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CN105530930A - 含有以单乙酰基二酰基甘油化合物作为有效成分的类风湿性关节炎的预防或者治疗用组合物 - Google Patents

含有以单乙酰基二酰基甘油化合物作为有效成分的类风湿性关节炎的预防或者治疗用组合物 Download PDF

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CN105530930A CN201480050098.XA CN201480050098A CN105530930A CN 105530930 A CN105530930 A CN 105530930A CN 201480050098 A CN201480050098 A CN 201480050098A CN 105530930 A CN105530930 A CN 105530930A
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吴世亮
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姜虎范
朴范洙
李太锡
姜钟求
丁永植
韩龙海
孙起荣
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Abstract

本发明涉及含有以单乙酰基二酰基甘油化合物作为有效成分的，类风湿性关节炎的预防、治疗或者改善用药学组合物、健康功能食品组合物及医药部外品组合物。本发明的单乙酰基二酰基甘油化合物对已知为类风湿性关节炎的治疗目标物质STAT-3磷酸化的抑制有优秀的效果，并可以克服现阶段使用的类风湿性关节炎治疗剂的副作用，作为无毒性且治疗效果卓越的化合物可以有益的使用为类风湿性关节炎的预防、治疗及改善用组合物。

Description

含有以单乙酰基二酰基甘油化合物作为有效成分的类风湿性关节炎的预防或者治疗用组合物
技术领域
本发明涉及含有以单乙酰基二酰基甘油化合物作为有效成分的类风湿性关节炎的预防、治疗或者改善用药学组合物、健康功能食品组合物及医药部外品组合物。
背景技术
类风湿性关节炎是指，作为因免疫体系的异常而攻击自身的关节或身体的一部分并引起炎症的自体免疫性疾病，表现出手指头、手、脚、手腕、膝盖等各个关节的疼痛及肿胀的症状，还可能对肌肉、皮肤、肺、眼睛等各种其他器官造成异常的全身性的慢性炎症性疾病。因发生这类关节炎的直接原因至今尚不明确，所以对此的研究还在持续进行，并且据悉目前为止没有对类风湿性关节炎等关节炎的有效治疗方法或预防方法，因此实际上留有很多对此的解决方案。作为关节炎治疗剂，虽然众所周知且一直使用像甾类激素一样的激素，但很难将其看作是根本的治疗方法，而且因被公开为有副作用使得对其的使用带来了困难。关节炎，特别是慢性类风湿性关节炎会对患者诱发严重的痛症，因此必须要服用抗炎症剂，为了缓解这类痛症而长期广泛被使用的就是阿司匹林。但是，因为这类阿司匹林会对人的胃产生致命的影响，所以认为以治疗关节炎必要的量来持续服用会有所困难。
现有的这类化学疗法药物具有妨碍药物的长时间使用的副作用、缺乏抗炎症效果及对已经发生的关节炎效果不足等缺点，所以作为这类问题的解决方法，对开发有效果的关节炎治疗剂的要求还在不断地持续产生，且现在使用的大部分关节炎的治疗剂虽有程度上的差异或个人的差异，但都具有某种程度的副作用，特别是类风湿性关节炎的治疗有长期服用药剂的必要，因此开发副作用小的药物变成了非常重要且紧迫的问题。
EC-18作为单乙酰基二酰基甘油(monoaetyldiacylglyceride)的一种，是从鹿茸分离出来的。EC-18在利用盲肠结扎穿孔术(cecal-ligation-puncture)的败血症动物模型中使动物的生存率大大增加，并且在实验室管理规范GLP(GoodLaboratoryPractice)毒性试验中也显示没有毒性。但是，包括这类EC-18的单乙酰基二酰基甘油类化合物对类风湿性关节炎有怎样的效果至今无任何揭示。因此本发明人为了开发天然物的衍生物或者新的化合物的类风湿性关节炎治疗剂而努力的结果，确认单乙酰基二酰基甘油类化合物可以抑制作为治疗目标物质的STAT-3的活性，还可以更好的使用在类风湿性关节炎的预防或者治疗中并完成了本发明。
发明内容
本发明要解决的技术问题
本发明的一种目的是，提供以含有下述化学式1表示的单乙酰基二酰基甘油化合物作为有效成分的，类风湿性关节炎的预防、治疗或者改善用药学组合物、健康功能食品组合物及医药部外品组合物。
[化学式1]
在上述化学式中R1及R2分别是碳数为14至20的脂肪酸基。
本发明的另一个目的是，提供包括将上述药学组合物给有类风湿性关节炎发病可能性或者受类风湿性关节炎困扰的个体给药的阶段的，类风湿性关节炎的预防或者治疗方法。
解决问题的技术方案
作为为了达到上述目的的一种做法，本发明提供含有以下述化学式1表示的单乙酰基二酰基甘油化合物作为有效成分的，类风湿性关节炎的预防或者治疗用药学组合物。
[化学式1]
在上述化学式中R1及R2分别是碳数为14至20的脂肪酸基。本说明书中脂肪酸基是指，脂肪酸的羧酸基中除了-OH基以外的其余部分。
具体的，本发明的类风湿性关节炎预防或者治疗用药学组合物可以包括以上述化学式1表示的单乙酰基二酰基甘油化合物。本发明中用语“单乙酰基二酰基甘油化合物”是指具有1个乙酰基和2个酰基的甘油衍生物，也可以称作单乙酰基二酰基甘油(MADG)。
以上述化学式1表示的单乙酰基二酰基甘油化合物中R1及R2分别可以是碳数为14至20的脂肪酸基，优选地可以是，棕榈酰(palmitoyl)、油酰(oleoyl)、亚油酰(linoleoyl)、亚麻酰(linolenoyl)、硬脂酰(stearoyl)、十四酰(myristoyl)或者花生四烯酰(arachidonoyl)等，但不仅限于此。更优选地，上述R1及R2的组合(R1/R2)可以是油酰/棕榈酰、棕榈酰/油酰、棕榈酰/亚油酰、棕榈酰/亚麻酰、棕榈酰/花生四烯酰、棕榈酰/硬脂酰、棕榈酰/棕榈酰、油酰/硬脂酰、亚油酰/棕榈酰、亚油酰/硬脂酰、硬脂酰/亚油酰、硬脂酰/油酰、十四酰/亚油酰或者十四酰/油酰等，但不仅限于此。再者，上述单乙酰基二酰基甘油化合物作为光学活性，可以是(R)-型、(S)-型或者外消旋体。
上述单乙酰基二酰基甘油化合物，优选地可以是以下述化学式2表示的化合物。
[化学式2]
以上述化学式2表示的化合物称为1-棕榈酰(palmitoyl)-2-亚油酰(linoleoyl)-3-乙酰甘油(acetylglycerol)，也被命名为EC-18。上述化合物的R1和R2是分别是棕榈酰和亚油酰。
上述单乙酰基二酰基甘油化合物可以从鹿茸中提取/分离或者以公知的有机合成法(韩国公告号为第10-0789323)制备。具体的，鹿茸以乙烷提取，再将其提取残渣用氯仿提取后，获得的提取液再减压蒸馏而获得鹿茸的氯仿提取物。上述提取中作为提取溶剂使用的乙烷及氯仿的量以可以没过分别使用的鹿茸的程度就很充分，并且一般对于1kg鹿茸可以分别以左右的比例使用乙烷及氯仿，但是提取溶剂的种类和使用量不仅限于此。用此类方法获得的鹿茸的氯仿提取物继续根据一系列硅胶柱色谱法及TLC方法进一步分馏并提纯，而获得本发明中使用的单乙酰基二酰基甘油化合物。上述色谱法提纯阶段的洗脱液可以使用氯仿/甲醇、乙烷/乙酸乙酯、乙烷/乙酸乙酯/醋酸等，但并不仅限于此。
一方面，将为本发明使用的单乙酰基二酰基甘油化合物以化学合成的方法已公开在韩国公告号为第10-0789323中。具体的，(a)在1-R1-甘油的3号位置加上保护基，制备1-R1-3-保护基-甘油的过程；(b)在1-R1-3-保护基-甘油的2号位置导入R2基，制备1-R1-2-R2-3-保护基-甘油的过程及；(c)可以包括1-R1-2-R2-3-保护基-甘油的脱保护反应及乙酰化反应同时执行的过程，根据需要提纯并且还合成想要的单乙酰基二酰基甘油类化合物，作为其他方法可以用乙酰解(acetolysis)来获得卵磷脂，但不仅限于此。上述化学式1的立体异构体也都可以包括在本发明的范畴内。
根据本发明，因确认单乙酰基二酰基甘油化合物可以抑制STAT-3磷酸化，所以确认可以有效的使用在类风湿性关节炎的预防或者治疗中。
本发明中的用语“类风湿性关节炎”是指，作为以多发性关节炎为特征的原因不明的慢性炎症性疾病，初期在包覆关节的滑膜上产生炎症，但是炎症逐渐蔓延到周围的软骨和骨头上造成关节的破坏和变形的疾病。再者，不仅是关节而且以关节外的症状贫血、干燥症候群、皮下结节、肺纤维化症、血管炎、皮肤溃疡等也会侵犯全身。对这类类风湿性关节炎使用的药剂虽有非类固醇性抗炎剂和类固醇、抗风湿性药物和TNF阻滞剂等，但已知会存在各种副作用等的危险。本发明中用语“预防”是指因给药本发明的组合物而抑制或者推迟类风湿性关节炎的发病的所用行为，“治疗”是指因本发明的组合物使得类风湿性关节炎的症状有所好转或者产生有利的变化的所有行为。
最近揭示了生产白介素-17(IL-17)的Th17细胞对类风湿性关节炎的病因起着主导性作用，并且特别是会直接诱导关节炎症和骨破坏。具体的，在Th17细胞的分化及活性中已知为核心转录因子的STAT-3可以直接调节IL-17的基因座(locus)，并且行使了作为与Th17分化有关联的许多转录因子的表现所必要的因素的作用。STAT-3因磷酸化而活性化，然而在Th17细胞内抑制这类的STAT-3的活性，Th17细胞会被控制且免疫调节T细胞的活性会增加而了解到可以预防或者治疗类风湿性关节炎，因此STAT-3被揭示为类风湿性关节炎的治疗目标物质。
本发明的实施例中，i)U937细胞及NK-92细胞分别进行IL-6及PMA(Phorbol12-myristate13-acetate)处理后活性化的STAT-3进行EC-18处理的情况下，可以确认EC-18的浓度依赖性的抑制STAT-3磷酸化的效果(实验例1及2，图1及2)，ii)A549及HepG2细胞中IL-10处理后活性化的STAT-3进行EC-18处理的情况下，可以确认STAT-3活性在减少(实验例3，图3)。从中可以看出上述单乙酰基二酰基甘油化合物对类风湿性关节炎的治疗是有效的。从胶原(Collagen)中被诱导的关节炎动物模型的实施例中在肉眼性关节炎指数(实验例4，图5)和血液IL-6浓度(实验例4，图4)中与阴性对照群对比明显减少，依据组织染色的检查结果(实验例4，图6,7)，作为对于从胶原(collagen)中诱发的关节炎的实验物质的EC-18在用量为125,500及2,000mg/kg中可以看出对关节炎症状有改善效果。
包括本发明的单乙酰基二酰基甘油化合物的药学组合物，还可以附加包括药学组合物的制备中惯用的合适的载体、赋形剂或者稀释剂。这时，包括在上述组合物的单乙酰基二酰基甘油化合物的含量虽不是特别限定于此，但是可以包括对组合物总重量以0.0001至100.0重量％，优选地以0.001至50重量％，更加优选地以0.01至20重量％。
上述药学组合物可以具有以片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、悬浮剂、内溶液剂、乳剂、糖浆剂、灭菌的水溶液、非水性溶剂、悬浮剂、乳剂、冻结干燥制剂及栓剂组成的群中选择的任一一个剂型，并且可以是口服或者非口服的各种各样的剂型。制剂化的情况下，使用惯用的填充剂、增量剂、结合剂、湿润剂、崩解剂、界面活性剂等的稀释剂或者赋形剂来调剂。为口服给药的固型制剂包括片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂等，这类固型制剂一个以上的化合物最少与一个以上的赋形剂，例如，淀粉、碳酸钙、蔗糖(sucrose)或者乳糖(lactose)、明胶等混合调剂。再者，除了单纯的赋形剂以外也会使用与硬脂酸镁、滑石一样的润滑剂。为口服给药的液相制剂可以适用悬浮剂、内溶液剂、乳剂、糖浆剂等，除了经常使用为单纯稀释剂的水、液状石蜡以外还包括各种各样的赋形剂，例如，湿润剂、甜味剂、芳香剂、保存剂等。为非口服给药的制剂包括灭菌的水溶液、非水性溶剂、悬浮剂、乳剂、冻结干燥制剂、栓剂。非水性溶剂、悬浮溶剂可以使用丙二醇(propyleneglycol)、聚乙二醇、像橄榄油的植物性油，像油酸乙酯的有注射可能性的酯等。作为栓剂的基质可以使用半合成脂肪酸酯(witepsol)、聚乙二醇、吐温(tween)61、可可脂、月桂精脂、甘油明胶等。
本发明的组合物可以以在药学中有效的量来给药。本发明中用语“药学中有效的量”是指在医学治疗中以适用可能的合理的受益/危险比例来治疗疾患充分的量，有效用量的标准是根据个体种类及重症度、年龄、性别、疾病的种类、药物的活性、对药物的敏感度、给药时间、给药途径及排出比率、治疗期间、包括同时使用的药物因素及其他医学领域公知的因素来决定。本发明的组合物可以以个别治疗剂来给药或者与其他治疗剂一并给药，也可以与现有的治疗剂依次或者同时给药。而且可以单次或者多次给药。重要的是考虑上述所有因素以没有副作用的最少量获得最大效果的量来给药，可以根据本领域技术人员轻而易举的决定。本发明的组合物优选的给药量是根据患者的状态及体重、疾病的程度、药物的形态、给药途径及期间而不同，适当的总1日使用量是正确的医学判断范围内根据主治医生而决定，但是一般以0.001至1000mg/kg的量，优选地以0.05至200mg/kg，更加优选地以0.1至100mg/kg的量每日1次至分成数次给药。上述组合物只要是以预防或者治疗类风湿性关节炎为目的的个体就无特别的限定，任何个体都可以适用。例如，猴、狗、猫、兔子、豚鼠、大白鼠、小鼠、牛、羊、猪、山羊等非人类动物及人类等，对任何个体都可以适用并且给药的方式包括所有本领域技术人员惯用方法。例如，可以依据口服、直肠灌注或者静脉、肌肉、皮下、子宫内硬膜或者脑血管内注射而给药。
作为另一种做法，本发明提供含有以下述化学式1表示的单乙酰基二酰基甘油化合物作为有效成分的类风湿性关节炎的预防或者改善用健康功能食品组合物。
[化学式1]
以上述化学式1表示的单乙酰基二酰基甘油化合物中R1及R2分别可以是碳数为14至20的脂肪酸基，但不仅限于此。
具体的，将本发明的单乙酰基二酰基甘油化合物可以以类风湿性关节炎的预防或者改善为目的的包括在健康功能食品组合物中。对于上述单乙酰基二酰基甘油化合物及类风湿性关节炎如上述说明所述。本发明中的用语“改善”是指利用上述组合物使类风湿性关节炎的怀疑及发病个体的症状有所好转或者变有益的所有行为。
将本发明的组合物包括在健康功能食品中使用的情况下，可以将上述组合物直接添加或者与其他健康功能食品或者健康功能食品成分一起使用，也可以根据惯用的方法适当的使用。有效成分的混合量可以根据使用目的合理的决定。一般，在食品或者饮料制备时本发明的组合物对原料100重量份优选地以15重量份以下，更加优选地以10重量份以下的量来添加。但是，以健康调节及卫生为目的的长期摄取的情况下，上述量可以是上述范围以下，并且因在稳定性方面没有问题所以有效成分也可以使用上述范围以上的量。
可以包括本发明组合物的健康功能食品的种类没有特别的限定，具体的例如，有肉类、香肠、面包、巧克力、糖类、快餐类、饼干类、披萨、方便面、其他面类、口香糖类、包括冰淇淋类的乳制品、各种汤、饮料、茶、保健饮料、酒精类饮料及维生素复合剂等，并且可以包括通常意义上的所有的健康功能食品，还可以包括作为动物饲料的食品。
再者，本发明的健康功能食品组合物以饮料的形态使用的情况下，与通常的饮料相同可以含有各种各样的甜味剂、香味剂或者天然碳水化合物等作为添加成分。上述天然碳水化合物可以是葡萄糖、像果糖的单糖、麦芽糖、像蔗糖的二糖、糊精、像环糊精的多糖及木糖醇、山梨醇、像赤藓糖醇的糖醇。上述天然碳水化合物的比率虽不限于此，但本发明的组合物可以是每优选地约0.01至0.04g，更加优选地0.02至0.03g。上述甜味剂可以是奇异果甜蛋白、像甜叶菊提取物的天然甜味剂及糖精、像阿司帕坦的合成甜味剂。除上述以外本发明的健康功能食品组合物可以含有各种各样的营养剂、维生素、电解质、风味剂、着色剂、果胶酸及其的盐、海藻酸及其盐、有机酸、保护性胶体增稠剂、pH调节剂、稳定化剂、防腐剂、甘油、乙醇、使用在碳酸饮料的碳酸化剂等。此外还可以含有天然水果汁、水果汁饮料及为蔬菜饮料的制备的果肉。
作为另一种做法，本发明提供含有以下述化学式1表示的单乙酰基二酰基甘油化合物作为有效成分的类风湿性关节炎的预防或者改善用医药部外品组合物。
[化学式1]
以上述化学式1表示的单乙酰基二酰基甘油化合物中R1及R2分别可以是碳数14至20的脂肪酸基，但不仅限于此。
具体的，将本发明的单乙酰基二酰基甘油化合物可以以类风湿性关节炎的预防或者改善为目的的包括在医药部外品组合物中。对于上述单乙酰基二酰基甘油化合物及类风湿性关节炎如上述说明所述。
本发明的用于“医药部外品”是指对人类或者动物的疾病以治疗、减轻、处理或者预防为目的使用的石油、橡胶制品或者与此类似的、对人体的作用小或者对人体不会直接作用、不是器具或机器或者与此类似的、作为为了预防感染杀菌、杀虫及使用在与此类似的用途的属于制剂中的一种物品、以人类或者动物的疾病诊断、治疗、减轻、处理或者预防为目的使用的物品中不是器具、机器或者装置及对人类或者动物的构造和功能给予药理学影响为目的使用的物品中除了不是器具、机器或者装置以外的物品，并且包括皮肤外用剂及个人卫生用品。
将本发明的组合物包括在以预防或者改善类风湿性关节炎为目的的医药部外品中的情况下，可以将上述组合物直接包括使用或者与其他医药部外品成分一起使用，还可以根据惯用的方法合理的使用。有效成分的混合量可以根据使用目的来合理的决定。上述皮肤外用剂虽不是特别限定于此，但可以以例如，软膏剂、洗剂、喷剂、贴剂、乳剂、散剂、悬浮剂、胶剂或者以胶的形态制备使用。
作为另一种做法，本发明提供包括将上述药学组合物给有类风湿性关节炎怀疑个体给药的阶段的，类风湿性关节炎的预防或者治疗方法。本发明中上述类风湿性关节炎的怀疑个体是指已经发病的类风湿性关节炎或者可能发病的包括人类的所有动物，将包括本发明的化合物的药学组合物用药给类风湿性关节炎怀疑个体而有效的治疗个体。对于类风湿性关节炎与上述说明所述。本发明中的用语“给药”是指以任何适当的方法对类风湿性关节炎怀疑个体导入本发明的药学组合物，给药途径是只要能达到目的就可以通过口服或者非口服的多重途径用药。
本发明的治疗方法还可以包括，包含上述化学式1的单乙酰基二酰基甘油化合物的药学组合物的以药学有效量来给药。适当的总1日使用量是正确的医学判断范围内根据主治医生而决定，但是一般以0.001至1000mg/kg的量，优选地以0.05至200mg/kg，更加优选地以0.1至100mg/kg的量每日1次至分成数次给药。但是优选地，根据本发明的目的对特定患者的具体治疗的有效量是，根据为了想达到的反应的种类和程度、情况决定是否使用不同的制剂的具体组合物、患者的年龄、体重、一般健康状态、性别及饮食、给药时间、给药途径及组合物的分泌率、治疗期间、与具体的组合物一起使用或者同时使用的药物等多样的因素和医药领域公知的类似因素来分别适用。
发明的有益效果
本发明的单乙酰基二酰基甘油化合物对已知为类风湿性关节炎的治疗目标物质STAT-3磷酸化的抑制有优秀的效果，并可以克服现阶段使用的类风湿性关节炎治疗剂的副作用，作为无毒性且治疗效果卓越的化合物可以有益的使用为类风湿性关节炎的预防、治疗及改善用组合物。
附图说明
图1是根据在U937细胞中由于IL-6而磷酸化STAT-3的EC-18浓度处理的，表示磷酸化抑制效果的蛋白质印迹结果的表示图。(A)是EC-18处理15分钟的结果，(B)是EC-18处理60分钟的结果。
图2是根据在NK-92中由于PMA(Phorbol12-myristate13-acetate)而磷酸化STAT-3(A)及STAT-1(B)的EC-18浓度处理的，表示磷酸化抑制效果的蛋白质印迹结果的表示图。
图3是根据A549细胞(A)及HepG2细胞(B)中由于IL-10而活性化STAT-3的EC-18浓度处理的，荧光素酶的发光值的表示图。
图4是对于正常对照群、阴性对照群、EC-18给药群及阳性对照群，在组织切除日采集的血清中表示白介素-6(interleukin-6)浓度测定结果的图表。
图5是根据正常对照群、阴性对照群、EC-18给药群及阳性对照群的时间，表示肉眼性关节炎指数的图表。
图6是对于正常对照群、阴性对照群、EC-18给药群及阳性对照群，表示对关节炎症状的组织病理学检查结果的图表。
图7及8是对正常对照群、阴性对照群、EC-18给药群及阳性对照群染色关节炎组织再用显微镜放大的照片。
具体实施方式
以下，在下述例中更具体的说明本发明，然而这些例是为了帮助理解本发明，本发明不仅限于此。
实施例：细胞培养
人类细胞株NK-92,U937,A549,HepG2(AmericanTypeCultureCollection,ATCC,Rockville,MD)的培养是在37℃，5％CO2湿化的条件下进行。NK-92细胞株是在包括20％小牛血清(FetalCalfSerum,FCS,HyClone,Logan,UT)，mML-谷氨酸盐,青霉素,链霉素(LifeTechnologies)的alphal-MEM(LifeTechnologies,Karlsruhe,Germany)培养基中培养，U937和A549,HepG2细胞株是在包括10％小牛血清的RPMI培养基中培养。
实验例1：U937细胞中由于EC-18的STAT-3磷酸化抑制效果
在处理EC-18和IL-6细胞因子的细胞中使用冰凉的SDS-溶解缓冲液[(50mMHEPES,150mMNaCl,0.2mMEDTA,0.5％NP-40,0.1％SDS,1mMNa3VO4,10mMNaF,andcompleteProteinInhibitorCocktail(Roche)]，并且在冰中溶解30分钟。将溶解的细胞溶液用高速旋转器以13,000rpm旋转30分钟，并沉淀不溶性部分从而分离出水溶性溶液。将分离的细胞水溶液定量后利用10至12％左右浓度的SDS-PAGE来电泳。从凝胶(Gel)相中分离的细胞蛋白质用PVDF膜以100V转录2小时。
为了确认在细胞内磷酸化STAT-3，利用polyrabbitanti-(STAT3,STAT1),-phosphor(STAT1,STAT3)(CellsignalingTechnology,USA)(1:1000)来作为第一抗体在室温中反应60分钟。以horseradishperoxidaseperoxidase-conjugatedgoatanti-rabbitIgG(SantaCruzBiotechnology,USA)(1:3000)作为第二抗体在室温中反应60分钟。细胞蛋白质的同一量的测定是用polyrabbitanti-(STAT1,STAT3)来确认。免疫反应结束的膜用ECL试剂(Millipore,Billerica,MA,USA)反应后，显示在X射线胶片上，将STAT-3磷酸化程度显示在胶片上的波段来加以确认。
其结果，可以确认免疫细胞U937细胞中由于IL-6而磷酸化STAT-3，还可以确认上述磷酸化STAT-3对预处理的EC-18的浓度依赖性降低(图1A)。再者，可以确认再经过1小时后，由于EC-18的STAT-3磷酸化抑制效果还在维持(图1B)。
实验例2：NK-92细胞中由于EC-18的STAT-3的磷酸化抑制效果
在处理EC-18和PMA(Phorbol12-myristate13-acetate)的细胞中使用冰凉的SDS-溶解缓冲液[(50mMHEPES,150mMNaCl,0.2mMEDTA,0.5％NP-40,0.1％SDS,1mMNa3VO4,10mMNaF,andcompleteProteinInhibitorCocktail(Roche)]，并且在冰中溶解30分钟。将溶解的细胞溶液用高速旋转器以13,000rpm旋转30分钟，并沉淀不溶性部分从而分离出水溶性溶液。将分离的细胞水溶液定量后利用10至12％左右浓度的SDS-PAGE来电泳。从凝胶(Gel)相中分离的细胞蛋白质用PVDF膜(Millipore,Billerica,MA,USA)以100V转录2小时。
为了确认在细胞内磷酸化STAT-1和STAT-3，利用polyrabbitanti-STAT3,-STAT1,-phosphorSTAT3(CellsignalingTechnology,USA)(1:1000)来作为第一抗体在室温中反应60分钟。以horseradishperoxidaseperoxidase-conjugatedgoatanti-rabbitIgG(SantaCruzBiotechnology,USA)(1:3000)作为第二抗体在室温中反应60分钟。细胞蛋白质的同一量的测定是用polyrabbitanti-(STAT3)来确认。免疫反应结束的膜用ECL试剂(Millipore,Billerica,MA,USA)来反应后，显示在X射线胶片上，将STAT磷酸化程度显示在胶片上的波段来加以确认。
其结果，可以确认作为免疫细胞的NK-92细胞中由于PMA而导致STAT-3磷酸化，还可以确认上述磷酸化的STAT-3对预处理的EC-18的浓度依赖性降低(图2A)。相反，可以确认STAT-1没有由于EC-18的磷酸化抑制效果(图2B)。
实验例3：利用荧光素酶报告基因的STAT-3活性抑制
利用包括STAT-3结合的sis-InducibleElement(SIE)的pGL4.47[luc2P/SIE/Hygro]载体(Promega)，导入到A549细胞和HepG2细胞后，将EC-18预处理后，处理IL-10从而分析STAT-3的活性抑制。
首先将A549细胞和HepG2细胞的胰蛋白酶-EDTA(trypsin-EDTA)处理且分离后，分注在培养皿中利用AttracteneTransfectionReagent(Qiagen)将pGL4.47[luc2P/SIE/Hygro]载体导入到细胞后在37℃,5％CO2条件中培养一天。次日在培养皿中分离细胞后在96-wellplate中尽量以5×104cell/well的个体数分注各在37℃,5％CO2条件中培养一天。次日将EC-18按浓度类别预处理1小时后将IL-10添加到细胞中，在37℃,5％CO2条件中培养6小时。经过6小时后根据IL-10信号传导的荧光素酶活性化的程度利用ONE-GloLuciferaseAssaySystem(Promega)来确认。具体的，在96-well中添加ONE-GloTMLuciferaseAssayBuffer和Substrate以1:1混合的溶液且经过3分钟后将发光的程度利用VICTORXMultilabelPlateReader(PerkinElmer)测定0.5秒左右。
荧光素酶的发光值相对于仅处理IL-10的值，EC-18浓度类别处理的情况下的值有所减少，可以确认相对的活性减少(图3A及图3B)。即，确认由于IL-10而诱导的STAT-3的活性在处理EC-18的A549细胞及HepG2细胞中明显减少。
实验例4：模型动物中关节炎治疗效果分析
为了关节炎模型动物实验，对雄性DBA/1J小鼠给药bovinetypeIIcollagen而诱发关节炎后，反复口服EC-18来评价对关节炎的治疗(改善)效果。同时为了比较，作为“阳性对照物质1”反复腹腔给药类克(Remicade)，作为“阳性对照物质2”反复口服甲氨蝶呤(Methotrexate)。群构成是以正常对照群(G1,Normal),阴性对照群(G2,Negativecontrol)，用量为125,500及2,000mg/kg的EC-18(实验物质，G3，G4，G5)给药群，用量为20mg/kg的“阳性对照群1”(Remicade,G6)及用量为2.5mg/kg的“阳性对照群2”(Methotrexate,G7)共7个群，每群各10只来设定。作为正常对照群及阴性对照群的“赋形剂1”给药橄榄油(oliveoil),作为用量为125,500及2,000mg/kg的EC-18”阳性对照群1”类克(remicade)，作为“阳性对照群2”甲氨蝶呤(methotrexate)每日1次，5周，共给药35次，但是“阳性对照群1”是腹腔给药，其余的给药群是强制给药到胃内。除了未诱发关节炎的动物(正常对照群)以外的所有动物以乳化bovinetypeIIcollagen和completeFreund'sadjuvant或者incompleteFreund'sadjuvant的乳剂(emulsion)来共免疫(immunization)2次从而诱发关节炎。观察期间实施每天检查1次一般症状，每周1次测定体重，每周2次评价肉眼性关节炎指数及每周2次测定脚面厚度。
在组织切除日采集的血清(serum)中测定白介素-6(interleukin-6)浓度(concentation)的结果表示在图4。如图4所述，由于胶原(collagen)而诱发关节炎的模型动物中Interleukin-6(IL-6)的浓度有意义的增加(G2,negativecontrol),在处理EC-18的动物(G3,G4,G5)中血液内IL-6浓度与阳性对照群(Remicade,Methothrexate处理群,G6及G7)同样地减少。图5是作为根据正常对照群，阴性对照群，EC-18给药群及阳性对照群的时间来显示肉眼性关节炎指数(ArthritisScore)的图表(根据给药日期分析)，如图5所示，由于胶原(collagen)而诱发关节炎的模型动物中EC-18给药群的肉眼性关节炎指数与阴性对照群(G2)相比较有意义的减少。图6是作为对正常对照群，阴性对照群，EC-18给药群及阳性对照群，取出两边后腿的膝盖关节实施对关节炎症状的组织病理学(histopathological)检查的结果的图表，如图6所示，由于胶原(collagen)而诱发关节炎的模型动物(G2)中病理组织学关节炎指数(histopathologicalArthritisScore)高，处理EC-18的动物(G3,G4,G5)中病理组织学关节炎指数与阳性对照群(Remicade,Methothrexate处理群,G6及G7)同样的减少。图7及8是对正常对照群(G1,Normal)，阴性对照群(G2,Negativecontrol),用量为500mg/kg的EC-18给药群，用量为20mg/kg的类克(Remicade)给药群(G6)染色关节炎组织再用显微镜放大的照片(图7；x40,图8；x100)。如图7及8所示，对比诱发关节炎的阴性对照群(Negativecontrol,G2)，EC-18(C)及类克(Remicade)(D)给药群中软骨的破坏和血管翳(Pannus)的增加现象有所缓解。如上所述，与正常对照群比较阴性对照群中关节炎评价项目肉眼性关节炎指数，脚面厚度，血液interleukin-6(IL-6)及anti-typeIIcollagen(anti-CII)IgG浓度及组织病理学关节炎指数有意义的增加从而确立了关节炎模型，也可以看出EC-18对关节炎的治疗具有有效。
综上所述，本发明的所属技术领域的技术人员是能够明白不变更本发明的技术思想或者必要的特征下可以以其他具体的形态实施。与此相关，可以理解为以上的技术例在所有的面是一种例示，并且不仅限于此。解释为比起上述详细的说明，本发明的范围包括后述的专利权利要求范围的含义及范围，以及从其等同概念得出的所有变更或者变形的形态都应属于本发明的范围。工业上的利用性本发明的单乙酰基二酰基甘油化合物可以使用在特应性皮炎的预防、治疗或者改善用药学组合物、健康功能食品组合物、医药部外品组合物及化妆料组合物的制备。

Claims (12)

1.一种类风湿性关节炎的预防或治疗用药学组合物，其特征在于，含有以所述化学式1表示的单乙酰基二酰基甘油化合物作为有效成分；
[化学式1]
所述化学式中R1及R2分别是碳数为14至20的脂肪酸基。
2.根据权利要求1所述的类风湿性关节炎的预防或治疗用药学组合物，其特征在于，所述R1及R2分别为由棕榈酰(palmitoyl)、油酰(oleoyl)、亚油酰(linoleoyl)、亚麻酰(linolenoyl)、硬脂酰(stearoyl)、十四酰(myristoyl)、花生四烯酰(arachidonoyl)组成的群中选择。
3.根据权利要求1所述的类风湿性关节炎的预防或治疗用药学组合物，其特征在于，所述R1及R2的组合(R1/R2)由油酰/棕榈酰、棕榈酰/油酰、棕榈酰/亚油酰、棕榈酰/亚麻酰、棕榈酰/花生四烯酰、棕榈酰/硬脂酰、棕榈酰/棕榈酰、油酰/硬脂酰、亚油酰/棕榈酰、亚油酰/硬脂酰、硬脂酰/亚油酰、硬脂酰/油酰、十四酰/亚油酰或者十四酰/油酰组成的群中选择。
4.根据权利要求1所述的类风湿性关节炎的预防或治疗用药学组合物，其特征在于，所述单乙酰基二酰基甘油化合物是以所述化学式2表示的化合物。
[化学式2]
5.根据权利要求1所述的类风湿性关节炎的预防或治疗用药学组合物，其特征在于，所述单乙酰基二酰基甘油化合物是从鹿茸分离的组合物。
6.根据权利要求1所述的类风湿性关节炎的预防或治疗用药学组合物，其特征在于，所述单乙酰基二酰基甘油化合物抑制STAT-3磷酸化。
7.根据权利要求1所述的类风湿性关节炎的预防或治疗用药学组合物，其特征在于，所述组合物中以所述化学式1表示的单乙酰基二酰基甘油化合物的含有量为0.001至50重量％；
[化学式1]
所述化学式中R1及R2分别是碳数为14至20的脂肪酸基。
8.一种类风湿性关节炎的预防或改善用健康功能食品组合物，其特征在于，含有以所述化学式1表示的单乙酰基二酰基甘油化合物作为有效成分；
[化学式1]
所述化学式中R1及R2分别是碳数为14至20的脂肪酸基。
9.一种类风湿性关节炎的预防或改善用医药部外品组合物，其特征在于，含有以所述化学式1表示的单乙酰基二酰基甘油化合物作为有效成分；
[化学式1]
所述化学式中R1及R2分别是碳数为14至20的脂肪酸基。
10.根据权利要求8或9所述的组合物，其特征在于，所述R1及R2分别由棕榈酰(palmitoyl)、油酰(oleoyl)、亚油酰(linoleoyl)、亚麻酰(linolenoyl)、硬脂酰(stearoyl)、十四酰(myristoyl)、花生四烯酰(arachidonoyl)组成的群中选择。
11.根据权利要求8或9所述的组合物，其特征在于，所述R1及R2的组合(R1/R2)由油酰/棕榈酰、棕榈酰/油酰、棕榈酰/亚油酰、棕榈酰/亚麻酰、棕榈酰/花生四烯酰、棕榈酰/硬脂酰、棕榈酰/棕榈酰、油酰/硬脂酰、亚油酰/棕榈酰、亚油酰/硬脂酰、硬脂酰/亚油酰、硬脂酰/油酰、十四酰/亚油酰或者十四酰/油酰组成的群中选择。
12.一种类风湿性关节炎预防或治疗方法，其特征在于；包括将权利要求1至7之一所述的组合物对非人类个体给药的步骤。
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