CN105603037A - 一种酶催化酰化制备头孢菌素的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种酶催化酰化制备头孢菌素的方法，包括：A.酰化反应，将酰化试剂与β-内酰胺核在催化酶的作用下进行酰化反应，得到产物料浆；B.震荡分离，控制产物料浆黏度，采用振荡筛，在一定工艺条件下对产物料浆进行震荡分离，得到催化酶滤渣和头孢菌素混悬滤液；C.产物精制，对头孢菌素混悬滤液进行过滤，得到头孢菌素湿粉，经洗涤、干燥，得精制产物。本发明通过优化工艺流程及工艺参数，解决了现有工艺存在的酶分离困难、制备成本高，环境污染严重等问题，在够保证产品质量的同时，简化了工艺流程、提高了分离效率和生产效率、降低了生产成本。
Description
技术领域
本发明涉及抗生素合成技术领域，尤其是一种头孢菌素的新型制备方法。
背景技术
头孢菌素(cephalosporins)是以冠头孢菌培养得到的天然头孢菌素C作为原料，经半合成改造其侧链而得到的分子中含有头孢烯的半合成抗生素，具有相似的杀菌机制。本类药可破坏细菌的细胞壁，并在繁殖期杀菌。对细菌的选择作用强，而对人几乎没有毒性，具有抗菌谱广、抗菌作用强、耐青霉素酶、过敏反应较青霉素类少见等优点。所以是一类高效、低毒、临床广泛应用的重要抗生素。
目前,头孢菌素的合成绿色工艺为酶法，这一工艺已被专利文献广泛描述。与传统的化学方法相比较，酶法合成无论从降低成本、简化工艺，还是从环境友好等方面考虑，都具有明显优势。但其仍有许多不尽人意之处，如：现有酶法合成头孢菌素的工艺其酶缩合反应过程中存在较严重的酶分离困难，为此专利文献CN203569090U针对酶分离过程进行了阐述。另外，目前报道的专利文献，如专利文献CN103805671B、专利文献CN102656274A，其生产过程都有重结晶，操作较为繁琐。
因此，亟需对头孢菌素的酶法合成工艺进行改进，简化工艺流程、提高分离效率和生产效率。
发明内容
本发明需要解决的技术问题是提供一种酶催化酰化制备头孢菌素的方法，以解决现有工艺存在的酶分离困难、制备成本高，环境污染严重等问题，简化工艺流程、提高分离效率和生产效率。
为解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案是：
一种酶催化酰化制备头孢菌素的方法，所述方法包括以下步骤，
A.酰化反应，将酰化试剂与β-内酰胺核在催化酶的作用下进行酰化反应，得到产物料浆；
B.震荡分离，控制产物料浆黏度，采用振荡筛，在一定工艺条件下对产物料浆进行震荡分离，得到催化酶滤渣和头孢菌素混悬滤液；
C.产物精制，对头孢菌素混悬滤液进行过滤，得到头孢菌素湿粉，经洗涤、干燥，得精制产物。
本发明技术方案的进一步改进在于：所述步骤A的具体过程为，将酰化试剂在一定时间内缓慢加入到β-内酰胺核的水溶液中，控制β-内酰胺核水溶液pH，然后加入催化酶，在一定温度下进行酰化反应，反应过程中控制酰化反应pH，酰化反应一定时间后得到产物浆料。
本发明技术方案的进一步改进在于：所述步骤A中，酰化试剂与β-内酰胺核的摩尔比为1.05:1～1.2:1，催化酶与照β-内酰胺核的质量比为0.3:1～2:1，β-内酰胺核水溶液的质量浓度为30～60％，β-内酰胺核水溶液pH为6.5～8.5，酰化反应pH为6.0～7.2，酰化反应温度为15～25℃，酰化试剂的加料时间为30～120min。
本发明技术方案的进一步改进在于：所述步骤A的酰化反应过程中，通过氨水控制酰化反应pH，从开始反应至反应液出现浑浊的时间记为t，当反应时间为2t～3t时，向反应液中缓慢加入水，加入的水与反应液的体积比为0.3:1～0.5:1；加入水的过程用时20～60min，在加水的过程中用HPLC法判断反应终点。
本发明技术方案的进一步改进在于：所述步骤A中，酰化试剂为D-苯甘氨酸酯、D-苯甘氨酸酯盐、D-苯甘氨酸酯的衍生物、D-苯甘氨酸酯的衍生物盐、氨噻肟酸酯、氨噻肟酸酯盐的其中一种。
本发明技术方案的进一步改进在于：所述步骤A中，β-内酰胺核为青霉素酸衍生物、头孢菌素酸衍生物的其中一种。
本发明技术方案的进一步改进在于：所述步骤A中，催化酶为青霉素酰化酶。
本发明技术方案的进一步改进在于：所述步骤B中，产物浆料黏度控制在10～400mPa·s，振荡筛的过滤筛网80～120目，振荡筛的振频为1000～3000rpm。
本发明技术方案的进一步改进在于：所述步骤C中，洗涤头孢菌素湿粉的溶剂为水、丙酮、乙醇的其中一种或几种，干燥温度为30～50℃。
由于采用了上述技术方案，本发明取得的技术进步是：
本发明的一种酶催化酰化制备头孢菌素的方法，通过优化工艺流程及工艺参数，解决了现有工艺存在的酶分离困难、制备成本高，环境污染严重等问题，在够保证产品质量的同时，简化了工艺流程、提高了分离效率和生产效率、降低了生产成本。
本发明通过控制酰化反应的工艺条件，提高了酰化反应的转化率，减少了副产物的产生，降低了产物料浆成分的复杂程度，为后续分离工艺奠定了良好的基础。
本发明通过对产物料浆的特性进行分析，控制好产物料浆黏度，创造性地使用振荡筛对产物浆料中的成分进行分离，解决了传统工艺中纯化困难的问题，能够以将产物料浆分离成催化酶滤渣和头孢菌素混悬滤液，且头孢菌素混悬滤液产品不需要经重结晶步骤，只需简单的洗涤，就可得到符合药典要求的产品。极大地简化了工艺流程，提高了产品纯度。
本发明的一种酶催化酰化制备头孢菌素的方法可被用于制备β-内酰胺抗生素，例如头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢克洛、青霉素氨苄、阿莫西林、头孢拉定、头孢噻肟等的生产。
具体实施方式
本发明公开了一种酶催化酰化制备头孢菌素的方法，包括以下步骤：
A.酰化反应，将酰化试剂与β-内酰胺核在催化酶的作用下进行酰化反应，得到产物料浆。
步骤A的具体过程为，将酰化试剂在一定时间内缓慢加入到β-内酰胺核的水溶液中，控制β-内酰胺核水溶液pH，然后加入催化酶，在一定温度下进行酰化反应，反应过程中控制酰化反应pH，酰化反应一定时间后得到产物浆料。
其中，酰化试剂与β-内酰胺核的摩尔比为1.05:1～1.2:1，催化酶与照β-内酰胺核的质量比为0.3:1～2:1。β-内酰胺核水溶液的质量浓度为30～60％，β-内酰胺核水溶液pH为6.0～8.5，优选为7.8～8.0。酰化反应pH为6.0～7.2，优选为6.5～7.0。酰化反应温度为15～25℃，酰化试剂的加料时间为30～120min。
酰化反应过程中，通过氨水控制酰化反应pH，用HPLC法判断反应终点。
具体地，酰化试剂为D-苯甘氨酸酯、D-苯甘氨酸酯盐、D-苯甘氨酸酯的衍生物、D-苯甘氨酸酯的衍生物盐、氨噻肟酸酯、氨噻肟酸酯盐的其中一种。
优选地，当酰化试剂为D-苯甘氨酸酯的衍生物时，可以是D-对羟基苯甘氨酸酯、D-双氢苯甘氨酸酯。当酰化试剂为氨噻肟酸酯时，是氨噻肟酸乙酯。
进一步地优选，酰化试剂优选为D-苯甘氨酸酯盐以及D-苯甘氨酸酯的衍生物盐，成盐试剂优选盐酸、硫酸，形成盐酸盐、硫酸盐，具体为：D-苯甘氨酸甲酯盐酸盐、D-苯甘氨酸乙酯盐酸盐、D-对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐、D-双苯甘氨酸甲酯盐酸盐、D-苯甘氨酸甲酯硫酸盐、D-苯甘氨酸乙酯硫酸盐，D-对羟基苯甘氨酸甲酯硫酸盐、D-双氢苯甘氨酸甲酯硫酸盐、氨噻肟酸乙酯盐酸盐。
酰化试剂的试剂类型进一步地优选为：固体颗粒、溶液或混悬液。
具体地，β-内酰胺核为青霉素酸衍生物、头孢菌素酸衍生物的其中一种。
优选地，β-内酰胺核可以是各种青霉素酸衍生物，例如6-氨基青霉素酸(6-APA)；β-内酰胺核可以是各种头孢菌素酸衍生物，例如7-氨基头孢菌素酸(7-ACA)、7-氨基去乙酰氧基头孢菌素酸(7-ADCA)和7-氨基-3-氯头孢菌素酸(7-ACCA)。
具体地，催化酶为青霉素酰化酶。
B.震荡分离，控制产物料浆黏度，采用振荡筛，在一定工艺条件下对产物料浆进行震荡分离，得到催化酶滤渣和头孢菌素混悬滤液。
步骤B中，产物浆料黏度控制在10～400mPa·s，优选为100～300mPa·s，振荡筛的过滤筛网80～120目，振荡筛的振频为1000～3000rpm，优选2000～2500rpm。
C.产物精制，对头孢菌素混悬滤液进行过滤，得到头孢菌素湿粉，经洗涤、干燥，得精制产物。
所述步骤C中，洗涤头孢菌素湿粉的溶剂为水、丙酮、乙醇的其中一种或几种，真空干燥温度为30～50℃。
本发明的一种酶催化酰化制备头孢菌素的方法可被用于制备β-内酰胺抗生素，例如头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢克洛、青霉素氨苄、阿莫西林、头孢拉定、头孢噻肟等的生产。
下面结合实施例对本发明做进一步详细说明：
实施例1
本实施例的酶催化酰化制备头孢菌素的方法，用于制备头孢氨苄。
本实施例中，选用的原料具体如下：酰化试剂选择D-苯甘氨酸甲酯盐酸盐固体，β-内酰胺核选择7-氨基去乙酰氧基头孢菌素酸(7-ADCA)，催化酶选择青霉素酰化酶。
具体包括以下步骤：
A.酰化反应，将酰化试剂与β-内酰胺核在催化酶的作用下进行酰化反应，得到产物料浆。具体过程为，在反应罐中加入60Kg(约0.2800mol)的7-ADCA，加水80L，调节pH在8.0±0.2，得到质量浓度为75％的7-ADCA混悬溶液，然后向7-ADCA混悬溶液中加入30Kg的青霉素酰化酶，再在60min时间内向7-ADCA混悬溶液中缓慢加入63Kg(约0.3124mol)的D-苯甘氨酸甲酯盐酸盐固体，在20±1℃下进行酰化反应，反应过程中用氨水控制酰化反应pH在7.0±0.1，反应液自始至终为混悬液，用HPLC法判断反应终点。
B.震荡分离，控制产物料浆黏度在250±20mPa·s，采用过滤筛网为100目的振荡筛，在20±2℃、振荡筛的振频为2500rpm工艺条件下对产物料浆进行震荡分离，震荡分离1小时后，得到催化酶滤渣和头孢菌素混悬滤液。
C.产物精制，对头孢菌素混悬滤液进行过滤，得到头孢菌素湿粉滤饼，滤饼先用50L水洗涤一次，再分别用50L丙酮洗涤两次，在40±2℃下干燥，得头孢氨苄90Kg，重量收率为150％，经测定纯度为99.9％。
实施例2
本实施例的酶催化酰化制备头孢菌素的方法，用于制备头孢羟氨苄。
本实施例中，选用的原料具体如下：酰化试剂选择D-对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐固体，β-内酰胺核选择7-氨基去乙酰氧基头孢菌素酸(7-ADCA)，催化酶选择青霉素酰化酶。
具体包括以下步骤：
A.酰化反应，将酰化试剂与β-内酰胺核在催化酶的作用下进行酰化反应，得到产物料浆。具体过程为，在反应罐中加入60Kg(约0.2800mol)的7-ADCA，加水80L，调节pH在7.5±0.2，得到质量浓度为75％的7-ADCA混悬溶液，然后向7-ADCA混悬溶液中加入30Kg的青霉素酰化酶，再在60min时间内向7-ADCA混悬溶液中缓慢加入65Kg(约0.2986mol)的D-对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐固体，在20±1℃下进行酰化反应，反应过程中用氨水控制酰化反应pH在6.8±0.1，反应液自始至终为混悬液，用HPLC法判断反应终点。
B.震荡分离，控制产物料浆黏度在200±20mPa·s，采用过滤筛网为100目的振荡筛，在20±2℃、振荡筛的振频为2000rpm工艺条件下对产物料浆进行震荡分离，震荡分离1小时后，得到催化酶滤渣和头孢菌素混悬滤液。
C.产物精制，对头孢菌素混悬滤液进行过滤，得到头孢菌素湿粉滤饼，滤饼先用50L水洗涤一次，再分别用50L丙酮洗涤两次，在40±2℃下干燥，得头孢羟氨苄90Kg，重量收率为150％，经测定纯度为99.9％。
实施例3
本实施例的酶催化酰化制备头孢菌素的方法，用于制备阿莫西林。
本实施例中，选用的原料具体如下：酰化试剂选择D-对羟基苯甘氨酸甲酯固体，β-内酰胺核选择6-氨基青霉素酸(6-APA)，催化酶选择青霉素酰化酶。
具体包括以下步骤：
A.酰化反应，将酰化试剂与β-内酰胺核在催化酶的作用下进行酰化反应，得到产物料浆。具体过程为，在反应罐中加入60Kg(约0.2778mol)的6-APA，加水100L，调节pH在7.0±0.1，得到质量浓度为60％的6-APA混悬溶液，然后向6-APA混悬溶液加入30Kg的青霉素酰化酶，再在50min时间内向6-APA混悬溶液中缓慢加入54Kg(约0.2986mol)的D-对羟基苯甘氨酸甲酯固体，在20±1℃下进行酰化反应，反应过程中用氨水控制酰化反应pH在6.5±0.1，反应液自始至终为混悬液，用HPLC法判断反应终点。
B.震荡分离，控制产物料浆黏度在300±20mPa·s，采用过滤筛网为100目的振荡筛，在20±2℃、振荡筛的振频为3000rpm工艺条件下对产物料浆进行震荡分离，震荡分离1小时后，得到催化酶滤渣和头孢菌素混悬滤液。
C.产物精制，对头孢菌素混悬滤液进行过滤，得到头孢菌素湿粉滤饼，滤饼先用30L水洗涤一次，再分别用50L乙醇洗涤两次，在40±2℃下干燥，得阿莫西林99Kg，重量收率为165％，经测定纯度为99.9％。
实施例4
本实施例的酶催化酰化制备头孢菌素的方法，用于制备头孢克洛。
本实施例中，选用的原料具体如下：酰化试剂选择D-苯甘氨酸甲酯盐酸盐，β-内酰胺核选择7-氨基-3-氯头孢菌素酸(7-ACCA)，催化酶选择青霉素酰化酶。
具体包括以下步骤：
A.酰化反应，将酰化试剂与β-内酰胺核在催化酶的作用下进行酰化反应，得到产物料浆。具体过程为，在反应罐中加入60Kg(约0.2557mol)的7-ACCA，加水80L，调节pH在8.0±0.2，得到质量浓度为75％的7-ACCA混悬溶液，然后向7-ACCA混悬溶液中加入60Kg的青霉素酰化酶，再在90min时间内向7-ACCA混悬溶液中缓慢加入58Kg(约0.2886mol)的D-苯甘氨酸甲酯盐酸盐固体，在20±1℃下进行酰化反应，反应过程中用氨水控制酰化反应pH在7.0±0.1，反应液自始至终为混悬液，用HPLC法判断反应终点。
B.震荡分离，控制产物料浆黏度在100±20mPa·s，采用过滤筛网为100目的振荡筛，在20±2℃、振荡筛的振频为1000rpm工艺条件下对产物料浆进行震荡分离，震荡分离1小时后，得到催化酶滤渣和头孢菌素混悬滤液。
C.产物精制，对头孢菌素混悬滤液进行过滤，得到头孢菌素湿粉滤饼，滤饼先用10L水洗涤一次，再分别用20L丙酮洗涤两次，在45±2℃下干燥，得头孢克洛87Kg，重量收率为145％％，经测定纯度为99.9％。
实施例5
本实施例的酶催化酰化制备头孢菌素的方法，用于制备青霉素氨苄。
本实施例中，选用的原料具体如下：酰化试剂选择D-苯甘氨酸甲酯盐酸盐，β-内酰胺核选择6-氨基青霉素酸(6-APA)，催化酶选择青霉素酰化酶。
具体包括以下步骤：
A.酰化反应，将酰化试剂与β-内酰胺核在催化酶的作用下进行酰化反应，得到产物料浆。具体过程为，在反应罐中加入10Kg(约0.046mol)的6-APA，加水25L，调节pH在8.0±0.2，得到质量浓度为40％的6-APA混悬溶液。然后向6-APA混悬溶液中加入5Kg的青霉素酰化酶。将9.6Kg(约0.048mol)的D-苯甘氨酸甲酯盐酸盐加入15L水溶液中溶解。再在90min时间内将D-苯甘氨酸甲酯盐酸盐溶解液缓慢加入到6-APA混悬溶液中，在20±1℃下进行酰化反应，反应过程中用氨水控制酰化反应pH在7.0±0.2，反应液自始至终为混悬液，用HPLC法判断反应终点。
B.震荡分离，控制产物料浆黏度在200±20mPa·s，采用过滤筛网为100目的振荡筛，在20±2℃、、振荡筛的振频为2000rpm工艺条件下对产物料浆进行震荡分离，震荡分离1小时后，得到催化酶滤渣和头孢菌素混悬滤液。
C.产物精制，对头孢菌素混悬滤液进行过滤，得到头孢菌素湿粉滤饼，滤饼先用5L水洗涤一次，再分别用10L丙酮洗涤两次，在40±2℃下干燥，得青霉素氨苄16.68Kg，重量收率166.8％，经测定纯度为99.9％。
实施例6
本实施例的酶催化酰化制备头孢菌素的方法，用于制备头孢拉定。
本实施例中，选用的原料具体如下：酰化试剂选择D-双氢苯甘氨酸甲酯盐酸盐，β-内酰胺核选择7-氨基去乙酰氧基头孢菌素酸(7-ADCA)，催化酶选择青霉素酰化酶。
具体包括以下步骤：
A.酰化反应，将酰化试剂与β-内酰胺核在催化酶的作用下进行酰化反应，得到产物料浆。具体过程为，在反应罐中加入60Kg(约0.2804mol)的7-ADCA，加水120L，调节pH在8.0±0.2，得到质量浓度为50％的7-ADCA混悬溶液，然后向7-ADCA混悬溶液加入60Kg的青霉素酰化酶。将64.9Kg(约0.3197mol)的D-双氢苯甘氨酸甲酯盐酸盐加入到90L水中溶解。再在60min时间内将D-双氢苯甘氨酸甲酯盐酸盐的溶液缓慢加入到7-ADCA混悬溶液中，在20±2℃下进行酰化反应，反应过程中用氨水控制酰化反应pH在6.8±0.1，反应液自始至终为混悬液，用HPLC法判断反应终点。
B.震荡分离，控制产物料浆黏度在280±20mPa·s，采用过滤筛网为100目的振荡筛，在20±2℃、振荡筛的振频为2800rpm工艺条件下对产物料浆进行震荡分离，震荡分离1小时后，得到催化酶滤渣和头孢菌素混悬滤液。
C.产物精制，对头孢菌素混悬滤液进行过滤，得到头孢菌素湿粉滤饼，滤饼先用10L水洗涤一次，再分别用20L丙酮洗涤两次，在40±2℃下干燥，得头孢拉定90Kg，重量收率150％，经测定纯度为99.9％。
实施例7
本实施例的酶催化酰化制备头孢菌素的方法，用于制备头孢噻肟。
本实施例中，选用的原料具体如下：酰化试剂选择氨噻肟酸乙酯，β-内酰胺核选择7-氨基头孢烷酸(7-ACA)，催化酶选择青霉素酰化酶。
具体包括以下步骤：
A.酰化反应，将酰化试剂与β-内酰胺核在催化酶的作用下进行酰化反应，得到产物料浆。具体过程为，在反应罐中加入10Kg(约0.037mol)的7-ACA，加水20L，调节pH在8.0±0.2，得到质量浓度为50％的7-ACA混悬溶液，然后向7-ACA混悬溶液中加入10Kg的青霉素酰化酶。将10.8Kg(约0.044mol)的氨噻肟酸乙酯加入到20L水中溶解，再在90min时间内将氨噻肟酸乙酯的溶液缓慢加入到7-ACA混悬溶液中，在20±2℃下进行酰化反应，反应过程中用氨水控制酰化反应pH在6.5±0.1，反应液自始至终为混悬液，用HPLC法判断反应终点。
B.震荡分离，控制产物料浆黏度在300±20mPa·s，采用过滤筛网为100目的振荡筛，在20±2℃、、振荡筛的振频为3000rpm工艺条件下对产物料浆进行震荡分离，震荡分离1小时后，得到催化酶滤渣和头孢菌素混悬滤液。
C.产物精制，对头孢菌素混悬滤液进行过滤，得到头孢菌素湿粉滤饼，滤饼先用5L洗涤一次，再分别用10L丙酮洗涤两次，在45±2℃下干燥，得头孢噻肟14.3Kg，重量收率为143％，经测定纯度为99.9％。
Claims (9)
1.一种酶催化酰化制备头孢菌素的方法，其特征在于：所述方法包括以下步骤，
A.酰化反应，将酰化试剂与β-内酰胺核在催化酶的作用下进行酰化反应，得到产物料浆；
B.震荡分离，控制产物料浆黏度，采用振荡筛，在一定工艺条件下对产物料浆进行震荡分离，得到催化酶滤渣和头孢菌素混悬滤液；
C.产物精制，对头孢菌素混悬滤液进行过滤，得到头孢菌素湿粉，经洗涤、干燥，得精制产物。
2.根据权利要求1所述的一种酶催化酰化制备头孢菌素的方法，其特征在于：所述步骤A的具体过程为，将酰化试剂在一定时间内缓慢加入到含有催化酶的β-内酰胺核混悬溶液中，控制β-内酰胺核混悬溶液的pH，在一定温度下进行酰化反应，反应过程中控制酰化反应的pH，酰化反应一定时间后得到产物浆料。
3.根据权利要求2所述的一种酶催化酰化制备头孢菌素的方法，其特征在于：所述步骤A中，酰化试剂与β-内酰胺核的摩尔比为1.05:1～1.2:1，催化酶与照β-内酰胺核的质量比为0.3:1～2:1，β-内酰胺核混悬溶液的质量浓度为30～60％，β-内酰胺核混悬溶液的pH为6.5～8.5，酰化反应pH为6.0～7.2，酰化反应温度为15～25℃，酰化试剂的加料时间为30～60min。
4.根据权利要求3所述的一种酶催化酰化制备头孢菌素的方法，其特征在于：所述步骤A的酰化反应过程中，通过氨水控制酰化反应pH，用HPLC法判断反应终点。
5.根据权利要求3所述的一种酶催化酰化制备头孢菌素的方法，其特征在于：所述步骤A中，酰化试剂为D-苯甘氨酸酯、D-苯甘氨酸酯盐、D-苯甘氨酸酯的衍生物、D-苯甘氨酸酯的衍生物盐、氨噻肟酸酯、氨噻肟酸酯盐的其中一种。
6.根据权利要求3所述的一种酶催化酰化制备头孢菌素的方法，其特征在于：所述步骤A中，β-内酰胺核为青霉素酸衍生物、头孢菌素酸衍生物的其中一种。
7.根据权利要求3所述的一种酶催化酰化制备头孢菌素的方法，其特征在于：所述步骤A中，催化酶为青霉素酰化酶。
8.根据权利要求1所述的一种酶催化酰化制备头孢菌素的方法，其特征在于：所述步骤B中，产物浆料黏度控制在10～400mPa·s，振荡筛的过滤筛网80～120目，振荡筛的振频为1000～3000rpm。
9.根据权利要求1所述的一种酶催化酰化制备头孢菌素的方法，其特征在于：所述步骤C中，洗涤头孢菌素湿粉的溶剂为水、丙酮、乙醇的其中一种或几种，干燥温度为30～50℃。
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