实施例315]
化合物D-5
8-溴-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基吡啶-3-基)氨基]-6-甲基喹唑啉-4-酮
在与化合物14同样的条件下，由8-溴-3-[(5-氯-2-乙基硫烷基吡啶-3-基)氨基]-6-甲基喹唑啉-4-酮(化合物D-4)合成了标题化合物。
LCMS:m/z457[M+H]+
HPLC保留时间：3.12分钟(分析条件B)
[实施例316]
化合物D-6
3-[(2-氯-5-乙基硫烷基吡啶-4-基)氨基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-酮
在与化合物d2、D-4同样的条件下，由(2-氯-5-乙基硫烷基吡啶-4-基)肼(化合物81)和2-氨基-5-(三氟甲基)苯甲酸合成了标题化合物。
LCMS:m/z401[M+H]+
HPLC保留时间：3.37分钟(分析条件B)
[实施例317]
化合物D-7
3-[(2-氯-5-乙基磺酰基吡啶-4-基)氨基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-酮
在与化合物14同样的条件下，由3-[(2-氯-5-乙基硫烷基吡啶-4-基)氨基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-酮(化合物D-6)合成了标题化合物。
LCMS:m/z433[M+H]+
HPLC保留时间：3.50分钟(分析条件B)
[实施例318]
化合物e1
2-氨基-3-溴-N-[(5-氯-2-乙基硫烷基苯基)甲基]-5-甲基苯甲酰胺
在与化合物a1同样的条件下，由(5-氯-2-乙基硫烷基苯基)甲胺(化合物2)和2-氨基-3-溴-5-甲基苯甲酸合成了标题化合物。其中，添加三乙胺来进行。
[实施例319]
化合物E-1
8-溴-3-[(5-氯-2-乙基硫烷基苯基)甲基]-6-甲基喹唑啉-4-酮
在与化合物A-1同样的条件下，由2-氨基-3-溴-N-[(5-氯-2-乙基硫烷基苯基)甲基]-5-甲基苯甲酰胺(化合物e1)合成了标题化合物。
LCMS:m/z423[M+H]+
HPLC保留时间：3.87分钟(分析条件B)
[实施例320]
化合物e2
2-氨基-N-[(5-氯-2-乙基硫烷基苯基)甲基]-5-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
在与化合物a1同样的条件下，由(5-氯-2-乙基硫烷基苯基)甲胺(化合物2)和2-氨基-5-(三氟甲氧基)苯甲酸合成了标题化合物。
[实施例321]
化合物E-3
3-[(5-氯-2-乙基硫烷基苯基)甲基]-6-(三氟甲氧基)喹唑啉-4-酮
在与化合物A-5同样的条件下，由2-氨基-N-[(5-氯-2-乙基硫烷基苯基)甲基]-5-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(化合物e2)合成了标题化合物。
LCMS:m/z415[M+H]+
HPLC保留时间：3.02分钟(分析条件C)
[实施例322]
化合物E-5
6-溴-3-[(5-氯-2-乙基硫烷基苯基)甲基]-7-甲基喹唑啉-4-酮
在与化合物e2、E-3同样的条件下，由(5-氯-2-乙基硫烷基苯基)甲胺(化合物2)合成了标题化合物。其中，在化合物e2的条件中，使用2-氨基-5-溴-4-甲基苯甲酸代替2-氨基-5-(三氟甲氧基)苯甲酸作为羧酸。
LCMS:m/z423[M+H]+
HPLC保留时间：3.10分钟(分析条件C)
[实施例323]
化合物E-7
3-[(5-氯-2-乙基硫烷基苯基)甲基]-6-碘-7-甲基喹唑啉-4-酮
在与化合物e2、E-3同样的条件下，由(5-氯-2-乙基硫烷基苯基)甲胺(化合物2)合成了标题化合物。其中，在化合物e2的条件中，使用2-氨基-5-碘-4-甲基苯甲酸(化合物87)代替2-氨基-5-(三氟甲氧基)苯甲酸作为羧酸。
LCMS:m/z471[M+H]+
HPLC保留时间：3.17分钟(分析条件C)
[实施例324]
化合物e3
2-氨基-3-溴-N-[(5-氯-2-乙基硫烷基苯基)甲基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
在与化合物a1同样的条件下，由(5-氯-2-乙基硫烷基苯基)甲胺(化合物2)和2-氨基-3-溴-5-(三氟甲基)苯甲酸(化合物85)合成了标题化合物。
[实施例325]
化合物E-9
8-溴-3-[(5-氯-2-乙基硫烷基苯基)甲基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-酮
在与化合物A-28同样的条件下，由2-氨基-3-溴-N-[(5-氯-2-乙基硫烷基苯基)甲基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物e3)合成了标题化合物。
LCMS:m/z477[M+H]+
HPLC保留时间：3.23分钟(分析条件C)
[实施例326]
化合物E-11
8-溴-3-[(5-氯-2-乙基硫烷基苯基)甲基]-6-(三氟甲氧基)喹唑啉-4-酮
在与化合物e3、E-9同样的条件下，由(5-氯-2-乙基硫烷基苯基)甲胺(化合物2)合成了标题化合物。其中，在化合物e3的条件中，使用2-氨基-3-溴-5-(三氟甲氧基)苯甲酸代替2-氨基-3-溴-5-(三氟甲基)苯甲酸(化合物85)作为羧酸。
LCMS:m/z493[M+H]+
HPLC保留时间：1.06分钟(分析条件D)
[实施例327]
化合物e4
8-氯-3-[(5-氯-2-乙基硫烷基苯基)甲基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-酮
在与化合物e2、E-3同样的条件下，由(5-氯-2-乙基硫烷基苯基)甲胺(化合物2)合成了标题化合物。其中，在化合物e2的条件中，使用2-氨基-3-氯-5-(三氟甲基)苯甲酸(化合物86)代替2-氨基-5-(三氟甲氧基)苯甲酸作为羧酸，使用DMF代替二氯甲烷作为溶剂，且添加了HOBT。
[实施例328]
化合物e5
8-氯-3-[(5-氯-2-乙基硫烷基苯基)甲基]-6-(三氟甲氧基)喹唑啉-4-酮
在与化合物e2、E-3同样的条件下，由(5-氯-2-乙基硫烷基苯基)甲胺(化合物2)合成了标题化合物。其中，在化合物e2的条件中，使用2-氨基-3-氯-5-(三氟甲氧基)苯甲酸(化合物94)代替2-氨基-5-(三氟甲氧基)苯甲酸作为羧酸，使用DMF代替二氯甲烷作为溶剂，且添加了HOBT。
[实施例329]
化合物e6
2-氨基-N-[(5-氯-2-乙基硫烷基苯基)甲基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
在与化合物113同样的条件下，由(5-氯-2-乙基硫烷基苯基)甲胺(化合物2)和2-氨基-5-(三氟甲基)苯甲酸合成了标题化合物。其中，使用DMF代替DCM作为溶剂。
[实施例330]
化合物E-15
3-[(5-氯-2-乙基硫烷基苯基)甲基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-酮
在与化合物A-5同样的条件下，由2-氨基-N-[(5-氯-2-乙基硫烷基苯基)甲基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物e6)合成了标题化合物。其中，在未添加原甲酸甲酯的条件下进行。
LCMS:m/z399[M+H]+
HPLC保留时间：3.80分钟(分析条件B)
[实施例331]
化合物e7
2-氨基-3,5-二溴-N-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-4-甲基苯甲酰胺
在与化合物113同样的条件下，由(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲胺盐酸盐(化合物3)和2-氨基-3,5-二溴-4-甲基苯甲酸(化合物133)合成了标题化合物。其中，使用DMF代替DCM作为溶剂。
[实施例332]
化合物E-17
6,8-二溴-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-7-甲基喹唑啉-4-酮
在与化合物A-5同样的条件下，由2-氨基-3,5-二溴-N-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-4-甲基苯甲酰胺(化合物e7)合成了标题化合物。
LCMS:m/z533[M+H]+
HPLC保留时间：1.02分钟(分析条件D)
[实施例333]
化合物E-18
8-氯-3-[(5-氯-2-丙烷-2-基硫烷基苯基)甲基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-酮
在与化合物e2、E-3同样的条件下，由(5-氯-2-丙烷-2-基硫烷基苯基)甲胺(化合物5)合成了标题化合物。其中，在化合物e2的条件中，使用2-氨基-3-氯-5-(三氟甲基)苯甲酸(化合物86)代替2-氨基-5-(三氟甲氧基)苯甲酸作为羧酸。
LCMS:m/z447[M+H]+
HPLC保留时间：1.10分钟(分析条件D)
[实施例334]
化合物e8
2-氨基-N-[(5-溴-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
将(5-溴-2-乙基磺酰基苯基)甲胺盐酸盐(化合物9，60.0mg，0.191mmol)、2-氨基-5-(三氟甲基)苯甲酸(43.0mg，0.210mmol)和HBTU(80.0mg，0.210mmol)的DCM溶液(1ml)冷却至0℃，加入DIPEA(0.100ml，0.572mmol)后，在室温下搅拌了4.5小时。向反应混合液中加入水，用乙酸乙酯进行了萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，使用无水硫酸钠进行了干燥。滤除干燥剂后，进行减压浓缩，将所得的残余物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，获得了作为白色固体的标题化合物(74.0mg，83％)。
LCMS:m/z465[M+H]+
HPLC保留时间：0.86分钟(分析条件D)
[实施例335]
化合物E-20
3-[(5-溴-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-酮
在与化合物A-28同样的条件下，由2-氨基-N-[(5-溴-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物e8)合成了标题化合物。
LCMS:m/z475[M+H]+
HPLC保留时间：0.88分钟(分析条件D)
[实施例336]
化合物E-21
3-[(5-溴-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-8-氯-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-酮
在与化合物e8、E-20同样的条件下，由(5-溴-2-乙基磺酰基苯基)甲胺盐酸盐(化合物9)和2-氨基-3-氯-5-(三氟甲基)苯甲酸(化合物86)合成了标题化合物。
LCMS:m/z509[M+H]+
HPLC保留时间：0.96分钟(分析条件D)
[实施例337]
化合物E-22
3-[(5-溴-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-6-(三氟甲氧基)喹唑啉-4-酮
在与化合物e8、E-20同样的条件下，由(5-溴-2-乙基磺酰基苯基)甲胺盐酸盐(化合物9)和2-氨基-5-(三氟甲氧基)苯甲酸合成了标题化合物。
LCMS:m/z491[M+H]+
HPLC保留时间：0.90分钟(分析条件D)
[实施例338]
化合物E-23
3-[(5-溴-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-8-氯-6-(三氟甲氧基)喹唑啉-4-酮
在与化合物e8、E-20同样的条件下，由(5-溴-2-乙基磺酰基苯基)甲胺盐酸盐(化合物9)和2-氨基-3-氯-5-(三氟甲氧基)苯甲酸(化合物94)合成了标题化合物。
LCMS:m/z525[M+H]+
HPLC保留时间：0.98分钟(分析条件D)
[实施例339]
化合物E-24
3-[(2-乙基硫烷基-5-氟苯基)甲基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-酮
在与化合物e3、E-9同样的条件下，由(2-乙基硫烷基-5-氟苯基)甲胺(化合物10)和2-氨基-5-(三氟甲基)苯甲酸合成了标题化合物。其中，在化合物e3的条件中，添加HOBt来进行。
LCMS:m/z383[M+H]+
HPLC保留时间：1.00分钟(分析条件D)
[实施例340]
化合物e9
3-[(5-氟-2-甲基硫烷基苯基)甲基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-酮
在与化合物e3、E-9同样的条件下，由(5-氟-2-甲基硫烷基苯基)甲胺(化合物12)和2-氨基-5-(三氟甲基)苯甲酸合成了标题化合物。其中，在化合物e3的条件中，添加HOBt来进行。
[实施例341]
化合物E-27
3-[[8-溴-4-氧代-6-(三氟甲基)喹唑啉-3-基]甲基]-4-乙基磺酰基苄腈
在与化合物e2、E-3同样的条件下，由3-(氨基甲基)-4-乙基磺酰基苄腈(化合物16)和2-氨基-3-溴-5-(三氟甲基)苯甲酸(化合物85)合成了标题化合物。其中，在化合物E-3的条件中，未添加原甲酸甲酯来进行。
LCMS:m/z500[M+H]+
HPLC保留时间：0.86分钟(分析条件D)
[实施例342]
化合物E-28
4-乙基磺酰基-3-[[4-氧代-6-(三氟甲基)喹唑啉-3-基]甲基]苄腈
向3-(溴甲基)-4-乙基磺酰基苄腈(化合物15，29.1mg，0.10mmol)的DMF溶液(1.5ml)中加入6-(三氟甲基)-3H-喹唑啉-4-酮(化合物95，32.4mg，0.15mmol)和碳酸铯(49.4mg，0.15mmol)，在室温下搅拌了2.5小时。向反应混合液中加入乙酸乙酯，用水洗涤后，将有机层用无水硫酸钠进行了干燥。滤除干燥剂后，进行减压浓缩，将所得的残余物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，获得了作为白色固体的标题化合物(23.1mg，54％)。
LCMS:m/z422[M+H]+
HPLC保留时间：2.23分钟(分析条件C)
[实施例343]
化合物E-29
8-溴-3-[(2-乙基硫烷基-5-甲氧基苯基)甲基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-酮
在与化合物e2、E-3同样的条件下，由(2-乙基硫烷基-5-甲氧基苯基)甲胺(化合物17)和2-氨基-3-溴-5-(三氟甲基)苯甲酸(化合物85)合成了标题化合物。
LCMS:m/z473[M+H]+
HPLC保留时间：1.05分钟(分析条件D)
[实施例344]
化合物e10
2-氨基-N-[(2-乙基磺酰基苯基)甲基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
在与化合物113同样的条件下，由(2-乙基磺酰基苯基)甲胺(化合物4)和2-氨基-5-(三氟甲基)苯甲酸合成了标题化合物。
[实施例345]
化合物E-31
3-[(2-乙基磺酰基苯基)甲基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-酮
在与化合物A-28同样的条件下，由2-氨基-N-[(2-乙基磺酰基苯基)甲基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物e10)合成了标题化合物。
LCMS:m/z397[M+H]+
HPLC保留时间：0.80分钟(分析条件D)
[实施例346]
化合物e11
3-[(2-乙基硫烷基-4-甲基苯基)甲基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-酮
在与化合物e3、E-9同样的条件下，由(2-乙基硫烷基-4-甲基苯基)甲胺(化合物18)和2-氨基-5-(三氟甲基)苯甲酸合成了标题化合物。其中，在化合物e3的条件中，添加HOBt来进行。
[实施例347]
化合物E-33
3-[(1-乙基磺酰基吡咯-2-基)甲基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-酮
在与化合物e10、E-31同样的条件下，由(1-乙基磺酰基吡咯-2-基)甲胺盐酸盐(化合物21)和2-氨基-5-(三氟甲基)苯甲酸合成了标题化合物。
LCMS:m/z386[M+H]+
HPLC保留时间：0.84分钟(分析条件D)
[实施例348]
化合物E-2
8-溴-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-6-甲基喹唑啉-4-酮
在与化合物14同样的条件下，由8-溴-3-[(5-氯-2-乙基硫烷基苯基)甲基]-6-甲基喹唑啉-4-酮(化合物E-1)合成了标题化合物。
LCMS:m/z455[M+H]+
HPLC保留时间：3.47分钟(分析条件B)
[实施例349～实施例361]
在与化合物14同样的条件下，由对应的硫醚合成了以下的表7的化合物。
[表7]
[实施例362]
化合物F-1
2-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-7-(三氟甲基)异喹啉-1-酮
向7-(三氟甲基)-2H-异喹啉-1-酮(化合物98，20.0mg，0.094mmol)的DMF溶液(1.8ml)中加入氢化钠(60％油性，7.5mg，0.19mmol)，在室温下搅拌了30分钟。向其中加入2-(溴甲基)-4-氯-1-乙基磺酰基-苯(化合物26，149mg，0.38mmol)的DMF溶液(1ml)，在室温下搅拌了一夜。将反应混合液用水稀释，用乙酸乙酯萃取2次后，将合并的有机层用饱和盐水进行了洗涤。将所得的有机层用无水硫酸镁干燥，滤除了干燥剂。进行减压浓缩，将所得的残余物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)和制备TLC(乙酸乙酯/己烷)纯化，获得了作为白色固体的标题化合物(29.0mg，73％)。
LCMS:m/z430[M+H]+
HPLC保留时间：0.92分钟(分析条件D)
[实施例363]
化合物F-2
2-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-7-(三氟甲氧基)异喹啉-1-酮
在与化合物F-1同样的条件下，由2-(溴甲基)-4-氯-1-乙基磺酰基苯(化合物26)和7-(三氟甲氧基)-2H-异喹啉-1-酮(化合物97)合成了标题化合物。
LCMS:m/z446[M+H]+
HPLC保留时间：0.93分钟(分析条件D)
[实施例364]
化合物F-3
2-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-7-甲氧基异喹啉-1-酮
在与化合物F-1同样的条件下，由2-(溴甲基)-4-氯-1-乙基磺酰基苯(化合物26)和7-甲氧基-2H-异喹啉-1-酮(化合物99)合成了标题化合物。
LCMS:m/z392[M+H]+
HPLC保留时间：0.81分钟(分析条件D)
[实施例365]
化合物F-4
5-氯-2-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-7-(三氟甲基)异喹啉-1-酮
在与化合物F-1同样的条件下，由2-(溴甲基)-4-氯-1-乙基磺酰基苯(化合物26)和5-氯-7-(三氟甲基)-2H-异喹啉-1-酮(化合物101)合成了标题化合物。
LCMS:m/z464[M+H]+
HPLC保留时间：1.03分钟(分析条件D)
[实施例366]
化合物F-5
5-溴-2-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-7-(三氟甲基)异喹啉-1-酮
在与化合物F-1同样的条件下，由2-(溴甲基)-4-氯-1-乙基磺酰基苯(化合物26)和5-溴-7-(三氟甲基)-2H-异喹啉-1-酮(化合物103)合成了标题化合物。
LCMS:m/z508[M+H]+
HPLC保留时间：1.04分钟(分析条件D)
[实施例367]
化合物F-6
2-[(2-乙基磺酰基-5-硝基苯基)甲基]-7-(三氟甲基)异喹啉-1-酮
在与化合物F-1同样的条件下，由2-(溴甲基)-1-乙基磺酰基-4-硝基苯(化合物23)和7-(三氟甲基)-2H-异喹啉-1-酮(化合物98)合成了标题化合物。
LCMS:m/z441[M+H]+
HPLC保留时间：0.86分钟(分析条件D)
[实施例368]
化合物F-7
2-[(5-氨基-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-7-(三氟甲基)异喹啉-1-酮
在与化合物123同样的条件下，由2-[(2-乙基磺酰基-5-硝基苯基)甲基]-7-(三氟甲基)异喹啉-1-酮(化合物F-6)合成了标题化合物。
LCMS:m/z411[M+H]+
HPLC保留时间：0.74分钟(分析条件D)
[实施例369]
化合物F-8
4-乙基磺酰基-3-[[1-氧代-7-(三氟甲基)异喹啉-2-基]甲基]苄腈
在与化合物F-1同样的条件下，由3-(溴甲基)-4-乙基磺酰基苄腈(化合物15)和7-(三氟甲基)-2H-异喹啉-1-酮(化合物98)合成了标题化合物。
LCMS:m/z421[M+H]+
HPLC保留时间：0.83分钟(分析条件D)
[实施例370]
化合物F-9
2-[(2-乙基磺酰基-5-硝基苯基)甲基]-7-(三氟甲氧基)异喹啉-1-酮
在与化合物F-1同样的条件下，由2-(溴甲基)-1-乙基磺酰基-4-硝基苯(化合物23)和7-(三氟甲氧基)-2H-异喹啉-1-酮(化合物97)合成了标题化合物。
LCMS:m/z457[M+H]+
HPLC保留时间：0.87分钟(分析条件D)
[实施例371]
化合物F-10
2-[(5-氨基-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-7-(三氟甲氧基)异喹啉-1-酮
在与化合物123同样的条件下，由2-[(2-乙基磺酰基-5-硝基苯基)甲基]-7-(三氟甲氧基)异喹啉-1-酮(化合物F-9)合成了标题化合物。
LCMS:m/z427[M+H]+
HPLC保留时间：0.76分钟(分析条件D)
[实施例372]
化合物F-11
4-乙基磺酰基-3-[[1-氧代-7-(三氟甲氧基)异喹啉-2-基]甲基]苄腈
在与化合物F-1同样的条件下，由3-(溴甲基)-4-乙基磺酰基苄腈(化合物15)和7-(三氟甲氧基)-2H-异喹啉-1-酮(化合物97)合成了标题化合物。
LCMS:m/z437[M+H]+
HPLC保留时间：0.84分钟(分析条件D)
[实施例373]
化合物g1
4-[[5-氨基-4-乙氧基羰基-2-(三氟甲基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将2-氨基-4-氯-5-(三氟甲基)苯甲酸乙酯(化合物107，1.07g，4.0mmol)、(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)甲基三氟硼酸钾(1.71g，5.6mmol)、乙酸钯(44.9mg，0.2mmol)、X-Phos(191mg，0.4mmol)和碳酸铯(3.91g，12mmol)在THF(40ml)与水(20ml)中的混合液，在90℃下搅拌了3小时。将反应液冷却至室温，用水稀释后，用乙酸乙酯萃取，将萃取液用无水硫酸钠进行了干燥。滤除干燥剂后，进行减压浓缩，将所得的残余物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，获得了作为淡黄色固体的标题化合物(1.49g，86％)。
LCMS:m/z432[M+H]+
HPLC保留时间：0.75分钟(分析条件D)
[实施例374]
化合物g2
2-氨基-4-[[4-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]哌嗪-1-基]甲基]-5-(三氟甲基) 苯甲酸
在与化合物85同样的条件下，由4-[[5-氨基-4-乙氧基羰基-2-(三氟甲基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(化合物g1)合成了标题化合物。
[实施例375]
化合物g3
4-[[5-氨基-4-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯胺基)氨甲酰基]-2-(三氟甲基)苯基]甲 基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在与化合物a1同样的条件下，由(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)肼(化合物31)和2-氨基-4-[[4-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]哌嗪-1-基]甲基]-5-(三氟甲基)苯甲酸(化合物g2)合成了标题化合物。
[实施例376]
化合物g4
4-[[3-(5-氯-2-乙基磺酰基苯胺基)-4-氧代-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基]甲基] 哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在与化合物A-28同样的条件下，由4-[[5-氨基-4-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯胺基)氨甲酰基]-2-(三氟甲基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(化合物g3)合成了标题化合物。
[实施例377]
化合物G-1
3-(5-氯-2-乙基磺酰基苯胺基)-7-(哌嗪-1-基甲基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-酮
在与化合物21同样的条件下，由4-[[3-(5-氯-2-乙基磺酰基苯胺基)-4-氧代-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(化合物g4)合成了标题化合物。
LCMS:m/z530[M+H]+
HPLC保留时间：0.57分钟(分析条件D)
[实施例378]
化合物G-2
3-(5-氯-2-乙基磺酰基苯胺基)-7-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-6-(三氟甲基)喹 唑啉-4-酮
将3-(5-氯-2-乙基磺酰基苯胺基)-7-(哌嗪-1-基甲基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-酮(化合物G-1，47.7mg，0.09mmol)和多聚甲醛(10.8mg，0.3mmol)的甲酸溶液(477μL)在80℃下搅拌了1小时。将反应液冷却至室温后，将其进行减压浓缩，向所得的残余物中加入乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，将有机层用无水硫酸钠进行了干燥。滤除干燥剂后，进行减压浓缩，将所得的残余物用硅胶柱色谱(甲醇/DCM)纯化，获得了作为无色泡状物质的标题化合物(43.3mg，88％)。
LCMS:m/z544[M+H]+
HPLC保留时间：0.56分钟(分析条件D)
[实施例379]
化合物G-3
3-(5-氯-2-乙基磺酰基苯胺基)-7-[(4-丙烷-2-基哌嗪-1-基)甲基]-6-(三氟甲 基)喹唑啉-4-酮
向3-(5-氯-2-乙基磺酰基苯胺基)-7-(哌嗪-1-基甲基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-酮(化合物G-1，26.5mg，0.05mmol)和丙酮(14.7μl，0.20mmol)的THF溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(31.8mg，0.15mmol)，在50℃下搅拌了1小时。将反应混合物冷却至室温后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯进行了萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂后，进行减压下浓缩，将所得的残余物用硅胶柱色谱(甲醇/DCM)纯化，获得了作为无色泡状物质的标题化合物(22.0mg，77％)。
LCMS:m/z572[M+H]+
HPLC保留时间：0.59分钟(分析条件：D)
[实施例380]
化合物G-4
3-(5-氯-2-乙基磺酰基苯胺基)-7-[[4-(噁烷-4-基)哌嗪-1-基]甲基]-6-(三氟 甲基)喹唑啉-4-酮
在与化合物G-3同样的条件下，由3-(5-氯-2-乙基磺酰基苯胺基)-7-(哌嗪-1-基甲基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-酮(化合物G-1)合成了标题化合物。其中，使用四氢-4H-吡喃-4-酮代替丙酮。
LCMS:m/z614[M+H]+
HPLC保留时间：0.57分钟(分析条件D)
[实施例381]
化合物g5
4-[[3-氨基-2-氯-4-乙氧基羰基-6-(三氟甲基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在与化合物111同样的条件下，由4-[[5-氨基-4-乙氧基羰基-2-(三氟甲基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(化合物g1)合成了标题化合物。
[实施例382]
化合物g6
2-氨基-3-氯-4-[[4-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]哌嗪-1-基]甲基]-5-(三氟 甲基)苯甲酸
在与化合物85同样的条件下，由4-[[3-氨基-2-氯-4-乙氧基羰基-6-(三氟甲基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(化合物g5)合成了标题化合物。
[实施例383]
化合物g7
4-[[8-氯-2,4-二氧代-6-(三氟甲基)-1H-3,1-苯并噁嗪-7-基]甲基]哌嗪-1-甲 酸叔丁酯
向2-氨基-3-氯-4-[[4-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]哌嗪-1-基]甲基]-5-(三氟甲基)苯甲酸(化合物g6，127mg，0.23mmol)的THF溶液(4ml)中加入DBU(171μl，1.1mmol)，用冰水浴冷却下，缓慢加入三光气(102mg、0.34mmol)的THF溶液(0.5ml)，在0℃下搅拌了1.5小时。将反应混合物升温至室温后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯进行了萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠进行了干燥。滤除干燥剂后，进行减压浓缩，获得了标题化合物的粗产物。
LCMS:m/z464[M+H]+
HPLC保留时间：0.86分钟(分析条件D)
[实施例384]
化合物g8
4-[[3-氨基-2-氯-4-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯胺基)氨甲酰基]-6-(三氟甲基)苯 基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将4-[[8-氯-2,4-二氧代-6-(三氟甲基)-1H-3,1-苯并噁嗪-7-基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(化合物g7，70.0mg，0.15mmol)和(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)肼(化合物31，42.5mg，0.18mmol)的THF溶液(1ml)在密封管中、100℃下搅拌了22小时。将反应混合物冷却至室温后，将其进行减压浓缩，将所得的残余物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，获得了标题化合物(24.2mg，25％)。
LCMS:m/z654[M+H]+
HPLC保留时间：0.93分钟(分析条件D)
[实施例385]
化合物g9
4-[[8-氯-3-(5-氯-2-乙基磺酰基苯胺基)-4-氧代-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基] 甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在与化合物A-28同样的条件下，由4-[[3-氨基-2-氯-4-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯胺基)氨甲酰基]-6-(三氟甲基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(化合物g8)合成了标题化合物。其中，在60℃下进行了反应。
[实施例386]
化合物G-5
8-氯-3-(5-氯-2-乙基磺酰基苯胺基)-7-(哌嗪-1-基甲基)-6-(三氟甲基)喹唑 啉-4-酮
在与化合物21同样的条件下，由4-[[8-氯-3-(5-氯-2-乙基磺酰基苯胺基)-4-氧代-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(化合物g9)合成了标题化合物。
LCMS:m/z564[M+H]+
HPLC保留时间：0.56分钟(分析条件D)
[实施例387]
化合物G-6
8-氯-3-(5-氯-2-乙基磺酰基苯胺基)-7-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-6-(三氟甲 基)喹唑啉-4-酮
在与化合物G-2同样的条件下，由8-氯-3-(5-氯-2-乙基磺酰基苯胺基)-7-(哌嗪-1-基甲基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-酮(化合物G-5)合成了标题化合物。
LCMS:m/z578[M+H]+
HPLC保留时间：0.59分钟(分析条件D)
[实施例388]
化合物g10
N-[7-溴-4-氧代-6-(三氟甲氧基)喹唑啉-3-基]-N-(5-氰基-2-乙基磺酰基苯基) 氨基甲酸叔丁酯
在与化合物a6同样的条件下，由3-[[7-溴-4-氧代-6-(三氟甲氧基)喹唑啉-3-基]氨基]-4-乙基磺酰基苄腈(化合物C-18)合成了标题化合物。
[实施例389]
化合物g11
4-[[3-[5-氰基-2-乙基磺酰基-N-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]苯胺基]-4-氧 代-6-(三氟甲氧基)喹唑啉-7-基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在与化合物g1同样的条件下，由N-[7-溴-4-氧代-6-(三氟甲氧基)喹唑啉-3-基]-N-(5-氰基-2-乙基磺酰基苯基)氨基甲酸叔丁酯(化合物g10)合成了标题化合物。其中，在微波照射下、120℃下进行了反应。
[实施例390]
化合物G-7
4-乙基磺酰基-3-[[4-氧代-7-(哌嗪-1-基甲基)-6-(三氟甲氧基)喹唑啉-3-基] 氨基]苄腈
在与化合物A-2同样的条件下，由4-[[3-[5-氰基-2-乙基磺酰基-N-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]苯胺基]-4-氧代-6-(三氟甲氧基)喹唑啉-7-基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(化合物g11)合成了标题化合物。
LCMS:m/z537[M+H]+
HPLC保留时间：0.49分钟(分析条件D)
[实施例391]
化合物G-8
4-乙基磺酰基-3-[[7-(吗啉-4-基甲基)-4-氧代-6-(三氟甲氧基)喹唑啉-3-基] 氨基]苄腈
在与化合物g11、G-7同样的条件下，由N-[7-溴-4-氧代-6-(三氟甲氧基)喹唑啉-3-基]-N-(5-氰基-2-乙基磺酰基苯基)氨基甲酸叔丁酯(化合物g10)合成了标题化合物。其中，在化合物g11的条件中，使用(吗啉-4-基)甲基三氟硼酸钾代替(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)甲基三氟硼酸钾。
LCMS:m/z538[M+H]+
HPLC保留时间：0.53分钟(分析条件D)
[实施例392]
化合物g12
3-氨基-4-乙基磺酰基-苄腈
在与化合物14同样的条件下，由3-氨基-4-乙基硫烷基-苄腈(化合物46)合成了标题化合物。
[实施例393]
化合物g13
4-乙基磺酰基-3-肼基-苄腈
在与化合物28同样的条件下，由3-氨基-4-乙基磺酰基-苄腈(化合物g12)合成了标题化合物。
[实施例394]
化合物g14
4-[[3-氨基-2-氯-4-[(5-氰基-2-乙基磺酰基苯胺基)氨甲酰基]-6-(三氟甲基) 苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在与化合物a1同样的条件下，由4-乙基磺酰基-3-肼基-苄腈(化合物g13)和2-氨基-3-氯-4-[[4-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]哌嗪-1-基]甲基]-5-(三氟甲基)苯甲酸(化合物g6)合成了标题化合物。
[实施例395]
化合物g15
4-[[8-氯-3-(5-氰基-2-乙基磺酰基苯胺基)-4-氧代-6-(三氟甲基)喹唑啉-7- 基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在与化合物A-28同样的条件下，由4-[[3-氨基-2-氯-4-[(5-氰基-2-乙基磺酰基苯胺基)氨甲酰基]-6-(三氟甲基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(化合物g14)合成了标题化合物。其中，在60℃进行了反应。
[实施例396]
化合物G-9
3-[[8-氯-4-氧代-7-(哌嗪-1-基甲基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-3-基]氨基]-4-乙 基磺酰基苄腈
在与化合物A-2同样的条件下，由4-[[8-氯-3-(5-氰基-2-乙基磺酰基苯胺基)-4-氧代-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(化合物g15)合成了标题化合物。
LCMS:m/z555[M+H]+
HPLC保留时间：0.52分钟(分析条件D)
[实施例397]
化合物h1
N-[6-溴-7-(溴甲基)-4-氧代喹唑啉-3-基]-N-(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)氨基甲 酸叔丁酯
在与化合物15同样的条件下，由N-(6-溴-7-甲基-4-氧代喹唑啉-3-基)-N-(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)氨基甲酸叔丁酯(化合物a12)合成了标题化合物。
[实施例398]
化合物h2
4-[[6-溴-3-[5-氯-2-乙基磺酰基-N-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]苯胺基]-4- 氧代喹唑啉-7-基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在与化合物127同样的条件下，由N-[6-溴-7-(溴甲基)-4-氧代喹唑啉-3-基]-N-(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)氨基甲酸叔丁酯(化合物h1)合成了标题化合物。
[实施例399]
化合物H-1
6-溴-3-(5-氯-2-乙基磺酰基苯胺基)-7-(哌嗪-1-基甲基)喹唑啉-4-酮
在与化合物A-2同样的条件下，由4-[[6-溴-3-[5-氯-2-乙基磺酰基-N-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]苯胺基]-4-氧代喹唑啉-7-基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(化合物h2)合成了标题化合物。
LCMS:m/z540[M+H]+
HPLC保留时间：1.38分钟(分析条件C)
[实施例400]
化合物H-2
6-溴-3-(5-氯-2-乙基磺酰基苯胺基)-7-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]喹唑啉-4-酮
在与化合物G-2同样的条件下，由6-溴-3-(5-氯-2-乙基磺酰基苯胺基)-7-(哌嗪-1-基甲基)喹唑啉-4-酮(化合物H-1)合成了标题化合物。
LCMS:m/z554[M+H]+
HPLC保留时间：1.93分钟(分析条件E)
[实施例401]
化合物H-3
6-溴-3-(5-氯-2-乙基磺酰基苯胺基)-7-[(4-丙烷-2-基哌嗪-1-基)甲基]喹唑 啉-4-酮
在与化合物G-3同样的条件下，由6-溴-3-(5-氯-2-乙基磺酰基苯胺基)-7-(哌嗪-1-基甲基)喹唑啉-4-酮(化合物H-1)合成了标题化合物。其中，使用1,2-二氯乙烷代替THF作为溶剂，在室温下进行了反应。
LCMS:m/z582[M+H]+
HPLC保留时间：2.00分钟(分析条件E)
[实施例402～实施例411]
在与化合物G-3同样的条件下，使用6-溴-3-(5-氯-2-乙基磺酰基苯胺基)-7-(哌嗪-1-基甲基)喹唑啉-4-酮(化合物H-1)和对应于各化合物的酮或醛，进行还原氨基化，合成了以下的表8的化合物。其中，使用乙酸乙酯代替THF作为溶剂。
[表8]
[实施例412]
化合物h3
6-溴-3-(5-氯-2-乙基磺酰基苯胺基)-7-[[4-(2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)哌 嗪-1-基]甲基]喹唑啉-4-酮
在与化合物G-3同样的条件下，由6-溴-3-(5-氯-2-乙基磺酰基苯胺基)-7-(哌嗪-1-基甲基)喹唑啉-4-酮(化合物H-1)合成了标题化合物。其中，使用2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-酮代替丙酮，使用乙酸乙酯代替THF作为溶剂，进行了反应。
[实施例413]
化合物H-14
6-溴-3-(5-氯-2-乙基磺酰基苯胺基)-7-[[4-(1,3-二羟基丙烷-2-基)哌嗪-1- 基]甲基]喹唑啉-4-酮
向6-溴-3-(5-氯-2-乙基磺酰基苯胺基)-7-[[4-(2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]甲基]喹唑啉-4-酮(化合物h3，21.5mg，32.8μmol)的甲醇溶液(1ml)中加入1N盐酸水溶液(0.20ml)，在室温下搅拌45分钟、接着升温至50℃搅拌了1小时。将反应液冷却至室温，用DMSO稀释后，用制备HPLC(水/乙腈，0.05％TFA)进行纯化，获得了作为白色固体的标题化合物(17.0mg，84％)。
LCMS:m/z614[M+H]+
HPLC保留时间：1.85分钟(分析条件E)
[实施例414]
化合物h4
3-[4-[[6-溴-3-(5-氯-2-乙基磺酰基苯胺基)-4-氧代喹唑啉-7-基]甲基]哌嗪- 1-基]吖丁啶-1-甲酸叔丁酯
在与化合物G-3同样的条件下，由6-溴-3-(5-氯-2-乙基磺酰基苯胺基)-7-(哌嗪-1-基甲基)喹唑啉-4-酮(化合物H-1)合成了标题化合物。其中，使用1-Boc-3-吖丁啶酮代替丙酮进行了反应。
[实施例415]
化合物H-15
7-[[4-(吖丁啶-3-基)哌嗪-1-基]甲基]-6-溴-3-(5-氯-2-乙基磺酰基苯胺基)喹 唑啉-4-酮
在与化合物21同样的条件下，由3-[4-[[6-溴-3-(5-氯-2-乙基磺酰基苯胺基)-4-氧代喹唑啉-7-基]甲基]哌嗪-1-基]吖丁啶-1-甲酸叔丁酯(化合物h4)合成了标题化合物。
LCMS:m/z595[M+H]+
HPLC保留时间：1.60分钟(分析条件E)
[实施例416]
化合物H-16
6-溴-3-(5-氯-2-乙基磺酰基苯胺基)-7-[[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]甲基] 喹唑啉-4-酮
将6-溴-3-(5-氯-2-乙基磺酰基苯胺基)-7-(哌嗪-1-基甲基)喹唑啉-4-酮(化合物H-1，29.8mg，55.0μmol)的DMF溶液(1ml)冷却至0℃，加入氢化钠(＞61％油性，4.0mg，102μmol)，在0℃下进行了搅拌。5分钟后，加入1-溴-2-甲氧基乙烷(9.2μl，96.7μmol)，在50℃下搅拌了15小时。将反应混合液冷却至室温后，加入饱和氯化钠水溶液，用乙酸乙酯进行了萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁进行了干燥。滤除干燥剂后，进行减压浓缩，将所得的残余物用制备HPLC(水/乙腈，0.05％TFA)进行纯化，获得了作为黄色固体的标题化合物(9.2mg，28％)。
LCMS:m/z598[M+H]+
HPLC保留时间：1.98分钟(分析条件E)
[实施例417]
化合物H-17
6-溴-3-(5-氯-2-乙基磺酰基苯胺基)-7-[(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)甲基]喹唑 啉-4-酮
将6-溴-3-(5-氯-2-乙基磺酰基苯胺基)-7-(哌嗪-1-基甲基)喹唑啉-4-酮(化合物H-1，28.8mg，53.2μmol)的吡啶溶液(1ml)冷却至0℃，加入甲磺酰氯(4.5μl，58.1μmol)，在0℃的状态搅拌了2小时。向反应混合液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯进行了萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠进行了干燥。滤除干燥剂后，进行减压浓缩，将所得的残余物用制备HPLC(水/乙腈，0.05％TFA)进行纯化，获得了作为茶色固体的标题化合物(17.0mg，52％)。
LCMS:m/z618[M+H]+
HPLC保留时间：1.95分钟(分析条件E)
[实施例418～实施例420]
在与化合物H-17同样的条件下，使用6-溴-3-(5-氯-2-乙基磺酰基苯胺基)-7-(哌嗪-1-基甲基)喹唑啉-4-酮(化合物H-1)和对应于各化合物的磺酰氯，合成了以下的表9的化合物。其中，在室温下进行了反应。
[表9]
[实施例421～实施例433]
在与化合物h2、H-1同样的条件下，由N-[6-溴-7-(溴甲基)-4-氧代喹唑啉-3-基]-N-(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)氨基甲酸叔丁酯(化合物h1)合成了以下的表10的化合物。其中，在化合物h2的取代反应条件中，使用对应于各化合物的胺代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
[表10]
[实施例434]
化合物h5
N-[6-溴-7-[[(3S)-3-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基氨基]吡咯烷-1-基]甲基]- 4-氧代喹唑啉-3-基]-N-(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)氨基甲酸叔丁酯
在与化合物127同样的条件下，由N-[6-溴-7-(溴甲基)-4-氧代喹唑啉-3-基]-N-(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)氨基甲酸叔丁酯(化合物h1)合成了标题化合物。其中，使用N-[(3S)-吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯胺。
[实施例435]
化合物H-24
7-[[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]甲基]-6-溴-3-(5-氯-2-乙基磺酰基苯胺基)喹唑 啉-4-酮
在与化合物21同样的条件下，由N-[6-溴-7-[[(3S)-3-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基氨基]吡咯烷-1-基]甲基]-4-氧代喹唑啉-3-基]-N-(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)氨基甲酸叔丁酯(化合物h5)合成了标题化合物。
LCMS:m/z540[M+H]+
HPLC保留时间：0.40分钟(分析条件F)
[实施例436～实施例439]
在与化合物h5、H-24同样的条件下，由N-[6-溴-7-(溴甲基)-4-氧代喹唑啉-3-基]-N-(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)氨基甲酸叔丁酯(化合物h1)合成了以下的表11的化合物。其中，在化合物h5的取代反应条件中，使用对应于各化合物的胺代替N-[(3S)-吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯。
[表11]
[实施例440]
化合物H-39
N-[(3R)-1-[[6-溴-3-(5-氯-2-乙基磺酰基苯胺基)-4-氧代喹唑啉-7-基]甲基] 吡咯烷-3-基]-N-甲基乙酰胺
向6-溴-3-(5-氯-2-乙基磺酰基苯胺基)-7-[[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]甲基]喹唑啉-4-酮(化合物H-38，20.9mg，37.7μmol)、三乙胺(15.8μl，0.113mmol)的DMF溶液(1ml)中加入乙酸酐(5.3μl，56.1μmol)，在室温下搅拌了1小时。将反应混合液用DMSO和水稀释，用制备HPLC(水/乙腈，0.05％TFA)进行纯化，获得了作为白色固体的标题化合物(18.0mg，80％)。
LCMS:m/z596[M+H]+
HPLC保留时间：0.48分钟(分析条件F)
[实施例441]
化合物H-40
7-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基]-6-溴-3-(5-氯-2-乙基磺酰基苯胺基)喹唑啉-4- 酮
在与化合物H-39同样的条件下，由6-溴-3-(5-氯-2-乙基磺酰基苯胺基)-7-(哌嗪-1-基甲基)喹唑啉-4-酮(化合物H-1)合成了标题化合物。
LCMS:m/z582[M+H]+
HPLC保留时间：1.75分钟(分析条件E)
[实施例442]
化合物h6
N-(6-溴-7-甲基-4-氧代喹唑啉-3-基)-N-(5-氰基-2-乙基硫烷基苯基)氨基甲酸 叔丁酯
在与化合物a6同样的条件下，由3-[(6-溴-7-甲基-4-氧代喹唑啉-3-基)氨基]-4-乙基硫烷基苄腈(化合物C-5)合成了标题化合物。
[实施例443]
化合物h7
N-(6-溴-7-甲基-4-氧代喹唑啉-3-基)-N-(5-氰基-2-乙基磺酰基苯基)氨基甲酸 叔丁酯
在与化合物14同样的条件下，由N-(6-溴-7-甲基-4-氧代喹唑啉-3-基)-N-(5-氰基-2-乙基硫烷基苯基)氨基甲酸叔丁酯(化合物h6)合成了标题化合物。
[实施例444]
化合物H-41
3-[[6-溴-4-氧代-7-(哌嗪-1-基甲基)喹唑啉-3-基]氨基]-4-乙基磺酰基苄腈
在与化合物h1、h2、H-1同样的条件下，由N-(6-溴-7-甲基-4-氧代喹唑啉-3-基)-N-(5-氰基-2-乙基磺酰基苯基)氨基甲酸叔丁酯(化合物h7)合成了标题化合物。
LCMS:m/z531[M+H]+
HPLC保留时间：0.47分钟(分析条件D)
[实施例445]
化合物h8
2-氨基-3,5-二溴-4-甲基苯甲酸
在与化合物85同样的条件下，由2-氨基-3,5-二溴-4-甲基苯甲酸乙酯(化合物132)合成了标题化合物。其中，使用氢氧化钾代替氢氧化钠。
[实施例446]
化合物h9
2-氨基-3,5-二溴-N'-(5-氯-2-乙基硫烷基苯基)-4-甲基苯甲酰肼
在与化合物e8同样的条件下，由(5-氯-2-乙基硫烷基苯基)肼(化合物30)和2-氨基-3,5-二溴-4-甲基苯甲酸(化合物h8)合成了标题化合物。其中，使用WSCDI代替HBTU，使用DMF代替二氯甲烷作为溶剂。
[实施例447]
化合物h10
6,8-二溴-3-(5-氯-2-乙基硫烷基苯胺基)-7-甲基喹唑啉-4-酮
在与化合物A-28同样的条件下，由2-氨基-3,5-二溴-N'-(5-氯-2-乙基硫烷基苯基)-4-甲基苯甲酰肼(化合物h9)合成了标题化合物。
[实施例448]
化合物h11
6,8-二溴-3-(5-氯-2-乙基磺酰基苯胺基)-7-甲基喹唑啉-4-酮
在与化合物14同样的条件下，由6,8-二溴-3-(5-氯-2-乙基硫烷基苯胺基)-7-甲基喹唑啉-4-酮(化合物h10)合成了标题化合物。
[实施例449]
化合物h12
N-(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)-N-(6,8-二溴-7-甲基-4-氧代喹唑啉-3-基)氨基甲 酸叔丁酯
在与化合物a6同样的条件下，由6,8-二溴-3-(5-氯-2-乙基磺酰基苯胺基)-7-甲基喹唑啉-4-酮(化合物h11)合成了标题化合物。
[实施例450]
化合物H-42
6,8-二溴-3-(5-氯-2-乙基磺酰基苯胺基)-7-(哌嗪-1-基甲基)喹唑啉-4-酮
在与化合物h1、h2、H-1同样的条件下，由N-(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)-N-(6,8-二溴-7-甲基-4-氧代喹唑啉-3-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物h12)合成了标题化合物。
LCMS:m/z618[M+H]+
HPLC保留时间：0.54分钟(分析条件D)
[实施例451～实施例454]
在与化合物G-3同样的条件下，使用6,8-二溴-3-(5-氯-2-乙基磺酰基苯胺基)-7-(哌嗪-1-基甲基)喹唑啉-4-酮(化合物H-42)和对应于各化合物的酮或醛，合成了以下的表12的化合物。其中，使用1,4-二噁烷代替THF作为溶剂，在微波照射下、90℃下进行了反应。
[表12]
[实施例455]
化合物h13
2-氨基-5-溴-3-氯-4-甲基苯甲酸乙酯
在与化合物111同样的条件下，由2-氨基-5-溴-4-甲基苯甲酸乙酯(化合物130)合成了标题化合物。其中，在室温进行了反应。
[实施例456]
化合物h14
N-(6-溴-8-氯-7-甲基-4-氧代喹唑啉-3-基)-N-(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)氨基 甲酸叔丁酯
在与化合物h8、h9、h10、h11、h12同样的条件下，由2-氨基-5-溴-3-氯-4-甲基苯甲酸乙酯(化合物h13)合成了标题化合物。
[实施例457]
化合物H-47
6-溴-8-氯-3-(5-氯-2-乙基磺酰基苯胺基)-7-(哌嗪-1-基甲基)喹唑啉-4-酮
在与化合物h1、h2、H-1同样的条件下，由N-(6-溴-8-氯-7-甲基-4-氧代喹唑啉-3-基)-N-(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)氨基甲酸叔丁酯(化合物h14)合成了标题化合物。
LCMS:m/z574[M+H]+
HPLC保留时间：0.54分钟(分析条件D)
[实施例458～实施例460]
在与化合物G-3同样的条件下，使用6-溴-8-氯-3-(5-氯-2-乙基磺酰基苯胺基)-7-(哌嗪-1-基甲基)喹唑啉-4-酮(化合物H-47)和对应于各化合物的酮或醛，合成了以下的表13的化合物。其中，使用1,2-二氯乙烷代替THF作为溶剂，在微波照射下、85℃下进行了反应。
[表13]
[实施例461]
化合物i1
4-[[5-氨基-4-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基氨甲酰基]-2-(三氟甲基)苯基] 甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在与化合物a1同样的条件下，由(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲胺(化合物3的游离形式)和2-氨基-4-[[4-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]哌嗪-1-基]甲基]-5-(三氟甲基)苯甲酸(化合物g2)合成了标题化合物。
[实施例462]
化合物i2
4-[[3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-4-氧代-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基]甲 基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在与化合物A-28同样的条件下，由4-[[5-氨基-4-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基氨甲酰基]-2-(三氟甲基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(化合物i1)合成了标题化合物。
[实施例463]
化合物I-1
3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-7-(哌嗪-1-基甲基)-6-(三氟甲基)喹唑啉- 4-酮
在与化合物A-2同样的条件下，由4-[[3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-4-氧代-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(化合物i2)合成了标题化合物。
LCMS:m/z529[M+H]+
HPLC保留时间：0.53分钟(分析条件D)
[实施例464]
化合物I-2
3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-7-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-6-(三氟甲 基)喹唑啉-4-酮
在与化合物G-3同样的条件下，由3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-7-(哌嗪-1-基甲基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-酮(化合物I-1)合成了标题化合物。其中，使用多聚甲醛代替丙酮。
LCMS:m/z543[M+H]+
HPLC保留时间：0.51分钟(分析条件D)
[实施例465]
化合物I-3
3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-7-[(4-丙烷-2-基哌嗪-1-基)甲基]-6-(三 氟甲基)喹唑啉-4-酮
在与化合物G-3同样的条件下，由3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-7-(哌嗪-1-基甲基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-酮(化合物I-1)合成了标题化合物。
LCMS:m/z571[M+H]+
HPLC保留时间：0.54分钟(分析条件D)
[实施例466]
化合物I-4
3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-7-[[4-(噁烷-4-基)哌嗪-1-基]甲基]-6- (三氟甲基)喹唑啉-4-酮
在与化合物G-3同样的条件下，由3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-7-(哌嗪-1-基甲基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-酮(化合物I-1)合成了标题化合物。其中，使用四氢-4H-吡喃-4-酮代替丙酮。
LCMS:m/z613[M+H]+
HPLC保留时间：0.55分钟(分析条件D)
[实施例467]
化合物i3
4-[[(3S)-3-乙酰胺基吡咯烷-1-基]甲基]-2-氨基-5-(三氟甲基)苯甲酸乙酯
向2-氨基-4-甲酰基-5-(三氟甲基)苯甲酸乙酯(化合物110，95.0mg，0.364mmol)、N-[(3S)-吡咯烷-3-基]乙酰胺(140.0mg，1.09mmol)的THF溶液(1.8ml)中加入三乙酰氧基硼氢化钠(231.4mg，1.09mmol)，在室温下搅拌了1小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取后，将有机层用无水硫酸钠进行了干燥。滤除干燥剂后，进行减压浓缩，将所得的残余物用硅胶柱色谱(甲醇/DCM)纯化，获得了作为无色固体的标题化合物(130.5mg，92％)。
LCMS:m/z374[M+H]+
HPLC保留时间：0.49分钟(分析条件：D)
[实施例468]
化合物i4
4-[[(3S)-3-乙酰胺基吡咯烷-1-基]甲基]-2-氨基-5-(三氟甲基)苯甲酸
在与化合物85同样的条件下，由4-[[(3S)-3-乙酰胺基吡咯烷-1-基]甲基]-2-氨基-5-(三氟甲基)苯甲酸乙酯(化合物i3)合成了标题化合物。
[实施例469]
化合物i5
4-[[(3S)-3-乙酰胺基吡咯烷-1-基]甲基]-2-氨基-N-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯 基)甲基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
在与化合物a1同样的条件下，由(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲胺(化合物3的游离形式)和4-[[(3S)-3-乙酰胺基吡咯烷-1-基]甲基]-2-氨基-5-(三氟甲基)苯甲酸(化合物i4)合成了标题化合物。
[实施例470]
化合物I-5
N-[(3S)-1-[[3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-4-氧代-6-(三氟甲基)喹唑 啉-7-基]甲基]吡咯烷-3-基]乙酰胺
在与化合物A-28同样的条件下，由4-[[(3S)-3-乙酰胺基吡咯烷-1-基]甲基]-2-氨基-N-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物i5)合成了标题化合物。
LCMS:m/z571[M+H]+
HPLC保留时间：0.51分钟(分析条件：D)
[实施例471]
化合物I-6
N-[(3R)-1-[[3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-4-氧代-6-(三氟甲基)喹唑 啉-7-基]甲基]吡咯烷-3-基]乙酰胺
在与化合物i3、i4、i5、I-5同样的条件下，由2-氨基-4-甲酰基-5-(三氟甲基)苯甲酸乙酯(化合物110)合成了标题化合物。其中，在化合物i3的条件中，使用N-[(3R)-吡咯烷-3-基]乙酰胺代替N-[(3S)-吡咯烷-3-基]乙酰胺作为胺。
LCMS:m/z571[M+H]+
HPLC保留时间：0.50分钟(分析条件：D)
[实施例472]
化合物i6
2-氨基-4-(羟基甲基)-5-(三氟甲基)苯甲酸乙酯
在冰冷下，向2-氨基-4-甲酰基-5-(三氟甲基)苯甲酸乙酯(化合物110，100mg，0.383mmol)的乙醇悬浊液(1ml)中加入硼氢化钠(7.2mg，0.192mmol)，搅拌了30分钟。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取后，将有机层用无水硫酸钠进行了干燥。滤除干燥剂后，进行减压浓缩，获得了作为无色固体的标题化合物的粗产物(101mg)。
LCMS:m/z264[M+H]+
HPLC保留时间：0.73分钟(分析条件：D)
[实施例473]
化合物i7
2-氨基-4-(羟基甲基)-5-(三氟甲基)苯甲酸
在与化合物85同样的条件下，由2-氨基-4-(羟基甲基)-5-(三氟甲基)苯甲酸乙酯(化合物i6)合成了标题化合物。
[实施例474]
化合物i8
2-氨基-N-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-4-(羟基甲基)-5-(三氟甲基)苯甲 酰胺
在与化合物e8同样的条件下，由(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲胺盐酸盐(化合物3)和2-氨基-4-(羟基甲基)-5-(三氟甲基)苯甲酸(化合物i7)合成了标题化合物。其中，使用WSCDI代替HBTU。
[实施例475]
化合物i9
3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-7-(羟基甲基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-酮
向2-氨基-N-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-4-(羟基甲基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物i8，120mg，0.266mmol)的原甲酸甲酯溶液(2.6ml)中加入甲酸(0.26ml)，在90℃下搅拌了17小时。进一步加入甲酸(1ml)搅拌4小时，加入原甲酸甲酯(1ml)搅拌了0.5小时。将反应液冷却至室温后，在减压下浓缩，向所得的残余物中加入甲醇(2.6ml)和1N盐酸水溶液(2.6ml)，在室温下搅拌了30分钟。在减压下馏去溶剂，向所得的残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯进行了萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠进行了干燥。滤除干燥剂后，进行减压浓缩，将所得的残余物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，获得了作为无色固体的标题化合物(81.4mg，66％)。
LCMS:m/z461[M+H]+
HPLC保留时间：0.74分钟(分析条件：D)
[实施例476]
化合物i10
甲磺酸[3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-4-氧代-6-(三氟甲基)喹唑啉-7- 基]甲酯
在冰冷下，向3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-7-(羟基甲基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-酮(化合物i9，80mg，0.174mmol)和三乙胺(48.9μL，0.348mmol)的DCM溶液(1.7ml)中加入甲磺酰氯(27.1μL，0.348mmol)，在该状态下搅拌了30分钟。向反应混合液中加入水，用DCM萃取后，将有机层用无水硫酸钠进行了干燥。滤除干燥剂后，进行减压浓缩，获得了作为无色泡状物质的标题化合物的粗纯化物(100.6mg)。
LCMS:m/z539[M+H]+
HPLC保留时间：0.80分钟(分析条件：D)
[实施例477]
化合物i11
N-[(3R)-1-[[3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-4-氧代-6-(三氟甲基)喹唑 啉-7-基]甲基]吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯
向甲磺酸[3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-4-氧代-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基]甲酯(化合物i10，50mg，0.093mmol)的DCM溶液(0.5ml)中加入三乙胺(26.1μl，0.186mmol)和N-[(3R)-吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(25.9mg，0.139mmol)，在室温下搅拌了1.5小时。进一步加入三乙胺(26.1μl，0.186mmol)和N-[(3R)-吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(25.9mg，0.139mmol)，在室温下搅拌了13小时。向反应混合物中加入水，用二氯甲烷萃取后，将有机层用无水硫酸钠进行了干燥。滤除干燥剂后，进行减压浓缩，将所得的残余物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，获得了作为无色泡状物质的标题化合物(46.1mg，79％)。
LCMS:m/z629[M+H]+
HPLC保留时间：0.61分钟(分析条件：D)
[实施例478]
化合物I-7
7-[[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]甲基]-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-6- (三氟甲基)喹唑啉-4-酮
在与化合物21同样的条件下，由N-[(3R)-1-[[3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-4-氧代-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基]甲基]吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(化合物i11)合成了标题化合物。
LCMS:m/z529[M+H]+
HPLC保留时间：0.51分钟(分析条件：D)
[实施例479]
化合物I-8
3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-7-[[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]甲 基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-酮
在与化合物i11同样的条件下，由甲磺酸[3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-4-氧代-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基]甲酯(化合物i10)合成了标题化合物。其中，使用(3R)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺代替N-[(3R)-吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯。
LCMS:m/z557[M+H]+
HPLC保留时间：0.56分钟(分析条件：D)
[实施例480]
化合物i12
4-[[5-氨基-4-[(5-氰基-2-乙基磺酰基苯基)甲基氨甲酰基]-2-(三氟甲基)苯 基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在与化合物e8同样的条件下，由3-(氨基甲基)-4-乙基磺酰基苄腈(化合物16)和2-氨基-4-[[4-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]哌嗪-1-基]甲基]-5-(三氟甲基)苯甲酸(化合物g2)合成了标题化合物。其中，使用WSCDI代替HBTU。
[实施例481]
化合物i13
4-[[3-[(5-氰基-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-4-氧代-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基] 甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在与化合物A-28同样的条件下，由4-[[5-氨基-4-[(5-氰基-2-乙基磺酰基苯基)甲基氨甲酰基]-2-(三氟甲基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(化合物i12)合成了标题化合物。
[实施例482]
化合物I-9
4-乙基磺酰基-3-[[4-氧代-7-(哌嗪-1-基甲基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-3-基]甲 基]苄腈
在与化合物A-2同样的条件下，由4-[[3-[(5-氰基-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-4-氧代-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(化合物i13)合成了标题化合物。
LCMS:m/z520[M+H]+
HPLC保留时间：0.52分钟(分析条件：D)
[实施例483]
化合物i14
4-[[2-氨基-3-乙氧基羰基-5-(三氟甲基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在与化合物g1同样的条件下，由2-氨基-3-溴-5-(三氟甲基)苯甲酸乙酯(化合物84)合成了标题化合物。
[实施例484]
化合物i15
2-氨基-3-[[4-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]哌嗪-1-基]甲基]-5-(三氟甲基) 苯甲酸
在与化合物85同样的条件下，由4-[[2-氨基-3-乙氧基羰基-5-(三氟甲基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(化合物i14)合成了标题化合物。
[实施例485]
化合物i16
4-[[2-氨基-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基氨甲酰基]-5-(三氟甲基)苯基] 甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在与化合物a1同样的条件下，由(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲胺(化合物3的游离形式)和2-氨基-3-[[4-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]哌嗪-1-基]甲基]-5-(三氟甲基)苯甲酸(化合物i15)合成了标题化合物。
[实施例486]
化合物I-10
3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-8-(哌嗪-1-基甲基)-6-(三氟甲基)喹唑啉- 4-酮
在与化合物i13、I-9同样的条件下，由4-[[2-氨基-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基氨甲酰基]-5-(三氟甲基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(化合物i16)合成了标题化合物。
LCMS:m/z529[M+H]+
HPLC保留时间：0.53分钟(分析条件：D)
[实施例487]
化合物I-11
3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-8-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-6-(三氟甲 基)喹唑啉-4-酮
在与化合物G-3同样的条件下，由3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-8-(哌嗪-1-基甲基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-酮(化合物I-10)合成了标题化合物。其中，使用多聚甲醛代替丙酮。
LCMS:m/z543[M+H]+
HPLC保留时间：1.90分钟(分析条件：E)
[实施例488]
化合物I-12
3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-8-[(4-丙烷-2-基哌嗪-1-基)甲基]-6-(三 氟甲基)喹唑啉-4-酮
在与化合物G-3同样的条件下，由3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-8-(哌嗪-1-基甲基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-酮(化合物I-10)合成了标题化合物。
LCMS:m/z571[M+H]+
HPLC保留时间：1.97分钟(分析条件：E)
[实施例489]
化合物I-13
3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-8-[[4-(噁烷-4-基)哌嗪-1-基]甲基]-6- (三氟甲基)喹唑啉-4-酮
在与化合物G-3同样的条件下，由3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-8-(哌嗪-1-基甲基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-酮(化合物I-10)合成了标题化合物。其中，使用四氢-4H-吡喃-4-酮代替丙酮。
LCMS:m/z613[M+H]+
HPLC保留时间：1.97分钟(分析条件：E)
[实施例490]
化合物i17
3-[4-[[3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-4-氧代-6-(三氟甲基)喹唑啉-8- 基]甲基]哌嗪-1-基]吖丁啶-1-甲酸叔丁酯
在与化合物G-3同样的条件下，由3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-8-(哌嗪-1-基甲基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-酮(化合物I-10)合成了标题化合物。其中，使用3-氧代吖丁啶-1-甲酸叔丁酯代替丙酮。
[实施例491]
化合物I-14
8-[[4-(吖丁啶-3-基)哌嗪-1-基]甲基]-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-6- (三氟甲基)喹唑啉-4-酮
在与化合物21同样的条件下，由3-[4-[[3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-4-氧代-6-(三氟甲基)喹唑啉-8-基]甲基]哌嗪-1-基]吖丁啶-1-甲酸叔丁酯(化合物i17)合成了标题化合物。
LCMS:m/z584[M+H]+
HPLC保留时间：1.75分钟(分析条件：E)
[实施例492]
化合物i18
4-[[4-乙氧基羰基-5-硝基-2-(三氟甲氧基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在与化合物g1同样的条件下，由4-溴-2-硝基-5-(三氟甲氧基)苯甲酸乙酯(化合物115)合成了标题化合物。
[实施例493]
化合物i19
4-[[5-氨基-4-乙氧基羰基-2-(三氟甲氧基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在与化合物39同样的条件下，由4-[[4-乙氧基羰基-5-硝基-2-(三氟甲氧基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(化合物i18)合成了标题化合物。其中，使用2-丙醇和饱和氯化铵水溶液代替乙醇和37％盐酸水溶液，反应在100℃下进行。
[实施例494]
化合物i20
2-氨基-4-[[4-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]哌嗪-1-基]甲基]-5-(三氟甲氧 基)苯甲酸
在与化合物85同样的条件下，由4-[[5-氨基-4-乙氧基羰基-2-(三氟甲氧基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(化合物i19)合成了标题化合物。
[实施例495]
化合物i21
4-[[5-氨基-4-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基氨甲酰基]-2-(三氟甲氧基)苯 基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在与化合物a1同样的条件下，由(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲胺(化合物3的游离形式)和2-氨基-4-[[4-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]哌嗪-1-基]甲基]-5-(三氟甲氧基)苯甲酸(化合物i20)合成了标题化合物。
[实施例496]
化合物I-15
3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-7-(哌嗪-1-基甲基)-6-(三氟甲氧基)喹唑 啉-4-酮
在与化合物i13、I-9同样的条件下，由4-[[5-氨基-4-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基氨甲酰基]-2-(三氟甲氧基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(化合物i21)合成了标题化合物。
LCMS:m/z545[M+H]+
HPLC保留时间：0.52分钟(分析条件：D)
[实施例497]
化合物i22
2-氨基-4-(1,2-二羟基乙基)-5-(三氟甲氧基)苯甲酸乙酯
在与化合物109同样的条件下，由2-氨基-4-乙烯基-5-(三氟甲氧基)苯甲酸乙酯(化合物117)合成了标题化合物。
[实施例498]
化合物i23
2-氨基-4-甲酰基-5-(三氟甲氧基)苯甲酸乙酯
在与化合物110同样的条件下，由2-氨基-4-(1,2-二羟基乙基)-5-(三氟甲氧基)苯甲酸乙酯(化合物i22)合成了标题化合物。
[实施例499]
化合物i24
4-[[(3S)-3-乙酰胺基吡咯烷-1-基]甲基]-2-氨基-5-(三氟甲氧基)苯甲酸乙酯
在与化合物i3同样的条件下，由2-氨基-4-甲酰基-5-(三氟甲氧基)苯甲酸乙酯(化合物i23)合成了标题化合物。
[实施例500]
化合物i25
4-[[(3S)-3-乙酰胺基吡咯烷-1-基]甲基]-2-氨基-5-(三氟甲氧基)苯甲酸
在与化合物85同样的条件下，由4-[[(3S)-3-乙酰胺基吡咯烷-1-基]甲基]-2-氨基-5-(三氟甲氧基)苯甲酸乙酯(化合物i24)合成了标题化合物。其中，反应在90℃下进行。
[实施例501]
化合物i26
4-[[(3S)-3-乙酰胺基吡咯烷-1-基]甲基]-2-氨基-N-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯 基)甲基]-5-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
在与化合物e8同样的条件下，由(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲胺盐酸盐(化合物3)和4-[[(3S)-3-乙酰胺基吡咯烷-1-基]甲基]-2-氨基-5-(三氟甲氧基)苯甲酸(化合物i25)合成了标题化合物。其中，使用WSCDI代替HBTU。
[实施例502]
化合物I-16
N-[(3S)-1-[[3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-4-氧代-6-(三氟甲氧基)喹唑 啉-7-基]甲基]吡咯烷-3-基]乙酰胺
在与化合物A-28同样的条件下，由4-[[(3S)-3-乙酰胺基吡咯烷-1-基]甲基]-2-氨基-N-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-5-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(化合物i26)合成了标题化合物。
LCMS:m/z587[M+H]+
HPLC保留时间：0.51分钟(分析条件：D)
[实施例503]
化合物i27
4-[[(3R)-3-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基氨基]吡咯烷-1-基]甲基]-2-硝基-5- (三氟甲氧基)苯甲酸乙酯
将4-溴-2-硝基-5-(三氟甲氧基)苯甲酸乙酯(化合物115，750mg，2.1mmol)、(R)-({3-[(叔丁氧基羰基)氨基]吡咯烷-1-基}甲基)三氟硼酸钾(898mg，2.9mmol)、乙酸钯(23.5mg，0.10mmol)、Ru-Phos(97.7mg，0.21mmol)和碳酸钾(869mg，6.3mmol)在甲苯(7.0ml)和水(3.5ml)中的混合液加热回流了5小时。将反应液冷却至室温后，加入水，用乙酸乙酯萃取，将萃取液用无水硫酸钠进行了干燥。滤除干燥剂后，进行减压浓缩，将所得的残余物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，获得了作为淡黄色固体的标题化合物(847mg，85％)。
LCMS:m/z478[M+H]+
HPLC保留时间：0.60分钟(分析条件D)
[实施例504]
化合物i28
2-氨基-4-[[(3R)-3-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基氨基]吡咯烷-1-基]甲基]-5- (三氟甲氧基)苯甲酸乙酯
在与化合物24同样的条件下，由4-[[(3R)-3-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基氨基]吡咯烷-1-基]甲基]-2-硝基-5-(三氟甲氧基)苯甲酸乙酯(化合物i27)合成了标题化合物。其中，使用2-丙醇代替甲醇作为溶剂，反应在80℃下进行。
[实施例505]
化合物i29
2-氨基-4-[[(3R)-3-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基氨基]吡咯烷-1-基]甲基]-5- (三氟甲氧基)苯甲酸
在与化合物85同样的条件下，由2-氨基-4-[[(3R)-3-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基氨基]吡咯烷-1-基]甲基]-5-(三氟甲氧基)苯甲酸乙酯(化合物i28)合成了标题化合物。
[实施例506]
化合物i30
N-[(3R)-1-[[5-氨基-4-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基氨甲酰基]-2-(三氟甲 氧基)苯基]甲基]吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯
在与化合物e8同样的条件下，由(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲胺盐酸盐(化合物3)和2-氨基-4-[[(3R)-3-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基氨基]吡咯烷-1-基]甲基]-5-(三氟甲氧基)苯甲酸(化合物i29)合成了标题化合物。其中，使用WSCDI代替HBTU。
[实施例507]
化合物i31
N-[(3R)-1-[[3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-4-氧代-6-(三氟甲氧基)喹唑 啉-7-基]甲基]吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯
在与化合物A-28同样的条件下，由N-[(3R)-1-[[5-氨基-4-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基氨甲酰基]-2-(三氟甲氧基)苯基]甲基]吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(化合物i30)合成了标题化合物。其中，使用PTSA·H2O和甲苯代替甲酸和原甲酸三甲酯。
[实施例508]
化合物I-17
7-[[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]甲基]-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-6- (三氟甲氧基)喹唑啉-4-酮
在与化合物21同样的条件下，由N-[(3R)-1-[[3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-4-氧代-6-(三氟甲氧基)喹唑啉-7-基]甲基]吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(化合物i31)合成了标题化合物。
LCMS:m/z545[M+H]+
HPLC保留时间：0.48分钟(分析条件D)
[实施例509]
化合物I-18
3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-7-[[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]甲 基]-6-(三氟甲氧基)喹唑啉-4-酮
在与化合物G-2同样的条件下，由7-[[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]甲基]-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-6-(三氟甲氧基)喹唑啉-4-酮(化合物I-17)合成了标题化合物。
LCMS:m/z573[M+H]+
HPLC保留时间：0.53分钟(分析条件D)
[实施例510]
化合物I-19
N-[(3R)-1-[[3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-4-氧代-6-(三氟甲氧基)喹唑 啉-7-基]甲基]吡咯烷-3-基]乙酰胺
向7-[[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]甲基]-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-6-(三氟甲氧基)喹唑啉-4-酮(化合物I-17，40mg，0.073mmol)的DCM溶液(0.5ml)中加入了吡啶(17.8μl，0.22mmol)。在冰冷下向其中加入乙酰氯(7.9μl，0.11mmol)，在0℃下搅拌了6小时。向其中加入乙酰氯(2.6μl，0.037mmol)，在0℃下搅拌了30分钟。将反应混合液升温至室温后，加入饱和氯化铵溶液，用乙酸乙酯萃取，将有机层用无水硫酸钠进行了干燥。滤除干燥剂后，进行减压浓缩，将所得的残余物用氨基硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，获得了作为黄色固体的标题化合物(32mg，74％)。
LCMS:m/z587[M+H]+
HPLC保留时间：0.50分钟(分析条件D)
[实施例511]
化合物i32
2-硝基-4-[(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)甲基]-5-(三氟甲氧基)苯甲酸乙酯
在与化合物g1同样的条件下，由4-溴-2-硝基-5-(三氟甲氧基)苯甲酸乙酯(化合物115)合成了标题化合物。其中，使用[(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)甲基]三氟硼酸钾代替(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)甲基三氟硼酸钾。
[实施例512]
化合物i33
2-氨基-4-[(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)甲基]-5-(三氟甲氧基)苯甲酸乙酯
在与化合物39同样的条件下，由2-硝基-4-[(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)甲基]-5-(三氟甲氧基)苯甲酸乙酯(化合物i32)合成了标题化合物。其中，使用2-丙醇和饱和氯化铵水溶液代替乙醇和37％盐酸水溶液，反应在100℃下进行。
[实施例513]
化合物i34
2-氨基-4-[(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)甲基]-5-(三氟甲氧基)苯甲酸
在与化合物85同样的条件下，由2-氨基-4-[(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)甲基]-5-(三氟甲氧基)苯甲酸乙酯(化合物i33)合成了标题化合物。
[实施例514]
化合物i35
2-氨基-N-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-4-[(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)甲 基]-5-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
在与化合物e8同样的条件下，由(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲胺盐酸盐(化合物3)和2-氨基-4-[(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)甲基]-5-(三氟甲氧基)苯甲酸(化合物i34)合成了标题化合物。其中，使用WSCDI代替HBTU。
[实施例515]
化合物I-20
3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-7-[(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)甲基]-6- (三氟甲氧基)喹唑啉-4-酮
在与化合物A-5同样的条件下，由2-氨基-N-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-4-[(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)甲基]-5-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(化合物i35)合成了标题化合物。
LCMS:m/z613[M+H]+
HPLC保留时间：1.72分钟(分析条件E)
[实施例516～实施例518]
在与化合物i32、i33、i34、i35、I-20同样的条件下，由4-溴-2-硝基-5-(三氟甲氧基)苯甲酸乙酯(化合物115)合成了以下的表14的化合物。其中，在化合物i32的条件中，使用对应的三氟硼酸钾代替[(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)甲基]三氟硼酸钾。
[表14]
[实施例519]
化合物i36
4-[[3-[(5-氯-2-乙基硫烷基苯基)甲基]-4-氧代-6-(三氟甲氧基)喹唑啉-8-基] 甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在与化合物g1同样的条件下，由8-溴-3-[(5-氯-2-乙基硫烷基苯基)甲基]-6-(三氟甲氧基)喹唑啉-4-酮(化合物E-11)合成了标题化合物。
[实施例520]
化合物I-24
3-[(5-氯-2-乙基硫烷基苯基)甲基]-8-(哌嗪-1-基甲基)-6-(三氟甲氧基)喹唑 啉-4-酮
在与化合物A-2同样的条件下，由4-[[3-[(5-氯-2-乙基硫烷基苯基)甲基]-4-氧代-6-(三氟甲氧基)喹唑啉-8-基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(化合物i36)合成了标题化合物。
LCMS:m/z513[M+H]+
HPLC保留时间：0.61分钟(分析条件D)
[实施例521]
化合物i37
2-氨基-3-溴-5-(三氟甲氧基)苯甲酸乙酯
向2-氨基-3-溴-5-(三氟甲氧基)苯甲酸(900mg，3.0mmol)的EtOH溶液(2.7ml)中加入浓硫酸(0.6ml)，在加热回流下搅拌了11小时。加入EtOH(2.7ml)和浓硫酸(0.6ml)，在加热回流下进一步搅拌了8小时。将反应液在冰冷下冷却，加入5N氢氧化钠水溶液(9ml)，用乙酸乙酯进行了萃取。将萃取液用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠进行了干燥。滤除干燥剂后，进行减压浓缩，将所得的残余物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，获得了作为淡茶色油状物质的标题化合物(753mg，77％)。
LCMS:m/z328[M+H]+
HPLC保留时间：1.05分钟(分析条件D)
[实施例522]
化合物i38
4-[[2-氨基-3-乙氧基羰基-5-(三氟甲氧基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在与化合物g1同样的条件下，由2-氨基-3-溴-5-(三氟甲氧基)苯甲酸乙酯(化合物i37)合成了标题化合物。
[实施例523]
化合物i39
2-氨基-3-[[4-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]哌嗪-1-基]甲基]-5-(三氟甲氧 基)苯甲酸
在与化合物85同样的条件下，由4-[[2-氨基-3-乙氧基羰基-5-(三氟甲氧基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(化合物i38)合成了标题化合物。
[实施例524]
化合物i40
4-[[2-氨基-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基氨甲酰基]-5-(三氟甲氧基)苯 基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在与化合物a1同样的条件下，由(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲胺(化合物3的游离形式)和2-氨基-3-[[4-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]哌嗪-1-基]甲基]-5-(三氟甲氧基)苯甲酸(化合物i39)合成了标题化合物。
[实施例525]
化合物i41
4-[[3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-4-氧代-6-(三氟甲氧基)喹唑啉-8-基] 甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在与化合物A-28同样的条件下，由4-[[2-氨基-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基氨甲酰基]-5-(三氟甲氧基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(化合物i40)合成了标题化合物。
[实施例526]
化合物I-25
3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-8-(哌嗪-1-基甲基)-6-(三氟甲氧基)喹唑 啉-4-酮
在与化合物A-2同样的条件下，由4-[[3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-4-氧代-6-(三氟甲氧基)喹唑啉-8-基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(化合物i41)合成了标题化合物。
LCMS:m/z545[M+H]+
HPLC保留时间：0.53分钟(分析条件D)
[实施例527]
化合物I-26
3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-8-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-6-(三氟甲氧 基)喹唑啉-4-酮
在与化合物G-3同样的条件下，由3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-8-(哌嗪-1-基甲基)-6-(三氟甲氧基)喹唑啉-4-酮(化合物I-25)合成了标题化合物。其中，使用多聚甲醛代替丙酮。
LCMS:m/z559[M+H]+
HPLC保留时间：1.97分钟(分析条件E)
[实施例528]
化合物i42
2-氨基-8-溴-6-(三氟甲氧基)-3H-喹唑啉-4-酮
向2-氨基-3-溴-5-(三氟甲氧基)苯甲酸(600mg，2.00mmol)、DIPEA(1.37ml，7.86mmol)的NMP溶液(10ml)中加入1,2,4-三唑-1-甲脒(885mg，6.00mmol)，在微波照射下、200℃下搅拌了4小时。其后，追加DIPEA(1.37ml，7.86mmol)、1,2,4-三唑-1-甲脒(885mg，6.00mmol)，在微波照射下、200℃下搅拌了1小时。将反应混合液冷却至室温后，向其中加入水，滤取了所析出的固体。使该固体悬浮于甲醇中，进行超声波照射，再次滤取固体，进行减压干燥，由此获得了作为茶色固体的标题化合物(200mg，31％)。
LCMS:m/z324[M+H]+
HPLC保留时间：0.61分钟(分析条件D)
[实施例529]
化合物i43
4-[[2-氨基-4-氧代-6-(三氟甲氧基)-3H-喹唑啉-8-基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁 酯
在与化合物g1同样的条件下，由2-氨基-8-溴-6-(三氟甲氧基)-3H-喹唑啉-4-酮(化合物i42)合成了标题化合物。其中，反应在微波照射下、140℃下进行。
[实施例530]
化合物i44
4-[[2-氨基-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-4-氧代-6-(三氟甲氧基)喹唑 啉-8-基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在与化合物F-1同样的条件下，由2-(溴甲基)-4-氯-1-乙基磺酰基苯(化合物26)和4-[[2-氨基-4-氧代-6-(三氟甲氧基)-3H-喹唑啉-8-基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(化合物i43)合成了标题化合物。
[实施例531]
化合物I-27
2-氨基-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-8-(哌嗪-1-基甲基)-6-(三氟甲氧 基)喹唑啉-4-酮
在与化合物A-2同样的条件下，由4-[[2-氨基-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-4-氧代-6-(三氟甲氧基)喹唑啉-8-基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(化合物i44)合成了标题化合物。
LCMS:m/z560[M+H]+
HPLC保留时间：1.87分钟(分析条件C)
[实施例532]
化合物j1
2-氨基-5-溴-4-(溴甲基)苯甲酸乙酯
在与化合物A-2同样的条件下，由2-[双[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]氨基]-5-溴-4-(溴甲基)苯甲酸乙酯(化合物131)合成了标题化合物。
[实施例533]
化合物j2
4-[(5-氨基-2-溴-4-乙氧基羰基苯基)甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在与化合物i11同样的条件下，由2-氨基-5-溴-4-(溴甲基)苯甲酸乙酯(化合物j1)合成了标题化合物。其中，使用哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替N-[(3R)-吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯作为胺。
[实施例534]
化合物j3
2-氨基-5-溴-4-[[4-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]哌嗪-1-基]甲基]苯甲酸
在与化合物85同样的条件下，由4-[(5-氨基-2-溴-4-乙氧基羰基苯基)甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(化合物j2)合成了标题化合物。其中，作为碱，使用氢氧化钾代替氢氧化钠。
[实施例535]
化合物j4
4-[[5-氨基-2-溴-4-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基氨甲酰基]苯基]甲基]哌 嗪-1-甲酸叔丁酯
在与化合物113同样的条件下，由2-氨基-5-溴-4-[[4-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]哌嗪-1-基]甲基]苯甲酸(化合物j3)和(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲胺盐酸盐(化合物3)合成了标题化合物。其中，使用DMF代替二氯甲烷作为溶剂。
[实施例536]
化合物j5
4-[[6-溴-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-4-氧代喹唑啉-7-基]甲基]哌嗪- 1-甲酸叔丁酯
在与化合物A-5同样的条件下，由4-[[5-氨基-2-溴-4-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基氨甲酰基]苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(化合物j4)合成了标题化合物。
[实施例537]
化合物J-1
6-溴-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-7-(哌嗪-1-基甲基)喹唑啉-4-酮
在与化合物A-2同样的条件下，由4-[[6-溴-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-4-氧代喹唑啉-7-基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(化合物j5)合成了标题化合物。
LCMS:m/z539[M+H]+
HPLC保留时间：0.51分钟(分析条件D)
[实施例538]
化合物J-2
6-溴-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-7-[(4-丙烷-2-基哌嗪-1-基)甲基]喹 唑啉-4-酮
在与化合物G-3同样的条件下，由6-溴-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-7-(哌嗪-1-基甲基)喹唑啉-4-酮(化合物J-1)合成了标题化合物。其中，使用乙酸乙酯代替THF作为溶剂。
LCMS:m/z581[M+H]+
HPLC保留时间：1.92分钟(分析条件E)
[实施例539]
化合物J-3
6-溴-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-7-[(4-环丁基哌嗪-1-基)甲基]喹唑 啉-4-酮
在与化合物G-3同样的条件下，由6-溴-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-7-(哌嗪-1-基甲基)喹唑啉-4-酮(化合物J-1)合成了标题化合物。其中，使用环丁酮代替丙酮，使用乙酸乙酯代替THF作为溶剂。
LCMS:m/z593[M+H]+
HPLC保留时间：1.95分钟(分析条件E)
[实施例540]
化合物J-4
6-溴-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-7-[[4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基] 甲基]喹唑啉-4-酮
向6-溴-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-7-(哌嗪-1-基甲基)喹唑啉-4-酮(化合物J-1，20.0mg，37.0μmol)、DIPEA(19.3μl，0.111mmol)的THF溶液(1ml)中加入三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(16.0μl，0.111mmol)，在80℃下搅拌了2小时。将反应混合液冷却至室温后，向其中加入水，进而用DMSO稀释，用制备HPLC(水/乙腈，0.05％TFA)进行纯化，获得了作为白色固体的标题化合物(12.4mg，54％)。
LCMS:m/z621[M+H]+
HPLC保留时间：2.10分钟(分析条件E)
[实施例541]
化合物J-5
6-溴-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-7-[(4-丙-2-炔基哌嗪-1-基)甲基]喹 唑啉-4-酮
向6-溴-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-7-(哌嗪-1-基甲基)喹唑啉-4-酮(化合物J-1，20.0mg，37.0μmol)、DIPEA(8.4μl，48.2μmol)的氯仿溶液(1ml)中加入3-溴丙-1-炔(3.1μl，41.2μmol)，在室温下搅拌了20小时。向反应混合液中加入水后，用DMSO稀释，用制备HPLC(水/乙腈，0.05％TFA)进行纯化，获得了作为白色固体的标题化合物(8.6mg，40％)。
LCMS:m/z577[M+H]+
HPLC保留时间：1.98分钟(分析条件E)
[实施例542]
化合物J-6
6-溴-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-7-[[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1- 基]甲基]喹唑啉-4-酮
在与化合物G-3同样的条件下，由6-溴-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-7-(哌嗪-1-基甲基)喹唑啉-4-酮(化合物J-1)合成了标题化合物。其中，使用1-甲基-4-哌啶酮代替丙酮，使用乙酸乙酯代替THF作为溶剂。
LCMS:m/z636[M+H]+
HPLC保留时间：1.67分钟(分析条件E)
[实施例543]
化合物j6
2-[双[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]氨基]-5-溴-4-[[(3R)-3-[(2-甲基丙烷-2- 基)氧基羰基氨基]吡咯烷-1-基]甲基]苯甲酸乙酯
向2-[双[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]氨基]-5-溴-4-(溴甲基)苯甲酸乙酯(化合物131，1.08g，1.41mmol)、碳酸钾(583mg，4.22mmol)的DMF溶液(10ml)中加入N-[(3R)-吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(393mg，2.11mmol)，在50℃～75℃下搅拌了3小时。将反应混合液冷却至室温后，加入水，用乙酸乙酯和己烷的混合溶液进行了萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，使用无水硫酸钠进行了干燥。滤除干燥剂后，进行减压浓缩，将所得的残余物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，获得了作为黄色固体的标题化合物(872mg，99％)。
LCMS:m/z642[M+H]+
HPLC保留时间：0.73分钟(分析条件G)
[实施例544]
化合物j7
2-氨基-4-[[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]甲基]-5-溴苯甲酸乙酯
在与化合物A-2同样的条件下，由2-[双[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]氨基]-5-溴-4-[[(3R)-3-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基氨基]吡咯烷-1-基]甲基]苯甲酸乙酯(化合物j6)合成了标题化合物。
[实施例545]
化合物j8
2-氨基-5-溴-4-[[(3R)-3-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基氨基]吡咯烷-1-基]甲 基]苯甲酸乙酯
在与化合物129同样的条件下，由2-氨基-4-[[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]甲基]-5-溴苯甲酸乙酯(化合物j7)合成了标题化合物。
[实施例546]
化合物j9
2-氨基-5-溴-4-[[(3R)-3-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基氨基]吡咯烷-1-基]甲 基]苯甲酸
在与化合物85同样的条件下，由2-氨基-5-溴-4-[[(3R)-3-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基氨基]吡咯烷-1-基]甲基]苯甲酸乙酯(化合物j8)合成了标题化合物。
[实施例547]
化合物j10
N-[(3R)-1-[[5-氨基-2-溴-4-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基氨甲酰基]苯基] 甲基]吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯
在与化合物113同样的条件下，由2-氨基-5-溴-4-[[(3R)-3-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基氨基]吡咯烷-1-基]甲基]苯甲酸(化合物j9)和(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲胺盐酸盐(化合物3)合成了标题化合物。
[实施例548]
化合物j11
N-[(3R)-1-[[6-溴-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-4-氧代喹唑啉-7-基]甲 基]吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯
在与化合物A-28同样的条件下，由N-[(3R)-1-[[5-氨基-2-溴-4-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基氨甲酰基]苯基]甲基]吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(化合物j10)合成了标题化合物。
[实施例549]
化合物J-7
7-[[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]甲基]-6-溴-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基] 喹唑啉-4-酮
在与化合物A-2同样的条件下，由N-[(3R)-1-[[6-溴-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-4-氧代喹唑啉-7-基]甲基]吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(化合物j11)合成了标题化合物。
LCMS:m/z539[M+H]+
HPLC保留时间：0.43分钟(分析条件G)
[实施例550]
化合物J-8
7-[[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]甲基]-6-溴-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基] 喹唑啉-4-酮
在与化合物j6、j7、j8、j9、j10、j11、J-7同样的条件下，由2-[双[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]氨基]-5-溴-4-(溴甲基)苯甲酸乙酯(化合物131)合成了标题化合物。其中，在化合物j6的条件中，使用N-[(3S)-吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯代替N-[(3R)-吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯。
LCMS:m/z539[M+H]+
HPLC保留时间：0.41分钟(分析条件F)
[实施例551]
化合物J-9
6-溴-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-7-[(3-哌啶-1-基吡咯烷-1-基)甲基] 喹唑啉-4-酮
在与化合物j6、j7同样的条件下，由2-[双[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]氨基]-5-溴-4-(溴甲基)苯甲酸乙酯(化合物131)合成了2-氨基-5-溴-4-[(3-哌啶-1-基吡咯烷-1-基)甲基]苯甲酸乙酯。其中，在化合物j6的条件中，使用1-吡咯烷-3-基哌啶代替N-[(3R)-吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯。
在与化合物j9、j10、j11同样的条件下，由2-氨基-5-溴-4-[(3-哌啶-1-基吡咯烷-1-基)甲基]苯甲酸乙酯合成了标题化合物。其中，在化合物j11的条件中，在100℃下使用微波进行了反应。
LCMS:m/z607[M+H]+
HPLC保留时间：0.50分钟(分析条件F)
[实施例552]
化合物j12
2-氨基-5-氯-4-[[4-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]哌嗪-1-基]甲基]苯甲酸
在与化合物85同样的条件下，由4-[(5-氨基-2-氯-4-乙氧基羰基苯基)甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(化合物129)合成了标题化合物。
[实施例553]
化合物j13
4-[[5-氨基-2-氯-4-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基氨甲酰基]苯基]甲基]哌 嗪-1-甲酸叔丁酯
在与化合物e8同样的条件下，由2-氨基-5-氯-4-[[4-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]哌嗪-1-基]甲基]苯甲酸(化合物j12)和(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲胺盐酸盐(化合物3)合成了标题化合物。其中，使用WSCDI代替HBTU。
[实施例554]
化合物j14
4-[[6-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-4-氧代喹唑啉-7-基]甲基]哌嗪- 1-甲酸叔丁酯
在与化合物A-28同样的条件下，由4-[[5-氨基-2-氯-4-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基氨甲酰基]苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(化合物j13)合成了标题化合物。
[实施例555]
化合物J-10
6-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-7-(哌嗪-1-基甲基)喹唑啉-4-酮
在与化合物A-2同样的条件下，由4-[[6-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-4-氧代喹唑啉-7-基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(化合物j14)合成了标题化合物。
LCMS:m/z495[M+H]+
HPLC保留时间：0.50分钟(分析条件G)
[实施例556]
化合物J-11
6-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-7-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]喹唑啉- 4-酮
在与化合物G-2同样的条件下，由6-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-7-(哌嗪-1-基甲基)喹唑啉-4-酮(化合物J-10)合成了标题化合物。
LCMS:m/z509[M+H]+
HPLC保留时间：0.52分钟(分析条件G)
[实施例557]
化合物k1
4-[[3-氨基-2-氯-4-乙氧基羰基-6-(三氟甲基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在与化合物111同样的条件下，由4-[[5-氨基-4-乙氧基羰基-2-(三氟甲基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(化合物g1)合成了标题化合物。
[实施例558]
化合物k2
2-氨基-3-氯-4-[[4-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]哌嗪-1-基]甲基]-5-(三氟 甲基)苯甲酸
在与化合物85同样的条件下，由4-[[3-氨基-2-氯-4-乙氧基羰基-6-(三氟甲基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(化合物k1)合成了标题化合物。
[实施例559]
化合物k3
4-[[3-氨基-2-氯-4-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基氨甲酰基]-6-(三氟甲基) 苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在与化合物e8同样的条件下，由2-氨基-3-氯-4-[[4-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]哌嗪-1-基]甲基]-5-(三氟甲基)苯甲酸(化合物k2)和(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲胺盐酸盐(化合物3)合成了标题化合物。其中，使用WSCDI代替HBTU。
[实施例560]
化合物k4
4-[[8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-4-氧代-6-(三氟甲基)喹唑啉-7- 基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在与化合物A-28同样的条件下，由4-[[3-氨基-2-氯-4-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基氨甲酰基]-6-(三氟甲基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(化合物k3)合成了标题化合物。
[实施例561]
化合物K-1
8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-7-(哌嗪-1-基甲基)-6-(三氟甲基)喹 唑啉-4-酮
在与化合物21同样的条件下，由4-[[8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-4-氧代-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(化合物k4)合成了标题化合物。
LCMS:m/z563[M+H]+
HPLC保留时间：0.56分钟(分析条件D)
[实施例562]
化合物K-2
8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-7-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-6-(三 氟甲基)喹唑啉-4-酮
在与化合物G-2同样的条件下，由8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-7-(哌嗪-1-基甲基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-酮(化合物K-1)合成了标题化合物。
LCMS:m/z577[M+H]+
HPLC保留时间：0.57分钟(分析条件D)
[实施例563]
化合物K-3
8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-7-[(4-丙烷-2-基哌嗪-1-基)甲基]- 6-(三氟甲基)喹唑啉-4-酮
在与化合物G-3同样的条件下，由8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-7-(哌嗪-1-基甲基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-酮(化合物K-1)合成了标题化合物。
LCMS:m/z605[M+H]+
HPLC保留时间：0.59分钟(分析条件D)
[实施例564]
化合物k5
4-[[5-氨基-4-[(5-氰基-2-乙基磺酰基苯基)甲基氨甲酰基]-2-(三氟甲基)苯 基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在与化合物e8同样的条件下，由3-氨基甲基-4-乙基磺酰基苄腈(化合物16)和2-氨基-4-[[4-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]哌嗪-1-基]甲基]-5-(三氟甲基)苯甲酸(化合物g2)合成了标题化合物。其中，使用WSCDI代替HBTU。
[实施例565]
化合物k6
4-[[3-氨基-2-氯-4-[(5-氰基-2-乙基磺酰基苯基)甲基氨甲酰基]-6-(三氟甲 基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在与化合物111同样的条件下，由4-[[5-氨基-4-[(5-氰基-2-乙基磺酰基苯基)甲基氨甲酰基]-2-(三氟甲基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(化合物k5)合成了标题化合物。
[实施例566]
化合物k7
4-[[8-氯-3-[(5-氰基-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-4-氧代-6-(三氟甲基)喹唑啉- 7-基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在与化合物A-28同样的条件下，由4-[[3-氨基-2-氯-4-[(5-氰基-2-乙基磺酰基苯基)甲基氨甲酰基]-6-(三氟甲基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(化合物k6)合成了标题化合物。
[实施例567]
化合物K-4
3-[[8-氯-4-氧代-7-(哌嗪-1-基甲基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-3-基]甲基]-4-乙 基磺酰基苄腈
在与化合物A-2同样的条件下，由4-[[8-氯-3-[(5-氰基-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-4-氧代-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(化合物k7)合成了标题化合物。
LCMS:m/z554[M+H]+
HPLC保留时间：0.51分钟(分析条件D)
[实施例568]
化合物k8
2-氨基-4-[[(3R)-3-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基氨基]吡咯烷-1-基]甲基]-5- (三氟甲基)苯甲酸乙酯
在与化合物i3同样的条件下，由2-氨基-4-甲酰基-5-(三氟甲基)苯甲酸乙酯(化合物110)合成了标题化合物。其中，使用N-[(3R)-吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯代替N-[(3S)-吡咯烷-3-基]乙酰胺作为胺。
[实施例569]
化合物k9
2-氨基-4-[[(3R)-3-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基氨基]吡咯烷-1-基]甲基]-5- (三氟甲基)苯甲酸
在与化合物85同样的条件下，由2-氨基-4-[[(3R)-3-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基氨基]吡咯烷-1-基]甲基]-5-(三氟甲基)苯甲酸乙酯(化合物k8)合成了标题化合物。
[实施例570]
化合物k10
N-[(3R)-1-[[5-氨基-4-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基氨甲酰基]-2-(三氟甲 基)苯基]甲基]吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯
在与化合物a1同样的条件下，由2-氨基-4-[[(3R)-3-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基氨基]吡咯烷-1-基]甲基]-5-(三氟甲基)苯甲酸(化合物k9)和(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲胺(化合物3的游离形式)合成了标题化合物。
[实施例571]
化合物k11
N-[(3R)-1-[[8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-4-氧代-6-(三氟甲基) 喹唑啉-7-基]甲基]吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯
在与化合物k6、k7同样的条件下，由N-[(3R)-1-[[5-氨基-4-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基氨甲酰基]-2-(三氟甲基)苯基]甲基]吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(化合物k10)合成了标题化合物。
[实施例572]
化合物K-5
7-[[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]甲基]-8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲 基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-酮
在与化合物21同样的条件下，由N-[(3R)-1-[[8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-4-氧代-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基]甲基]吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(化合物k11)合成了标题化合物。
LCMS:m/z563[M+H]+
HPLC保留时间：0.52分钟(分析条件D)
[实施例573]
化合物K-6
8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-7-[[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1- 基]甲基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-酮
在与化合物G-2同样的条件下，由7-[[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]甲基]-8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-酮(化合物K-5)合成了标题化合物。
LCMS:m/z591[M+H]+
HPLC保留时间：0.57分钟(分析条件D)
[实施例574]
化合物K-7
N-[(3R)-1-[[8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-4-氧代-6-(三氟甲基) 喹唑啉-7-基]甲基]吡咯烷-3-基]乙酰胺
在与化合物H-39同样的条件下，由7-[[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]甲基]-8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-酮(化合物K-5)合成了标题化合物。
LCMS:m/z605[M+H]+
HPLC保留时间：0.52分钟(分析条件D)
[实施例575]
化合物K-8
N-[(3R)-1-[[8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-4-氧代-6-(三氟甲基) 喹唑啉-7-基]甲基]吡咯烷-3-基]甲磺酰胺
在与化合物H-17同样的条件下，由7-[[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]甲基]-8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-酮(化合物K-5)合成了标题化合物。其中，使用二氯甲烷代替吡啶作为溶剂，添加三乙胺作为碱。
LCMS:m/z641[M+H]+
HPLC保留时间：0.56分钟(分析条件D)
[实施例576]
化合物k12
2-氨基-3-氯-4-(1,3-二氧戊环-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲酸乙酯
向2-氨基-3-氯-4-甲酰基-5-(三氟甲基)苯甲酸乙酯(化合物111，1.09g，3.69mmol)、乙二醇(0.618ml，11.1mmol)的甲苯溶液(15ml)中加入PTSA·H2O(147mg，0.738mmol)，在100℃下搅拌了4小时。将反应混合液冷却至室温后，加入水，用乙酸乙酯进行了萃取。将有机层用无水硫酸钠进行了干燥。滤除干燥剂后，进行减压浓缩，将所得的残余物用氨基硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，获得了作为白色固体的标题化合物(1.21g，96％)。
LCMS:m/z340[M+H]+
HPLC保留时间：0.91分钟(分析条件H)
[实施例577]
化合物k13
2-氨基-3-氯-4-(1,3-二氧戊环-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲酸
在与化合物85同样的条件下，由2-氨基-3-氯-4-(1,3-二氧戊环-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲酸乙酯(化合物k12)合成了标题化合物。
[实施例578]
化合物k14
2-氨基-3-氯-N-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-4-(1,3-二氧戊环-2-基)-5- (三氟甲基)苯甲酰胺
在与化合物113同样的条件下，由2-氨基-3-氯-4-(1,3-二氧戊环-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲酸(化合物k13)和(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲胺盐酸盐(化合物3)合成了标题化合物。
[实施例579]
化合物K-9
8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-7-(1,3-二氧戊环-2-基)-6-(三氟甲 基)喹唑啉-4-酮
在与化合物A-28同样的条件下，由2-氨基-3-氯-N-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-4-(1,3-二氧戊环-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物k14)合成了标题化合物。其中，使用甲苯作为溶剂，添加对甲苯磺酸一水合物代替甲酸作为酸。
LCMS:m/z537[M+H]+
HPLC保留时间：0.88分钟(分析条件F)
[实施例580]
化合物k15
2-氨基-3-氯-4-[[(3S)-3-[[甲基-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]氨基]甲基]吡 咯烷-1-基]甲基]-5-(三氟甲基)苯甲酸乙酯
在与化合物i3同样的条件下，由2-氨基-3-氯-4-甲酰基-5-(三氟甲基)苯甲酸乙酯(化合物111)合成了标题化合物。其中，使用N-甲基-N-[[(3S)-吡咯烷-3-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯代替N-[(3S)-吡咯烷-3-基]乙酰胺作为胺。
[实施例581]
化合物k16
2-氨基-4-[[(3S)-3-[[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]甲基]吡咯烷-1-基]甲基]-3- 氯-5-(三氟甲基)苯甲酸
在与化合物85同样的条件下，由2-氨基-3-氯-4-[[(3S)-3-[[甲基-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]氨基]甲基]吡咯烷-1-基]甲基]-5-(三氟甲基)苯甲酸乙酯(化合物k15)合成了标题化合物。
[实施例582]
化合物k17
N-[[(3S)-1-[[3-氨基-2-氯-4-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基氨甲酰基]-6- (三氟甲基)苯基]甲基]吡咯烷-3-基]甲基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯
在与化合物113同样的条件下，由2-氨基-4-[[(3S)-3-[[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]甲基]吡咯烷-1-基]甲基]-3-氯-5-(三氟甲基)苯甲酸(化合物k16)和5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲胺盐酸盐(化合物3)合成了标题化合物。
[实施例583]
化合物k18
N-[[(3S)-1-[[8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-4-氧代-6-(三氟甲基) 喹唑啉-7-基]甲基]吡咯烷-3-基]甲基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯
在与化合物A-28同样的条件下，由N-[[(3S)-1-[[3-氨基-2-氯-4-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基氨甲酰基]-6-(三氟甲基)苯基]甲基]吡咯烷-3-基]甲基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(化合物k17)合成了标题化合物。
[实施例584]
化合物K-10
8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-7-[[(3R)-3-(甲基氨基甲基)吡咯烷- 1-基]甲基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-酮
在与化合物21同样的条件下，由N-[[(3S)-1-[[8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-4-氧代-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基]甲基]吡咯烷-3-基]甲基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(化合物k18)合成了标题化合物。
LCMS:m/z591[M+H]+
HPLC保留时间：0.43分钟(分析条件D)
[实施例585]
化合物K-11
8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-7-[[(3S)-3-(甲基氨基甲基)吡咯烷- 1-基]甲基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-酮
在与化合物k15、k16、k17、k18、K-10同样的条件下，由2-氨基-3-氯-4-甲酰基-5-(三氟甲基)苯甲酸乙酯(化合物111)合成了标题化合物。其中，在化合物k15的条件中，使用N-甲基-N-[[(3R)-吡咯烷-3-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯代替N-甲基-N-[[(3S)-吡咯烷-3-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯作为胺。
LCMS:m/z591[M+H]+
HPLC保留时间：0.43分钟(分析条件D)
[实施例586]
化合物K-12
7-[[(3S)-3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基]甲基]-8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯 基)甲基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-酮
在与化合物k15、k16、k17、k18、K-10同样的条件下，由2-氨基-3-氯-4-甲酰基-5-(三氟甲基)苯甲酸乙酯(化合物111)合成了标题化合物。其中，在化合物k15的条件中，使用N-[[(3R)-吡咯烷-3-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯代替N-甲基-N-[[(3S)-吡咯烷-3-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯作为胺。
LCMS:m/z577[M+H]+
HPLC保留时间：0.41分钟(分析条件D)
[实施例587]
化合物K-13
8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-7-[[(3S)-3-[(二甲基氨基)甲基]吡 咯烷-1-基]甲基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-酮
在与化合物G-2同样的条件下，由7-[[(3S)-3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基]甲基]-8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-酮(化合物K-12)合成了标题化合物。
LCMS:m/z605[M+H]+
HPLC保留时间：0.43分钟(分析条件D)
[实施例588]
化合物k19
N-[(3R)-1-[[8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基-苯基)甲基]-4-氧代-6-(三氟甲基) 喹唑啉-7-基]甲基]-3-哌啶基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
在与化合物k15、k16、k17、k18同样的条件下，由2-氨基-3-氯-4-甲酰基-5-(三氟甲基)苯甲酸乙酯(化合物111)合成了标题化合物。其中，在化合物k15的条件中，使用N-甲基-N-[(3R)-哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯代替N-甲基-N-[[(3S)-吡咯烷-3-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯作为胺，使用氯仿代替THF作为溶剂。另外，在化合物k17的条件中，使用DMF代替二氯甲烷作为溶剂。
[实施例589]
化合物K-14
8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-7-[[(3R)-3-(甲基氨基)哌啶-1-基] 甲基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-酮
在与化合物A-2同样的条件下，由N-[(3R)-1-[[8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基-苯基)甲基]-4-氧代-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基]甲基]-3-哌啶基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(化合物k19)合成了标题化合物。
LCMS:m/z591[M+H]+
HPLC保留时间：0.60分钟(分析条件D)
[实施例590]
化合物k20
N-[(3R)-1-[[8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基-苯基)甲基]-4-氧代-6-(三氟甲基) 喹唑啉-7-基]甲基]-3-哌啶基]氨基甲酸叔丁酯
在与化合物k15、k16、k17、k18同样的条件下，由2-氨基-3-氯-4-甲酰基-5-(三氟甲基)苯甲酸乙酯(化合物111)合成了标题化合物。其中，在化合物k15的条件中，使用N-[(3R)-哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯代替N-甲基-N-[[(3S)-吡咯烷-3-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯作为胺，使用氯仿代替THF作为溶剂。另外，在化合物k17的条件中，使用DMF代替二氯甲烷作为溶剂。
[实施例591]
化合物K-15
7-[[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]甲基]-8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]- 6-(三氟甲基)喹唑啉-4-酮
在与化合物A-2同样的条件下，由N-[(3R)-1-[[8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基-苯基)甲基]-4-氧代-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基]甲基]-3-哌啶基]氨基甲酸叔丁酯(化合物k20)合成了标题化合物。
LCMS:m/z577[M+H]+
HPLC保留时间：0.59分钟(分析条件D)
[实施例592]
化合物K-16
8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-7-[[(3R)-3-(二甲基氨基)哌啶-1- 基]甲基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-酮
在与化合物G-2同样的条件下，由7-[[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]甲基]-8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-酮(化合物K-15)合成了标题化合物。
LCMS:m/z605[M+H]+
HPLC保留时间：0.61分钟(分析条件D)
[实施例593]
化合物k21
N-[2-[[(3S)-1-[[8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-4-氧代-6-(三氟甲 基)喹唑啉-7-基]甲基]哌啶-3-基]氨基]-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯
在与化合物e8同样的条件下，由7-[[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]甲基]-8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-酮(化合物K-31)合成了标题化合物。其中，使用2-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基氨基]乙酸代替2-氨基-5-(三氟甲基)苯甲酸，使用HATU代替HBTU作为缩合剂，使用DMF代替二氯甲烷作为溶剂。
[实施例594]
化合物K-17
2-氨基-N-[(3S)-1-[[8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-4-氧代-6-(三 氟甲基)喹唑啉-7-基]甲基]哌啶-3-基]乙酰胺
在与化合物A-2同样的条件下，由N-[2-[[(3S)-1-[[8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-4-氧代-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基]甲基]哌啶-3-基]氨基]-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯(化合物k21)合成了标题化合物。
LCMS:m/z634[M+H]+
HPLC保留时间：0.47分钟(分析条件D)
[实施例595]
化合物K-18
N-[(3S)-1-[[8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-4-氧代-6-(三氟甲基) 喹唑啉-7-基]甲基]哌啶-3-基]-2-(甲基氨基)乙酰胺
在与化合物k21、K-17同样的条件下，由7-[[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]甲基]-8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-酮(化合物K-31)合成了标题化合物。其中，在化合物k21的条件中，使用2-[甲基-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]氨基]乙酸代替2-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基氨基]乙酸作为羧酸。
LCMS:m/z648[M+H]+
HPLC保留时间：0.49分钟(分析条件D)
[实施例596]
化合物K-19
3-氨基-N-[(3S)-1-[[8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-4-氧代-6-(三 氟甲基)喹唑啉-7-基]甲基]哌啶-3-基]丙酰胺
在与化合物k21、K-17同样的条件下，由7-[[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]甲基]-8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-酮(化合物K-31)合成了标题化合物。其中，在化合物k21的条件中，使用3-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基氨基]丙酸代替2-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基氨基]乙酸作为羧酸。
LCMS:m/z648[M+H]+
HPLC保留时间：0.48分钟(分析条件D)
[实施例597]
化合物K-20
8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-7-[[(3S)-3-(2-羟基乙基氨基)哌啶- 1-基]甲基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-酮
在室温下，向7-[[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]甲基]-8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-酮(化合物K-31，80.6mg，0.140mmol)的DMF溶液(1.5ml)中加入2-溴乙醇(174mg，1.40mmol)和碳酸钾(48.2mg，0.349mmol)，在50℃下搅拌了6小时。冷却至室温后，向反应混合液中加入水，用乙酸乙酯进行了萃取。将有机层用饱和盐水洗涤后，用无水硫酸钠进行了干燥。滤除干燥剂后，进行减压浓缩，将所得的残余物用硅胶柱色谱(甲醇/二氯甲烷)纯化，获得了作为无色泡状物质的标题化合物(30.9mg，36％)。
LCMS:m/z621[M+H]+
HPLC保留时间：0.59分钟(分析条件D)
[实施例598]
化合物k22
2-氨基-3-氯-4-[[(3S)-3-[乙基-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]氨基]哌啶-1- 基]甲基]-5-(三氟甲基)苯甲酸乙酯
在与化合物i3同样的条件下，由2-氨基-3-氯-4-甲酰基-5-(三氟甲基)苯甲酸乙酯(化合物111)合成了标题化合物。其中，使用N-乙基-N-[(3S)-哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯代替N-[(3S)-吡咯烷-3-基]乙酰胺作为胺，使用氯仿代替THF作为溶剂。
[实施例599]
化合物k23
N-[(3S)-1-[[8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-4-氧代-6-(三氟甲基) 喹唑啉-7-基]甲基]哌啶-3-基]-N-乙基氨基甲酸叔丁酯
在与化合物k2、k3、k4同样的条件下，由2-氨基-3-氯-4-[[(3S)-3-[乙基-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]氨基]哌啶-1-基]甲基]-5-(三氟甲基)苯甲酸乙酯(化合物k22)合成了标题化合物。其中，在化合物k3的条件中，使用HATU代替WSCDI作为缩合剂，使用DMF代替二氯甲烷作为溶剂。
[实施例600]
化合物K-21
8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-7-[[(3S)-3-(乙基氨基)哌啶-1-基] 甲基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-酮
在与化合物A-2同样的条件下，由N-[(3S)-1-[[8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-4-氧代-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基]甲基]哌啶-3-基]-N-乙基氨基甲酸叔丁酯(化合物k23)合成了标题化合物。
LCMS:m/z605[M+H]+
HPLC保留时间：0.62分钟(分析条件D)
[实施例601]
化合物k24
4-[[(8aR)-3,4,6,7,8,8a-六氢-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基]甲基]-2-氨基-3- 氯-5-(三氟甲基)苯甲酸乙酯
在与化合物i3同样的条件下，由2-氨基-3-氯-4-甲酰基-5-(三氟甲基)苯甲酸乙酯(化合物111)合成了标题化合物。其中，使用(8aR)-1,2,3,4,6,7,8,8a-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪代替N-[(3S)-吡咯烷-3-基]乙酰胺作为胺。
[实施例602]
化合物K-22
7-[[(8aR)-3,4,6,7,8,8a-六氢-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基]甲基]-8-氯-3- [(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-酮
在与化合物k2、k3、k4同样的条件下，由4-[[(8aR)-3,4,6,7,8,8a-六氢-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基]甲基]-2-氨基-3-氯-5-(三氟甲基)苯甲酸乙酯(化合物k24)合成了标题化合物。
LCMS:m/z603[M+H]+
HPLC保留时间：0.58分钟(分析条件D)
[实施例603]
化合物k25
4-[[(8aS)-3,4,6,7,8,8a-六氢-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基]甲基]-2-氨基-3- 氯-5-(三氟甲基)苯甲酸乙酯
在与化合物i3同样的条件下，由2-氨基-3-氯-4-甲酰基-5-(三氟甲基)苯甲酸乙酯(化合物111)合成了标题化合物。其中，使用(8aS)-1,2,3,4,6,7,8,8a-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪代替N-[(3S)-吡咯烷-3-基]乙酰胺作为胺。
[实施例604]
化合物K-23
7-[[(8aS)-3,4,6,7,8,8a-六氢-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基]甲基]-8-氯-3- [(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-酮
在与化合物k2、k3、k4同样的条件下，由4-[[(8aS)-3,4,6,7,8,8a-六氢-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基]甲基]-2-氨基-3-氯-5-(三氟甲基)苯甲酸乙酯(化合物k25)合成了标题化合物。
LCMS:m/z603[M+H]+
HPLC保留时间：0.58分钟(分析条件D)
[实施例605]
化合物k26
2-氨基-3-氯-4-[[(3R)-3-[甲基-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]氨基]吡咯烷- 1-基]甲基]-5-(三氟甲基)苯甲酸乙酯
在与化合物i3同样的条件下，由2-氨基-3-氯-4-甲酰基-5-(三氟甲基)苯甲酸乙酯(化合物111)合成了标题化合物。其中，使用N-甲基-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯代替N-[(3S)-吡咯烷-3-基]乙酰胺作为胺。
[实施例606]
化合物K-24
8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-7-[[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1- 基]甲基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-酮
在与化合物k2、k3、k4、K-1同样的条件下，由2-氨基-3-氯-4-[[(3R)-3-[甲基-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]氨基]吡咯烷-1-基]甲基]-5-(三氟甲基)苯甲酸乙酯(化合物k26)合成了标题化合物。
LCMS:m/z577[M+H]+
HPLC保留时间：0.55分钟(分析条件D)
[实施例607]
化合物K-25
8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-4-氧代-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-甲醛
在与化合物A-28同样的条件下，由2-氨基-3-氯-N-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-4-甲酰基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物113)合成了标题化合物。
LCMS:m/z493[M+H]+
HPLC保留时间：0.87分钟(分析条件D)
[实施例608]
化合物k27
N-[[(3R)-1-[[8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-4-氧代-6-(三氟甲基) 喹唑啉-7-基]甲基]吡咯烷-3-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯
化合物K-26
8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-7-(羟基甲基)-6-(三氟甲基)喹唑啉- 4-酮
LCMS:m/z495[M+H]+
HPLC保留时间：0.75分钟(分析条件D)
在与化合物i3同样的条件下，由8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-4-氧代-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-甲醛(化合物K-25)合成了化合物k27和化合物K-26。其中，使用N-[[(3S)-吡咯烷-3-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯代替N-[(3S)-吡咯烷-3-基]乙酰胺作为胺。
[实施例609]
化合物K-27
7-[[(3R)-3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基]甲基]-8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯 基)甲基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-酮
在与化合物21同样的条件下，由N-[[(3R)-1-[[8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-4-氧代-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基]甲基]吡咯烷-3-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(化合物k27)合成了标题化合物。
LCMS:m/z577[M+H]+
HPLC保留时间：0.44分钟(分析条件D)
[实施例610]
化合物K-28
8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-7-[[(3R)-3-[(二甲基氨基)甲基]吡 咯烷-1-基]甲基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-酮
在与化合物G-2同样的条件下，由7-[[(3R)-3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基]甲基]-8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-酮(化合物K-27)合成了标题化合物。
LCMS:m/z605[M+H]+
HPLC保留时间：0.43分钟(分析条件D)
[实施例611]
化合物K-29
8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-7-[[(3R)-3-(2-氧代吡咯烷-1-基)吡 咯烷-1-基]甲基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-酮
在与化合物i3同样的条件下，由8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-4-氧代-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-甲醛(化合物K-25)合成了标题化合物。其中，使用1-[(3R)-吡咯烷-3-基]吡咯烷-2-酮代替N-[(3S)-吡咯烷-3-基]乙酰胺作为胺。
LCMS:m/z631[M+H]+
HPLC保留时间：0.52分钟(分析条件F)
[实施例612]
化合物K-30
1-[[8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-4-氧代-6-(三氟甲基)喹唑啉-7- 基]甲基]吡咯烷-3-甲酰胺
在与化合物i3同样的条件下，由8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-4-氧代-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-甲醛(化合物K-25)合成了标题化合物。其中，使用吡咯烷-3-甲酰胺代替N-[(3S)-吡咯烷-3-基]乙酰胺作为胺。
LCMS:m/z591[M+H]+
HPLC保留时间：0.47分钟(分析条件F)
[实施例613]
化合物k28
N-[(3S)-1-[[8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-4-氧代-6-(三氟甲基) 喹唑啉-7-基]甲基]哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯
在与化合物i3同样的条件下，由8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-4-氧代-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-甲醛(化合物K-25)合成了标题化合物。其中，使用N-[(3S)-哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯代替N-[(3S)-吡咯烷-3-基]乙酰胺作为胺，使用氯仿代替THF作为溶剂。
[实施例614]
化合物K-31
7-[[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]甲基]-8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]- 6-(三氟甲基)喹唑啉-4-酮
在与化合物A-2同样的条件下，由N-[(3S)-1-[[8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-4-氧代-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基]甲基]哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(化合物k28)合成了标题化合物。
LCMS:m/z577[M+H]+
HPLC保留时间：0.60分钟(分析条件D)
[实施例615]
化合物K-32
8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-7-[[(3S)-3-(二甲基氨基)哌啶-1- 基]甲基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-酮
在与化合物G-2同样的条件下，由7-[[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]甲基]-8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-酮(化合物K-31)合成了标题化合物。
LCMS:m/z605[M+H]+
HPLC保留时间：0.61分钟(分析条件D)
[实施例616]
化合物K-33
8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-7-[[(3S)-3-(甲基氨基)哌啶-1-基] 甲基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-酮
在与化合物k28、K-31同样的条件下，由8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-4-氧代-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-甲醛(化合物K-25)合成了标题化合物。其中，在k28的条件中，使用N-甲基-N-[(3S)-哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯代替N-[(3S)-哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯作为胺。
LCMS:m/z591[M+H]+
HPLC保留时间：0.60分钟(分析条件D)
[实施例617]
化合物K-34
甲磺酸[8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-4-氧代-6-(三氟甲基)喹唑 啉-7-基]甲酯
在与化合物i10同样的条件下，由8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-7-(羟基甲基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-酮(化合物K-26)合成了标题化合物。
LCMS:m/z573[M+H]+
HPLC保留时间：0.82分钟(分析条件F)
[实施例618]
化合物K-35
8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-7-[(3-氧代哌嗪-1-基)甲基]-6-(三 氟甲基)喹唑啉-4-酮
在与化合物j6同样的条件下，由甲磺酸[8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-4-氧代-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基]甲酯(化合物K-34)合成了标题化合物。其中，使用哌嗪-2-酮代替N-[(3R)-吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯作为胺，不添加碳酸钾来进行。
LCMS:m/z577[M+H]+
HPLC保留时间：0.71分钟(分析条件F)
[实施例619]
化合物K-36
(2S)-1-[[8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-4-氧代-6-(三氟甲基)喹唑 啉-7-基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺
在与化合物j6同样的条件下，由甲磺酸[8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-4-氧代-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基]甲酯(化合物K-34)合成了标题化合物。其中，使用(2S)-吡咯烷-2-甲酰胺代替N-[(3R)-吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯作为胺，不添加碳酸钾来进行。
LCMS:m/z591[M+H]+
HPLC保留时间：0.59分钟(分析条件F)
[实施例620]
化合物K-37
(2R)-1-[[8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-4-氧代-6-(三氟甲基)喹唑 啉-7-基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺
在与化合物j6同样的条件下，由甲磺酸[8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-4-氧代-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基]甲酯(化合物K-34)合成了标题化合物。其中，使用(2R)-吡咯烷-2-甲酰胺代替N-[(3R)-吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯作为胺，不添加碳酸钾来进行。
LCMS:m/z591[M+H]+
HPLC保留时间：0.59分钟(分析条件F)
[实施例621]
化合物K-38
(3S)-1-[[8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-4-氧代-6-(三氟甲基)喹唑 啉-7-基]甲基]哌啶-3-甲酰胺
在与化合物j6同样的条件下，由甲磺酸[8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-4-氧代-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基]甲酯(化合物K-34)合成了标题化合物。其中，使用(3S)-哌啶-3-甲酰胺代替N-[(3R)-吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯作为胺。
LCMS:m/z605[M+H]+
HPLC保留时间：0.50分钟(分析条件F)
[实施例622]
化合物K-39
(3R)-1-[[8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-4-氧代-6-(三氟甲基)喹唑 啉-7-基]甲基]哌啶-3-甲酰胺
在与化合物j6同样的条件下，由甲磺酸[8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-4-氧代-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基]甲酯(化合物K-34)合成了标题化合物。其中，使用(3R)-哌啶-3-甲酰胺代替N-[(3R)-吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯作为胺。
LCMS:m/z605[M+H]+
HPLC保留时间：0.49分钟(分析条件F)
[实施例623]
化合物k29
2-氨基-4-氯-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸乙酯
向2-氨基-4-氯-5-(三氟甲基)苯甲酸乙酯(化合物107，652mg，2.4mmol)的乙腈溶液(13ml)中加入N-氟-N'-(氯甲基)三乙二胺双(四氟硼酸盐)(1.98g，5.3mmol)，在室温下搅拌了43小时。将反应混合液减压浓缩，向所得的残余物中加入乙酸乙酯，将其用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠进行了干燥。滤除干燥剂后，进行减压浓缩，将所得的残余物用氨基硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，获得了作为无色固体的标题化合物(186mg，27％)。
LCMS:m/z286[M+H]+
HPLC保留时间：0.97分钟(分析条件D)
[实施例624]
化合物k30
4-[[3-氨基-4-乙氧基羰基-2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在与化合物g1同样的条件下，由2-氨基-4-氯-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸乙酯(化合物k29)合成了标题化合物。
[实施例625]
化合物k31
4-[[3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-8-氟-4-氧代-6-(三氟甲基)喹唑啉-7- 基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在与化合物k2、k3、k4同样的条件下，由4-[[3-氨基-4-乙氧基羰基-2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(化合物k30)合成了标题化合物。
[实施例626]
化合物K-40
3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-8-氟-7-(哌嗪-1-基甲基)-6-(三氟甲基)喹 唑啉-4-酮
在与化合物A-2同样的条件下，由4-[[3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-8-氟-4-氧代-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(化合物k31)合成了标题化合物。
LCMS:m/z547[M+H]+
HPLC保留时间：0.53分钟(分析条件D)
[实施例627]
化合物K-41
3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-8-氟-7-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-6-(三 氟甲基)喹唑啉-4-酮
在与化合物G-2同样的条件下，由3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-8-氟-7-(哌嗪-1-基甲基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-酮(化合物K-40)合成了标题化合物。
LCMS:m/z561[M+H]+
HPLC保留时间：0.54分钟(分析条件D)
[实施例628]
化合物k32
2-氨基-3-溴-4-甲酰基-5-(三氟甲基)苯甲酸乙酯
在与化合物111同样的条件下，由2-氨基-4-甲酰基-5-(三氟甲基)苯甲酸乙酯(化合物110)合成了标题化合物。其中，使用NBS代替NCS作为卤化剂。
[实施例629]
化合物K-42
8-溴-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-7-(哌嗪-1-基甲基)-6-(三氟甲基)喹 唑啉-4-酮
在与化合物k15、k16、k17、k18、K-10同样的条件下，由2-氨基-3-溴-4-甲酰基-5-(三氟甲基)苯甲酸乙酯(化合物k32)合成了标题化合物。其中，在化合物k15的条件中，使用哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替N-甲基-N-[[(3S)-吡咯烷-3-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯作为胺，在化合物k18的条件中，使用甲苯作为溶剂，添加对甲苯磺酸一水合物代替甲酸作为酸。
LCMS:m/z607[M+H]+
HPLC保留时间：0.57分钟(分析条件D)
[实施例630]
化合物K-43
7-[[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]甲基]-8-溴-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲 基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-酮
在与化合物k15、k16、k17、k18、K-10同样的条件下，由2-氨基-3-溴-4-甲酰基-5-(三氟甲基)苯甲酸乙酯(化合物k32)合成了标题化合物。其中，在化合物k15的条件中，使用N-[(3R)-吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯代替N-甲基-N-[[(3S)-吡咯烷-3-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯作为胺。
LCMS:m/z607[M+H]+
HPLC保留时间：0.55分钟(分析条件D)
[实施例631]
化合物k33
2-氨基-3-溴-4-[[(3S)-3-[甲基-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]氨基]哌啶-1- 基]甲基]-5-(三氟甲基)苯甲酸乙酯
在与化合物i3同样的条件下，由2-氨基-3-溴-4-甲酰基-5-(三氟甲基)苯甲酸乙酯(化合物k32)合成了标题化合物。其中，使用N-甲基-N-[(3S)-哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯代替N-[(3S)-吡咯烷-3-基]乙酰胺作为胺。另外，使用氯仿代替THF作为溶剂。
[实施例632]
化合物k34
N-[(3S)-1-[[8-溴-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-4-氧代-6-(三氟甲基) 喹唑啉-7-基]甲基]哌啶-3-基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯
在与化合物k2、k3、k4同样的条件下，由2-氨基-3-溴-4-[[(3S)-3-[甲基-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]氨基]哌啶-1-基]甲基]-5-(三氟甲基)苯甲酸乙酯(化合物k33)合成了标题化合物。其中，在化合物k3的条件中，使用HATU代替WSCDI作为缩合剂，使用DMF代替二氯甲烷作为溶剂。
[实施例633]
化合物K-44
8-溴-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-7-[[(3S)-3-(甲基氨基)哌啶-1-基] 甲基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-酮
在与化合物21同样的条件下，由N-[(3S)-1-[[8-溴-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-4-氧代-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基]甲基]哌啶-3-基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(化合物k34)合成了标题化合物。
LCMS:m/z635[M+H]+
HPLC保留时间：0.59分钟(分析条件D)
[实施例634]
化合物K-45
3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-7-[[(3S)-3-(甲基氨基)哌啶-1-基]甲基]- 4-氧代-6-(三氟甲基)喹唑啉-8-甲腈
在室温下，向8-溴-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-7-[[(3S)-3-(甲基氨基)哌啶-1-基]甲基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-酮(化合物K-44，61.4mg，0.097mmol)的DMF溶液(1.0ml)中加入氰化铜(10.4mg，0.116mmol)，照射微波，在130-150℃下搅拌了20分钟。冷却至室温后，向反应混合液中加入乙酸乙酯，按照饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和盐水的顺序洗涤后，将有机层用无水硫酸钠进行了干燥。滤除干燥剂后，进行减压浓缩，将所得的残余物用制备HPLC(水/乙腈，0.05％TFA)和硅胶柱色谱(甲醇/二氯甲烷)纯化，获得了作为无色泡状物质的标题化合物(11.5mg，20％)。
LCMS:m/z582[M+H]+
HPLC保留时间：0.57分钟(分析条件D)
[实施例635]
化合物k35
N-[(3S)-1-[[3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-8-甲氧基-4-氧代-6-(三氟甲 基)喹唑啉-7-基]甲基]哌啶-3-基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯
在室温下，向N-[(3S)-1-[[8-溴-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-4-氧代-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基]甲基]哌啶-3-基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(化合物k34，37.4mg，0.051mmol)的MeOH溶液(1.5ml)中加入甲醇钠(11.0mg，0.203mmol)和碘化铜(9.68mg，0.051mmol)，照射微波，在110-130℃下搅拌了30分钟。冷却至室温后，向反应混合液中加入乙酸乙酯，用水、饱和盐水洗涤后，将有机层用无水硫酸钠进行了干燥。滤除干燥剂后，进行减压浓缩，获得了作为粗产物的标题化合物(33.9mg)。
LCMS:m/z687[M+H]+
HPLC保留时间：0.64分钟(分析条件D)
[实施例636]
化合物K-46
3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-8-甲氧基-7-[[(3S)-3-(甲基氨基)哌啶-1- 基]甲基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-酮
在与化合物21同样的条件下，由N-[(3S)-1-[[3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-8-甲氧基-4-氧代-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基]甲基]哌啶-3-基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(化合物k35)合成了标题化合物。
LCMS:m/z587[M+H]+
HPLC保留时间：0.51分钟(分析条件D)
[实施例637]
化合物k36
2-氨基-4-甲酰基-3-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酸乙酯
在与化合物108同样的条件下，由2-氨基-3-溴-4-甲酰基-5-(三氟甲基)苯甲酸乙酯(化合物k32)合成了标题化合物。其中，使用甲基三氟硼酸钾代替乙烯基三氟硼酸钾作为烷基化剂。
[实施例638]
化合物k37
2-氨基-3-甲基-4-[[(3S)-3-[甲基-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]氨基]哌啶- 1-基]甲基]-5-(三氟甲基)苯甲酸乙酯
在与化合物i3同样的条件下，由2-氨基-4-甲酰基-3-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酸乙酯(化合物k36)合成了标题化合物。其中，使用N-甲基-N-[(3S)-哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯代替N-[(3S)-吡咯烷-3-基]乙酰胺作为胺，使用氯仿代替THF作为溶剂。
[实施例639]
化合物K-47
3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-8-甲基-7-[[(3S)-3-(甲基氨基)哌啶-1- 基]甲基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-酮
在与化合物k2、k3、k4、K-1同样的条件下，由2-氨基-3-甲基-4-[[(3S)-3-[甲基-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]氨基]哌啶-1-基]甲基]-5-(三氟甲基)苯甲酸乙酯(化合物k37)合成了标题化合物。其中，在化合物k3的条件中，使用HATU代替WSCDI作为缩合剂，使用DMF代替二氯甲烷作为溶剂。
LCMS:m/z571[M+H]+
HPLC保留时间：0.59分钟(分析条件D)
[实施例640]
化合物k38
2-氨基-3-乙烯基-4-甲酰基-5-(三氟甲基)苯甲酸乙酯
在与化合物108同样的条件下，由2-氨基-3-溴-4-甲酰基-5-(三氟甲基)苯甲酸乙酯(化合物k32)合成了标题化合物。其中，使用DMF代替甲苯作为溶剂。
[实施例641]
化合物k39
2-氨基-3-乙烯基-4-[[(3S)-3-[甲基-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]氨基]哌 啶-1-基]甲基]-5-(三氟甲基)苯甲酸乙酯
在与化合物i3同样的条件下，由2-氨基-3-乙烯基-4-甲酰基-5-(三氟甲基)苯甲酸乙酯(化合物k38)合成了标题化合物。其中，使用N-甲基-N-[(3S)-哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯代替N-[(3S)-吡咯烷-3-基]乙酰胺作为胺，使用氯仿代替THF作为溶剂。
[实施例642]
化合物k40
2-氨基-3-乙基-4-[[(3S)-3-[甲基-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]氨基]哌啶- 1-基]甲基]-5-(三氟甲基)苯甲酸乙酯
在与化合物A-63同样的条件下，由2-氨基-3-乙烯基-4-[[(3S)-3-[甲基-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]氨基]哌啶-1-基]甲基]-5-(三氟甲基)苯甲酸乙酯(化合物k39)合成了标题化合物。其中，作为溶剂，使用乙酸乙酯代替甲醇-乙酸乙酯的混合溶剂。
[实施例643]
化合物K-48
3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-8-乙基-7-[[(3S)-3-(甲基氨基)哌啶-1- 基]甲基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-酮
在与化合物k2、k3、k4、K-1同样的条件下，由2-氨基-3-乙基-4-[[(3S)-3-[甲基-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]氨基]哌啶-1-基]甲基]-5-(三氟甲基)苯甲酸乙酯(化合物k40)合成了标题化合物。其中，在化合物k3的条件中，使用HATU代替WSCDI作为缩合剂，使用DMF代替二氯甲烷作为溶剂。
LCMS:m/z585[M+H]+
HPLC保留时间：0.60分钟(分析条件D)
[实施例644]
化合物k41
2-氨基-3-溴-4-[[(3S)-3-[乙基-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]氨基]哌啶-1- 基]甲基]-5-(三氟甲基)苯甲酸乙酯
在与化合物i3同样的条件下，由2-氨基-3-溴-4-甲酰基-5-(三氟甲基)苯甲酸乙酯(化合物k32)合成了标题化合物。其中，使用N-乙基-N-[(3S)-哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯代替N-[(3S)-吡咯烷-3-基]乙酰胺作为胺，使用氯仿代替THF作为溶剂。
[实施例645]
化合物k42
N-[(3S)-1-[[8-溴-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-4-氧代-6-(三氟甲基) 喹唑啉-7-基]甲基]哌啶-3-基]-N-乙基氨基甲酸叔丁酯
在与化合物k2、k3、k4同样的条件下，由2-氨基-3-溴-4-[[(3S)-3-[乙基-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]氨基]哌啶-1-基]甲基]-5-(三氟甲基)苯甲酸乙酯(化合物k41)合成了标题化合物。其中，在化合物k3的条件中，使用HATU代替WSCDI作为缩合剂，使用DMF代替二氯甲烷作为溶剂。
[实施例646]
化合物K-49
8-溴-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-7-[[(3S)-3-(乙基氨基)哌啶-1-基] 甲基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-酮
在与化合物A-2同样的条件下，由N-[(3S)-1-[[8-溴-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-4-氧代-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基]甲基]哌啶-3-基]-N-乙基氨基甲酸叔丁酯(化合物k42)合成了标题化合物。
LCMS:m/z649[M+H]+
HPLC保留时间：0.61分钟(分析条件D)
[实施例647]
化合物K-50
3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-7-[[(3S)-3-(乙基氨基)哌啶-1-基]甲基]- 4-氧代-6-(三氟甲基)喹唑啉-8-甲腈
在室温下，向8-溴-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-7-[[(3S)-3-(乙基氨基)哌啶-1-基]甲基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-酮(化合物K-49，53.3mg，0.082mmol)的NMP溶液(1.0ml)中加入氰化钠(6.87mg，0.140mmol)和碘化铜(16.2mg，0.085mmol)，照射微波，在140-160℃下搅拌了30分钟。冷却至室温后，用制备MPLC(水/乙腈，0.1％FA)纯化，获得了作为浅黄色泡状物质的标题化合物(35.1mg，72％)。
LCMS:m/z596[M+H]+
HPLC保留时间：0.60分钟(分析条件D)
[实施例648]
化合物l1
4-[[4-乙氧基羰基-5-硝基-2-(三氟甲氧基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在与化合物g1同样的条件下，由4-溴-2-硝基-5-(三氟甲氧基)苯甲酸乙酯(化合物115)合成了标题化合物。
[实施例649]
化合物l2
4-[[5-氨基-4-乙氧基羰基-2-(三氟甲氧基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在与化合物39同样的条件下，由4-[[4-乙氧基羰基-5-硝基-2-(三氟甲氧基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(化合物l1)合成了标题化合物。其中，使用饱和氯化铵水溶液、iPrOH代替37％盐酸水溶液、EtOH，在80℃温度下进行。
[实施例650]
化合物l3
4-[[3-氨基-2-氯-4-乙氧基羰基-6-(三氟甲氧基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁 酯
在与化合物111同样的条件下，由4-[[5-氨基-4-乙氧基羰基-2-(三氟甲氧基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(化合物l2)合成了标题化合物。
[实施例651]
化合物l4
2-氨基-3-氯-4-[[4-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]哌嗪-1-基]甲基]-5-(三氟 甲氧基)苯甲酸
在与化合物85同样的条件下，由4-[[3-氨基-2-氯-4-乙氧基羰基-6-(三氟甲氧基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(化合物l3)合成了标题化合物。
[实施例652]
化合物l5
4-[[3-氨基-2-氯-4-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基氨甲酰基]-6-(三氟甲氧 基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在与化合物e8同样的条件下，由(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲胺盐酸盐(化合物3)和2-氨基-3-氯-4-[[4-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]哌嗪-1-基]甲基]-5-(三氟甲氧基)苯甲酸(化合物l4)合成了标题化合物。其中，使用WSCDI代替HBTU。
[实施例653]
化合物l6
4-[[8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-4-氧代-6-(三氟甲氧基)喹唑啉- 7-基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在与化合物A-28同样的条件下，由(4-[[3-氨基-2-氯-4-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基氨甲酰基]-6-(三氟甲氧基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(化合物l5)合成了标题化合物。
[实施例654]
化合物L-1
8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-7-(哌嗪-1-基甲基)-6-(三氟甲氧基) 喹唑啉-4-酮
在与化合物A-2同样的条件下，由4-[[8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-4-氧代-6-(三氟甲氧基)喹唑啉-7-基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(化合物l6)合成了标题化合物。
LCMS:m/z579[M+H]+
HPLC保留时间：0.54分钟(分析条件D)
[实施例655]
化合物L-2
8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-7-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-6-(三 氟甲氧基)喹唑啉-4-酮
在与化合物G-3同样的条件下，由8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-7-(哌嗪-1-基甲基)-6-(三氟甲氧基)喹唑啉-4-酮(化合物L-1)合成了标题化合物。其中，使用多聚甲醛代替丙酮。
LCMS:m/z593[M+H]+
HPLC保留时间：0.56分钟(分析条件D)
[实施例656]
化合物L-3
8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-7-[[4-(噁烷-4-基)哌嗪-1-基]甲 基]-6-(三氟甲氧基)喹唑啉-4-酮
在与化合物G-3同样的条件下，由8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-7-(哌嗪-1-基甲基)-6-(三氟甲氧基)喹唑啉-4-酮(化合物L-1)合成了标题化合物。其中，使用四氢-4H-吡喃-4-酮代替丙酮。
LCMS:m/z663[M+H]+
HPLC保留时间：0.57分钟(分析条件D)
[实施例657]
化合物l7
8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-7-(1,3-二氧戊环-2-基)-6-(三氟甲 氧基)喹唑啉-4-酮
在与化合物A-28同样的条件下，由2-氨基-3-氯-N-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-4-(1,3-二氧戊环-2-基)-5-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(化合物121)合成了标题化合物。其中，使用PTSA代替甲酸，使用甲苯作为溶剂。
[实施例658]
化合物l8
8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-4-氧代-6-(三氟甲氧基)喹唑啉-7-甲 醛
向8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-7-(1,3-二氧戊环-2-基)-6-(三氟甲氧基)喹唑啉-4-酮(化合物l7，187mg，0.34mmol)的NMP(4ml)溶液中加入水(0.4ml)/浓硫酸(4ml)，在80℃下搅拌1小时、进而在90℃下搅拌了6小时。冷却至室温后，向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯/己烷(2/1)萃取后，将有机层用无水硫酸钠进行了干燥。滤除干燥剂后，进行减压浓缩，将所得的残余物用硅胶色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，获得了作为白色固体的标题化合物(146mg，85％)。
LCMS:m/z509[M+H]+
HPLC保留时间：0.89分钟(分析条件D)
[实施例659]
化合物l9
N-[(3R)-1-[[8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-4-氧代-6-(三氟甲氧 基)喹唑啉-7-基]甲基]吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯
在与化合物i3同样的条件下，由8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-4-氧代-6-(三氟甲氧基)喹唑啉-7-甲醛(化合物l8)合成了标题化合物。其中，使用N-[(3R)-吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯代替N-[(3S)-吡咯烷-3-基]乙酰胺。
[实施例660]
化合物L-4
7-[[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]甲基]-8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲 基]-6-(三氟甲氧基)喹唑啉-4-酮
在与化合物21同样的条件下，由N-[(3R)-1-[[8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-4-氧代-6-(三氟甲氧基)喹唑啉-7-基]甲基]吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(化合物l9)合成了标题化合物。
LCMS:m/z579[M+H]+
HPLC保留时间：0.52分钟(分析条件D)
[实施例661]
化合物L-5
8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-7-[[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1- 基]甲基]-6-(三氟甲氧基)喹唑啉-4-酮
在与化合物l9、L-4同样的条件下，由8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-4-氧代-6-(三氟甲氧基)喹唑啉-7-甲醛(化合物l8)合成了标题化合物。其中，在化合物l9的条件中，使用N-甲基-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯代替N-[(3R)-吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯。
LCMS:m/z593[M+H]+
HPLC保留时间：0.55分钟(分析条件D)
[实施例662]
化合物L-6
7-[[(3S)-3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基]甲基]-8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯 基)甲基]-6-(三氟甲氧基)喹唑啉-4-酮
在与化合物l9、L-4同样的条件下，由8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-4-氧代-6-(三氟甲氧基)喹唑啉-7-甲醛(化合物l8)合成了标题化合物。其中，在化合物l9的条件中，使用N-[[(3R)-吡咯烷-3-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯代替N-[(3R)-吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯，使用氯仿代替THF作为溶剂。
LCMS:m/z593[M+H]+
HPLC保留时间：0.46分钟(分析条件D)
[实施例663]
化合物L-7
8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-7-[[(3S)-3-(甲基氨基甲基)吡咯烷- 1-基]甲基]-6-(三氟甲氧基)喹唑啉-4-酮
在与化合物l9、L-4同样的条件下，由8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-4-氧代-6-(三氟甲氧基)喹唑啉-7-甲醛(化合物l8)合成了标题化合物。其中，在化合物l9的条件中，使用N-甲基-N-[[(3R)-吡咯烷-3-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯代替N-[(3R)-吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯，使用氯仿代替THF作为溶剂。
LCMS:m/z607[M+H]+
HPLC保留时间：0.46分钟(分析条件D)
[实施例664]
化合物l10
2-氨基-3-氯-4-[[(3S)-3-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基氨基]哌啶-1-基]甲 基]-5-(三氟甲氧基)苯甲酸乙酯
在与化合物i3同样的条件下，由2-氨基-3-氯-4-甲酰基-5-(三氟甲氧基)苯甲酸乙酯(化合物118)合成了标题化合物。其中，使用N-[(3S)-哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯代替N-[(3S)-吡咯烷-3-基]乙酰胺，使用DCM代替THF作为溶剂。
[实施例665]
化合物l11
2-氨基-3-氯-4-[[(3S)-3-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基氨基]哌啶-1-基]甲 基]-5-(三氟甲氧基)苯甲酸
在与化合物85同样的条件下，由2-氨基-3-氯-4-[[(3S)-3-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基氨基]哌啶-1-基]甲基]-5-(三氟甲氧基)苯甲酸乙酯(化合物l10)合成了标题化合物。
[实施例666]
化合物l12
N-[(3S)-1-[[3-氨基-2-氯-4-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基氨甲酰基]-6-(三 氟甲氧基)苯基]甲基]哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯
在与化合物113同样的条件下，由(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲胺盐酸盐(化合物3)和2-氨基-3-氯-4-[[(3S)-3-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基氨基]哌啶-1-基]甲基]-5-(三氟甲氧基)苯甲酸(化合物l11)合成了标题化合物。其中，使用DMF代替DCM作为溶剂。
[实施例667]
化合物l13
N-[(3S)-1-[[8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-4-氧代-6-(三氟甲氧 基)喹唑啉-7-基]甲基]哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯
在与化合物A-28同样的条件下，由N-[(3S)-1-[[3-氨基-2-氯-4-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基氨甲酰基]-6-(三氟甲氧基)苯基]甲基]哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(化合物l12)合成了标题化合物。
[实施例668]
化合物L-8
7-[[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]甲基]-8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]- 6-(三氟甲氧基)喹唑啉-4-酮
在与化合物A-2同样的条件下，由N-[(3S)-1-[[8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-4-氧代-6-(三氟甲氧基)喹唑啉-7-基]甲基]哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(化合物l13)合成了标题化合物。
LCMS:m/z593[M+H]+
HPLC保留时间：0.57分钟(分析条件D)
[实施例669]
化合物L-9
8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-7-[[(3S)-3-(二甲基氨基)哌啶-1- 基]甲基]-6-(三氟甲氧基)喹唑啉-4-酮
在与化合物G-2同样的条件下，由7-[[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]甲基]-8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-6-(三氟甲氧基)喹唑啉-4-酮(化合物L-8)合成了标题化合物。
LCMS:m/z621[M+H]+
HPLC保留时间：0.60分钟(分析条件D)
[实施例670]
化合物L-10
8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-7-[[(3S)-3-(甲基氨基)哌啶-1-基] 甲基]-6-(三氟甲氧基)喹唑啉-4-酮
在与化合物l10、l11、l12、l13、L-8同样的条件下，由2-氨基-3-氯-4-甲酰基-5-(三氟甲氧基)苯甲酸乙酯(化合物118)合成了标题化合物。其中，在l10的条件中，使用N-甲基-N-[(3S)-哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯代替N-[(3S)-哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯，使用氯仿代替DCM作为溶剂。另外，在l12的条件中，使用DCM代替DMF作为溶剂。
LCMS:m/z607[M+H]+
HPLC保留时间：0.60分钟(分析条件D)
[实施例671]
化合物l14
2-[双[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]氨基]-3,5-二溴-4-甲基苯甲酸乙酯
在与化合物104同样的条件下，由2-氨基-3,5-二溴-4-甲基苯甲酸乙酯(化合物132)合成了标题化合物。其中，使用乙腈代替THF作为溶剂。
[实施例672]
化合物l15
2-[双[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]氨基]-3,5-二溴-4-(溴甲基)苯甲酸乙酯
在与化合物15同样的条件下，由2-[双[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]氨基]-3,5-二溴-4-甲基苯甲酸乙酯(化合物l14)合成了标题化合物。
[实施例673]
化合物l16
2-氨基-3,5-二溴-4-(溴甲基)苯甲酸乙酯
在与化合物A-2同样的条件下，由2-[双[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]氨基]-3,5-二溴-4-(溴甲基)苯甲酸乙酯(化合物l15)合成了标题化合物。
[实施例674]
化合物l17
4-[(3-氨基-2,6-二溴-4-乙氧基羰基苯基)甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在与化合物i11同样的条件下，由2-氨基-3,5-二溴-4-(溴甲基)苯甲酸乙酯(化合物l16)合成了标题化合物。其中，使用哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替N-[(3R)-吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯。
[实施例675]
化合物l18
4-[[6,8-二溴-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-4-氧代喹唑啉-7-基]甲基] 哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在与化合物l11、l12、l13同样的条件下，由4-[(3-氨基-2,6-二溴-4-乙氧基羰基苯基)甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(化合物l17)合成了标题化合物。其中，在化合物l11的条件中，使用氢氧化钾代替氢氧化钠。
[实施例676]
化合物L-11
6,8-二溴-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-7-(哌嗪-1-基甲基)喹唑啉-4-酮
在与化合物21同样的条件下，由4-[[6,8-二溴-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-4-氧代喹唑啉-7-基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(化合物l18)合成了标题化合物。
LCMS:m/z617[M+H]+
HPLC保留时间：0.53分钟(分析条件D)
[实施例677]
化合物L-12
6,8-二溴-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-7-[(4-丙烷-2-基哌嗪-1-基)甲 基]喹唑啉-4-酮
在与化合物G-3同样的条件下，由6,8-二溴-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-7-(哌嗪-1-基甲基)喹唑啉-4-酮(化合物L-11)合成了标题化合物。其中，使用1,2-二氯乙烷代替THF作为溶剂，在微波照射下、75℃下进行。
LCMS:m/z659[M+H]+
HPLC保留时间：0.56分钟(分析条件D)
[实施例678]
化合物L-13
6,8-二溴-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-7-[(4-环丁基哌嗪-1-基)甲基] 喹唑啉-4-酮
在与化合物G-3同样的条件下，由6,8-二溴-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-7-(哌嗪-1-基甲基)喹唑啉-4-酮(化合物L-11)合成了标题化合物。其中，使用环丁酮代替丙酮，使用1,2-二氯乙烷代替THF作为溶剂，在微波照射下、80℃下进行。
LCMS:m/z671[M+H]+
HPLC保留时间：0.58分钟(分析条件D)
[实施例679]
化合物L-14
6,8-二溴-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-7-[(4-环己基哌嗪-1-基)甲基] 喹唑啉-4-酮
在与化合物G-3同样的条件下，由6,8-二溴-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-7-(哌嗪-1-基甲基)喹唑啉-4-酮(化合物L-11)合成了标题化合物。其中，使用环己酮代替丙酮，使用1,4-二噁烷代替THF作为溶剂，在微波照射下、90℃下进行。
LCMS:m/z699[M+H]+
HPLC保留时间：0.62分钟(分析条件D)
[实施例680]
胺1
[[(3R)-3-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基氨基]吡咯烷-1-基]甲基]三氟硼酸钾
向(3R)-(+)-3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷(5g，26.9mmol)的THF溶液(200ml)中加入(溴甲基)三氟硼酸钾(5.66mg，28.2mmol)，加热回流了13小时。将其在减压下进行浓缩，加入丙酮(300ml)和碳酸钾(3.71g，26.9mmol)，在室温下搅拌，进行了硅藻土过滤。将所得的溶液在减压下进行浓缩，获得了作为粗产物的标题化合物。
LCMS:m/z267[M-K]-
[实施例681]
胺2
[(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)甲基]三氟硼酸钾
在与胺1同样的条件下，由4-吡咯烷-1-基哌啶合成了标题化合物。
LCMS:m/z235[M-K]-
[实施例682]
胺3
[(4-吗啉-4-基哌啶-1-基)甲基]三氟硼酸钾
在与胺1同样的条件下，由4-哌啶-4-基吗啉合成了标题化合物。
[实施例683]
胺4
(4,4-二氟哌啶-1-基)甲基三氟硼酸钾
在与胺1同样的条件下，由4,4-二氟哌啶合成了标题化合物。
[实施例684]
胺5
[(3-哌啶-1-基吖丁啶-1-基)甲基]三氟硼酸钾
在与胺1同样的条件下，由1-(吖丁啶-3-基)哌啶合成了标题化合物。其中，使用DMF代替THF作为溶剂。
[实施例685]
胺6
N-甲基-N-[[(3S)-吡咯烷-3-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯
将N-[[(3S)-吡咯烷-3-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(1.00g，4.10mmol)、三乙胺(2.28ml，16.4mmol)的DCM溶液(10ml)冷却至0℃后，花费5分钟滴加氯甲酸苄酯(0.760ml，5.32mmol)的DCM溶液(3.2ml)，在0℃下搅拌了0.5小时。向反应混合液中加入水，用乙酸乙酯进行了萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠进行了干燥。滤除干燥剂后，进行减压浓缩，将所得的残余物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，获得了作为无色油状物质的(3R)-3-[[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基氨基]甲基]吡咯烷-1-甲酸苄酯(1.16g，85％)。
LCMS:m/z335[M+H]+
HPLC保留时间：0.80分钟(分析条件D)
将(3R)-3-[[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基氨基]甲基]吡咯烷-1-甲酸苄酯(1.16g，3.47mmol)、碘甲烷(1.08ml，17.3mmol)的DMF溶液(7ml)冷却至0℃，加入氢化钠(＞61％油性，274mg，6.96mmol)，在室温下搅拌了2.5小时。向反应混合液中加入水，用乙酸乙酯和己烷的混合溶剂进行了萃取。将有机层用饱和盐水洗涤后，用无水硫酸钠进行了干燥。滤除干燥剂后，进行减压浓缩，将所得的残余物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，获得了作为无色油状物质的(3R)-3-[[甲基-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]氨基]甲基]吡咯烷-1-甲酸苄酯(1.16g，96％)。
LCMS:m/z349[M+H]+
HPLC保留时间：0.87分钟(分析条件D)
在氩气氛下，向(3R)-3-[[甲基-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]氨基]甲基]吡咯烷-1-甲酸苄酯(1.16g，3.33mmol)的MeOH溶液(11.6ml)中加入10％钯-碳(116mg)，在氢气氛下、室温下搅拌了14小时。将反应混合物进行硅藻土过滤后，将滤液减压浓缩，获得了作为无色油状物质的标题化合物(733mg，quant.)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ:2.75-3.32(5H，m)，2.87(3H，s)，2.57-2.69(1H，m)，2.32-2.46(1H，m)，1.80-1.94(1H，m)，1.35-1.55(1H，m)，1.46(9H，s).
[实施例686]
胺7
N-甲基-N-[[(3R)-吡咯烷-3-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯
在与N-甲基-N-[[(3S)-吡咯烷-3-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(胺6)同样的条件下，由N-[[(3R)-吡咯烷-3-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯合成了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ:2.79-3.31(5H，m)，2.87(3H，s)，2.59-2.69(1H，m)，2.31-2.49(1H，m)，1.79-1.95(1H，m)，1.34-1.53(1H，m)，1.46(9H，s).
[实施例687]
胺8
1-[(3R)-吡咯烷-3-基]吡咯烷-2-酮
按照专利(WO2003051868)中记载的方法，由(3R)-1-苄基吡咯烷-3-胺合成了1-[(3R)-吡咯烷-3-基]吡咯烷-2-酮。
[实施例688]
胺9
N-乙基-N-[(3S)-哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯
在与N-甲基-N-[[(3S)-吡咯烷-3-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(胺6)同样的条件下，由N-[(3S)-哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯合成了标题化合物。其中，在N-烷基化步骤中，使用碘乙烷代替碘甲烷。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，60度)δ：3.08-3.83(5H，m)，2.87-2.98(1H，m)，2.50-2.62(1H，m)，1.59-1.93(4H，m)，1.46(9H，s)，1.10(3H，t，J＝7.04Hz).
[实施例689]
化合物m1
N-[(3S)-1-[[3-[(5-氯-2-乙基磺酰基-苯基)甲基]-4-氧代-6-(三氟甲基)喹唑 啉-7-基]甲基]-3-哌啶基]氨基甲酸叔丁酯
在与化合物j6同样的条件下，由甲磺酸[3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-4-氧代-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基]甲酯(化合物i10)合成了标题化合物。其中，未使用碳酸钾进行了反应。
[实施例690]
化合物M-1
7-[[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]甲基]-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-6-(三 氟甲基)喹唑啉-4-酮
在与化合物A-2同样的条件下，由N-[(3S)-1-[[3-[(5-氯-2-乙基磺酰基-苯基)甲基]-4-氧代-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基]甲基]-3-哌啶基]氨基甲酸叔丁酯(化合物m1)合成了标题化合物。
LCMS:m/z543[M+H]+
HPLC保留时间：0.54分钟(分析条件：I)
[实施例691]
化合物M-2
N-[(3S)-1-[[3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-4-氧代-6-(三氟甲基)喹唑 啉-7-基]甲基]哌啶-3-基]乙酰胺
在与化合物I-19同样的条件下，由7-[[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]甲基]-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-酮(化合物M-1)合成了标题化合物。其中，使用三乙胺代替吡啶进行了反应。
LCMS:m/z585[M+H]+
HPLC保留时间：0.54分钟(分析条件：I)
[实施例692]
化合物m2
N-[2-[[(3S)-1-[[8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基-苯基)甲基]-4-氧代-6-(三氟 甲基)喹唑啉-7-基]甲基]-3-哌啶基]氨基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
化合物m3
N-[2-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基-[(3S)-1-[[8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基- 苯基)甲基]-4-氧代-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基]甲基]-3-哌啶基]氨基]乙基]氨基甲酸叔 丁酯
在与化合物G-3同样的条件下，由7-[[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]甲基]-8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-酮(化合物K-31)同时合成了标题化合物(化合物m2和化合物m-3)。其中，使用N-(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯代替丙酮，使用氯仿代替THF作为溶剂，在0℃下进行了反应。
[实施例693]
化合物M-3
7-[[(3S)-3-(2-氨基乙基氨基)哌啶-1-基]甲基]-8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基 苯基)甲基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-酮
在与化合物A-2同样的条件下，由N-[2-[[(3S)-1-[[8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基-苯基)甲基]-4-氧代-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基]甲基]-3-哌啶基]氨基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(化合物m2)合成了标题化合物。
LCMS:m/z620[M+H]+
HPLC保留时间：0.89分钟(分析条件：J)
[实施例694]
化合物M-4
7-[[(3S)-3-[双(2-氨基乙基)氨基]哌啶-1-基]甲基]-8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺 酰基苯基)甲基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-酮
在与化合物A-2同样的条件下，由N-[2-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基-[(3S)-1-[[8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基-苯基)甲基]-4-氧代-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基]甲基]-3-哌啶基]氨基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(化合物m3)合成了标题化合物。
LCMS:m/z663[M+H]+
HPLC保留时间：0.76分钟(分析条件：J)
[实施例695]
化合物m4
N-[(1R)-2-[[(3S)-1-[[8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基-苯基)甲基]-4-氧代-6- (三氟甲基)喹唑啉-7-基]甲基]-3-哌啶基]氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯
在与化合物e8同样的条件下，由7-[[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]甲基]-8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-酮(化合物K-31)合成了标题化合物。其中，使用(2R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸代替2-氨基-5-(三氟甲基)苯甲酸，使用HATU代替HBTU作为缩合剂，使用DMF代替二氯甲烷作为溶剂。
[实施例696]
化合物M-5
(2R)-2-氨基-N-[(3S)-1-[[8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-4-氧代- 6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基]甲基]哌啶-3-基]丙酰胺
在与化合物A-2同样的条件下，由N-[(1R)-2-[[(3S)-1-[[8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基-苯基)甲基]-4-氧代-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基]甲基]-3-哌啶基]氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯(化合物m4)合成了标题化合物。
LCMS:m/z648[M+H]+
HPLC保留时间：0.83分钟(分析条件：J)
[实施例697]
化合物m5
N-[(1S)-2-[[(3S)-1-[[8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基-苯基)甲基]-4-氧代-6- (三氟甲基)喹唑啉-7-基]甲基]-3-哌啶基]氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯
在与化合物e8同样的条件下，由7-[[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]甲基]-8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-酮(化合物K-31)合成了标题化合物。其中，使用(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸代替2-氨基-5-(三氟甲基)苯甲酸，使用HATU代替HBTU作为缩合剂，使用DMF代替二氯甲烷作为溶剂。
[实施例698]
化合物M-6
(2S)-2-氨基-N-[(3S)-1-[[8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-4-氧代- 6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基]甲基]哌啶-3-基]丙酰胺
在与化合物A-2同样的条件下，由N-[(1S)-2-[[(3S)-1-[[8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基-苯基)甲基]-4-氧代-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基]甲基]-3-哌啶基]氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯(化合物m5)合成了标题化合物。
LCMS:m/z648[M+H]+
HPLC保留时间：0.83分钟(分析条件：J)
[实施例699]
化合物M-7
N-[(3R)-1-[[3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-4-氧代-6-(三氟甲基)喹唑 啉-7-基]甲基]吡咯烷-3-基]甲磺酰胺
在与化合物i10同样的条件下，由7-[[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]甲基]-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-酮(化合物I-7)合成了标题化合物。
LCMS:m/z607[M+H]+
HPLC保留时间：0.53分钟(分析条件：I)
[实施例700]
化合物m6
2-氨基-3-溴-4-[[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基]甲基]-5-(三氟甲 基)苯甲酸乙酯
在与化合物i3同样的条件下，由2-氨基-3-溴-4-甲酰基-5-(三氟甲基)苯甲酸乙酯(化合物k32)合成了标题化合物。其中，使用N-[(3R)-吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯代替N-[(3S)-吡咯烷-3-基]乙酰胺作为胺。
[实施例701]
化合物m7
2-氨基-4-[[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基]甲基]-3-氰基-5-(三氟 甲基)苯甲酸乙酯
在与化合物K-50同样的条件下，由2-氨基-3-溴-4-[[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基]甲基]-5-(三氟甲基)苯甲酸乙酯(化合物m6)合成了标题化合物。其中，使用DMF代替NMP作为溶剂。
[实施例702]
化合物m8
2-氨基-4-[[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基]甲基]-3-氰基-5-(三氟 甲基)苯甲酸
在与化合物85同样的条件下，由2-氨基-4-[[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基]甲基]-3-氰基-5-(三氟甲基)苯甲酸乙酯(化合物m7)合成了标题化合物。
[实施例703]
化合物m9
N-[(3R)-1-[[3-氨基-4-[(5-氯-2-乙基磺酰基-苯基)甲基氨甲酰基]-2-氰基-6- (三氟甲基)苯基]甲基]吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯
在与化合物e8同样的条件下，由2-氨基-4-[[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基]甲基]-3-氰基-5-(三氟甲基)苯甲酸(化合物m8)合成了标题化合物。其中，使用HATU代替HBTU作为缩合剂，使用DMF代替二氯甲烷作为溶剂。
[实施例704]
化合物m10
N-[(3R)-1-[[3-[(5-氯-2-乙基磺酰基-苯基)甲基]-8-氰基-4-氧代-6-(三氟甲 基)喹唑啉-7-基]甲基]吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯
在与化合物95同样的条件下，由N-[(3R)-1-[[3-氨基-4-[(5-氯-2-乙基磺酰基-苯基)甲基氨甲酰基]-2-氰基-6-(三氟甲基)苯基]甲基]吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(化合物m9)合成了标题化合物。其中，加热在140℃下进行，使用DMF二甲基乙缩醛代替乙酸甲酰胺，使用DMF代替乙醇作为溶剂。
[实施例705]
化合物M-8
7-[[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]甲基]-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-4-氧 代-6-(三氟甲基)喹唑啉-8-甲腈
在与化合物A-2同样的条件下，由N-[(3R)-1-[[3-[(5-氯-2-乙基磺酰基-苯基)甲基]-8-氰基-4-氧代-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基]甲基]吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(化合物m10)合成了标题化合物。
LCMS:m/z554[M+H]+
HPLC保留时间：0.56分钟(分析条件：I)
[实施例706]
化合物M-9
N-[(3R)-1-[[3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-8-氰基-4-氧代-6-(三氟甲 基)喹唑啉-7-基]甲基]吡咯烷-3-基]甲磺酰胺
在与化合物i10同样的条件下，由7-[[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]甲基]-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-4-氧代-6-(三氟甲基)喹唑啉-8-甲腈(化合物M-8)合成了标题化合物。
LCMS:m/z632[M+H]+
HPLC保留时间：0.77分钟(分析条件：I)
[实施例707]
化合物M-10
N-[(3R)-1-[[3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-8-氰基-4-氧代-6-(三氟甲 基)喹唑啉-7-基]甲基]吡咯烷-3-基]乙酰胺
在与化合物I-19同样的条件下，由7-[[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]甲基]-3-[(5-氯-2-乙基磺酰基苯基)甲基]-4-氧代-6-(三氟甲基)喹唑啉-8-甲腈(化合物M-8)合成了标题化合物。其中，使用三乙胺代替吡啶。
LCMS:m/z596[M+H]+
HPLC保留时间：0.63分钟(分析条件：I)
药理学试验
1.DDR1酶抑制活性的测定
对于DDR1酶抑制活性，使用由杆状病毒表达系统制备的人DDR1酶，基于生物素化肽(HTDDGYMPMSPGVA)的磷酸化反应的抑制活性进行了测定。磷酸化生物素化肽的检测使用时间分辨荧光测定法来进行，根据相对于不含被测物质的对照组的抑制率算出了50％抑制浓度(IC50值)，该时间分辨荧光测定法使用结合有铕穴状化合物(europiumcryptate)的抗磷酸化酪氨酸抗体和结合有别藻蓝蛋白(allophycocyanin)的衍生物XL665的链霉亲和素。
2.DDR1结合活性的测定
DDR1结合活性通过LanthaScreen(注册商标)Eukinasebindingassay(LifeTechnologies公司制造)进行了测定。向DDR1与LanthaScreen(注册商标)Eu-anti-GST抗体的混合物中添加被测化合物和AlexaFluor(注册商标)647标记KinaseTracer178(LifeTechnologies公司制造)，在室温下反应1小时后，测定了荧光共振能量转移。根据相对于不含被测化合物的对照组的抑制率算出了50％抑制浓度(IC50值)。
3.Path-HunterDDR1功能测定
将过表达DDR1和SHC1的人骨肉瘤细胞株U2OS(DiscoveRX公司制造)用培养基制备为10000细胞/100μL的细胞悬液，该培养基是向培养基(MEMEagleMedium,LifeTechnologies公司制造)中加入了10％胎牛血清、抗生素(500μg/mL遗传霉素(G418)LifeTechnologies公司制造，250μg/mL潮霉素)而得的培养基。将该细胞悬液加入96孔板，在37℃、5％二氧化碳培养箱中培养1小时后，确认细胞粘附于板后，除去了培养基。将被测化合物用二甲基亚砜进行系列稀释后，添加于CellPlanting16Reagent(DiscoveRX公司制造)50μL中，分注于96孔板。在37℃、5％二氧化碳培养箱中培养1小时后，分注50μL的100μg/mL组织培养用胶原(I型胶原-C，新田Gelatin公司制造)，在37℃、5％二氧化碳培养箱中培养了24小时。将经培养的板恢复至常温，将制备的Path-HunterDetectionKit(DiscoveRX公司制造)25μL分注于板中，遮光，在常温下培养了2小时。通过荧光酶标仪以1秒/孔进行了测定。根据添加被测化合物时相对于未添加被测化合物的对照的值，算出了被测化合物的50％抑制浓度(IC50值)。
结果记载于表A1～A12。
[表A1]
[表A2]
[表A3]
[表A4]
[表A5]
[表A6]
[表A7]
[表A8]
[表A9]
[表A10]
[表A11]
[表A12]
4.抗肿瘤效果的测定
对本发明的化合物组的代表例，测定了抗肿瘤效果。
对于抗肿瘤效果，使用在BALB/c裸小鼠(日本CharlesRiver公司制造)的侧腹部皮下移植了人子宫体癌细胞株MFE-280(DSMZ公司制造)的荷癌小鼠来进行。
购入的裸小鼠在1周的检疫期间之后，将约1×107个MFE-280细胞移植至侧腹部皮下。通过卡尺测定肿瘤的大小，算出了肿瘤体积(肿瘤体积＝长径×短径2/2(mm3))。将肿瘤体积达到约200mm3时的小鼠供于该实验。
将被测化合物悬浮于给药溶液，1天1次每天口服给予0.4mL。对于抗肿瘤效果，根据开始给药日起至11天后的药物处理组与给予给药溶液的对照组的肿瘤增殖的比较，算出了肿瘤增殖抑制。
肿瘤体积增殖抑制(TGI)＝(1-药物处理组的肿瘤体积增殖/对照组的肿瘤体积增殖)×100(％)
结果示于表B1和图1。
[表B1]
5.肿瘤内的DDR1磷酸化抑制的测定
使用蛋白质印迹(Westernblotting)法测定了MFE-280肿瘤内的被测化合物的DDR1抑制。
对最终给药2小时后的肿瘤进行匀浆化、可溶化，进行SDS-PAGE后，转印至PVDF膜。封闭后，用磷酸化Y796-DDR1抗体(Sigma-Aldrich公司制造)、DDR1抗体(SantaCruzBiotechnology公司制造)和肌动蛋白抗体(SantaCruzBiotechnology公司制造)进行了处理。洗涤一抗后，用HRP标记二抗进行处理，洗涤后，通过使用了ECLPlus或ECL(GEHealthcare公司制造)的化学发光法检测了信号。
结果示于图2。
根据这些结果可以确认：本发明化合物具有高的DDR1抑制活性和抗肿瘤效果。
产业实用性
根据本发明，可以提供具有DDR1抑制作用的化合物。另外，根据本发明，可以提供用于癌症的预防和/或治疗、癌症的浸润、转移的预防和/或治疗、纤维化、炎症的预防和/或治疗的药物。

Claims (16)

1.下述通式(I)所表示的化合物或其药学上可接受的盐，
式中，
A表示下述式(1)或(2)，
Q表示CH2或NH，
R1表示氢原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素原子、氰基、硝基或氨基，该C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6烷氧基可被1~5个卤素原子取代，
A2表示CR2或N，
R2表示氢原子、C1-3烷基、C1-3烷氧基或卤素原子，
A3表示CR3或N，
R3表示氢原子、C1-3烷基、C1-3烷氧基或卤素原子，
R4表示C3-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基甲基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫烷基、C1-6烷基亚磺酰基、C6-10芳基磺酰基、C6-10芳基硫烷基、C6-10芳基亚磺酰基、C3-8环烷基磺酰基、C3-8环烷基硫烷基或C3-8环烷基亚磺酰基，该C3-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基甲基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫烷基、C1-6烷基亚磺酰基、C6-10芳基磺酰基、C6-10芳基硫烷基、C6-10芳基亚磺酰基、C3-8环烷基磺酰基、C3-8环烷基硫烷基和C3-8环烷基亚磺酰基可被1~5个卤素原子取代，
R5表示氢原子、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、硝基、氨基、氰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫烷基或C1-6烷基亚磺酰基，该C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6烷氧基可被1~5个卤素原子取代，
A6表示CR6或N，
R6表示氢原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C2-6烯基、卤素原子、甲酰基、[1,3]二氧戊环或下述式(i)所表示的基团，该C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基或C2-6烯基可被1~5个氨基、羟基和/或OSO2CH3基取代，
式(i)中，
X表示-(CH2)n-、-(CH2)nNH(CH2)l-或-(CH2)nO(CH2)l-，
Y表示C3-8环烷基、4~10元芳香族环、3~12元杂环或4~10元芳香族杂环，该C3-8环烷基、4~10元芳香族环、3~12元杂环和4~10元芳香族杂环可被1~5个卤素原子、氧代基和/或C1-3烷基取代，
Z表示氢原子、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、-(CH2)mNRaRb、-NHCO(CH2)mRc、-(CH2)mNHCORc、-NH(CH2)mCORc、-(CH2)mN(CH3)CORc、-(CH2)mORd、-(CH2)mCORe、-(CH2)mCOORe、-(CH2)mNHSO2Rf、-(CH2)mSO2Rf、-(CH2)mCONRgRh、4~10元芳香族环、4~10元芳香族杂环或3~12元杂环，该C1-6烷基可被1~5个卤素原子、羟基、C3-8环烷基、4~10元芳香族环、4~10元芳香族杂环、3~12元杂环和/或氰基取代，该3~12元杂环和4~10元芳香族杂环可被1~5个卤素原子、C1-3烷基和/或氧代基取代，
n表示0、1、2或3，
l表示0、1、2或3，
m表示0、1、2或3，
Ra、Rb相同或不同，表示氢原子、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3~12元杂环、4~10元芳香族杂环或-SO2CH3，该C1-6烷基可被1~5个卤素原子、氨基、单C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、羟基和/或氰基取代，
Rc表示C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、氨基、单C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基或3~12元杂环，该C1-6烷基可被1~3个氨基、单C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基和/或3~12元杂环取代，
Rd表示氢原子、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，该C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基可被1~5个C1-6烷氧基和/或氨基取代，
Re表示氢原子或C1-6烷基，该C1-6烷基可被氨基取代，
Rf表示C1-6烷基、氨基、单C1-6烷基氨基或二C1-6烷基氨基，该C1-6烷基、单C1-6烷基氨基和二C1-6烷基氨基可被1~5个卤素原子取代，
Rg、Rh相同或不同，表示氢原子、C1-6烷基或3~12元杂环，该C1-6烷基可被1~3个氨基、单C1-6烷基氨基和/或二C1-6烷基氨基取代，
另外，R5、R6可彼此结合形成4~10元芳香族环、3~12元杂环或4~10元芳香族杂环，
A7表示CR7或N，
R7表示氢原子、卤素原子、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、氰基或下述式(ii)所表示的基团，该C1-6烷基可被1~5个卤素原子取代，
X2表示-(CH2)p-，
Y2表示C3-8环烷基、4~10元芳香族环、3~12元杂环或4~10元芳香族杂环，
Ｚ2表示氢原子、卤素原子、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、氰基、4~10元芳香族环、4~10元芳香族杂环、3~12元杂环或COORi，
p表示0、1或2，
Ri表示C1-6烷基，
A8表示CH或N，
R9表示氢原子或氨基。
2.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，A为下述式(3)，
。
3.权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R4为C1-6烷基磺酰基或C1-6烷基硫烷基。
4.权利要求1~3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R5表示卤素原子、C1-3烷基或C1-3烷氧基，该C1-3烷基和C1-3烷氧基可被1~5个卤素原子取代。
5.权利要求1~4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R6表示氢原子或下述式(i)所表示的基团，
X表示CH2或(CH2)2NH(CH2)2，
Y表示哌嗪、吡咯烷、哌啶、吗啉、高吗啉、3,3-二甲基哌嗪、(R)或(S)-六氢-吡咯并[1,2-a]吡嗪、3-氧代哌嗪、吖丁啶或2-氧代-咪唑烷，
Z表示氢原子、C1-3烷基、C4-6环烷基、-(CH2)mNRaRb、-NHCO(CH2)mRc、-(CH2)mNHCORc、-NH(CH2)mCORc、-(CH2)mN(CH3)CORc、ORd、-CORe、-COORe、-NHSO2Rf、-SO2Rf、-(CH2)mCONRgRh或吖丁啶、哌嗪、吡咯烷、哌啶、四氢吡喃、四氢噻喃、吗啉或氧杂环丁烷，该吖丁啶、哌嗪、吡咯烷、哌啶、四氢吡喃、四氢噻喃、吗啉或氧杂环丁烷可被1~5个卤素原子、C1-3烷基和/或氧代基取代，
m表示0或1，
Ra、Rb相同或不同，表示氢原子、C1-3烷基、-SO2CH3、丙-2-炔基或氧杂环丁烷，该C1-3烷基可被1~5个卤素原子或氨基取代，
Rc表示C1-3烷基、C1-4烷氧基、C4-6环烷基或氨基，该C1-3烷基可被1~2个氨基、单C1-2烷基氨基和/或二C1-2烷基氨基取代，
Rd表示氢原子、C1-2烷基或C2-3烯基，该C1-2烷基可被1~2个C1-2烷氧基取代，
Re表示氢原子或C1-4烷基，该C1-4烷基可被氨基取代，
Rf表示C1-3烷基、氨基、单C1-3烷基氨基或二C1-3烷基氨基，
Rg、Rh相同或不同，表示氢原子或C1-3烷基。
6.权利要求1~5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R7表示氢原子或卤素原子。
7.权利要求1~6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R9表示氢原子。
8.药物，该药物含有权利要求1~7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分。
9.权利要求8所述的药物，其中，该药物用于治疗癌症和/或癌症的浸润、转移。
10.权利要求8所述的药物，其中该药物用于治疗纤维化和/或炎症。
11.癌症和/或癌症的浸润、转移的治疗方法，该方法包括对需要治疗该癌症和/或癌症的浸润、转移的患者给予药学有效量的含有权利要求1~7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的组合物。
12.纤维化和/或炎症的治疗方法，该方法包括对需要治疗该纤维化和/或炎症的患者给予药学有效量的含有权利要求1~7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的组合物。
13.权利要求1~7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备癌症和/或癌症的浸润、转移的治疗药中的用途。
14.权利要求1~7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备纤维化和/或炎症的治疗药中的用途。
15.权利要求1~7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗癌症和/或癌症的浸润、转移。
16.权利要求1~7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗纤维化和/或炎症。
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