CN105816903A - 一种载药透明质酸纳米纤维复合敷料及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种载药透明质酸/纳米纤维复合敷料及其制备方法。所述复合敷料包括相互复合的透明质酸大分子单体相互交联形成的水凝胶层及纳米纤维层，所述水凝胶层内载有载药纳米凝胶。制备方法包括载药纳米凝胶的制备；透明质酸大分子可光交联或化学交联单体的合成；对透明质酸单体溶液进行交联化，同时掺入载药纳米凝胶，制得透明质酸基水凝胶；将透明质酸基水凝胶与纳米纤维膜复合，得到载药透明质酸/纳米纤维复合敷料。本发明所使用的原料具有良好的生物相容性，通过结合水凝胶、纳米纤维两种不同结构，对伤口渗出液进行吸收和导流，同时提高敷料的整体稳定性，具有长效抗菌、抗蛋白吸附、抗污、隔热等功能。
Description
技术领域
本发明属于医用材料技术领域，特别是涉及一种载药透明质酸基/纳米纤维复合敷料及其制备方法。
背景技术
皮肤具有自修复功能，但创面一旦达到深度伤口级别，其修复功能将会严重下降，为此，人们使用敷料以辅助创面修复。敷料分为传统敷料和新型敷料，传统敷料存在使用时易粘连伤口造成二次损伤、止血性不强，易感染，敷料使用量大等诸多缺点。新型敷料源于1962年伦敦大学的Winter博士提出“湿性疗法”概念，他在动物实验中发现，在密闭湿润环境中愈合速度比暴露于空气中的干燥创面要快一倍，从而提出湿润环境下伤口愈合的新概念。
透明质酸是由N-乙酰氨基葡萄糖和D-葡萄糖醛酸的重复结构组成的具有线性多糖结构的阴离子天然高分子，该物质存在于细胞外基质中，可以保持细胞外基质中的水分，促进细胞迁移与分化。透明质具有良好的生物相容性、保湿性、生物可降解性，同时，研究证明，在创面愈合阶段，对成纤维细胞的增殖和上皮组织的修复具有促进作用，因此透明质酸成分可应用于敷料制备与组织修复。例如，国内专利CN103705971设计出一款复合透明质酸敷料，该专利将无纺布层与透明质酸敷料层复合，其中功能层以透明质酸材料为主，结合凡士林、蜂蜡和卡波姆材料，该敷料优点为吸液保湿、润滑舒适。美国专利US20030021834A1将透明质酸成分注射在薄膜敷料上覆盖于创面，该敷料可有效缩短创面愈合的时间。
综合上述两个实例，我们发现存在现有含有透明质酸成分的敷料存在一些局限性，一方面由于创面存在炎症反应，需进一步赋予敷料以抗菌功能，尤其是保证该抗菌效果的长效及稳定性，另一方面，优化敷料其他性能，包括隔热、抗污、抗蛋白吸附性等。
发明内容
本发明所要解决的是现有含有透明质酸成分的辅料抗菌功能较差，且其他性能，例如隔热、抗污、抗蛋白吸附性等不好的问题。
为了解决上述问题，本发明提供了一种载药透明质酸纳米纤维复合敷料，其特征在于，包括相互复合的透明质酸大分子单体相互交联形成的水凝胶层及纳米纤维层，所述水凝胶层内载有载药纳米凝胶。
本发明还提供了上述载药透明质酸基多功能敷料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
第一步：采用生物降解法制备载药纳米凝胶；
第二步：透明质酸大分子单体的合成；
第三步：对透明质酸大分子单体溶液进行交联化，同时掺入载药纳米凝胶，制得透明质酸基水凝胶；
第四步：将透明质酸基水凝胶与纳米纤维膜复合，得到载药透明质酸基复合敷料。
优选地，所述第一步中的载药纳米凝胶采用的原料纳米凝胶为生物可降解氨基酸类(包括赖氨酸，组氨酸，精氨酸等多种水溶性氨基酸)假蛋白(聚酯氨)水凝胶的降解物中的任意一种或几种的组合。
优选地，所述第一步中的载药纳米凝胶采用的原料药物为广谱抗菌药物中任意一种或几种的组合。
更优选地，所述广谱抗菌药物具体为多肽类、大环内酯类、含磷多糖类、聚醚类、氨基苷类或化学合成类。
优选地，所述第一步中的载药纳米凝胶中药物与纳米凝胶的质量百分比为0.1～50％(药物质量分数为抗菌药物质量与纳米凝胶质量之比)。
优选地，所述第二步中的透明质酸采用高分子量透明质酸或低分子量透明质酸(数均分子量在10000-2000000)。
优选地，所述第二步中的透明质酸大分子单体的合成包括在透明质酸分子上接枝烯烃单体，同时接枝磺胺盐、磷胺盐、羧胺盐和季铵盐中的任意一种或几种。
优选地，所述第二步中的透明质酸大分子单体溶液的质量浓度为0.5～20％，溶剂为去离子水。
优选地，所述第四步中的纳米纤维膜的原料包括由天然高聚物、合成高聚物(聚酯氨假蛋白)中的一种或几种，制备方法采用静电纺丝法。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
(1)本发明涉及的原料具有来源广、环保、生物相容性好、可降解等优点。
(2)本发明所得到的水凝胶材料交联密度，机械强度可控，可以根据不同应用需求对材料的物理化学结构进行精确调控；内部具有连通的孔道结构，有利于细胞的迁移与增殖。
(3)本发明中涉及的透明质酸通过接枝胺盐和烯烃单体，有利于水凝胶结构的快速成型，同时有效提高敷料的抗蛋白吸附性能。水凝胶材料保湿性强、不粘连、可以避免更换敷料时因敷料与伤口粘连而造成的二次损伤。
(4)本发明所采用的敷料内载有载药纳米凝胶，因此具有长效稳定的抗菌功能。将制备的抗菌水凝胶敷料采用抗菌标准GB/T20944.1-2007琼脂平皿扩散法对革兰氏阳性金黄色葡萄球菌和革兰氏阴性大肠杆菌进行抗菌对比测试，经抗菌处理的水凝胶敷料能够杀死细菌；
(5)本发明中涉及的敷料由水凝胶和纳米纤维复合而成，有利于伤口渗出液在多层敷料间的传导，从而弥补水凝胶结构吸液量少的问题，同时加固稳定水凝胶，结合止血、吸液、湿润、隔热、抗菌、抗污、抗蛋白吸附、促进毛细血管和上皮化形成等多功能为一体。
附图说明
图1为载药纳米凝胶的制备流程图；
图2为透明质酸大分子单体的合成示意图；
图3为载药透明质酸基水凝胶敷料的结构示意图。
具体实施方式
为使本发明更明显易懂，兹以优选实施例，并配合附图作详细说明如下。
实施例1
一种载药透明质酸/纳米纤维水凝胶敷料，包括透明质酸大分子单体，所述的透明质酸大分子单体相互交联形成的水凝胶结构及其与纳米纤维层组成的复合敷料，其制备方法为：
a)载药纳米凝胶的制备：
首先制备载药赖氨酸基水凝胶：取Lys-4单体1g与NA单体0.7628g，同时掺入10mg三氯生抗菌药，在50℃条件下溶解于2gN，N-二甲基乙酰胺中，待完全溶解后加入1.59g三乙胺，混合溶液在80℃油浴环境下充分反应1h即得到赖氨酸基水凝胶。将水凝胶用丙酮浸泡4h后，再用去离子水冲洗以除去残留的化学物质，得到大分子水凝胶。将0.1g的赖氨酸基水凝胶放于10mL含有1mg胰蛋白酶的PBS缓冲液中(pH＝7.4，0.1M)，在37℃环境下连续降解7天，期间，为了保持酶的活性，每天更换PBS缓冲液。将降解好的纳米凝胶放于100000分子量的透析袋中透析1天，经冷冻干燥得到载药纳米凝胶。
b)透明质酸大分子单体的制备：
取透明质酸1g(数均分子量10万)溶于100mL去离子水中，在4℃环境下静置24h，加入等物质量的NHS和EDC，调节PH为4～6，慢速搅拌24h，之后与2-氨乙基甲基丙烯酸酯盐酸盐(AEMA)混合反应24h，将得到的透明质酸大分子单体溶液在分子量为8000的透析袋中透析3天，经冷冻干燥得到透明质酸大分子单体。
c)载药透明质酸/纳米纤维复合敷料的制备：
制作形成一块4cm*4cm的平板水凝胶，具体方法为：将透明质酸大分子单体溶于去离子水中，在4℃环境下静置，待完全溶解后将载药纳米凝胶分散在其中，超声使其均匀分散，加入过硫酸铵光引发剂，将上述液体滴入模具中，用波长为365nm紫外灯照射20分钟，得到载药透明质酸基水凝胶。将平板水凝胶与聚酯氨纳米纤维紧密结合从而制备复合敷料。
实施例2
一种载药透明质酸基水凝胶敷料，包括透明质酸大分子单体，所述的透明质酸大分子单体相互交联形成的水凝胶结构及其与纳米纤维层组成的复合敷料，其制备方法为：
a)载药纳米凝胶的制备：
首先制备载药赖氨酸基水凝胶：取Lys-4单体1g与NA单体1.1442g，同时掺入20mg左氧氟沙星抗菌药，在50℃条件下溶解于2gN，N-二甲基乙酰胺中，待完全溶解后加入1.59g三乙胺，混合溶液在80℃油浴环境下充分反应1h即得到赖氨酸基水凝胶。将水凝胶用丙酮浸泡4h后，再用去离子水冲洗以除去残留的化学物质，得到赖氨酸水凝胶。将0.1g的赖氨酸水凝胶放于10mL含有1mg胰蛋白酶的PBS缓冲液中(pH＝7.4，0.1M)，在37℃环境下连续降解7天，期间，为了保持酶的活性，每天更换PBS缓冲液。将降解好的纳米凝胶放于100000分子量的透析袋中透析1天，经冷冻干燥得到载药纳米凝胶。
b)透明质酸大分子单体的制备：
取透明质酸1g(数均分子量10万)溶于100mL去离子水中，在4℃环境下静置24h，加入等物质量的NHS和EDC，调节PH为4～6，慢速搅拌24h，之后与磺胺乙酰钠混合反应12h，将得到的透明质酸基大分子溶液在分子量为8000的透析袋中透析3天，经冷冻干燥得到透明质酸大分子单体。
c)载药透明质酸/纳米纤维复合敷料的制备：
制作形成一块4cm*4cm的平板水凝胶，具体方法为：将透明质酸大分子单体溶于去离子水中，在4℃环境下静置，待完全溶解后将载药纳米凝胶分散在其中，超声使其均匀分散，加入过硫酸钾光引发剂，将上述液体滴入模具中，用波长为365nm紫外灯照射15分钟，得到载药透明质酸基水凝胶。将平板水凝胶与聚氨酯纳米纤维紧密结合从而制备形成复合敷料。
实施例3
一种载药透明质酸基水凝胶敷料，包括透明质酸基大分子，所述的透明质酸基大分子相互交联形成的水凝胶结构及其与纳米纤维层组成的复合敷料，其制备方法为：
a)载药纳米凝胶的制备：
首先制备载药精氨酸基水凝胶：取Arg-4单体1g与NA单体0.7628g，同时掺入10mg洗必泰抗菌药，在50℃条件下溶解于2gN，N-二甲基乙酰胺中，待完全溶解后加入1.59g三乙胺，混合溶液在80℃油浴环境下充分反应1h即得到精氨酸基水凝胶。将水凝胶用丙酮浸泡4h后，再用去离子水冲洗以除去残留的化学物质，得到大分子水凝胶将0.1g的精氨酸基水凝胶放于10mL含有1mg胰蛋白酶的PBS缓冲液中(pH＝7.4，0.1M)，在37℃环境下连续降解7天，期间，为了保持酶的活性，每天更换培养基。将降解好的纳米凝胶放于100000分子量的透析袋中透析1天，经冷冻干燥得到载药纳米凝胶。
b)透明质酸大分子单体的制备：
取透明质酸0.1g(数均分子量100万)溶于100mL去离子水中，在4℃环境下静置24h，加入等物质量的NHS和EDC，调节PH为4～6，慢速搅拌24h，之后与麝香草酚酞单磷酸二铵盐混合反应24h，将得到的透明质酸大分子单体溶液在分子量为8000的透析袋中透析3天，经冷冻干燥得到透明质酸大分子单体。
c)载药透明质酸基复合敷料的制备：
制作形成一块4cm*4cm的平板水凝胶，具体方法为：将透明质酸大分子单体溶于去离子水中，在4℃环境下静置，待完全溶解后将载药纳米凝胶分散在其中，超声使其均匀分散，加入TEMED，将上述液体滴入模具中，静置2h，得到载药透明质酸基水凝胶。将平板水凝胶与聚氨酯纳米纤维紧密结合从而制备形成复合敷料。
实施例1-3制得的载药透明质酸纳米纤维复合敷料如图3所示，包括相互复合的透明质酸大分子单体相互交联形成的水凝胶层1及纳米纤维层2，所述水凝胶层1内载有载药纳米凝胶1-1。
Claims (10)
1.一种载药透明质酸纳米纤维复合敷料，其特征在于，包括相互复合的透明质酸大分子单体相互交联形成的水凝胶层(1)及纳米纤维层(2)，所述水凝胶层(1)内载有载药纳米凝胶(1-1)。
2.一种权利要求1所述的载药透明质酸纳米纤维复合敷料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
第一步：采用生物降解法制备载药纳米凝胶；
第二步：透明质酸大分子单体的合成；
第三步：对透明质酸大分子单体溶液进行交联化，同时掺入载药纳米凝胶，制得透明质酸基水凝胶；
第四步：将透明质酸基水凝胶与纳米纤维膜复合，得到载药透明质酸基复合敷料。
3.如权利要求2所述的载药透明质酸纳米纤维复合敷料的制备方法，其特征在于，所述第一步中的载药纳米凝胶采用的原料纳米凝胶为生物可降解氨基酸类假蛋白水凝胶的降解物中的任意一种或几种的组合。
4.如权利要求2所述的载药透明质酸纳米纤维复合敷料的制备方法，其特征在于，所述第一步中的载药纳米凝胶采用的原料药物为广谱抗菌药物中任意一种或几种的组合。
5.如权利要求4所述的载药透明质酸纳米纤维复合敷料的制备方法，其特征在于，所述广谱抗菌药物具体为多肽类、大环内酯类、含磷多糖类、聚醚类、氨基苷类或化学合成类。
6.如权利要求2所述的载药透明质酸纳米纤维复合敷料的制备方法，其特征在于，所述第一步中的载药纳米凝胶中药物与纳米凝胶的质量百分比为0.1～50％。
7.如权利要求2所述的载药透明质酸纳米纤维复合敷料的制备方法，其特征在于，所述第二步中的透明质酸采用高分子量透明质酸或低分子量透明质酸。
8.如权利要求2所述的载药透明质酸纳米纤维复合敷料的制备方法，其特征在于，所述第二步中的透明质酸大分子单体的合成包括在透明质酸分子上接枝烯烃单体，同时接枝磺胺盐、磷胺盐、羧胺盐和季铵盐中的任意一种或几种。
9.如权利要求2所述的载药透明质酸纳米纤维复合敷料的制备方法，其特征在于，所述第二步中的透明质酸大分子单体溶液的质量浓度为0.5～20％，溶剂为去离子水。
10.如权利要求2所述的载药透明质酸纳米纤维复合敷料的制备方法，其特征在于，所述第四步中的纳米纤维膜的原料包括由天然高聚物、合成高聚物中的一种或几种，制备方法采用静电纺丝法。
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