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CN105530922A - 五环三萜烯和羟基酪醇及其衍生物的组合物 - Google Patents

五环三萜烯和羟基酪醇及其衍生物的组合物 Download PDF

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CN105530922A CN201480042906.8A CN201480042906A CN105530922A CN 105530922 A CN105530922 A CN 105530922A CN 201480042906 A CN201480042906 A CN 201480042906A CN 105530922 A CN105530922 A CN 105530922A
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Abstract

本发明涉及一种包括五环三萜烯和羟基酪醇或其衍生物的产品、其应用和药用组合物。

Description

五环三萜烯和羟基酪醇及其衍生物的组合物
技术领域
本发明涉及一种包括五环三萜烯和羟基酪醇或其衍生物的产品，其应用、药物组合物和试剂盒。
背景技术
羟基酪醇是一种植物次级代谢产物，其几乎只发现于橄榄叶和果实中(OleaeuropaeaL.)。特别是大量存在于橄榄工厂的废水中(OliveOil–Constituents,quality,healthpropertiesandbioconversions.Ed.BoskowDimitrios,ISBN:978-953-307-921-9.Chapter20)。羟基酪醇被报告存在于葡萄中(VitisviniferaL.)，尽管只占较小比例(Fernández,MI.,etal.,“Bioactivecompoundsinwine:Resveratrol,hydroxytyrosolandmelatonin:Areview”,FoodChemistry,130(2012),pp.797-813)。
羟基酪醇是一种苯乙醇，2-(3,4-二羟基苯基)乙醇。它是橄榄苦苷的代谢产物(羟基酪醇、榄香醇酸(elenolicacid)和葡萄糖的酯)，可以通过水解得到(Omar,SH.,“Cardioprotectiveandneuroprotectiverolesofoleuropeininolive”,SaudiPharmaceuticalJournal,18(2010),pp.111-121)。
羟基酪醇的衍生物包括酪醇、橄榄苦苷、毛蕊花苷以及源自简单酚酸(例如五倍子酸以及其他)的相关化合物。毛蕊花苷的相关化合物中值得注意的例子是属于苯丙素苷类的那些，其在结构上的特征在于存在与β-(D)-吡喃葡萄糖苷结合的咖啡酸部分和2-(3,4-二羟基苯基)乙醇(羟基酪醇)部分(Vertuani,S.,“ActivityandStabilityStudiesofVerbascoside,ANovelAntoxidant,inDermo-CosmeticandPharmaceuticalTopicalFormulations”,Molecules,16(2011),pp.7068-7080)。由于其化学结构，毛蕊花苷(也称为麦角甾苷)极易溶于亲水性溶液，例如甲醇或水醇混合物。毛蕊花苷的相关化合物包括海胆苷、地黄苷、天人草苷以及其他相关的苯丙素类。
毛蕊花苷是植物中的次级代谢产物，毛蕊花苷的相关化合物在自然界中广泛分布。主要来源包括黑夏至草(BallotanigraL.)、淡紫锥花(Echinaceapallida(NUTT.))、南非钩麻(Harpagophytumprocumbens(BURCH))、苦瓜(MomordicacharantiaL.)、橄榄(Oleaeuropaeasubsp.Europaea)、玄参(ScrophulariascorodoniaL.)、贝加尔湖黄芩(Scutellariabaicalensis(GEORGI))、芝麻(SesamumindicumL.)和普通毛蕊花(VerbascumthapsusL.)[SourceDr.Duke’sPhytochemicalandEtnobotanicalDatabase]。因此，毛蕊花苷的相关化合物可化学合成或从相应的植物提取物中得到。
五环三萜烯是广泛存在于植物中的次级植物代谢产物，主要分布在果皮、叶片和茎皮。它们是三萜类化合物的化学家族的一部分，具有30个碳原子的多环结构。三萜类化合物根据它们的骨架结构主要细分为三个族类：羽扇烷、齐墩果烷、乌苏烷(如下表1所示)。由于它们的结构，五环三萜类化合物在亲水性溶剂例如水中呈现非常低的溶解度。另一方面，它们在有机溶剂例如丙酮或甲醇中的溶解性已被证明是中到高(Liu,L.,etal.,“SolubilityofOleanolicAcidinVariousSolventsfrom(288.3to328.3)K”,JournalofChemicalandEngineeringData,52(2007),pp.2527-2528)。
五环三萜烯广泛分布于自然中，齐墩果酸存在于橄榄叶(OleaeuropaeaL.)、金盏花(CalendulaofficinalisL.)、迷迭香叶(RosmarinusofficinalisL.)、丁香花(SyzygiumaromaticumL.)中，山楂酸存在于熊果叶(Arctostaphylosuva-ursiL.)和橄榄果(OleaeuropaeaL.)中，桦木酯醇存在于桦树皮(BetulaalbaL.)中，桦木酸存在于桉树叶(Eucalyptus)、悬铃树皮(Platanusacerifolia)、迷迭香叶(RosmarinusofficinalisL.)中(S.etal.,“PentacyclicTriterpeneDistributioninVariousPlants–RichsourcesforaNewGroupofMulti-PotentPlantExtracts”,Molecules,14(2009),pp.2016-2031]andcloveleaves(SyzygiumaromaticumL.)[Aisha,AFA.,etal.,“Syzigiumaromaticumextractsasgoodsourceofbetulinicacidandpotentialantibreastcancer”,BrazilianJournalofPharmacognosy,22(2012),pp.335-343)。
羟基酪醇和相关多酚作为有效的抗氧化剂和细胞保护剂是已知的。不同的科学论文和专利公开了它们的神经保护性质，其主要目标被认为是与线粒体靶向相关，细胞成分之一主要涉及神经元变性疾病(SchafferS.“Hydroxytyrosol-richolivewastewaterextractprotectsbraincellsinvitroandexvivo”J.Agricul.FoodChem.,55(2007),pp.5043–5049)。在其他研究中，羟基酪醇和相关酚类显示出保护神经元抵御缺氧-复氧(González-CorreaJA.“Neuroprotectiveeffectofhydroxytyrosolandhydroxytyrosolacetateinratbrainslicessubjectedtohypoxia-reoxygenation”NeurosciLett.,446(2008),pp.143-6.)，在阿尔茨海默氏病中作为Tau蛋白聚集抑制剂(DaccacheA.“OleuropeinandderivativesfromolivesasTauaggregationinhibitors”NeurochemInt.,58(2011),pp.700-7)，或减少在亨廷顿氏病的动物模型中的氧化性损伤(TassetI.“Oliveoilreducesoxidativedamageina3-nitropropionicacid-inducedHuntington'sdisease-likeratmodel”NutrNeurosci.,14(2011),pp.106-11)。它们用于神经保护的应用也在不同的专利申请中被广泛地描述(US2003/0236202A1,WO2006/114467A1以及US2010/130621A1)。这些衍生物还表现出能够介导间接神经保护的抗炎作用(ZhangX.“Hydroxytyrosolinhibitspro-inflammatorycytokines,iNOS,andCOX-2expressioninhumanmonocyticcells”NaunynSchmiedebergsArchPharmacol.,379(2009),pp.581-6)。
羟基酪醇主要从植物中提取，其作为抗氧化剂、细胞保护剂和抗炎剂，也展示出了神经保护模式(WangHQ.“Upregulationofhemeoxygenase-1byacteosidethroughERKandPI3K/Aktpathwayconferneuroprotectionagainstbeta-amyloid-inducedneurotoxicity”NeurotoxRes.,21(2012),pp.368-78；KooKA.“Acteosideanditsaglyconesprotectprimaryculturesofratcorticalcellsfromglutamate-inducedexcitotoxicity”LifeSci.,79(2006),pp.709-16；EspositoE.“ProtectiveeffectofverbascosideinactivatedC6gliomacells:possiblemolecularmechanisms”NaunynSchmiedebergsArchPharmacol.,381(2010),pp.93-105)。
源自植物提取物的三萜类酸，例如齐墩果酸或山楂酸，因其神经保护和抗神经发炎的性质也被广泛所知(MartínE.“Beneficialactionsofoleanolicacidinanexperimentalmodelofmultiplesclerosis:Apotentialtherapeuticrole”,BiochemPharmacol,79(2010),pp.198-208)，主要针对神经元凋亡途径，抑制神经元炎症信号，如小神经胶质细胞合成一氧化氮(QianY.“Maslinicacid,anaturaltriterpenoidcompoundfromOleaeuropaea,protectscorticalneuronsagainstoxygen-glucosedeprivation-inducedinjury”EurJPharmacol.,670(2011),pp.148-53.；ChoSO.“Araliacordataprotectsagainstamyloidbetaprotein(25-35)-inducedneurotoxicityinculturedneuronsandhasantidementiaactivitiesinmice”JPharmacolSci.,111(2009),pp.22-32)。三萜类化合物或其衍生物的这些属性也已在专利申请例如WO2011/015692A2中描述。
包含五环三萜烯、羟基酪醇或其衍生物的组合的产品已经被公开了，例如在WO2007/096446A1和EP2033620A1中。所述专利分别公开了所述产品组合作为前营养素在动物饲料和乳膏的制备中的应用。然而，这些文件并没有公开或建议所述产品组合保护神经元的应用以及也并未公开包含3,4-二羟基苯乙二醇的产品。
如上所述，五环三萜烯、羟基酪醇或其衍生物单独使用时表现出神经保护有效性。令人惊奇的是，发明人现在发现特定的五环三萜烯、羟基酪醇或起特定的衍生物(例如毛蕊花苷)的组合，相比单独效果之和，能够以更有效的方式保护神经元，即，特定的式(I)的五环三萜烯和羟基酪醇或其特定的衍生物(具有式(II))(例如毛蕊花苷)的组合，在神经元保护方面具有协同效应，尤其当式(I)的化合物的重量相对于式(II)的化合物的重量在20:1至1:10的范围内时。
发明内容
在第一个方面中，本发明涉及一种产品，包括：
a)一种或多种式(I)的五环三萜烯化合物：
其中
R1选自H和OH组成的组；
R2选自H、甲基和丙烯-2-基组成的组；
R3和R4各自独立地选自H和甲基组成的组；
R5选自甲基、CH2OR8、COOR8和CHO组成的组；
R6选自H和OR8组成的组；
R7和R8各自独立地选自H和C1-C3烷基组成的组；
n是0或1；
虚线代表可以存在或不存在的键；
或其药学上可接受的盐或立体异构体；和
b)一种或多种式(II)的羟基酪醇衍生化合物：
其中
R9选自H和C1-C3烷基组成的组；
R10选自H和OH组成的组；
R11选自H和C1-C17烷基羰基、
组成的组；R12和R13各自独立地选自H和C1-C3的烷基组成的组；
R14选自H和组成的组；
*代表与分子的其余部分的连接点；
或其药学上可接受的盐或立体异构体；
其用于治疗和/或预防选自克雅氏病、阿尔茨海默病、亨廷顿氏病、路易体病、帕金森氏病、匹克氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、神经元纤维瘤病、癫痫、脑损伤、中风、多发性硬化、缺血性缺氧、脊髓损伤、失忆、轻度认知障碍、痴呆和多梗塞痴呆组成的组的疾病。
在第二个方面中，本发明涉及一种产品，包括：
a)一种或多种式(I)的化合物：
其中
R1选自H和OH组成的组；
R2选自H、甲基和丙烯-2-基组成的组；
R3和R4各自独立地选自H和甲基组成的组；
R5选自甲基、CH2OR8、COOR8和CHO组成的组；
R6选自H和OR8组成的组；
R7和R8各自独立地选自H和C1-C3烷基组成的组；
n是0或1；
虚线代表可以存在或不存在的键；
或其药学上可接受的盐或立体异构体；和
b)一种或多种式(II)的化合物：
其中，
R9选自H和C1-C3烷基组成的组；
R10选自H和OH组成的组；
R11选自H和C1-C17烷基羰基、
组成的组；
R12和R13各自独立地选自H和C1-C3烷基组成的组；
R14选自H和组成的组；
*代表与分子的其余部分的连接点；
或其药学上可接受的盐或立体异构体；
其条件在于所述产品包括式(II)的化合物，其中R9和R11是H、R10是OH，即3,4-二羟基苯乙二醇。
在第三个方面中，本发明涉及一种药用组合物，其包含在第二个方面中定义的产品和药学上可接受的赋形剂。
在第四个方面中，本发明涉及在第二个方面中定义的产品作为药物的应用。
在第五个方面中，本发明涉及一种功能性食品，其包含在第二个方面中定义的产品。
在第六个方面中，本发明涉及在第二个方面中定义的产品在功能性食品的制造中的应用。
附图说明
图1显示了在使用毛蕊花苷3.12mg/L、齐墩果酸4.44mg/L或两者的组合物处理的脂多糖(LPS)加干扰素γ(IFNg)刺激的BV2小胶质细胞中的NO生成分析。结果表示为平均值±SEM。
图2显示了在毛蕊花苷3.12mg/L、山楂酸13.20mg/L或两者的组合物处理的脂多糖(LPS)加干扰素γ(IFNg)刺激的BV2小胶质细胞中的NO生成分析。结果表示为平均值±SEM。
图3显示了用过氧化氢0.2mM(H2O2)损伤并用羟基酪醇1.54mg/L、齐墩果酸4.44mg/L或两者的组合物处理的NSC34运动神经元的神经元活性。结果表示为平均值±SEM。
具体实施方式
在本文中单独采用或作为另一个基团的一部分的术语“烷基”表示直链或支链的一价饱和烃，包括1-17个碳原子，优选为1-13个，更优选为1-10个，进一步优选为1-8个，最优选为1-3个碳原子。烷基例子有甲基、乙基、丙基和2-丙基。
在本文中单独采用或作为另一个基团的一部分的术语“烷羰基”表示与羰基–(C＝O)-基团连接的如上定义的烷基基团。当指定烷基羰基的碳原子数时，应该理解为所指定的碳原子数不包括羰基中的碳(即，C4-烷基羰基为，例如，CH3-(CH2)3-C(＝O)-基团)。烷基羰基的例子有乙酰基、丙酰基、丁酰基、油基、硬脂基、棕榈酰基。
如本文所使用的，术语“药学上可接受的盐”包括带有药学上可接受的碱的盐，其由包括酸性部分的母体化合物通过添加药学上可接受的碱合成。药学上可接受的碱包括碱金属(如，钠或钾)和碱土金属(如钙或镁)的氢氧化物以及有机碱，例如烷基胺，芳基胺和杂环胺。例如，本文提供的药学上可接受的盐的化合物是由含酸性部分的母体化合物通过常规化学方法合成。通常，这样的盐是，例如，由这些化合物的游离碱或游离酸形式分别与化学计量的合适的酸或碱在水中或在有机溶剂中或在两者的混合物中反应来制备。
本发明的化合物的所有立体异构体单独或作为其混合物被考虑。制备的过程可以利用外消旋体、对映体或非对映体作为起始原料。当制备出非对映体或对映体产物时，可以通过常规方法将它们分离，例如，色谱法或官能结晶。
本发明涉及一种包括在所述第一个方面中定义的一种或多种式(I)的化合物和一种或多种式(II)的化合物的产品的新的医学用途，并且也涉及一种新产品，其包括在所述第二个方面中定义的式(I)的化合物和一种或多种式(II)的化合物。
式(I)的化合物和式(II)的化合物在现有技术中已被描述为具有神经保护模式，充当抗氧化剂、细胞保护剂和/或抗炎剂。对于式(II)的化合物和式(I)的化合物，该神经保护作用已被单独描述。令人惊讶地，发明人现已发现，式(I)的化合物和式(II)的化合物的组合，如上述所述，作为神经保护剂表现出了协同效果，即式(I)的化合物和式(II)化合物的组合与仅是独立效果之和相比，能够以更有效的方式保护神经元。因此，式(I)的化合物和式(II)的化合物的组合可用于治疗和/或预防神经元变性疾病和与神经元损伤相关的疾病。
在第一个方面，本发明涉及根据本发明的产品，其包括：
a)一种或多种式(I)的五环三萜烯化合物：
其中
R1选自H和OH组成的组；
R2选自H、甲基和丙烯-2-基组成的组；
R3和R4各自独立地选自H和甲基组成的组；
R5选自甲基、CH2OR8、COOR8和CHO组成的组；
R6选自H和OR8组成的组；
R7和R8各自独立地选自H和C1-C3烷基组成的组；
n是0或1；
虚线代表可以存在或不存在的键，
或其药学上可接受的盐或立体异构体；和
b)一种或多种式(II)的羟基酪醇衍生化合物：
其中
R9选自H和C1-C3烷基组成的组；
R10选自H和OH组成的组；
R11选自H和C1-C17烷基羰基、
组成的组；
R12和R13各自独立地选自H和C1-C3烷基组成的组；
R14选自H和组成的组；和
*代表与分子的其余部分的连接点，
或其药学上可接受的盐或立体异构体；
其用于治疗和/或预防疾病，所述疾病选自克雅氏病、阿尔茨海默病、亨廷顿氏病、路易体病、帕金森氏病、匹克氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、神经元纤维瘤病、癫痫、脑损伤、中风、多发性硬化、缺血性缺氧、脊髓损伤、失忆、轻度认知障碍、痴呆和多梗塞痴呆组成的组。
表达“一种或多种”表示1、2、3、4、5、6、7、8、9或10种化合物；优选1、2、3、4或5种化合物；更优选1、2或3种化合物；进一步更优选1或2种化合物。
在一个具体的实施方式中，根据本发明所应用的产品包括一种或多种式(I)的化合物，其中R2是H。
在另一个具体的实施方式中，根据本发明所应用的产品包括一种或多种式(I)的化合物，其中R3和R4是甲基。
在另一个具体实施方式中，根据本发明所应用的产品包括一种或多种式(I)的化合物，其中R5选自甲基、CH2OH、COOH；优选COOH或CH2OH，更优选COOH。
在另一个具体实施方式中，根据本发明所应用的产品包括一种或多种式(I)的化合物，其中R6是H。
在另一个具体实施方式中，根据本发明所应用的产品包括一种或多种式(I)的化合物，其中R7和R8独立地选自H和甲基，优选R7和R8为H。
在另一个具体实施方式中，根据本发明所应用的产品包括一种或多种式(I)的化合物，其中n是0。
在另一个具体实施方式中，根据本发明所应用的产品包括一种或多种式(I)的化合物，其中虚线代表存在的键(即，形成双键)。
在一个优选的实施方式中，根据本发明所应用的产品包括一种或多种式(I)的化合物，其选自羽扇豆醇、桦木醇、桦木酸、高根二醇、齐墩果酸、山楂酸、熊果醇和熊果酸；更优选选自高根二醇、齐墩果酸和山楂酸；进一步更优选齐墩果酸和山楂酸。
在一个具体的实施方式中，根据本发明所应用的产品包括一种或多种式(II)的化合物，其中R9选自H和甲基，优选H。
在另一个具体的实施方式中，根据本发明所应用的产品包括一种或多种式(II)的化合物，其中R11选自H和组成的组。
在另一个具体的实施方式中，根据本发明所应用的产品包括一种或多种式(II)的化合物，其中R12选自H和甲基，优选H。
在另一个具体的实施方式中，根据本发明所应用的产品包括一种或多种式(II)的化合物，其中R13选自H和甲基，优选H。
在另一个具体的实施方式中，根据本发明所应用的产品包括一种或多种式(II)的化合物，其中R14选自H。
在一个优选的实施方式中，根据本发明所应用的产品包括一种或多种式(II)的化合物，其选自羟基酪醇、毛蕊花苷、橄榄苦苷、3,4-二羟基苯乙二醇、松果菊苷、地黄苷和天人草苷组成的组(在下文提供了它们的化学结构)；优选选自羟基酪醇、毛蕊花苷、3,4-二羟基苯乙二醇和橄榄苦苷组成的组；更优选选自羟基酪醇、毛蕊花苷和橄榄苦苷组成的组；进一步更优选选自羟基酪醇、毛蕊花苷和3,4-二羟基苯乙二醇；还更优选选自羟基酪醇和毛蕊花苷组成的组。
在一个实施方式中，根据本发明所应用的产品包括式(I)的化合物和式(II)的化合物的组合物，其选自以下组成的组：
-齐墩果酸和毛蕊花苷；
-山楂酸和毛蕊花苷；
-齐墩果酸和橄榄苦苷；和
-齐墩果酸和羟基酪醇。
在一个具体实施方式中，根据本发明所应用的产品包括式(I)的化合物的式(II)的化合物的组合物，其选自以下组成的组：
-齐墩果酸和毛蕊花苷；
-山楂酸和毛蕊花苷；和
-齐墩果酸和羟基酪醇。
在另一个实施方式中，在根据本发明所应用的产品中，一种或多种式(I)的化合物的重量与一种或多种式(II)的化合物的重量之比在20:1至1:10，优选10:1至1:10，更优选10:1至1:1，还更优选5:1至1:1的范围。
在一个具体的实施方式中，根据本发明所应用的产品包括：
-齐墩果酸和毛蕊花苷，其中齐墩果酸的重量与毛蕊花苷的重量之比在10:1至1:1，优选5:1至1:1，更优选2:1至1:1的范围；
-山楂酸和毛蕊花苷，其中所述山楂酸的重量与毛蕊花苷的重量之比在10:1至1:1，优选5:1至1:1，更优选5:1至3:1的范围；
-齐墩果酸和橄榄苦苷，其中齐墩果酸的重量与橄榄苦苷的重量之比在10:1至1:1，优选5:1到至1:1的范围；和
-齐墩果酸和羟基酪醇，其中齐墩果酸的重量与羟基酪醇的重量之比在10:1至1:1，优选5:1至1:1，更优选4:1至2:1的范围。
在另一个具体的实施方式中，根据本发明所用的产品包括：
-齐墩果酸和毛蕊花苷，其中齐墩果酸的重量与毛蕊花苷的重量之比在从10:1至1:1，优选5:1至1:1，更优选2:1至1:1的范围；
-山楂酸和毛蕊花苷，其中山楂酸的重量与毛蕊花苷的重量之比在10:1至1:1，优选5:1至1:1，更优选5:1至3:1的范围；和
-齐墩果酸和羟基酪醇，其中齐墩果酸的重量与羟基酪醇的重量之比在10:1至1:1，优选5:1至1:1，更优选4:1至2:1的范围。
本发明还涉及包含如上所定义的一种或多种式(I)的化合物和一种或多种式(II)的化合物的产品在治疗和/或预防疾病的药物的制造中的应用，所述疾病选自克雅氏病、阿尔茨海默病、亨廷顿氏病、路易体病、帕金森氏病、匹克氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、神经元纤维瘤病、癫痫、脑损伤、中风、多发性硬化、缺血性缺氧、脊髓损伤、失忆、轻度认知障碍、痴呆和多梗塞痴呆组成的组。
本发明还涉及一种治疗和/或预防有需要的个体的疾病的方法，所述疾病选自克雅氏病、阿尔茨海默病、亨廷顿氏病、路易体病、帕金森氏病、匹克氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、神经元纤维瘤病、癫痫、脑损伤、中风、多发性硬化、缺血性缺氧、脊髓损伤、失忆、轻度认知障碍、痴呆和多梗塞痴呆组成的组，所述方法包括给予治疗有效量的包含如上所定义的一种或多种式(I)的化合物和一种或多种式(II)的化合物的产品。
术语“治疗”和“处理”，如本文所使用的，是指逆转、减轻、抑制对该术语适用的疾病进展或病症，或这些疾病或病症的一种或多种症状。
术语“预防”和“防止”，如本文所使用的，是指抑制对该术语适用的疾病或病症，或这些疾病或病症的一种或多种症状。
术语“功能性食品”，如本文所使用的，是指通过向其中加入新的成分被赋予健康促进或预防疾病相关的附加功能的食品。更具体地说，在本发明的所述内容中，加入到所述功能性食品的功能与治疗或预防疾病相关，所述疾病选自克雅氏病、阿尔茨海默病、亨廷顿氏病、路易体病、帕金森氏病、匹克氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、神经元纤维瘤病、癫痫、脑损伤、中风、多发性硬化、缺血性缺氧、脊髓损伤、失忆、轻度认知障碍、痴呆和多梗塞痴呆组成的组。
在一个实施方式中，一种或多种式(I)的化合物和一种或多种式(II)的化合物，如上述所定义的，被同时地、按顺序地或单独地给药。在所述实施方式中，所述产品被设计成可以使式(I)的化合物和式(II)化合物同时、顺序或单独给药。
同时给药可，例如，以同时包含如上定义的一种或多种所述式(I)的化合物和一种或多种所述式(II)的化合物的组合物的形式进行，，或通过同时给药，即在同一时间给药被单独配制的所述一种或多种式(I)的化合物和所述一种或多种式(II)的化合物，即不形成同一组合物的一部分。
顺序给药优选是指分别地，式(I)的化合物或式(II)的化合物在一个时间点给药，其他化合物，即式(II)化合物或式(I)的化合物在不同的时间点给药，也就是以时间顺序交错的方式。
单独给药优选是指如上所定义的一种或多种式(I)的化合物和一种或多种式(II)的化合物彼此独立地在不同时间点的给药。
当顺序地或单独地给药时，一种或多种式(I)的化合物或一种或多种式(II)的化合物可首先给药。在一个具体的实施方式中，首先给药一种或多种式(I)的化合物。在另一个具体的实施方式中，首先给药一种或多种式(II)的化合物。
在一个实施方式中，根据本发明所用的产品包括一种或多种式(I)的化合物和一种或多种式(II)的化合物，形成用于同时给药的相同组合物的一部分。
在另一个实施方式中，根据本发明所应用的产品包括一种或多种式(I)的化合物和一种或多种式(II)的化合物，优选为同时给药作为单独的组合物被提供。
式(I)的化合物和式(II)的化合物可根据不同的因素例如具体的盖伦制剂、施用方式和要治疗/或预防的具体疾病或病症以不同剂量给药，。其他因素，如年龄、体重、性别、饮食、给药时间、排泄率、宿主的状况、药物组合、反应敏感性和疾病的严重程度也应考虑在内。给药可以在最大耐受剂量范围内连续或周期性地进行。式(I)的化合物的优选剂量为20mg/天至400mg/天，更优选20mg/天至200mg/天，还更优选为50mg/天至150mg/天，进一步更优选为75mg/天至100mg/天。式(II)的化合物的优选的剂量为5mg/天到500mg/天，更优选为50mg/天至250mg/天，进一步更优选从100mg/天至200mg/天。
本发明的化合物可以通过口服、舌下、肠胃外、皮下、肌内、静脉内、经皮、鼻内、眼内给药和/或直肠途径给药。
在第二方面，本发明涉及一种产品，其包含一种或多种式(I)的化合物或其在药学上可接受的盐或立体异构体以及一种或多种式(II)的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，如上定义，其条件为所述产品包含式(II)化合物，其中R9和R11是H，R10是OH(即所述产品包括3,4-二羟基苯乙二醇)。
在一个优选实施方式中，根据所述第二方面的产品包括：a)一种或多种式(I)的化合物和b)一种或多种式(II)的化合物，a)/b)的重量比不低于1；其条件是：
-若所述产品包含齐墩果酸(式(I)的化合物，其中R1、R2、R6、R7和R8是H，R3和R4是甲基，R5是COOR8，n是1，且虚线是存在的键)，和羟基酪醇(式(II)的化合物，其中R9-R11为H)，则所述齐墩果酸的重量是所述羟基酪醇的至少3倍的重量；和
-若所述产品包含羟基酪醇(式(II)的化合物，其中R9-R11为H)、山楂酸(式(I)的化合物，其中R1是OH，R2、R6、R7和R8是H，R3和R4是甲基，R5为COOR8，n是1且虚线是存在的键)和齐墩果酸(式(I)的化合物，其中R1、R2、R6、R7和R8是H，R3和R4是甲基，R5是COOR8，n是1，且虚线是存在的键)，在重量比上，山楂酸/齐墩果酸大于1，则所述山楂酸的重量为所述羟基酪醇的至少10倍的重量。
在一个具体实施方式中，根据本发明的所述产品包括一种或多种式(I)的化合物，其中R2是H。
在另一个具体实施方式中，根据本发明的所述产品包括一种或多种式(I)的化合物，其中R3和R4是甲基。
在另一个具体实施方式中，根据本发明的所述产品包括一种或多种式(I)的化合物，其中R5选自甲基、CH2OH和COOH；优选COOH或CH2OH，更优选COOH。
在另一个具体实施方式中，根据本发明的所述产品包括一种或多种式(I)的化合物，其中R6是H。
在另一个具体实施方式中，根据本发明的所述产品包括一种或多种式(I)的化合物，其中R7和R8独立地选自H和甲基，优选R7和R8为H。
在另一个具体实施方式中，根据本发明的所述产品包括一种或多种式(I)的化合物，其中n是0。
在另一个具体实施方式中，根据本发明的所述产品包括一种或多种式(I)的化合物，其中虚线代表存在的键(即，形成双键)。
在一个优选的实施方式中，根据本发明的所述产品包括一种或多种式(I)的化合物，其选自羽扇豆醇、桦木醇、桦木酸、高根二醇、齐墩果酸、山楂酸、熊果醇和熊果酸组成的组(见表1)；更优选选自高根二醇、齐墩果酸、山楂酸和它们的混合物组成的组；进一步更优选选自齐墩果酸和山楂酸。
表1
如上所述，本发明涉及一种包括如上定义的一种或多种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，和一种或多种式(II)的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体的产品。
在一个具体实施方式中，所述产品包括式(II)的化合物，其为3,4-二羟基苯乙二醇，以及一种或多种另外的式(II)的化合物，其中R9选自H和甲基，优选H。
在另一个具体实施方式中，所述产品包括式(II)的化合物，其为3,4-二羟基苯乙二醇，和一种或多种另外的式(II)的化合物，其中R11选自H和组成的组。
在另一个具体实施方式中，所述产品包括式(II)的化合物，其为3,4-二羟基苯乙二醇，和一种或多种另外的式(II)的化合物，其中R12选自H和甲基，优选H。
在另一个具体实施方式中，所述产品包括式(II)的化合物，其为3,4-二羟基苯乙二醇，和一种或多种另外的式(II)的化合物，其中R13选自H和甲基，优选H。
在另一个具体实施方式中，所述产品包括式(II)的化合物，其为3,4-二羟基苯乙二醇，和一种或多种另外的式(II)的化合物，其中R14选自H。
在一个优选的实施方式中，所述产品包括式(II)的化合物，其为3,4-二羟基苯乙二醇，和一种或多种另外的式(II)的化合物，其选自羟基酪醇、毛蕊花苷、橄榄苦苷、松果菊苷、地黄苷、天人草苷和其混合物(以下提供它们的化学结构)；优选地，一种或多种式(II)的化合物选自羟基酪醇、毛蕊花苷、橄榄苦苷和它们的混合物；更优选地，一种或多种式(II)的化合物选自羟基酪醇、毛蕊花苷和它们的混合物。
3,4-二羟基苯乙二醇
在一个实施方式中，根据本发明的所述产品包括式(I)的化合物和式(II)化合物的组合物，其选自以下组成的组：
-齐墩果酸、3,4-二羟基苯乙二醇和毛蕊花苷；
-山楂酸、3,4-二羟基苯乙二醇和毛蕊花苷；
-齐墩果酸、3,4-二羟基苯乙二醇和橄榄苦苷；和
-齐墩果酸、3,4-二羟基苯乙二醇和羟基酪醇。
在一个具体实施方式中，根据本发明的所述产品包括式(I)的化合物和式(II)的化合物的组合物，其选自以下组成的组：
-齐墩果酸、3,4-二羟基苯乙二醇和毛蕊花苷；
-山楂酸、3,4-二羟基苯乙二醇和毛蕊花苷；和
-齐墩果酸、3,4-二羟基苯乙二醇和羟基酪醇；
在另一个实施方式中，在根据本发明的所述产品中，一种或多种式(I)的化合物的重量与一种或多种式(II)的化合物的重量之比在20:1至1:10，优选20:1至1:1，更优选10:1至1:1，还更优选5:1到1:1的范围。
在一个具体的实施方式中，根据本发明的所述产品包括：
-齐墩果酸、3,4-二羟基苯乙二醇和毛蕊花苷，其中齐墩果酸的重量与毛蕊花苷的重量之比在10:1至1:1，优选5:1至1:1，更优选2:1至1:1的范围；
-山楂酸、3,4-二羟基苯乙二醇和毛蕊花苷，其中山楂酸的重量与毛蕊花苷的重量之比在10:1到1:1，优选5:1至1:1，更优选5:1至3:1的范围；
-齐墩果酸、3,4-二羟基苯乙二醇和橄榄苦苷，其中齐墩果酸的重量与橄榄苦苷的重量之比在10:1至1:1，优选5:1至1:1的范围；和
-齐墩果酸、3,4-二羟基苯乙二醇和羟基酪醇，其中齐墩果酸的重量与羟基酪醇的重量之比在10:1至1:1，优选5:1至1:1，更优选4:1至2:1的范围。
在一个具体的实施方式中，根据本发明的所述产品包括：
-齐墩果酸、3,4-二羟基苯乙二醇和毛蕊花苷，其中齐墩果酸的重量与毛蕊花苷的重量之比在10:1到1.1:1，优选5:1至1.1:1，更优选2:1至1.1:1的范围；
-山楂酸、3,4-二羟基苯乙二醇和毛蕊花苷，其中山楂酸的重量与毛蕊花苷的重量之比在10:1至1.1:1，优选5:1至1.1:1，更优选5:1至3:1的范围；和
-齐墩果酸、3,4-二羟基苯乙二醇和羟基酪醇，其中齐墩果酸的重量与羟基酪醇的重量之比在10:1至1.1:1，优选5:1至1.1:1，更优选4:1至2:1的范围。
如上所述，根据本发明的所述产品包括上文定义的一种或多种式(I)的化合物和一种或多种式(II)的化合物。在本发明的一个实施方式中，式(I)和式(II)的这两种化合物形成相同组合物的一部分；优选地，所述组合物是包含一种或多种式(I)的化合物、一种或多种式(II)的化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
本发明的另一个方面涉及一种包含根据本发明的产品和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，所述产品包含如上定义的式(I)的化合物和式(II)的化合物，条件为所述组合物包含式(II)化合物，其中R9和R11是H，R10是OH(即3,4-二羟基苯乙二醇)。
在另一个方面，本发明涉及一种如上定义的式(I)的化合物和式(II)的化合物用于制造功能性食品的用途。
术语“药学上可接受的赋形剂”是指和活性成分一起给药的载体、稀释剂或辅剂。这样的药物赋形剂可以是无菌液体，例如水和油，包括石油、动物、植物或合成来源的那些，如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油和类似油类。水或盐水溶液和葡萄糖水溶液和甘油溶液，特别是可注射溶液，优选用作载体。合适的药物载体在"Remington'sPharmaceuticalSciences"byE.W.Martin,21stEdition,2005中有描述。
本发明的化合物可以通过口服、舌下、肠胃外、皮下、肌内、静脉内、经皮、鼻内、眼内给药和/或直肠途径给药。
式(I)的化合物和式(II)的化合物可商购，也可以如上述所述，由本领域技术人员从公知的天然来源中提取。
因此，在另一个方面，本发明涉及一种根据本发明的包含一种或多种式(I)的化合物和一种或多种式(II)的化合物的产品用作药物的应用，条件是所述产品包括式(II)化合物，其中R9和R11是H、R10是OH，如上所定义的。
本发明还提供一种根据本发明的包含一种或多种式(I)的化合物和一种或多种式(II)的化合物的产品在药物的制备中的应用，条件是所述产品包括式(II)化合物，其中R9和R11是H、R10是OH，如上所定义的。
本发明还提供了一种如第二方面所定义的产品在治疗和/或预防疾病中的应用，所述疾病选自克雅氏病、阿尔茨海默病、亨廷顿氏病、路易体病、帕金森氏病、匹克氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、神经元纤维瘤病、癫痫、脑损伤、中风、多发性硬化、缺血性缺氧、脊髓损伤、失忆、轻度认知障碍、痴呆和多梗塞痴呆组成的组。
本发明还提供了一种如第二方面所定义的产品在制造治疗和/或预防疾病的药物中的应用，所述疾病选自克雅氏病、阿尔茨海默病、亨廷顿氏病、路易体病、帕金森氏病、匹克氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、神经元纤维瘤病、癫痫、脑损伤、中风、多发性硬化、缺血性缺氧、脊髓损伤、失忆、轻度认知障碍、痴呆和多梗塞痴呆组成的组。
本发明还提供一种治疗和/或预防罹患或易罹患疾病的有需要的个体的方法，所述疾病选自克雅氏病、阿尔茨海默病、亨廷顿氏病、路易体病、帕金森氏病、匹克氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、神经元纤维瘤病、癫痫、脑损伤、中风、多发性硬化、缺血性缺氧、脊髓损伤、失忆、轻度认知障碍、痴呆和多梗塞痴呆组成的组，所述方法包括给予治疗有效量的如第二个方面所定义的产品。
下列实施例代表本发明的具体实施方式。其并不以任何方式限制本说明书所限定的发明的范围。
实施例
齐墩果酸、山楂酸、熊果酸、熊果醇，高根二醇、酪醇和3,4-二羟基苯乙二醇可商购自Sigma-Aldrich公司，羟基酪醇可商购自Extrasynthese公司(GENAYCedex，法国)、毛蕊花苷可商购自PhytoLabGmbH&KGM公司(Vestenbergsgreuth，德国)。
实施例1：药物组合物
a)胶囊包括下列成分：
总式(II)的羟基酪醇衍生物26mg
羟基酪醇24mg
3,4-二羟基苯乙二醇2mg
其他组分
酪醇4mg
b)胶囊包括下列成分：
总式(I)的五环三萜类化合物100mg
齐墩果酸100mg
总式(II)的羟基酪醇衍生物62mg
羟基酪醇60mg
3,4-二羟基苯乙二醇2mg
实施例2：齐墩果酸和毛蕊花苷的组合物对脂多糖加干扰素γ刺激的BV2小胶质细胞在一氧化氮的产生的效果。
BV2细胞是鼠小胶质衍生的细胞系，广泛地在用于可调节小胶质细胞介导的神经元损伤的化合物的研究作为体外模型。当被刺激时，BV2小胶质细胞释放出神经毒性和神经炎症因子，例如肿瘤坏死因子α(TNFα)，白细胞介素6(IL-6)或一氧化氮(NO)。
鼠小胶质细胞系BV-2购自IstitutoNazionaleperlaRicercasulCancro(IST,Genova,Italy)。将BV-2细胞在补充了10％FBS和0.1％青霉素-链霉素(均购自GibcoInvitrogen)的RPMI-1640培养基中(GibcoInvitrogen,Paisley,Scotland,UK)培养。细胞维持在37℃、5％CO2湿润气氛下。BV-2小胶质细胞以5×104个细胞/mL的密度接种。次日，在被LPS100ng/mL和γ-干扰素(IFNγ)50μg/mL(均购自Sigma-Aldrich,St.Loutis,Mo,USA)刺激前30分钟，将细胞用式(I)的化合物、式(II)的化合物或两种化合物的组合物处理。对照孔含有与包含所述化合物的孔相同的最终载体浓度。在LPS/IFNγ刺激后24小时，回收培养上清液，并储存在-20℃下，直到进行亚硝酸盐分析。
亚硝酸盐水平是NO生成的直接指标，由格里斯反应量化。简言之，将50μL培养液与25μL格里斯试剂A(磺胺，Sigma-Aldrich公司)和25μL试剂B(N-1-萘基乙二胺，Sigma-Aldrich公司)在96孔板中混合。彩色显影(在23至25℃下10分钟)后，在酶标仪(BioTekELX800，BioTek仪器公司,Vermont,USA)以540nm测定样品。亚硝酸盐浓度从亚硝酸钠的标准曲线来确定。计算三个实验中至少三个独立的孔的值。
所述式(I)的化合物为齐墩果酸(4.44mg/L)，所述式(II)的化合物为毛蕊花苷(3.12mg/L)，所述式(I)的化合物和所述式(II)的化合物的组合物包括齐墩果酸(4.44mg/L)和毛蕊花苷(3.12mg/L)。所述化合物(50mM)的储备溶液在二甲基亚砜(DMSO，Sigma-Aldrich公司)中制备。在被加入到细胞中(DMSO浓度：0.5％％)之前，通过立即在培养基中稀释储备溶液来制备用于细胞处理的溶液。对照孔包含的最终载体浓度与含所述化合物的孔的最终载体浓度相同。进行三个独立实验。
结果表明，被齐墩果酸和毛蕊花苷处理的受LPS+IFNγ刺激的BV2小胶质细胞，一氧化氮生成分别下降了17.33％和14.67％。被齐墩果酸和毛蕊花苷的组合物处理的细胞的NO生成的减少达到了39.33％％，比单一处理％的效果的总和(32.00％)高。数据如图1和表2所示。
实施例3：山楂酸和毛蕊花苷的组合在脂多糖加干扰素γ刺激BV2小胶质细胞的一氧化氮的产生上的效果。
此测定的过程如上述实施例2所述，其中式(I)的化合物为山楂酸(13.20mg/L)，式(II)化合物是毛蕊花苷(3.12mg/L)，式(I)的化合物和式(II)化合物的组合包括山楂酸(13.20mg/L)和毛蕊花苷(3.12mg/L)。在二甲基亚砜(DMSO，Sigma-Aldrich公司)制备化合物(50mM)的储备溶液。在被加入到细胞中(DMSO浓度：0.5％)之前，通过立即在培养基中稀释储备溶液来制备用于细胞处理的溶液。对照孔包含的最终载体浓度与含所述化合物的孔的最终载体浓度相同。进行三个独立实验。
结果表明，用山楂酸处理的激活的小胶质细胞在NO的产生量上下降了18.67％，用毛蕊花苷处理的激活的小胶质细胞在NO的产生量上下降了14.67％。与未刺激的情况相比，用山楂酸和毛蕊花苷的组合物处理的细胞显示了64.50％的NO产生量的抑制。此数值明显高于两种化合物分别处理(33.34％)的效果的总和。数据如图2和表2所示。
实施例4：羟基酪醇和齐墩果酸的组合物对过氧化氢介导的损伤后的运动神经元保护的效果。
在此测定中使用NSC34鼠脊髓运动神经元衍生的细胞系。这种神经元细胞系是验证为神经保护剂的研究中的经典的体外平台。它们与脊髓神经元具有许多共同生理特征，例如谷氨酸盐敏感性、刺激后分泌乙缩醛胆碱、功能突起或特征的神经敏感性和抗神经毒性药物的保护机制。
运动神经NSC-34细胞(Cedarlane,Burlinton,Ontario,Canada)在37℃和5％CO2下，在添加了10％胎牛血清(FBS)、1％青霉素/链霉素和0.04mM的L-谷氨酰胺的Dulbecco改进的Eagle培养基(DMEM)中培养。所有试剂均购自GIBCO-Invitrogen公司。NSC34细胞以低密度(30000cel/mL)在适当的组织培养器皿中接种，在24孔板中进行毒性测定。在实验中，用所述式(I)的化合物(齐墩果酸，4.44mg/L)、所述式(II)的化合物(羟基酪醇，1.54mg/L)或所述式(I)的化合物(齐墩果酸，4.44mg/L)和所述式(II)的化合物(羟基酪醇，1.54mg/L)的组合物将细胞进行预处理2h。在二甲基亚砜(DMSO，Sigma-Aldrich公司)中制备所述化合物(50mM)的储备溶液。在被加入到细胞中(DMSO浓度：0.5％)之前，通过在培养基中立即稀释储备溶液来制备用于细胞处理的溶液。对照孔包含的最终载体浓度与所述化合物的孔的最终载体浓度相同。过氧化氢(H2O2)原料是30％水溶液(Aldrich公司)。除去培养基，并用合适体积的加入有FBS(Gibco)的新鲜DMEM取代。将等份少量过氧化氢加入到0.2mM的最终浓度。将细胞在37℃下暴露30分钟。之后，除去培养基并用新鲜的培养基替换。所述化合物在培养基中保持24小时。在这24小时后，使用3-[4,5-二甲基噻唑-2-基]-2,5-二苯基四唑溴(MTT，Sigma)分析测试细胞活力。彩色显影(37℃下15分钟)后，在酶标仪(BioTekELX800，BioTek仪器公司,Vermont,USA)上以570-620nm测定样品。计算在三个实验中至少三个独立的孔的值，细胞存活率以与未处理的对照条件相比的MTT阳性信号的百分比。还测试了在未受损伤的对照NSC34中的处理，都没有显示出细胞毒性。
与未处理的过氧化氢损伤的神经元相比，羟基酪醇处理显示了21.67％的神经元活性增加％，而齐墩果酸增加了5.33％的活性。羟基酪醇和齐墩果酸的组合物导致NSC34活性增加了58.00％％，明显高于单一处理(27.00％)的效果之和。结果总结在图3和表2中。
表2经式(I)的化合物(OLA：齐墩果酸；MSA：山楂酸)和式(II)的化合物(VRB：毛蕊花苷；HST：羟基酪醇)处理的BV2NO的减少率和NSC34的存活率

Claims (20)

1.一种产品，包括：
a)一种或多种式(I)的五环三萜烯化合物：
其中，
R1选自H和OH组成的组；
R2选自H、甲基和丙烯-2-基组成的组；
R3和R4各自独立地选自H和甲基组成的组；
R5选自甲基、CH2OR8、COOR8和CHO组成的组；
R6选自H和OR8组成的组；
R7和R8各自独立地选自H和C1-C3烷基组成的组；
n是0或1；
虚线代表可以存在或不存在的键；
或其药学上可接受的盐或立体异构体；和
b)一种或多种式(II)的羟基酪醇衍生化合物：
其中，
R9选自H和C1-C3烷基组成的组；
R10选自H和OH组成的组；
R11选自H、C1-C17烷基羰基、
组成的组；
R12和R13各自独立地选自H和C1-C3烷基组成的组；
R14选自H和组成的组；
*代表与分子的其余部分的连接点，
或其药学上可接受的盐或立体异构体；
其中，式(I)的化合物的重量相对于式(II)的化合物的重量的范围为20:1至1:10；
其用于治疗和/或预防选自克雅氏病、阿尔茨海默病、亨廷顿氏病、路易体病、帕金森氏病、匹克氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、神经元纤维瘤病、癫痫、脑损伤、中风、多发性硬化、缺血性缺氧、脊髓损伤、失忆、轻度认知障碍、痴呆和多梗塞痴呆组成的组的疾病。
2.根据权利要求1所应用的产品，其特征在于，所述一种或多种式(I)的化合物选自齐墩果酸和山楂酸组成的组。
3.根据上述权利要求中任一项所应用的产品，其特征在于，一种或多种式(II)的化合物选自羟基酪醇、毛蕊花苷、橄榄苦苷和3,4-二羟基苯乙二醇组成的组。
4.根据上述权利要求中任一项所应用的产品，其特征在于，包含式(I)的化合物和式(II)的化合物的组合物，所述组合物选自以下组成的组：
-齐墩果酸和毛蕊花苷，
-山楂酸和毛蕊花苷，
-齐墩果酸和橄榄苦苷，和
-齐墩果酸和羟基酪醇。
5.根据上述权利要求中任一项所应用的产品，其特征在于，式(I)的化合物的重量与式(II)的化合物的重量之比的范围为10:1至1:10。
6.根据上述权利要求中任一项所应用的产品，其特征在于，式(I)的化合物与式(II)的化合物形成用于同时给药的相同组合物的一部分。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的产品在制备治疗和/或预防疾病的药物中的应用，所述疾病选自克雅氏病、阿尔茨海默病、亨廷顿氏病、路易体病、帕金森氏病、匹克氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、神经元纤维瘤病、癫痫、脑损伤、中风、多发性硬化、缺血性缺氧、脊髓损伤、失忆、轻度认知障碍、痴呆和多梗塞痴呆组成的组。
8.一种治疗和/或预防遭受或易遭受选自克雅氏病、阿尔茨海默病、亨廷顿氏病、路易体病、帕金森氏病、匹克氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、神经元纤维瘤病、癫痫、脑损伤、中风、多发性硬化、缺血性缺氧、脊髓损伤、失忆、轻度认知障碍、痴呆和多梗塞痴呆的疾病的有需要的个体的方法，包括给予治疗有效量的根据权利要求1至6中任一项所述的产品。
9.一种产品，包括：
a)一种或多种式(I)的化合物：
其中
R1选自H和OH组成的组；
R2选自H、甲基和丙烯-2-基组成的组；
R3和R4各自独立地选自H和甲基组成的组；
R5选自甲基、CH2OR8、COOR8和CHO组成的组；
R6选自H和OR8组成的组；
R7和R8各自独立地选自H和C1-C3烷基组成的组；
n是0或1；
虚线代表可以存在或不存在的键，
或药学上可接受的盐或其立体异构体；和
b)一种或多种式(II)的化合物：
其中，
R9选自H和C1-C3烷基组成的组；
R10选自H和OH组成的组；
R11选自H和C1-C17烷基羰基、
组成的组；
R12和R13各自独立地选自H和C1-C3烷基组成的组；
R14选自H和组成的组；
*代表与分子的其余部分的连接点，
或其药学上可接受的盐或立体异构体；
其中，式(I)的化合物的重量与式(II)的化合物的重量之比的范围为20:1至1:1；
条件是：
-所述产品包括式(II)的化合物，其中R9和R11是H，R10是OH，
-若所述产品包含齐墩果酸和羟基酪醇，则所述齐墩果酸的重量为所述羟基酪醇的至少3倍的重量；以及
-若所述产品包含羟基酪醇、山楂酸和齐墩果酸且山楂酸/齐墩果酸的重量比大于1，则山楂酸的重量为羟基酪醇的至少10倍的重量。
10.根据权利要求9所述的产品，其特征在于，所述一种或多种式(I)的化合物选自齐墩果酸和山楂酸组成的组。
11.根据权利要求9或10所述的产品，其特征在于，所述一种或多种式(II)的化合物选自羟基酪醇、毛蕊花苷、橄榄苦苷和3,4-二羟基苯乙二醇组成的组。
12.根据权利要求9至11中任一项所述的产品，其特征在于，包括式(I)的化合物和式(II)的化合物的组合物，所述组合物选自以下组成的组：
-齐墩果酸、3,4-二羟基苯乙二醇和毛蕊花苷，
-山楂酸、3,4-二羟基苯乙二醇和毛蕊花苷，
-齐墩果酸、3,4-二羟基苯乙二醇和橄榄苦苷，和
-齐墩果酸、3,4-二羟基苯乙二醇和羟基酪醇。
13.根据权利要求9至12中任一项所述的产品，其特征在于，所述式(I)的化合物的重量与所述式(II)的化合物的重量之比的范围为10:1至1:1。
14.一种药物组合物，包括根据权利要求9至13中任一项所述的产品和药学上可接受的赋形剂。
15.根据权利要求9至13中任一项所述的产品用作药物的应用。
16.根据权利要求9至13中任一项所述的产品在治疗和/或预防疾病中的应用，所述疾病选自克雅氏病、阿尔茨海默病、亨廷顿氏病、路易体病、帕金森氏病、匹克氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、神经元纤维瘤病、癫痫、脑损伤、中风、多发性硬化、缺血性缺氧、脊髓损伤、失忆、轻度认知障碍、痴呆和多梗塞痴呆组成的组。
17.根据权利要求9至13中任一项所述的产品在制备治疗和/或预防疾病的药物中的应用，所述疾病选自克雅氏病、阿尔茨海默病、亨廷顿氏病、路易体病、帕金森氏病、匹克氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、神经元纤维瘤病、癫痫、脑损伤、中风、多发性硬化、缺血性缺氧、脊髓损伤、失忆、轻度认知障碍、痴呆和多梗塞痴呆组成的组。
18.一种治疗和/或预防罹患或易罹患疾病的有需要的个体的方法，所述疾病选自克雅氏病、阿尔茨海默病、亨廷顿氏病、路易体病、帕金森氏病、匹克氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、神经元纤维瘤病、癫痫、脑损伤、中风、多发性硬化、缺血性缺氧、脊髓损伤、失忆、轻度认知障碍、痴呆和多梗塞痴呆组成的组，所述方法包括给予治疗有效量的根据权利要求9至13中任一项所述的产品。
19.一种功能性食品，包括根据权利要求7至13中任一项所述的产品。
20.一种根据权利要求9至13中任一项所述的产品用于制备所述功能性食品的应用。
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