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CN105399701A - 噻唑烷衍生物、其制备方法和用途 - Google Patents

噻唑烷衍生物、其制备方法和用途 Download PDF

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CN105399701A
CN105399701A CN201510748125.7A CN201510748125A CN105399701A CN 105399701 A CN105399701 A CN 105399701A CN 201510748125 A CN201510748125 A CN 201510748125A CN 105399701 A CN105399701 A CN 105399701A
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ethyl
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CN201510748125.7A
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严洁
李轩
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Tianjin Hankang Pharmaceutical Biotechnology Co Ltd
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Tianjin Hankang Pharmaceutical Biotechnology Co Ltd
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Abstract

本发明涉及抗糖尿病的药物领域,提供了具有式（Ⅰ）结构的噻唑烷衍生物或其药学上可接受的盐，R1、R2、R3、R4、R5、R6，的定义见说明书。本发明还提供了这些衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法、药物组合物及作为有效成分在制备治疗糖尿病药物方面的用途。

Description

噻唑烷衍生物、其制备方法和用途
本申请是于2013年1月6日提交的题为“噻唑烷衍生物、其制备方法和用途”的中国专利申请号201310002359.8的分案申请。
技术领域
本发明属于医药技术领域，更确切地说，是涉及一类经化学合成的噻唑烷衍生物或其药学上可接受的盐，这些衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法、药物组合物及作为有效成分在制备治疗糖尿病药物方面的用途。
背景技术
随着人口老龄化问题日益严重，糖尿病已成为严重影响人们健康和生命的大敌。
糖尿病是一种常见的慢性病，据国际糖尿病联合会预测，2010年全世界糖尿病患病率约为6.4%(约2.85亿患者)，预计到2030年，糖尿病患病人数将升至4.38亿。中国现有糖尿病患者约3980万，预计到2025年将会达5930万，其中90％为2型糖尿病患者，目前中国2型糖尿病患者居全球之首，中国2型糖尿病药物市场将在2014年达到25亿美元。随着生活水平的不断提高，儿童中的发病率也有升高的趋势。糖尿病具有治愈难、费用高的特点，素有“富贵病”之称。
目前用于治疗糖尿病的药物主要有胰岛素及胰岛素类似物、双胍类、磺酰脲类、非磺酰脲类胰岛素促泌剂（瑞格列奈和那格列奈）、噻唑烷二酮类、α-葡萄糖苷酶抑制剂以及胰淀素类似物(普兰林肽)等。以上药物仅在一定范围内有效,不能有效控制糖尿病的发展,而且耐受性有限和/或有不同程度的不良反应,如:单药治疗很难使患者血糖达标、葡萄糖耐受不良、低血糖症、体重增加、乳酸中毒和水肿等。
在对糖尿病病理生理机制的研究和认识中，发现胰高血糖素样肽（glucagon-likepeptide1，GLP-1)在调节血糖方面起着重要的作用，在此基础上开发的二肽基肽酶-Ⅳ（DPP-Ⅳ）抑制剂的作用特点与传统降糖药不同，为糖尿病患者控制血糖提供了新的选择。DPP—IV抑制剂的出现，克服了传统胰岛素制剂不能很好模拟胰岛素生理分泌和依从性差的缺点，为有效控制血糖提供了更多的选择。长期应用DPP-Ⅳ抑制剂还能增加胰岛B细胞的数量，能很好地预防2型糖尿病的进行性发展，甚至完全治愈糖尿病。因此，DPP-Ⅳ抑制剂在治疗糖尿病方面将会有更广泛和深入的研究，并以其独特的作用机理及良好的耐受性成为近年来医药界研发的热点和重点。
该类药物具有较好的安全性和耐受性，但有一定的不良反应，如西格列汀有上呼吸道感染、鼻咽炎、头痛、恶心、腹泻、腹痛等，上市后还出现过血管性水肿、皮疹、荨麻疹、皮肤血管炎、剥脱性皮肤损害等过敏反应、肝酶升高、尿路感染、鼻漏、咳嗽、呼吸困难、乏力以及胰腺炎等。维格列汀有头痛、眩晕、恶心、咳嗽、鼻咽炎、高血压恶化等。沙格列汀也有上呼吸道感染、头痛、鼻咽炎、尿路感染等。所以，寻找新化学结构的DPP-IV抑制剂是国内外研究的热点。
本发明发现了新型的DPP-IV抑制剂，这些化合物为进一步发现用于治疗糖尿病的，特别是非胰岛素依赖型糖尿病的治疗药物带来希望。
发明内容
本发明的一个目的在于，公开了噻唑烷衍生物或其药学上可接受的盐。
本发明的另一个目的在于，公开了噻唑烷衍生物或其药学上可接受盐的合成方法。
本发明的再一个目的在于，公开了以噻唑烷衍生物或其药学上可接受的盐为活性成分的药物组合物。
本发明还有一个目的在于，公开了噻唑烷衍生物或其药学上可接受的盐作为降糖药物方面的应用，用于制备治疗糖尿病药物方面的用途。
本发明涉及通式（Ⅰ）结构的化合物或其药学上可接受的盐：
（Ⅰ）
其中，R1为：C3-C8的环烷基；被C1-C4的烷基，卤素，氰基，羧基，C1-C4的烷氧基，取代C1-C4的烷氧基，羟基取代的C3-C8的环烷基；
R2为：氢，C1-C4的烷基；
R3，R4：同时或分别为，氢，C1-C4的烷基，C1-C6的烷氧羰基，羧基，被氢，C1-C4的烷基，卤素取代的苯基；
R3，R4代表：
R5，R6：氢，羧基，在同一个碳原子上时为羰基。
具有代表性的化合物为：
N-（1-氧代-2-（2-二氟环丙氨基)）乙基-2-硝基亚甲基噻唑烷（化合物1）,
N-（1-氧代-2-（1-腈基环丙氨基)）乙基-2-硝基亚甲基噻唑烷（化合物2）,
N-（1-氧代-2-环戊氨基)乙基-2-硝基亚甲基噻唑烷（化合物3）,
N-（1-氧代-2-（（1s,2s）-(+)-2-苄氧基环戊氨基)）乙基-2-硝基亚甲基噻唑烷（化合物4）,
N-（1-氧代-2-（（1R,2R）-(-)-2-苄氧基环戊氨基)）乙基-2-硝基亚甲基噻唑烷（化合物5）,
N-（1-氧代-2-（反-4-羟基环己氨基)）乙基-2-硝基亚甲基噻唑烷（化合物6）,
N-（1-氧代-2-（4-叔丁基环己氨基)）乙基-2-硝基亚甲基噻唑烷（化合物7）,
N-（1-氧代-2-（（1s,2s）-(+)-2-苄氧基环己氨基)）乙基-2-硝基亚甲基噻唑烷（化合物8）,
N-（1-氧代-2-（（1R,2R）-(-)-2-苄氧基环己氨基)）乙基-2-硝基亚甲基噻唑烷（化合物9）,
N-（1-氧代-2-（2-二氟环丙氨基)）乙基-2-(4-溴苯基)-2-甲基噻唑基-4-酮（化合物10）,
N-（1-氧代-2-环戊氨基)）乙基-2-(4-溴苯基)-2-甲基噻唑基-4-酮（化合物11）,
N-（1-氧代-2-（（1s,2s）-(+)-2-苄氧基环戊氨基)）乙基-2-(4-溴苯基)-2-甲基噻唑基-4-酮（化合物12）,
N-（1-氧代-2-（（1R,2R）-(-)-2-苄氧基环戊氨基)）乙基-2-(4-溴苯基)-2-甲基噻唑基-4-酮（化合物13）,
N-（1-氧代-3-（1-腈基环丙氨基)）丙基-2-甲氧羰基噻唑烷（化合14）,
N-（1-氧代-3-（（1s,2s）-(+)-2-苄氧基环戊氨基)）丙基-2-甲氧羰基噻唑烷（化合15）,
N-（1-氧代-3-(（1s,2s）-(+)-2-苄氧基环己氨基)）丙基-2-甲氧羰基噻唑烷（化合16）,
N-（1-氧代-3-（1-羧基环己氨基)）丙基-2-甲氧羰基噻唑烷（化合17）,
N-（1-氧代-2-（2-二氟环丙氨基)）丙基-2-硝基亚甲基噻唑烷（化合物18）,
N-（1-氧代-2-（（1s,2s）-(+)-2-苄氧基环戊氨基)）丙基-2-硝基亚甲基噻唑烷（化合物19）,
N-（1-氧代-2-（（1R,2R）-(-)-2-苄氧基环己氨基))）丙基-2-硝基亚甲基噻唑烷（化合物20）,
N-（1-氧代-2-（环己氨基)）丙基-2-硝基亚甲基噻唑烷（化合物21）,
N-（1-氧代-2-（4-叔丁基环己氨基)）丙基-2-硝基亚甲基噻唑烷（化合物22）,
N-（1-氧代-2-（（1R,2R）-(+)-2-苄氧基环戊氨基)）丙基-2-甲基噻唑烷（化合物23）,
N-（1-氧代-2-（（1s,2s）-(+)-2-苄氧基环己氨基)）丙基-2-甲基噻唑烷（化合物24）,
N-（1-氧代-2-环己氨基）丙基-2-甲氧羰基噻唑烷（化合物25）,
N-（1-氧代-2-（4-叔丁基环己氨基））丙基-4-L-甲氧羰基噻唑烷（化合物26）。
通式（Ⅰ）结构的化合物含有碱性基团，药学上可接受的盐，是指与有机酸、无机酸反应生成的盐。无机酸有盐酸、磷酸、硝酸、硫酸等，有机酸有枸橼酸、甲磺酸、富马酸、丙二酸等。
通式（Ⅰ）结构的化合物含有酸性基团，药学上可接受的盐，是指与碱金属；碱金属氢化物，如氢化钠，氢化钾；碱金属氢氧化物，如氢氧化钠，氢氧化钾；碱金属的碳酸盐，碳酸氢盐，如碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠，碳酸氢钾等反应生成的盐。同样，也可与碱土金属；碱土金属氢化物；碱土金属氢氧化物；碱土金属的碳酸盐，碳酸氢盐等反应生成的盐。
本发明式Ⅰ化合物的制备方法，按如下反应路线进行：
a.噻唑烷类化合物（1）在碱性条件下，与卤代酰卤（2）反应，生成中间体3；
b.中间体3在碱性条件下，与取代环烷基氨(R1NH2)反应，生成式Ⅰ结构的化合物；
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6的定义同权利要求1所述，X,Y为氯或溴。
化合物噻唑烷（1）代表的化合物有：
2-硝基亚甲基噻唑烷（CAS登记号：66357-40-2），2-甲基噻唑烷（CAS登记号：24050-16-6），噻唑烷-2-甲酸甲酯盐酸盐（CAS登记号：24050-16-6），
噻唑烷（CAS登记号：504-78-9），噻唑烷-2-甲酸（CAS登记号：504-78-9），
L-噻唑烷-4-甲酸（CAS登记号：34592-47-4）和2-(4-溴苯基)-2-甲基噻唑基-4-酮等等，可购买得到。
卤代酰卤（2）代表的化合物有：
氯乙酰氯（CAS登记号：79-04-9），溴乙酰溴，溴乙酰氯，3-氯丙酰氯（CAS登记号：625-36-5），4-氯丁酰氯（CAS登记号：4635-59-0）等等，可购买得到。
取代环烷基氨(R1NH2)代表的化合物有：
1-氨基-1-环丙烷腈盐酸盐（CAS登记号：127946-77-4），1-氨基-1-环丙烷羧酸盐酸盐（CAS登记号：68781-13-5），环丙胺（CAS登记号：765-30-0），
2，2-二氟环丙胺（CAS登记号：105614-25-5），环丁胺（CAS登记号：2516-34-9），
环戊胺（CAS登记号：1003-03-8），（1s,2s）-(+)-2-苄氧基环戊胺（CAS登记号：181657-57-8），（1R,2R）-(-)-2-苄氧基环戊胺（CAS登记号：181657-56-7），氨基环己基甲酸（CAS登记号：2756-85-6），反-4-氨基环己醇（CAS登记号：27489-62-9），反-2-氨基环己醇盐酸盐，（1s,2s）-(+)-2-苄氧基环己胺，（1R,2R）
-(-)-2-苄氧基环己胺，4-异丁基环己胺，环己胺（4998-76-9），环庚胺和环辛胺等等，可购买得到。
反应步骤a，噻唑烷类化合物（1）在碱性条件下，与卤代酰卤（2）反应，生成中间体3，所述的碱性条件是指同时或分别加入有机碱和无机碱,有机碱有三乙胺，吡啶，吗啉，哌啶等；无机碱有氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠等。醇的碱金属盐，如甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钾等。
反应步骤b，中间体3在碱性条件下，与取代环烷基氨(R1NH2)反应，生成式Ⅰ结构的化合物，所述的碱性条件与反应步骤a相同。
反应溶媒选择范围较大，优选极性非质子溶剂，如乙腈，二氯甲烷，三氯甲烷，四氢呋喃，二氧六环，丙酮，DMSO,DMF等。
反应可以在较大的范围进行，反应步骤a在-20℃—50℃进行，反应步骤b在20℃—120℃进行,低温下需要的反应时间长，高温下需要的反应时间短，均能达到满意的效果。
此类化合物对于治疗人类糖尿病是有效的。尽管本发明的化合物可以不经任何配制直接给药，但所述的各种化合物优选以与药剂学可接受的药用辅料制备药物组合物使用。药剂学可接受的药用辅料包括稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、稳定剂、溶剂等。
本发明所述稀释剂包括但不限于淀粉、微晶纤维素、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖、低分子右旋糖苷等；所述润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸、氯化钠、油酸钠、DL-亮氨酸、月桂醇硫酸钠、聚乙二醇4000-6000、泊洛沙母等；所述粘合剂包括但不限于水、乙醇、淀粉浆、糖浆、明胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮等；所述崩解剂包括但不限于淀粉、羧甲基淀粉钠、泡腾混合物即碳酸氢钠和枸橼酸、酒石酸、低取代羟丙基纤维素等；所述稳定剂包括但不限于多糖如金合欢胶、琼脂、藻酸、丙烯酸酸树脂、纤维素醚和羧甲基甲壳酯等；所述溶剂包括但不限于水、磷酸盐缓冲液、平衡的盐溶液等；
所述的组合物根据治疗需要的不同，可以制成各种不同的制剂，包括各种固体口服制剂、液体口服制剂、注射剂等。药剂学可接受的口服剂固体制剂有：普通片剂、分散片、肠溶片、颗粒、胶囊、滴丸、散剂等，口服液体制剂有口服液、乳剂；注射剂有：小水针、输液、冻干粉针等。各制剂可以根据常规的工艺制备而成。
药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份（本发明化合物）的量可以根据患者的病情、医生诊断的情况特定的加以应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节，通常，活性化合物的量范围为组合物的1％～90％（重量）。
下面通过实验进一步说明本发明化合物的降糖活性。
二肽基肽酶IV的抑制作用
样品、试剂与仪器:
二肽基肽酶IV(DipeptidylPeptidaseIV，DPP-4，美国Sigma公司)，甘氨酰脯氨酸对硝基苯胺(Gly-Pro-pNA，25MG，美国Sigma公司)，Tris-HCL缓冲液(pH:8.2)，抑二肽素A(IIe-Pro-IIe,美国Sigma公司)。Coda全自动酶标仪(法国Bio-Rad公司)。
实验分为27个组：26个化合物组和一个阳性药组。每组设2个复孔，分别为空白对照组(缓冲液+底物)、阴性对照组(酶+缓冲液+底物)和实验组(受试化合物+酶+缓冲液+底物)。首先将受试化合物、DPP-4、底物及缓冲液在37℃温度下水浴30min，然后按照受试化合物、酶、缓冲液、底物的顺序依次加入96孔板中，加入量：空白对照组加入缓冲液95微升，底物5微升；阴性对照组加入酶10微升，缓冲液85微升，底物5微升；实验组加入受试化合物10微升，酶10微升，缓冲液75微升，底物5微升，37℃孵育60min，于400nm波长下测吸光度(A)。配置不同浓度梯度的IIe-Pro-IIe(浓度分别为0.10、0.05、0.03、0.02、0.01g／L)，观察不同浓度的IIe-Pro-IIe抑制率变化情况。受试化合物配制成不同浓度梯度的溶液，观察对DPP-4的抑制率的变化。
统计学处理采用SPSS17.0统计软件进行数据处理，数据以均数±标准差(±s)表示，检验水准a为0.05。
对DPP-4的抑制作用，受试化合物均有一定的抑制DPP-4活性的作用，并且随着浓度的升高对DPP-4活性的抑制作用越强。
DPP-4活性被抑制一半时受试化合物的浓度(IC50值)，是由受试化合物不同浓度梯度的溶液对DPP-4的抑制率的数据，通过SPSS17.0统计软件进行数据处理得到的。结果如下：
受试化合物 IC50值（μM）平均值±SD 受试化合物 IC50值（μM）平均值±SD
化合物1： 0.025±0.002 化合物14： 0.065±0.007
化合物2： 0.029±0.003 化合物15： 0.062±0.006
化合物3： 0.015±0.002 化合物16： 0.055±0.005
化合物4： 0.025±0.003 化合物17： 0.052±0.004
化合物5： 0.019±0.003 化合物18： 0.020±0.003
化合物6： 0.017±0.002 化合物19： 0.024±0.002
化合物7： 0.015±0.002 化合物20： 0.022±0.003
化合物8： 0.016±0.003 化合物21： 0.020±0.004
化合物9： 0.022±0.003 化合物22： 0.026±0.005
化合物10： 0.024±0.002 化合物23： 0.033±0.004
化合物11： 0.026±0.004 化合物24： 0.038±0.005
化合物12： 0.020±0.003 化合物25： 0.030±0.004
化合物13： 0.022±0.004 化合物26： 0.031±0.004
IIe-Pro-IIe 0.01±0.001mg/ml
IC50值（μM）平均值：是3次实验的平均值。
对四氧嘧啶致糖尿病小鼠的降血糖作用研究
受试化合物以2%羧甲基纤维素钠配成5mg/ml的混悬液，按50mg/kg剂量给药；格列齐特以2%羧甲基纤维素钠配成5mg/ml的混悬液，按80mg/kg剂量给药；
四氧嘧啶以新鲜生理盐水配成15mg/ml，按75mg/kg剂量给药。
健康小鼠，雌雄各半，体重18-22克，一级标准，动物禁食16小时后尾静脉注射四氧嘧啶。48小时后禁食6小时，用毛细管自小鼠球后静脉丛取血，离心分离血清，用葡萄糖氧化酶法测定血清葡萄糖含量，选择血糖值高于400mg/dl的小鼠随机分组：模型组，阳性药组和受试化合物，给药3天，24小时禁食，于末次给药后1小时取血，测定血糖含量。结果如下：
分组 血糖含量（mg/dl） 分组 血糖含量（mg/dl）
模型 587.9±52.1 格列齐特 220.2±31.8
化合物1 211.2±29.1 化合物4 204.1±30.3
化合物8 206.9±26.7 化合物13 205.2±24.4
化合物16 212.5±21.4 化合物22 209.3±20.6
化合物23 200.4±23.2 化合物26 210.6±27.4
具体实施方式：
下面结合实施例对本发明做进一步的说明,实施例仅为解释性的,决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。
参考实施例1：N-(2-氯乙酰基)-2-硝基亚甲基噻唑烷（3-1）
圆底烧瓶中加入14.6g（0.1mol）2-硝基亚甲基噻唑烷，75ml干燥的二氯甲烷和12.1g三乙胺，搅拌下冰浴冷却至-20℃～5℃，滴加氯乙酰氯（12.3g）溶于二氯甲烷（20ml）的混合液，滴加完毕后，室温搅拌1h。反应体系中加入20ml二氯甲烷稀释后，再用水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，旋蒸尽有机溶剂，残余物用硅胶柱层析分离，即得浅黄色油状物，产率90.3%（HPLC:96.8%），MS:222.99(M+H)。无需纯化。
参考实施例2： N-(2-氯乙酰基)-2-(4-溴苯基)-2-甲基噻唑基-4-酮（3-2）
参照参考实施例1的方法，用0.1mol的2-(4-溴苯基)-2-甲基噻唑基-4-酮代替2-硝基亚甲基噻唑烷，即可制得黄色油状物，产率93.6%（HPLC:97.4%）,
MS:347.94(M+H)。无需纯化。
参考实施例3： N-(2-氯乙酰基)-2-甲氧羰基噻唑烷（3-3）
圆底烧瓶中加入18.3g噻唑烷-2-甲酸甲酯盐酸盐（0.1mol），90ml干燥的四氢呋喃和29.6g吡啶，搅拌下在15℃～25℃滴加氯乙酰氯（12.9g）溶于四氢呋喃（36ml）的混合液，滴加完毕后，保温搅拌3h。旋蒸尽有机溶剂，反应体系中加入65ml二氯甲烷和45ml水，分出有机层，有机层用无水硫酸钠干燥，旋蒸尽有机溶剂，即得浅黄色油状物，产率91.1%（HPLC:98.2%）,MS:224.0(M+H)。无需纯化。
参考实施例4： N-(2-氯乙酰基)-4-L-甲氧羰基噻唑烷（3-4）
参照参考实施例1的方法，用0.1mol的4-L-甲氧羰基噻唑烷代替2-硝基亚甲基噻唑烷，即可制得下列化合物：
N-(2-氯乙酰基)-4-L-甲氧羰基噻唑烷（3-4），浅黄色油状物，产率92.4%（HPLC:97.6%）,MS:224.0(M+H)。无需纯化。
参考实施例5： N-(3-溴丙酰基)-2-甲氧羰基噻唑烷（3-5）
参照参考实施例3的方法，用3-溴丙酰氯代替氯乙酰氯，即可制得黄色油状物，产率87.7%（HPLC:97.0%）,MS:281.97(M+H)。无需纯化。
参考实施例6： N-(3-溴丙酰基)-4-L-甲氧羰基噻唑烷（3-6）
参照参考实施例3的方法，用3-溴丙酰氯代替氯乙酰氯，用0.1molL-噻唑烷-4-甲酸甲酯代替噻唑烷-2-甲酸甲酯盐酸盐（0.1mol），即可制得黄色油状物，产率89.5%（HPLC:97.8%）,MS:281.97(M+H)。无需纯化。
参考实施例7： N-(2-溴丙酰基)-2-硝基亚甲基噻唑烷（3-7）
圆底烧瓶中加入14.6g（0.1mol）2-硝基亚甲基噻唑烷，110ml干燥的三氯甲烷和15.0g哌啶，搅拌下在20℃-30℃滴加2-溴丙酰氯（17.5g）溶于三氯甲烷（56ml）的混合液，滴加完毕后，保温℃搅拌1.5h。反应体系加入50ml水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，旋蒸尽有机溶剂，残余物用硅胶柱层析分离，即得浅黄色油状物，产率88.9%（HPLC:96.3%），MS:280.95(M+H)。无需纯化。
参考实施例8-12：
参照参考实施例7的方法，用0.1mol的不同的噻唑烷类化合物代替2-硝基亚甲基噻唑烷，即可制得下列化合物：
N-(2-溴丙酰基)-2-(4-溴苯基)-2-甲基噻唑基-4-酮（3-8），浅黄色油状物，产率86.8%（HPLC:98.3%）,MS:407.9(M+H)。
N-(2-溴丙酰基)-2-甲基噻唑烷（3-9），浅黄色油状物，产率88.7%（HPLC:97.7%）,MS:237.98(M+H)。
N-(2-溴丙酰基)噻唑烷（3-10），浅色油状物，产率90.1%（HPLC:97.1%）,MS:223.97(M+H)。
N-(2-溴丙酰基)-2-甲氧羰基噻唑烷（3-11），浅黄色油状物，产率87.4%（HPLC:96.6%）,MS:281.97(M+H)。
N-(2-溴丙酰基)-4-甲氧羰基噻唑烷（3-12），浅黄色油状物，产率89.5%（HPLC:98.2%）,MS:281.97(M+H)。
以上化合物都无需纯化，直接用于下一步反应。
实施例1: N-（1-氧代-2-（2-二氟环丙氨基)）乙基-2-硝基亚甲基噻唑烷（化合物1）
反应瓶中加入11.1g中间体N-(2-氯乙酰基)-2-硝基亚甲基噻唑烷（3-1），用170ml干燥的四氢呋喃和15.1g三乙胺将其溶解，再加入6.1g2，2-二氟环丙胺，室温搅拌36h，反应完毕，旋蒸尽有机溶剂得粗品，该粗品用硅胶柱层析纯化（正己烷/乙酸乙酯，3：1），即得淡黄色固体，即N-（1-氧代-2-（2-二氟环丙氨基)）乙基-2-硝基亚甲基噻唑烷(化合物1),MS:280.05(M+H)。产率87.6%（HPLC:98.3%）。
实施例2-9:
参照实施例1的方法，可制得目标化合物2～化合物9。
参照实施例1的方法，用等摩尔的1-腈基环丙胺代替2，2-二氟环丙胺，可制得化合物2：N-（1-氧代-2-（1-腈基环丙氨基)）乙基-2-硝基亚甲基噻唑烷。MS:269.06。产率81.2%（HPLC:97.6%）。
参照实施例1的方法，用等摩尔的环戊胺代替2，2-二氟环丙胺，可制得化合物3：N-（1-氧代-2-环戊氨基)乙基-2-硝基亚甲基噻唑烷。MS:272.1(M+H)。产率78.5%（HPLC:97.9%）。
参照实施例1的方法，用等摩尔的（1s,2s）-(+)-2-苄氧基环戊胺代替2，2-二氟环丙胺，可制得化合物4：N-（1-氧代-2-（（1s,2s）-(+)-2-苄氧基环戊氨基)）乙基-2-硝基亚甲基噻唑烷。MS:378.1(M+H)。产率83.2%（HPLC:98.8%）。
参照实施例1的方法，用等摩尔的（1R,2R）-(+)-2-苄氧基环戊胺代替2，2-二氟环丙胺，可制得化合物5：N-（1-氧代-2-（（1R,2R）-(-)-2-苄氧基环戊氨基)）乙基-2-硝基亚甲基噻唑烷。MS:378.1(M+H)。产率84.1%（HPLC:98.6%）。
参照实施例1的方法，用等摩尔的反-4-羟基环己胺代替2，2-二氟环丙胺，可制得化合物6：N-（1-氧代-2-（反-4-羟基环己氨基)）乙基-2-硝基亚甲基噻唑烷。MS:302.11(M+H)。产率88.9%（HPLC:98.8%）。
参照实施例1的方法，用等摩尔的4-叔丁基环己胺代替2，2-二氟环丙胺，可制得化合物7：N-（1-氧代-2-（4-叔丁基环己氨基)）乙基-2-硝基亚甲基噻唑烷。MS:342.18(M+H)。产率90.3%（HPLC:99.1%）。
参照实施例1的方法，用等摩尔的（1s,2s）-(+)-2-苄氧基环己胺代替2，2-二氟环丙胺，可制得化合物8：N-（1-氧代-2-（（1s,2s）-(+)-2-苄氧基环己氨基)）乙基-2-硝基亚甲基噻唑烷。MS:392.2(M+H)。产率84.2%（HPLC:97.7%）。
参照实施例1的方法，用等摩尔的1R,2R）-(-)-2-苄氧基环己胺代替2，2-二氟环丙胺，可制得化合物9：N-（1-氧代-2-（（1R,2R）-(-)-2-苄氧基环己氨基)）乙基-2-硝基亚甲基噻唑烷。MS:392.2(M+H)。产率82.8%（HPLC:98.4%）。
实施例10: N-（1-氧代-2-（2-二氟环丙氨基)）乙基-2-(4-溴苯基)-2-甲基噻唑基-4-酮（化合物10）
反应瓶中加入17.4g中间体N-(2-氯乙酰基)-2-(4-溴苯基)-2-甲基噻唑基-4-酮，用250ml干燥的乙腈和14.4g哌啶将其溶解，再加入4.7g2，2-二氟环丙胺，38℃搅拌21h，反应完毕，旋蒸尽有机溶剂得粗品，该粗品用硅胶柱层析纯化（正己烷/乙酸乙酯，4：1），即得淡黄色固体，即化合物10,MS:407.0(M+H)。产率84.5%（HPLC:97.8%）。
实施例11-13:
参照实施例10的方法，可制得目标化合物11～化合物13。
参照实施例10的方法，用等摩尔的环戊胺代替2，2-二氟环丙胺，可制得化合物11：N-（1-氧代-2-环戊氨基)）乙基-2-(4-溴苯基)-2-甲基噻唑基-4-酮。MS:399.1(M+H)。产率82.6%（HPLC:97.5%）。
参照实施例28的方法，用等摩尔的（1s,2s）-(+)-2-苄氧基环戊胺代替2，2-二氟环丙胺，可制得化合物12：N-（1-氧代-2-（（1s,2s）-(+)-2-苄氧基环戊氨基)）乙基-2-(4-溴苯基)-2-甲基噻唑基-4-酮。MS:503.1(M+H)。产率80.8%（HPLC:98.3%）。
参照实施例28的方法，用等摩尔的（1R,2R）-(-)-2-苄氧基环戊胺代替2，2-二氟环丙胺，可制得化合物13：N-（1-氧代-2-（（1R,2R）-(-)-2-苄氧基环戊氨基)）乙基-2-(4-溴苯基)-2-甲基噻唑基-4-酮。MS:503.1(M+H)。产率86.4%（HPLC:98.7%）。
实施例14: N-（1-氧代-3-（1-腈基环丙氨基)）丙基-2-甲氧羰基噻唑烷（化合物14）
反应瓶中加入14.1g中间体N-(3-溴丙酰基)-2-甲氧羰基噻唑烷（3-5），用250ml干燥的四氢呋喃和14.4g三乙胺将其溶解，再加入4.1g1-腈基环丙胺，室温搅拌17h，反应完毕，旋蒸尽有机溶剂得粗品，该粗品用硅胶柱层析纯化（正己烷/乙酸乙酯，4：1），即得淡黄色固体，即化合物14,MS:284.1(M+H)。产率81.7%（HPLC:98.0%）。
成盐：将化合物14溶于无水乙醇中，加入适量盐酸乙醇，即得盐酸盐。
实施例15-17:
参照实施例14的方法，可制得目标化合物15～化合物17。
参照实施例14的方法，用等摩尔的（1s,2s）-(+)-2-苄氧基环戊胺代替2，2-二氟环丙胺，可制得化合物15：N-（1-氧代-3-（（1s,2s）-(+)-2-苄氧基环戊氨基)）丙基-2-甲氧羰基噻唑烷。MS:393.2(M+H)。
成盐：将化合物15溶于甲醇中，加入等摩尔的甲磺酸，得甲磺酸盐。
参照实施例14的方法，用等摩尔的（1s,2s）-(+)-2-苄氧基环己胺代替2，2-二氟环丙胺；用等摩尔的N-(3-溴丙酰基)-4-L-甲氧羰基噻唑烷（3-6）代替N-(3-溴丙酰基)-2-甲氧羰基噻唑烷，可制得化合物16：N-（1-氧代-3-(（1s,2s）-(+)-2-苄氧基环己氨基)）丙基-2-甲氧羰基噻唑烷。MS:407.2(M+H)。
参照实施例14的方法，用等摩尔的1-羧基环己胺代替2，2-二氟环丙胺；用等摩尔的N-(3-溴丙酰基)-4-L-甲氧羰基噻唑烷（3-6）代替N-(3-溴丙酰基)-2-甲氧羰基噻唑烷，可制得化合物17：N-（1-氧代-3-（1-羧基环己氨基)）丙基-2-甲氧羰基噻唑烷。MS:345.1(M+H)。
成盐：将化合物17溶于甲醇中，加入等摩尔的碳酸钾，即得其钾盐。
实施例18: N-（1-氧代-2-（2-二氟环丙氨基)）丙基-2-硝基亚甲基噻唑烷（化合物18）
反应瓶中加入14.1g中间体N-(2-溴丙酰基)-2-硝基亚甲基噻唑烷（3-7），用210ml干燥的四氢呋喃和17g三乙胺将其溶解，再加入6.5g2，2-二氟环丙胺，室温搅拌24h，反应完毕，旋蒸尽有机溶剂得粗品，该粗品用硅胶柱层析纯化（正己烷/乙酸乙酯，3：1），即得淡黄色固体，即N-（1-氧代-2-（2-二氟环丙氨基)）丙基-2-硝基亚甲基噻唑烷(化合物18),产率73.4%（HPLC:97.2%）。MS:294.1(M+H)。
实施例19-22:
参照实施例18的方法，可制得目标化合物19～化合物22。
参照实施例18的方法，用等摩尔的（1s,2s）-(+)-2-苄氧基环戊胺代替2，2-二氟环丙胺，可制得化合物19：N-（1-氧代-2-（（1s,2s）-(+)-2-苄氧基环戊氨基)）丙基-2-硝基亚甲基噻唑烷，淡黄色固体,产率75.2%，HPLC:98.5%,MS:392.2(M+H)。
参照实施例18的方法，用等摩尔的（1R,2R）-(-)-2-苄氧基环己胺代替2，2-二氟环丙胺，可制得化合物20：N-（1-氧代-2-（（1R,2R）-(-)-2-苄氧基环己氨基))）丙基-2-硝基亚甲基噻唑烷，淡黄色固体，产率77.0%，HPLC:98.9%。MS:406.2(M+H)。
参照实施例18的方法，用等摩尔的环己胺代替2，2-二氟环丙胺，可制得化合物21：N-（1-氧代-2-（环己氨基)）丙基-2-硝基亚甲基噻唑烷，淡黄色固体，产率71.6%，HPLC:98.3%。MS:286.1(M+H)。
参照实施例18的方法，用等摩尔的4-叔丁基环己胺代替2，2-二氟环丙胺，可制得化合物22：N-（1-氧代-2-（4-叔丁基环己氨基)）丙基-2-硝基亚甲基噻唑烷，淡黄色固体，产率78.8%，HPLC:98.4%。MS:356.2(M+H)。
实施例23: N-（1-氧代-2-（（1R,2R）-(+)-2-苄氧基环戊氨基)）丙基-2-甲基噻唑烷（化合物23）
反应瓶中加入11.9g中间体N-(2-溴丙酰基)-2-甲基噻唑烷（3-9），用150ml干燥的四氢呋喃和12.3g三乙胺将其溶解，再加入（1s,2s）-(+)-2-苄氧基环戊胺)9.6g，40℃搅拌20h，反应完毕，旋蒸尽有机溶剂得粗品，该粗品用硅胶柱层析纯化，即得淡黄色固体，产率88.0%（HPLC:97.2%）。MS:349.5(M+H)。
实施例24: N-（1-氧代-2-（（1s,2s）-(+)-2-苄氧基环己氨基)）丙基-2-甲基噻唑烷（化合物24）
参照实施例23的方法，用等摩尔（1s,2s）-(+)-2-苄氧基环己胺代替（1R,2R）-(+)-2-苄氧基环戊胺可制得化合物24。淡黄色固体，产率86.5%，HPLC:97.8%。MS:363.5(M+H)。
实施例25: N-（1-氧代-2-环己氨基）丙基-2-甲氧羰基噻唑烷（化合物25）
反应瓶中加入14.1g中间体N-(2-溴丙酰基)-2-甲氧羰基噻唑烷（3-10），用150ml干燥的四氢呋喃和11.5g三乙胺将其溶解，再加入环己胺6.5g，35℃搅拌24h，反应完毕，蒸尽有机溶剂得粗品，该粗品用硅胶柱层析纯化，即得淡黄色固体，产率70.7%（HPLC:97.%）。MS:301.4(M+H)。
实施例26: N-（1-氧代-2-（4-叔丁基环己氨基））丙基-4-L-甲氧羰基噻唑烷（化合物26）
反应瓶中加入14.1g中间体N-(2-溴丙酰基)-4-L-甲氧羰基噻唑烷（3-11），用180ml干燥的四氢呋喃和12.8g三乙胺将其溶解，再加入4-叔丁基环己胺8.1g，50℃搅拌14h，反应完毕，蒸尽有机溶剂得粗品，该粗品用硅胶柱层析纯化，即得淡黄色固体，产率73.5%（HPLC:97.6%）。MS:357.5(M+H)。
为了更充分的说明本发明的噻唑烷衍生物的药物组合物，提供下列制剂实施例，所述实施例仅用于说明，而不是用于限制本发明的范围。所述制剂可以使用本发明化合物中的任何化合物。
实施例27：
化合物115g，加糊精12g，乳糖75g，用60%乙醇制粒、干燥、装胶囊，制得1000粒胶囊剂。
实施例28:
化合物445g，加66g（乳糖-微晶纤维5：1）、硬脂酸2%，用70%乙醇制粒、压片即得1000片片剂。
实施例29:
化合物14的盐酸盐70g，加1000ml注射用水溶解，补足注射用水至4000ml，加适量活性炭除热源，0.2um微孔滤膜滤过，灌装，制得2000支小水针。
实施例30:
化合物17的钾盐60g，甘露醇45g，加1000ml注射用水溶解，补足注射用水至2000ml，加适量活性炭除热源，0.2um微孔滤膜滤过，灌装，冷冻干燥，
制得2000支冻干粉针。供静脉注射用。

Claims (7)

1.具有式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐,
（Ⅰ）
其中，R1为：C3-C8的环烷基；C1-C4的烷基，卤素，氰基，羧基，C1-C4的烷氧基，取代C1-C4的烷氧基，羟基取代的C3-C8的环烷基；
R2为：氢，C1-C4的烷基；
R3，R4：同时或分别为，氢，C1-C4的烷基，C1-C6的烷氧羰基，羧基，被氢，C1-C4的烷基，卤素取代的苯基；
R3，R4代表：
R5，R6：氢，羧基，在同一个碳原子上时为羰基。
2.如权利要求1中所述的式Ⅰ结构的化合物，具有代表性的化合物为：
N-（1-氧代-2-（2-二氟环丙氨基)）乙基-2-硝基亚甲基噻唑烷（化合物1）,
N-（1-氧代-2-（1-腈基环丙氨基)）乙基-2-硝基亚甲基噻唑烷（化合物2）,N-（1-氧代-2-环戊氨基)乙基-2-硝基亚甲基噻唑烷（化合物3）,N-（1-氧代-2-（（1s,2s）-(+)-2-苄氧基环戊氨基)）乙基-2-硝基亚甲基噻唑烷（化合物4）,
N-（1-氧代-2-（（1R,2R）-(-)-2-苄氧基环戊氨基)）乙基-2-硝基亚甲基噻唑烷（化合物5）,N-（1-氧代-2-（反-4-羟基环己氨基)）乙基-2-硝基亚甲基噻唑烷（化合物6）,N-（1-氧代-2-（4-叔丁基环己氨基)）乙基-2-硝基亚甲基噻唑烷（化合物7）,N-（1-氧代-2-（（1s,2s）-(+)-2-苄氧基环己氨基)）乙基-2-硝基亚甲基噻唑烷（化合物8）,N-（1-氧代-2-（（1R,2R）-(-)-2-苄氧基环己氨基)）乙基-2-硝基亚甲基噻唑烷（化合物9）,N-（1-氧代-2-（2-二氟环丙氨基)）乙基-2-(4-溴苯基)-2-甲基噻唑基-4-酮（化合物10）,N-（1-氧代-2-环戊氨基)）乙基-2-(4-溴苯基)-2-甲基噻唑基-4-酮（化合物11）,N-（1-氧代-2-（（1s,2s）-(+)-2-苄氧基环戊氨基)）乙基-2-(4-溴苯基)-2-甲基噻唑基-4-酮（化合物12）,N-（1-氧代-2-（（1R,2R）-(-)-2-苄氧基环戊氨基)）乙基-2-(4-溴苯基)-2-甲基噻唑基-4-酮（化合物13）,N-（1-氧代-3-（1-腈基环丙氨基)）丙基-2-甲氧羰基噻唑烷（化合14）,N-（1-氧代-3-（（1s,2s）-(+)-2-苄氧基环戊氨基)）丙基-2-甲氧羰基噻唑烷（化合15）,N-（1-氧代-3-(（1s,2s）-(+)-2-苄氧基环己氨基)）丙基-2-甲氧羰基噻唑烷（化合16）,N-（1-氧代-3-（1-羧基环己氨基)）丙基-2-甲氧羰基噻唑烷（化合17）,N-（1-氧代-2-（2-二氟环丙氨基)）丙基-2-硝基亚甲基噻唑烷（化合物18）,N-（1-氧代-2-（（1s,2s）-(+)-2-苄氧基环戊氨基)）丙基-2-硝基亚甲基噻唑烷（化合物19）,N-（1-氧代-2-（（1R,2R）-(-)-2-苄氧基环己氨基))）丙基-2-硝基亚甲基噻唑烷（化合物20）,N-（1-氧代-2-（环己氨基)）丙基-2-硝基亚甲基噻唑烷（化合物21）,N-（1-氧代-2-（4-叔丁基环己氨基)）丙基-2-硝基亚甲基噻唑烷（化合物22）,N-（1-氧代-2-（（1R,2R）-(+)-2-苄氧基环戊氨基)）丙基-2-甲基噻唑烷（化合物23）,N-（1-氧代-2-（（1s,2s）-(+)-2-苄氧基环己氨基)）丙基-2-甲基噻唑烷（化合物24）,N-（1-氧代-2-环己氨基）丙基-2-甲氧羰基噻唑烷（化合物25）,N-（1-氧代-2-（4-叔丁基环己氨基））丙基-4-L-甲氧羰基噻唑烷（化合物26）。
3.如权利要求1，2中所述式Ⅰ结构的化合物药学上可接受的盐，是指与有机酸、无机酸反应生成的盐；生成的碱金属盐，碱土金属盐。
4.如权利要求1，2中所述式Ⅰ结构的化合物的制备方法，按如下反应路线进行：
a.噻唑烷在碱性条件下，与卤代酰卤反应，生成中间体3；
b.生成中间体3在碱性条件下，与取代环烷基氨反应，生成式Ⅰ结构的化合物；
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6的定义同权利要求1所述，X,Y为氯或溴。
5.一种具有降糖作用的组合物，它包含治疗有效量的权利要求1-3的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐及一种或多种药用赋形剂。
6.权利要求5所述的药物组合物，包括各种固体口服制剂、液体口服制剂、注射剂。
7.权利要求1-3中式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐在用于制备降糖药物方面的应用。
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