CN105560192A

CN105560192A - 一种棕榈酸帕利哌酮长效微球注射液的制备方法

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Publication number: CN105560192A
Application number: CN201610012908.3A
Authority: CN
Inventors: 李春; 张庭
Original assignee: WANQUAN WANTE PHARMACEUTICAL JIANGSU Co Ltd
Current assignee: WANQUAN WANTE PHARMACEUTICAL JIANGSU Co Ltd
Priority date: 2016-01-07
Filing date: 2016-01-07
Publication date: 2016-05-11

Abstract

本发明公开了一种棕榈酸帕利哌酮长效微球注射液的制备方法，其制备工艺主要包含以下几个步骤：（1）将棕榈酸帕利哌酮与高分子聚合物共溶于有机溶剂中制成溶液；（2）将步骤（1）所得溶液置于喷雾干燥机的载物台上，开启搅拌设备，打开空气压缩机，调整仪器参数，用喷雾干燥法制备载药微球；（3）将步骤（2）所得微球重分散于含有表面活性剂、助悬剂、缓冲盐、pH调节剂和水的稀释液中制备成长效微球注射液。本发明步骤简洁、易于操作、条件温和、适合大规模生产，所得微球外形光滑圆整、包封率高。本发明的长效微球注射液释药平稳持久，缓释效果好。

Description

一种棕榈酸帕利哌酮长效微球注射液的制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，尤其涉及一种棕榈酸帕利哌酮长效微球注射液的制备方法。

背景技术

帕利哌酮是一种非典型抗精神病药，是利培酮的血浆主要活性代谢产物，英文名为Paliperidone，化学名为6,7,8,9-四氢-3-(2-(4-(6-氟-1,2-苯并异唑-3-基)-1-哌啶基)乙基)-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并[2,1-a]嘧啶-4-酮，为苯并异噁唑的衍生物，帕利哌酮对受体的作用与利培酮基本相似，主要通过拮抗5-羟色胺2A(5-HT2A)和多巴胺D2(DA2)受体发挥抗精神病的作用，对其他5-HT受体亚型如5-HT2C，5-HT1D和5-HT1A的亲和作用起着辅助治疗的作用。

帕利哌酮，由美国强生公司开发，2006年12月经美国FDA批准上市，临床实验证明，其对精神分裂症阳性症状和阴性症状均有疗效。

中国专利申请公开No.CN102058517A公开了一种缓释片及其制备方法，该方法主要通过缓释骨架材料和膜控包衣层实现药物的缓释作用，持续时间较短。

中国专利申请公开No.CN104940150A公开了一种微球缓释注射液的制备方法，该方法采用乳化溶剂挥发法，过程繁琐，包封率低，要采用乳化设备和冻干设备，成本较高且不易于大规模生产。

喷雾干燥法已广泛用于纳米粒、微球等靶向制剂和缓控释制剂的制备，其特点是过程简洁、成本低廉、包封率高、易于大规模生产，但目前现有技术中尚未出现用喷雾干燥法制备帕利哌酮长效微球注射液，本发明方法新颖简洁、具有广阔的应用前景。

发明内容

为解决棕榈酸帕利哌酮长效制剂开发现有技术中存在的问题，本发明提供了一种棕榈酸帕利哌酮长效微球注射液的制备方法。

具体而言，本发明提供：

一种棕榈酸帕利哌酮长效微球注射液的制备方法，具体步骤如下：

（1）将棕榈酸帕利哌酮与生物相容性良好的高分子聚合物共溶于有机溶剂中制成溶液；

（2）将步骤（1）所得溶液置于喷雾干燥机的载物台上，开启搅拌设备，打开空气压缩机，调整仪器参数，用喷雾干燥法制备载药微球；

（3）将步骤（2）所得微球重分散于含有表面活性剂、助悬剂、缓冲盐、pH调节剂和水的稀释液中制备成长效微球注射液。

步骤（1）中所述的的生物相容性良好的高分子聚合物为PLA、PGA、PLGA或PEG-PLA、PEG-PLGA和PLGA-PEG-PLGA等嵌段共聚物，优选PLGA和PLGA-PEG-PLGA。

步骤（1）中所述的生物相容性良好的高分子聚合物的分子量为121,000～1,014,000g/mol，优选300,000～600,000所述的有机溶剂为甲醇、乙酸乙酯、丙酮、二氯甲烷中的一种或几种,优选二氯甲烷和丙酮。

步骤（1）中所述的棕榈酸帕利哌酮与高分子聚合物的重量比为1:1～1:5，优选1:2～1:4，所述的溶液中高分子聚合物浓度为0.001g/mL～0.1g/mL，优选0.01g/mL～0.05g/mL。

步骤（2）中所述的仪器参数的进口温度为40～80℃，出口温度为20～50℃，供气流速度为5～15mL/min。

步骤（3）中所述的表面活性剂为十二烷基硫酸钠、硬脂酸、吐温或卵磷脂；所述的助悬剂为阿拉伯胶、西黄蓍胶、海藻酸钠、琼脂、淀粉浆、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、卡波普或聚维酮；所述的缓冲盐为磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸二氢钠或磷酸氢二钠；所述的pH调节剂为苹果酸及其盐、柠檬酸及其盐或酒石酸及其盐。

步骤（3）中所述的稀释液中表面活性剂的含量为0.1%（wt）～2%（wt）；助悬剂的含量为1%（wt）～5%（wt）；缓冲盐的含量为0.03%（wt）～2%（wt）；pH调节剂的含量为0～1%（wt）。

本发明以生物相容性好的高分子聚合物为载体，采用喷雾干燥法制备帕利哌酮缓释微球，将微球重分散在稀释液中制备成长效微球注射液，血药浓度平稳，药物在体内缓释长达一个月以上，大大减少了给药次数，提高了用药顺应性。

本发明操作安全，反应条件缓和，步骤简明，收率高，包封率达90%以上，本发明的棕榈酸帕利哌酮长效微球注射液，释药平稳，持续时间长，缓释效果好。

本发明与现有技术相比，取得如下有益效果：

（1）帕利哌酮是抗精神病药，本发明的棕榈酸帕利哌酮长效微球注射液可用于精神分裂症的治疗；

（2）本发明的棕榈酸帕利哌酮长效微球注射液可在体内长时间释放药物，给药间隔为一个月甚至更长，需要浓度稳定，大大减少给药次数，提高了患者用药顺应性。

（3）以喷雾干燥法制备棕榈酸帕利哌酮长效微球注射液，操作安全，步骤简明，条件温和，包封率高，易于大规模生产。

（4）本发明的棕榈酸帕利哌酮长效微球注射液经肌肉注射进入人体后，随着高分子聚合物的缓慢降解，药物随之释放，高分子聚合物的降解产物为二氧化碳和水，不会在体内蓄积，不产生毒副作用。

（5）体内药代动力学：将所得注射液经大鼠腿部肌肉注射12mg/kg，并分别于1d、5d、10d、15d、20d、25d、30d取血液测定大鼠的血药浓度。如图2所示为按实施例3制备长效微球注射液在大鼠体内的药时曲线。

附图说明

图1是发明所制备微球的扫描电镜图

图2是为按实施例3制备长效微球注射液在大鼠体内的药时曲线。

具体实施方式

为了更清楚地说明本发明的优点和特点，下面结合实施例对本发明的具体实施方式作进一步描述，本领域技术人员应当理解，下面所具体描述的内容是说明性的而非限制性的，不应以此限制本发明的保护范围。

实施例1

（1）准确称取0.02g棕榈酸帕利哌酮原料药与0.1gPLGA（分子量1,014,000g/mol）置于试剂瓶中，加入100mL二氯甲烷，充分搅拌溶解；

（2）将步骤（1）所得PLGA与药物混合的二氯甲烷溶液置于喷雾干燥机的载物台上，开启搅拌设备，打开空气压缩机，调整仪器进口温度为40℃，出口温度为20℃，供气流速度为5mL/min，待物料喷雾完毕后，收集所得微球，测得微球的载药量为94.2%；

（3）将步骤（2）制备的微球重分散在含有0.1%（wt）吐温20、1%（wt）羧甲基纤维素钠、0.03%（wt）磷酸氢二钠和水的稀释液中，制备成棕榈酸帕利哌酮长效微球注射液。

实施例2

（1）准确称取10.0g棕榈酸帕利哌酮原料药与10.0gPLGA（分子量121,000g/mol）置于试剂瓶中，加入100mL二氯甲烷，充分搅拌溶解；

（2）将步骤（1）所得PLGA与药物混合的二氯甲烷溶液置于喷雾干燥机的载物台上，开启搅拌设备，打开空气压缩机，调整仪器进口温度为80℃，出口温度为50℃，供气流速度为15mL/min，待物料喷雾完毕后，收集所得微球，测得微球的载药量为91.3%；

（3）将步骤（2）制备的微球重分散在含有0.5%（wt）吐温20、3%（wt）羧甲基纤维素钠、2%（wt）磷酸氢二钠、1%柠檬酸和水的稀释液中，制备成棕榈酸帕利哌酮长效微球注射液。

实施例3

（1）准确称取1.5g棕榈酸帕利哌酮原料药与4.5gPLGA（分子量500,000g/mol）置于试剂瓶中，加入100mL二氯甲烷，充分搅拌溶解；

（2）将步骤（1）所得PLGA与药物混合的二氯甲烷溶液置于喷雾干燥机的载物台上，开启搅拌设备，打开空气压缩机，调整仪器进口温度为50℃，出口温度为30℃，供气流速度为10mL/min，待物料喷雾完毕后，收集所得微球，测得微球的载药量为92.5%；

（3）将步骤（2）制备的微球重分散在含有2%（wt）吐温20、1%（wt）羧甲基纤维素钠、0.03%（wt）磷酸二氢钾和水的稀释液中，制备成棕榈酸帕利哌酮长效微球注射液。

实施例4

（1）准确称取1.5g棕榈酸帕利哌酮原料药与4.5gPLGA-PEG-PLGA（分子量300,000g/mol）置于试剂瓶中，加入100mL丙酮，充分搅拌溶解；

（2）将步骤（1）所得PLGA-PEG-PLGA与药物混合的丙酮溶液置于喷雾干燥机的载物台上，开启搅拌设备，打开空气压缩机，调整仪器进口温度为50℃，出口温度为30℃，供气流速度为10mL/min，待物料喷雾完毕后，收集所得微球，测得微球的载药量为91.8%；

（3）将步骤（2）制备的微球重分散在含有1%（wt）SDS、3%（wt）西黄芪胶、0.03%（wt）磷酸二氢钾和水的稀释液中，制备成棕榈酸帕利哌酮长效微球注射液。

实施例5

（1）准确称取1.5g棕榈酸帕利哌酮原料药与4.5gPLA（分子量800,000g/mol）置于试剂瓶中，加入100mL丙酮，充分搅拌溶解；

（2）将步骤（1）所得PLA与药物混合的丙酮溶液置于喷雾干燥机的载物台上，开启搅拌设备，打开空气压缩机，调整仪器进口温度为40℃，出口温度为20℃，供气流速度为10mL/min，待物料喷雾完毕后，收集所得微球，测得微球的载药量为93.9%；

（3）将步骤（2）制备的微球重分散在含有2%（wt）吐温20、1%（wt）羧甲基纤维素钠、2%（wt）磷酸二氢钾、1.0%酒石酸和水的稀释液中，制备成棕榈酸帕利哌酮长效微球注射液。

实施例6

（1）准确称取1.5g棕榈酸帕利哌酮原料药与4.5gPGA（分子量400,000g/mol）置于试剂瓶中，加入100mL丙酮，充分搅拌溶解；

（2）将步骤（1）所得PGA与药物混合的丙酮溶液置于喷雾干燥机的载物台上，开启搅拌设备，打开空气压缩机，调整仪器进口温度为40℃，出口温度为20℃，供气流速度为10mL/min，待物料喷雾完毕后，收集所得微球，测得微球的载药量为94.6%；

（3）将步骤（2）制备的微球重分散在含有0.1%（wt）吐温20、5%（wt）羧甲基纤维素钠、0.03%（wt）磷酸二氢钾和水的稀释液中，制备成棕榈酸帕利哌酮长效微球注射液。

实施例7

按照实施例3制备棕榈酸帕利哌酮长效微球注射液，将所得注射液经大鼠腿部肌肉注射12mg/kg，并分别于1d、5d、10d、15d、20d、25d、30d取血液测定大鼠的血药浓度。如图2所示为按实施例3制备的长效微球注射液在大鼠体内的药时曲线，可见本发明的棕榈酸帕利哌酮长效注射液释药稳定、持久、缓释效果好。

Claims

1.一种棕榈酸帕利哌酮长效微球注射液的制备方法，其特征在于：所述方法的步骤如下：

将棕榈酸帕利哌酮与生物相容性良好的高分子聚合物共溶于有机溶剂中制成溶液；

将步骤（1）所得溶液置于喷雾干燥机的载物台上，开启搅拌设备，打开空气压缩机，调整仪器参数，用喷雾干燥法制备载药微球；

将步骤（2）所得微球重分散于含有表面活性剂、助悬剂、缓冲盐、pH调节剂和水的稀释液中制备成长效微球注射液。

2.如权利要求1所述的棕榈酸帕利哌酮长效微球注射液的制备方法，其特征在于：步骤（1）中所述的生物相容性良好的高分子聚合物为聚乳酸（PLA）、聚乙醇酸（PGA）、聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）或聚乙二醇-聚乳酸（PEG-PLA）、聚乙二醇—聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PEG-PLGA）和聚乳酸-羟基乙酸共聚物—聚乙二醇—聚乳酸-羟基乙酸共聚（PLGA-PEG-PLGA）等嵌段共聚物。

3.如权利要求1所述的棕榈酸帕利哌酮长效微球注射液的制备方法，其特征在于：步骤（1）中所述的生物相容性良好的高分子聚合物的分子量为121,000～1,014,000g/mol，所述的有机溶剂为甲醇、乙酸乙酯、丙酮、二氯甲烷中的一种或几种。

4.如权利要求1所述的棕榈酸帕利哌酮长效微球注射液的制备方法，其特征在于：步骤（1）中所述的棕榈酸帕利哌酮与高分子聚合物的重量比为1:1～1:5，所述的溶液中高分子聚合物浓度为0.001g/mL～0.1g/mL。

5.如权利要求1所述的棕榈酸帕利哌酮长效微球注射液的制备方法，其特征在于：步骤（2）中所述的仪器参数的进口温度为40～80℃，出口温度为20～50℃，供气流速度为5～15mL/min。

6.如权利要求1所述的棕榈酸帕利哌酮长效微球注射液的制备方法，其特征在于：步骤（3）中所述的表面活性剂为十二烷基硫酸钠、硬脂酸、吐温或卵磷脂；所述的助悬剂为阿拉伯胶、西黄蓍胶、海藻酸钠、琼脂、淀粉浆、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、卡波普或聚维酮；所述的缓冲盐为磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸二氢钠或磷酸氢二钠；所述的pH调节剂为苹果酸及其盐、柠檬酸及其盐或酒石酸及其盐。

7.如权利要求1所述的棕榈酸帕利哌酮长效微球注射液的制备方法，其特征在于：步骤（3）中所述的稀释液中表面活性剂的含量为0.1%（wt）～2%（wt）；助悬剂的含量为1%（wt）～5%（wt）；缓冲盐的含量为0.03%（wt）～2%（wt）；pH调节剂的含量为0～1%（wt）。