CN105399697A - 一种氨基磺酰基类化合物、其制备方法及用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种通式I所示的新的氨基磺酰基类化合物或其互变异构体、对映体、消旋体或其药学上可接受的盐，其制备方法，药物组合物及其用途。所述化合物可以用于治疗癫痫、惊厥、肥胖症等。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域。具体而言，本发明涉及一种通式I所示的新的氨基磺酰基类化合物或其互变异构体、对映体、消旋体或其药学上可接受的盐，其制备方法，药物组合物及其用途。
背景技术
癫痫(epilepsy)是仅次于中风的神经内科第二大疾病，严重威胁着人类的健康，是大脑神经元突发性异常放电，导致短暂的大脑功能障碍的一种慢性疾病。癫痫的临床表现为癫痫发作(epilepticseizure)，主要分为全身性发作和部分性发作两大类，其中部分性发作占60％。全身性发作会出现意识丧失包括全身强直阵挛发作(generalizedtonicclonicseizure，大发作)，失神发作(absenceseizure，小发作)等；部分性发作一般不产生意识障碍,包括单纯部分性发作(simplepartialseizures)，自主神经性发作和复杂部分性发作(complexpartialseizures)等。
据统计，癫痫患者约占世界人口的1％，其中75％-80％的患者的症状能通过传统药物得到有效控制，所述药物例如苯妥英钠、唑尼沙胺(Zonisamide)、托吡酯(Topiramate)等，但是仍然有约20％-25％的癫痫患者药物治疗无效，因此，这促使我们继续开发新的抗癫痫药物。
发明内容
发明目的
本发明的一个目的是提供一种通式I所示的氨基磺酰基类化合物或其互变异构体、对映体、消旋体或其药学上可接受的盐。
本发明的另一个目的是提供本发明所述的化合物的制备方法。
本发明的又一个目的是提供通式I所示的氨基磺酰基类化合物或其互变异构体、对映体、消旋体或其药学上可接受的盐作为抗癫痫、抗惊厥、减肥剂等的用途，以及在制备治疗癫痫、惊厥、肥胖等疾病的药物中的应用。
本发明的再一个目的是提供包含通式I所示的氨基磺酰基类化合物或其互变异构体、对映体、消旋体或其药学上可接受的盐中的一种或多种的药物组合物。
本发明的再一个目的是提供一种治疗癫痫、惊厥、肥胖症的方法。
技术方案
根据本发明的一个方面，提供了一种通式I所示的氨基磺酰基类化合物或其互变异构体、对映体、消旋体，或其药学上可接受的盐：
X为O、S、NH或CH2，
Y为N或CH，当X为O或S时，若Q为苯环，则Y不为CH；
Z为N-R5、O或CHR5；当X为O并且Y为N时，Z不为O或CH2；
Q环为6～10元芳环，或含1～4个选自N、O、S中的杂原子的5～6元杂环或杂芳环，或者Q环不存在；优选地，Q环为苯环、含1～2个选自N、O、S中的杂原子的5～6元杂环或杂芳环，或者Q环不存在；更优选地，Q环为苯环或噻吩环；
m为0～4的整数，优选m为0、1或2；
n为0至2的整数，优选n为0或1；
p为1～2的整数；
R1各自独立地为氢、氨基、卤素、三氟甲基、羟基、硝基、腈基、巯基、羧基、醛基、氧代(＝O)基团、硫代(＝S)基团、C1～C10烷基、C2～C10烯基、C2～C10炔基、C3～C10环烷基、C1～C10烷氧基、C1～C10烷酰基(即-C(O)-C1～C10烷基)、C1～C10烷氧羰基(即-C(O)O-C1～C10烷基)、C1～C10烷酰氧基(即-OC(O)-C1～C10烷基)、-NR6R7、-CONR6R7、-OCONR6R7、C1～C10硫烷基、磺酸基、氨基甲酰基(-CONH2)、磺酰基、C6～C10芳基、含1～4个选自N、O、S中的杂原子的4～10元杂环基、或含1～4个选自N、O、S中的杂原子的4～10元杂芳基；上述氨基、C1～C10烷氧基、C1～C10烷基、C1～C10烷酰基、C1～C10烷氧羰基、C1～C10烷酰氧基、磺酰基、C6～C10芳基、含1～4个选自N、O、S中的杂原子的4～10元杂环基或含1～4个选自N、O、S中的杂原子的4～10元杂芳基可任选地被一个或多个选自卤素、三氟甲基、羟基、硝基、氨基、腈基、羧基、醛基、C1～C10烷基、C1～C10烷氧基、C1～C10烷酰氧基、C1～C10烷氧羰基、C1～C10烷酰基、磺酰基、C1～C10烷磺酰基、苯基和苯甲基中的取代基取代；
R2各自独立地为氢、氨基、卤素、三氟甲基、羟基、硝基、腈基、巯基、羧基、醛基、C1～C10烷基、C2～C10烯基、C2～C10炔基、C3～C10环烷基、C1～C10烷氧基、C1～C10烷酰基(即-C(O)-C1～C10烷基)、C1～C10烷氧羰基(即-C(O)O-C1～C10烷基)、C1～C10烷酰氧基(即-OC(O)-C1～C10烷基)、-NR6R7、-CONR6R7、-OCONR6R7、C1～C10硫烷基、磺酸基、氨基甲酰基(-CONH2)、磺酰基、C6～C10芳基、含1～4个选自N、O、S中的杂原子的4～10元杂环基、或含1～4个选自N、O、S中的杂原子的4～10元杂芳基；上述氨基、C1～C10烷氧基、C1～C10烷基、C1～C10烷酰基、C1～C10烷氧羰基、C1～C10烷酰氧基、磺酰基、C6～C10芳基、4～10元杂环基或4～10元杂芳基可任选地被一个或多个选自卤素、三氟甲基、羟基、硝基、氨基、腈基、羧基、醛基、C1～C10烷基、C1～C10烷氧基、C1～C10烷酰氧基、C1～C10烷氧羰基、C1～C10烷酰基、磺酰基、C1～C10烷磺酰基、苯基和苯甲基中的取代基取代；
R3和R4各自独立地为H、氨基、三氟甲基、羟基、羧基、醛基、氨基、C1～C10烷基、C2～C10烯基、C2～C10炔基、C3～C10环烷基、C1～C10烷氧基、C1～C10烷氧羰基(即-C(O)O-C1～C10烷基)、C1～C10烷酰基(即-C(O)-C1～C10烷基)、C1～C10烷酰氧基(即-OC(O)-C1～C10烷基)、磺酰基、C6～C10芳基、含1～4个选自N、O、S中的杂原子的4～10元杂环基、或含1～4个选自N、O、S中的杂原子的4～10元杂芳基；上述氨基、C1～C10烷基、C1～C10烷氧基、C1～C10烷氧羰基、C1～C10烷酰基、C1～C10烷酰氧基、磺酰基、C6～C10芳基、含1～4个选自N、O、S中的杂原子的4～10元杂环基或含1～4个选自N、O、S中的杂原子的4～10元杂芳基可任选地被一个或多个选自卤素、三氟甲基、羟基、硝基、氨基、腈基、羧基、醛基、C1～C10烷基、C1～C10烷氧基、C1～C10烷酰氧基、C1～C10烷氧羰基、C1～C10烷酰基、磺酰基、C1～C10烷磺酰基、苯基和苯甲基中的取代基取代；
或R3与R4与跟其相连的N原子一起形成含1～4个选自N、S、O中的杂原子的4～8元杂环基或形成含1～4个杂原子的4～8元杂芳基；
R5为H或C1～C10烷基；
R6和R7各自独立地为H或C1～C10烷基，或R6与R7与其相连的N原子一起形成含1～4个选自N、S、O中的杂原子的4～8元杂环基或形成含1～4个杂原子的4～8元杂芳基；优选地，R6、R7各自独立地为H或甲基。
优选地，通式I所示的化合物中，
所述环具有如下结构：
进一步优选地，通式I所示的化合物具有如下结构IA：
其中，X为O、S或NH；
Z、m、n、p、R1、R2、R3和R4与前面的定义相同。
更进一步优选地，
Z为O或N-R5；
m为0、1或2；
n为0或1；
p为1；
R1各自独立地为氢、卤素、三氟甲基、羟基、硝基、腈基、巯基、羧基、醛基、C1～C8烷基、C2～C8烯基、C2～C8炔基、C3～C8环烷基、C1～C8烷氧基、C1～C8烷酰基(即-C(O)-C1～C8烷基)、C1～C8烷氧羰基(即-C(O)O-C1～C8烷基)、C1～C8烷酰氧基(即-OC(O)-C1～C8烷基)、-NR6R7、-CONR6R7、-OCONR6R7、C1～C8硫烷基、磺酰氨基、氨基甲酰基(-CONH2)、磺酰基、C1～C8烷基磺酰基、C6～C10芳基、含1～3个选自N、O、S中的杂原子的4～10元杂环基或4～10元杂芳基；
R2各自独立地为氢、卤素、三氟甲基、羟基、硝基、腈基、氨基、巯基、羧基、醛基、C1～C8烷基、C2～C8烯基、C2～C8炔基、C3～C8环烷基、C1～C8烷氧基、C1～C8烷酰基(即-C(O)-C1～C8烷基)、C1～C8烷氧羰基(即-C(O)OC1～C8烷基)、C1～C8烷酰氧基(即-OC(O)-C1～C8烷基)、-NR6R7、CONR6R7、-OCONR6R7、C1～C8硫烷基、磺酸基、磺酰氨基、氨基甲酰基(-CONH2)、磺酰基、C1～C8烷基磺酰基、C6～C10芳基、含1～3个选自N、O、S中的杂原子的4～10元杂环基、或含1～3个选自N、O、S中的杂原子的4～10元杂芳基；
R3和R4各自独立地为H或C1～C8烷基或5～6元杂芳基；
或R3与R4与跟其相连的N原子一起形成含1～3个选自N、S、O中的杂原子的5～7元杂环基或形成含1～3个选自N、S、O中的杂原子的5～7元杂芳基，例如，包括但不限于吡咯烷基、咪唑基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基；
R5为H或C1～C3烷基；
R6和R7各自独立地为H或C1～C8烷基，
或R6与R7与其相连的N原子一起形成含1～3个选自N、S、O中的杂原子的5～7元杂环基或形成含1～3个选自N、S、O中的杂原子的5～7元杂芳基。
更进一步优选地，通式I所示的化合物具有如下结构：
其中，X为O、S或NH；
Y为N或CH，且当X为O或S时，Y不为CH；
Z为O或N-R5，且当X为O并且Y为N时，Z不为O或CH2；
Q为苯环；
m为0、1或2；
n为0或1；
p为1；
R1为H、F、Cl、NO2、NH2、NHCOCH3或甲氧基；
R2为H或甲基；
R3和R4各自独立地为H、甲基、乙基或咪唑基，
R5为H；
R6和R7各自独立地为H或甲基。
最优选地，通式I所示的化合物为如下化合物：
N-[(6-氯-苯并异噁唑-3-基)甲基]-氨基磺酰胺；
N-[(6-氟-苯并异噁唑-3-基)甲基]-氨基磺酰胺；
N-[(苯并异噁唑-3-基)甲基]-氨基磺酰胺；
N-[(苯并异噻唑-3-基)甲基]-氨基磺酰胺；
N-[(苯并异噁唑-3-基)甲基]-N’-甲基-氨基磺酰胺；
N-[(苯并异噁唑-3-基)甲基]-N’,N’-二甲基-氨基磺酰胺；
1-(苯并异噻唑-3-基)-甲氧基磺酰胺；
N-[(6-氟-苯并吡唑-3-基)甲基]-氨基磺酰胺；
N-[(5-甲氧基-苯并异噁唑-3-基)甲基]-氨基磺酰胺；
N-[(5-硝基-苯并异噁唑-3-基)甲基]-氨基磺酰胺；
N-[(5-氯-苯并异噁唑-3-基)甲基]-氨基磺酰胺；
N-[(噻吩-3-基)甲基]-氨基磺酰胺；
N-[(噻吩并[3,2-b]噻吩-3-基)甲基]-氨基磺酰胺；
N-[(2-氯-噻吩-3-基)甲基]-氨基磺酰胺。
在本发明中，各术语定义如下：
卤素通常是指氟、氯、溴或碘；优选为氟、氯或溴；更优选为氟或氯；
C1～C10烷基指含有1～10个碳原子的直链或支链的饱和烃基，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1-乙基丙基、异戊基、新戊基、异己基、3-甲基戊基或正己基等，优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基；类似地，C1～C8烷基指含有1～8个碳原子的直链或支链的饱和烃基；
C3～C10环烷基是指含有3～10个碳原子的饱和环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基等；
芳环为具有芳香性的环，例如，苯环；所述杂芳环是至含有选自O、S或N中的至少一个杂原子且具有芳香性的环，例如噻唑环、吡唑环、吡啶环或咪唑环。
本发明的通式I还包括上述优选化合物的互变异构体、对映体、消旋体或其药学上可接受的盐。
其中，本发明提供了通式Ⅰ所示的化合物的药用盐，例如，与无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸和磷酸，与有机羧酸或有机磺酸形成的无毒酸加成盐；优选磷酸、苹果酸、乳酸、马来酸、盐酸、甲磺酸、硫酸、柠檬酸、酒石酸、乙酸或三氟乙酸，更优选为磷酸盐、甲磺酸盐、盐酸盐或三氟乙酸盐。通式Ⅰ所示的化合物还可与碱反应提供药用金属盐，特别是无毒碱金属盐(例如钠盐和钾盐)。
通式Ⅰ所示的化合物可含有一个或多个手性中心，因此可存在立体异构体，即对映异构体、非对映异构体或其混合物。若通式Ⅰ所示的化合物中含有链烯基或亚烯基，则还可以存在顺式(E)和反式(Z)异构现象。因此，本发明式Ⅰ所示的化合物可以为单个异构体或各异构体的混合物。
利用常规工艺可以实现非对映异构体或顺式和反式异构体的分离，例如通式Ⅰ所示的化合物或其适合的盐或衍生物的立体异构体的混合物的分步结晶、色谱或HPLC。通式Ⅰ所示的化合物还可以这样制备：从对应的旋光纯中间体制备，或者利用适合的手性载体拆分对应的外消旋物，例如通过HPLC或者分步结晶由对应的外消旋物与适合的旋光活性酸或碱的反应所生成的非对映异构盐。
通式Ⅰ所示的化合物可存在互变异构体的形式，而本发明包括了其混合物和单一的互变异构体。
本发明包括通式Ⅰ所示的化合物的放射标记衍生物，这些衍生物适用于生物学研究。
本发明包括通式Ⅰ所示的化合物的任何前药形式。
本发明也包括通式Ⅰ所示的化合物的可药用氧化物，或可药用溶剂化物(包括但不限于水合物)。
本发明还包括通式Ⅰ所示的化合物的多种晶型、通式Ⅰ所示的化合物的各种盐的多种晶型。
本发明的另一个目的是提供通式I所示化合物的制备方法，所述方法包括：
(1)当Z为NH时
1)由溴代物II与N原子被保护基保护的氨基磺酰胺(化合物VI)经磺酰化、脱保护、胺化反应制备：
其中，化合物II与化合物VI在碱存在下通过磺酰化反应得到化合物II-1，其中R8为保护基；
脱保护反应可以根据保护基性质选择相应的脱保护方法，例如，R8可以为Boc、Cbz保护基，当R8为Boc保护基时，该保护基可以在酸性条件下脱去，酸性条件可以是盐酸、硫酸或三氟甲乙酸等；
胺化反应可以由R3-A、R4-A或A-R3-R4-B，与化合物I-1在碱存在的条件下通过胺化反应得到化合物I-2，其中A和B相同或不同，并且分别独立地为Cl、Br或I；
其中，所述起始原料溴代物II可由市场购买或通过文献报道方法、已知常规合成方法制备，例如，按下述方法合成：
由化合物II-2经溴代反应制备化合物II，溴代试剂可以是N-溴代丁二酰亚胺(NBS)、Br2等，并视情况加入过氧化苯甲酰或偶氮二异丁腈等催化剂；
化合物II也可以由化合物II-3经溴代、脱羧反应制备；
其中，溴代反应采用的溴代试剂可以是NBS、液溴(Br2)等，并视情况加入过氧化苯甲酰或AIBN(偶氮二异丁腈)等催化剂；
脱羧反应可以由化合物II-4在加热条件或其他脱羧条件下制备化合物II；
或者
2)化合物III与保护基保护的氨基磺酰氯(VII)经磺酰化、脱保护、胺化反应制备化合物I-2：
其中，化合物III与化合物VII(其中R8为保护基，例如Boc保护基、Cbz保护基等)在碱催化下通过磺酰化反应可以得到化合物III-1，所述碱可以是有机碱或无机碱，例如三乙胺或碳酸钾等；
化合物III-1在酸催化条件下通过脱保护反应得到化合物I-1，所述酸可以是有机酸或无机酸，例如三氟乙酸、盐酸(HCl)或硫酸等；
卤代烷R3-A、R4-A或A-R3-R4-B，在碱存在条件下与化合物I-1通过胺化反应得到化合物I-2，，其中A和B相同或不同，并且分别独立地为Cl、Br或I；
其中，起始原料化合物(III)可由市场购买或通过已知方法制备，例如按下述方法合成：
由化合物II经盖布瑞尔反应制备化合物III，即，加入邻苯二甲酰亚胺生成化合物III-2，再胺解得到化合物III；
(2)当Z为O时
化合物IV与化合物VII(其中R8为保护基，例如Boc保护基、Cbz保护基等)在碱的存在下通过磺酰化反应可以得到化合物IV-1；
或者
在碱存在的条件下，化合物IV与氨基磺酰氯(化合物VIII)反应直接得到化合物I-3，所述反应条件与方法(1)中的相应反应类似，也可不加催化剂直接反应得到；
化合物I-3在碱的存在下再通过胺化反应得到化合物I-4；
其中，起始原料羟基化合物(IV)可由市场购买或通过已知方法制备；
(3)当Z为CH2时
化合物V与相应的HNR3R4经胺化反应制备得到化合物I-5；
其中，化合物V可由市场购买或通过已知方法制备，
(4)当Z为N-R5或CH-R5时，可以由相应的通式I-2或通式I-5所示的化合物经烷基化反应制备得到。
上述制备方法中所涉及的通式中，X、Y、Q环、m、n、p、R1和R2、与通式I中的定义相同；除了不为氢之外，R3和R4与前述定义相同；R5为C1～C10烷基。
上述化合物中I，I-1，I-2，I-3，I-4，I-5均为本发明的目标化合物。
根据本发明的又一方面，本发明提供了通式I所示的氨基磺酰基类化合物或其互变异构体、对映体、消旋体或其药学上可接受的盐的医药用途，其在制备作为抗癫痫药、抗肥胖药物的用途，和在制备用于治疗惊厥、癫痫(包括部分性癫痫、全面性癫痫、作为其他疾病并发症的癫痫发作)、肥胖等疾病的药物中的用途。
根据本发明的再一方面，本发明还提供了一种包含治疗有效量的选自通式I所示的氨基磺酰基类化合物或其互变异构体、对映体、消旋体或其药学上可接受的盐中的一种或多种的药物组合物，其可以作为抗癫痫、抗惊厥剂、减肥药，以及该组合物可以任选包含药学上可接受的载体或赋形剂。
所述组合物由治疗有效量的一种或多种通式I所示的氨基磺酰基类化合物(或其可药用盐，或它们的可药用溶剂化物)与至少一种可药用辅料组成。药用辅料的选择因施用途径和作用特点而异，通常是填充剂、稀释剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、乳化剂、助悬剂等。本发明的通式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物在上述组合物中的所占的比例为总重量的0.1％～99.9％，优选1％～99％。
所述药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体，例如：稀释剂，如水等；填充剂，如淀粉、蔗糖等；粘合剂，如纤维素衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮；湿润剂，如甘油；崩解剂，如琼脂、碳酸钙和碳酸氢钠；吸收促进剂，如季铵化合物；表面活性剂，如十六烷醇；吸附载体，如高岭土和皂粘土；润滑剂，如滑石粉、硬脂酸钙和硬脂酸镁、和聚乙二醇等。另外，还可以在所述药物组合物中加入其它辅剂，如香味剂和甜味剂等。
本发明还提供了通式I所示的氨基磺酰基类化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物的可药用的组合物的制备方法。通常将通式I所示的氨基磺酰基类化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物与可药用辅料相混合，经常规的制备方法制成适于一定途径施用的形式(剂型)。剂型包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、软膏、膜剂、霜剂、气雾剂、注射剂、栓剂等。优选片剂和胶囊剂。
本发明化合物的使用剂量一般为每天1～500mg，优选10～100mg，分单次或多次使用。但在必要时，可适当偏离上述剂量。专业人员可根据具体情况和专业知识，确定最佳剂量。这些情况包括疾病的严重程度、患者的个体差异、制剂的特性和给药途径等。
此外，本发明还提供了通式I所示的氨基磺酰基类化合物、其可药用盐或其溶剂化物，或其可药用的组合物作为人用药物的用途。
根据本发明的又一方面，本发明还提供了治疗惊厥、癫痫包括部分性癫痫、全面性癫痫、作为其他疾病并发症的癫痫发作、肥胖的方法，所述方法包括施用治疗有效量的通式I所示的氨基磺酰基类化合物或其互变异构体、对映体、消旋体或其药学上可接受的盐中的一种或多种或者本发明的所述药物组合物给患者。
本发明提供的化合物或组合物可以口服、注射(静脉、肌肉、皮下和冠状动脉内)、舌下、经颊、经直肠、经尿道、经阴道、经鼻、吸入或局部途径施用。优选的途径是口服。用于口服时，可以将其制成常规的固体制剂，如片剂、粉剂、粒剂、胶囊等，或制成液体制剂，如水或油悬浮剂，或其它液体制剂，如糖浆等；用于肠外给药时，可将其制成注射用的溶液、水或油性悬浮剂等。
本发明还提供了通式I所示的氨基磺酰基类化合物、其可药用盐或其溶剂化物，在制备抗癫痫或相关疾病的人用药物中的用途。
通式I所示的氨基磺酰基类化合物在抗癫痫动物模型上表现了明显的药效，具有抗癫痫、抗惊厥或抗癫痫相关疾病的作用，尤其可减少癫痫大发作的死亡率，具有保护作用，且副作用小。
本发明通式I所示的化合物还具有减肥作用，可以降低肥胖模型大鼠的体重，降低总胆固醇和甘油三酯水平。
因此本发明提供的化合物可望在临床上表现出更佳的安全性和有效性。
具体实施方式
下列实施例进一步解释了本发明的化合物及其中间体的合成方法，但并不限制本发明的范围。1HNMR在Mercury-400或Mercury-300核磁共振波谱仪(Varian公司)上完成。常规缩写如下：s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，宽峰。起始原料按文献方法制备或由市场购买。
实施例1：N-[(6-氯-苯并异噁唑-3-基)甲基]-氨基磺酰胺
将化合物6-氯-3-甲基苯并异噁唑(化合物1-1)(300mg,1.8mmol)加入干燥四氯化碳(10ml)中，加入NBS(N-溴代丁二酰亚胺)(410mg,1.8mmol)，再加入过氧化苯甲酰(44mg,0.18mmol)，加入完毕后，在氮气保护条件下加热至回流反应12小时后，反应结束。将反应液冷却至常温后，过滤，滤液浓缩至干，柱层析，得到淡黄色固体产物1-2(150mg)。
将化合物1-2(150mg,0.61mmol)加入乙腈(10ml)中，再加入邻苯二甲酰亚胺(130mg,0.61mol)，加热至回流反应2小时后，TLC检测，原料反应完全。将反应液直接浓缩干，再加入二氯甲烷，水洗，饱和盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，滤除硫酸钠，滤液浓缩，得到淡红色固体产物1-3(200mg)，直接用于下一步反应。
将化合物1-3(200mg,0.63mmol)加入甲醇(10ml)中，再加入水合肼(70mg,1.3mmol)，再加热至回流反应1小时后，TLC检测，原料反应完全。将反应液直接浓缩干，得到油状产物(粗品)，再加入二氯甲烷，水洗，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，柱层析，得到白色固体产物1-4(80mg)。
将叔丁醇(300mg,4mmol)、二氯甲烷(10ml)混合，再在冰水浴冷却条件下，慢慢滴加氯磺酸异氰酸酯(560mg,4mmol)，滴加完毕后，继续反应半小时后，得到产物N-Boc-氯磺酰胺溶液，可以直接用于下一步反应。
将化合物1-4(80mg,0.44mmol)加入二氯甲烷(10ml)中，再加入三乙胺(90mg,0.9mmol)，再在冰水浴冷却条件下，慢慢滴加上述N-Boc-氯磺酰胺的反应液，直至原料1-4反应完全。将反应液用水洗一次，稀盐酸洗一次，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，柱层析，得到白色固体产物1-5(100mg)。
将化合物1-5(100mg,0.28mmol)加入二氯甲烷(10ml)中，再加入三氟乙酸(1ml)，升温至40℃反应1小时后，TLC检测，原料反应完全。将反应液直接浓缩干，再加入二氯甲烷，水洗，饱和盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，柱层析，得到白色固体产物化合物1(10mg)。
1HNMR(DMSO-d6)δ:7.95(d,1H),7.76(d,1H),7.41(t,1H),7.30(s,1H),6.77(s,2H),4.39(d,2H)。
EI-MSm/z:261(M),263(M+2)。
实施例2：N-[(6-氟-苯并异噁唑-3-基)甲基]-氨基磺酰胺
将6-氟-3-甲基苯并异噁唑(化合物2-1)(500mg,3.3mmol)加入干燥四氯化碳(10ml)中，加入NBS(750mg,3.3mmol)、过氧化苯甲酰(80mg,0.33mmol)，氮气保护条件下加热至回流反应12小时，TLC检测反应结束。将反应液冷却至常温后，过滤，除去亚胺，滤液浓缩干，过柱，得到淡黄色固体产物2-2(250mg)。
以化合物2-2(250mg,1.09mmol)为原料，参照实施例1中由化合物1-2制备化合物1-4的制备方法，得到白色固体产物化合物2-4(120mg)。
以化合物2-4(120mg,0.72mmol)为原料，参照实施例1中由化合物1-4制备化合物1的制备方法，得到白色固体产物化合物2(80mg)。
1HNMR(DMSO-d6)δ:7.75(d,1H)，7.41(t,1H),7.26(d,1H),6.91(s,1H),6.77(s,2H),4.36(d,2H)。
EI-MSm/z:245(M),165(基峰),137。
实施例3：N-[(苯并异噁唑-3-基)甲基]-氨基磺酰胺
在反应瓶中加入1,2-苯并异噁唑-3-乙酸(化合物3-1)(5g,0.028mol)，再加入醋酸(20ml)，在常温条件下，慢慢滴加液溴(4.5g,0.028mol)，滴加完毕后，再加热至40℃反应2小时后，TLC检测，原料反应完全。将反应液倒入冰水中，有固体产物析出，搅拌半小时后，过滤，烘干，得到淡黄色固体产物(化合物3-2，6g)。
在反应瓶中加入上步所得淡黄色固体产物3-2(6g,0.024mol)，再加入甲苯(60ml)，加热至回流反应12小时后，TLC检测，原料反应完全。将反应液直接浓缩干，得到淡红色固体产物3-溴甲基-1,2-苯并异噁唑(化合物3-3，即通式II化合物)(4.5g)，可不经精制直接用于下一步。
以3-溴甲基-1,2-苯并异噁唑(化合物3-3)(4.5g,0.021mol)为原料，参照实施例1中由化合物1-2制备化合物1-4的方法，制备得到白色固体产物3-5(3g)。
以3-胺甲基-1,2-苯并异噁唑(化合物3-5)(3g,0.02mol)为原料，参照实施例1中由化合物1-4制备化合物1的制备方法，得到白色固体产物化合物3(1.3g)。
1HNMR(DMSO-d6)δ:8.03(dt,1H),7.74(d,1H),7.66(td,1H),7.47-7.38(m,2H),6.86(s,2H),4.47(d,2H)。
EI-MSm/z:227(M)。
实施例4N-[(6-氟-苯并吡唑-3-基)甲基]-氨基磺酰胺
将6-氟-N-Boc-3-甲基苯并吡唑(化合物4-1)(500mg,2.15mmol)、干燥四氯化碳(10ml)加入反应瓶中，再加入NBS(490mg,2.15mmol)、过氧化苯甲酰(55mg,0.22mmol)，加入完毕后，在氮气保护条件下加热至回流反应12小时，反应结束后将反应液冷却至常温后，过滤，滤液浓缩干，柱层析，得到淡黄色固体产物4-2(250mg)。
将化合物4-2(250mg,0.8mmol)、乙腈(10ml)加入反应瓶中，再加入邻苯二甲酰亚胺(170mg,0.8mol)，加热至回流反应2小时后，TLC检测，原料反应完全。将反应液直接浓缩干，再加入二氯甲烷，水洗，饱和盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到淡红色固体产物4-3(250mg)，可不经纯化直接用于下一步。
将化合物4-2(250mg,0.7mmol)、甲醇(10ml)加入反应瓶中，再加入水合肼(70mg,1.4mmol)，加热至回流反应1小时后，TLC检测，原料反应完全。将反应液直接浓缩干，得到油状产物(粗品)，再加入二氯甲烷，水洗，饱和盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，过柱，共得到白色固体产物4-4(120mg)。
将化合物4-4(120mg,0.48mmol)、二氯甲烷(10ml)加入反应瓶中，再加入三乙胺(100mg,1mmmol)，在冰水浴冷却条件下，慢慢滴加N-Boc-氯磺酰胺的溶液(化合物VII，参照实施例2制备)，直至原料反应完全。将反应液用水洗一次，稀盐酸洗一次，饱和盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，过柱，共得到白色固体产物4-5(160mg)。
将化合物4-5(160mg,0.38mmol),再加入二氯甲烷(10ml)，再加入三氟乙酸(1ml)，再升温至40℃反应1小时后，TLC检测，原料反应完全。将反应液直接浓缩干，再加入二氯甲烷，水洗，饱和盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，过柱，共得到白色固体产物化合物4(40mg，收率)。
1HNMR(DMSO-d6)δ:12.81(s,1H),7.90(d,1H),7.49(d,1H),7.35(t,1H),7.02(t,1H),6.69(s,2H),4.40(d,2H)。
EI-MSm/z:244。
实施例5：N-[(5-硝基-苯并异噁唑-3-基)甲基]-磺酰胺
参照实施例1的方法以5-硝基-3-甲基苯并异噁唑为原料制备得到。
EI-MSm/z:244。
实施例6：N-[(5-甲氧基-苯并异噁唑-3-基)甲基]-氨基磺酰胺
将2,5-二羟基苯乙酮(化合物6-1)(4.5g，30mmol)溶于吡啶(17ml)，分批加入NH2OH·H2O(2.1g,30mmol)，室温搅拌过夜，TLC检测反应完全后，乙酸乙酯萃取，有机层依次用水，0.2MHCl溶液洗涤，减压浓缩至干，再加入甲苯，减压浓缩，干燥，得固体化合物6-2(4.63g)。
将PPh3(三苯基膦)(3.14g，13mmol)溶于干燥的二氯甲烷(50ml)，加入DDQ(2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌)(2.72g，12mmol)，搅拌下缓慢加入上步所得化合物6-2，待TLC检测反应完全后，浓缩溶剂，残余物柱层析得化合物6-3。
化合物6-3(727mg，4.8mmol)溶于乙腈，加入碳酸钾(1.35g，9.6mmol)、硫酸二甲酯(43μl，7.2mmol)，50℃下加热，TLC显示反应完全后，浓缩溶剂，用乙酸乙酯、水萃取，乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩，柱层析，得化合物6-4。
将化合物6-4(390mg,2.4mmol)溶于CCl4，加入NBS，再加入AIBN(偶氮二异丁氰)，先60℃下加热半小时，后升至80℃反应，TLC检测反应完全后，冷却反应液，加入二氯甲烷稀释，再加入水，萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩得化合物6-5，可不经精制进行下步反应。
将上步产物6-5(200mg)溶于DMF中，加入邻苯二甲酰亚胺钾盐，室温搅拌，30min后，蒸干溶剂得化合物6-6，可直接用于下步反应。
上步反应所得化合物6-6溶于甲醇，加入水合肼，加热回流，TLC检测反应完全后，浓缩，加入二氯甲烷，水洗，饱和食盐水洗，干燥，浓缩，柱层析，得化合物6-7。
化合物6-7溶于二氯甲烷(4ml)，加入三乙胺(0.42ml)，冰浴下缓慢加入现制的N-Boc-氯磺酰胺的溶液(化合物VII，参照实施例2制备)(1ml)，反应完全后，反应液用水，稀盐酸，饱和食盐水洗涤，有机层干燥，浓缩，得产物6-8(53mg)。
化合物6-8溶于二氯甲烷(2ml)，加入三氟醋酸(0.3ml)，室温下反应1h，反应完全后浓缩反应液，加入少量二氯甲烷，搅拌，过滤，得化合物6(24mg)纯品。
1HNMR(CD3OD-d4)δ:7.45(dd,1H)，7.38(d,1H)，7.17(dd,1H)，4.52(s,2H)，3.82(s3H).
实施例7：N-[(苯并异噻唑-3-基)甲基]-氨基磺酰胺
化合物7-1(870mg)、AIBN(10mg)加至CCl4中，加热回流后，加入NBS(1.14g)和AIBN(10mg)，加热回流，3小时后停止加热，冷却，加入CH2Cl2稀释，水洗一次，有机层用无水硫酸钠干燥，滤除硫酸钠，浓缩，得化合物7-2(1.3g)。
将化合物VI(N-Boc-氨基磺酰胺)(3.5g,8eq)、K2CO3加入DMF中，加入化合物7-2(500mg)，室温搅拌，反应完全后减压浓缩溶剂至干，加入水，CH2Cl2萃取，洗涤有机层，干燥，浓缩，得化合物7-3(2.3g，粗品)。
将上步所得化合物7-3(500mg)溶于CH2Cl2，加入CF3COOH，室温搅拌，4小时后反应完全，浓缩溶剂至干，加入水、CH2Cl2萃取，洗涤有机层，有机层干燥，浓缩，所得产物经柱层析得实施例7的目标化合物7(41mg)。
1HNMR(DMSO-d6)δ:8.30(d,1H),8.19(d,1H),7.62(t,1H),7.52(t,1H),7.23(t,1H),6.76(s,2H),4.52(d,2H)。
EI-MSm/z:243(M+),163,135,91。
实施例8：N-[(苯并异噁唑-3-基)甲基]-N’-甲基-氨基磺酰胺
取化合物8-1(400mg)，加入钠氢(88mg)，加入DMF(3ml)，碘甲烷(0.076ml,1eq)，室温下搅拌反应。1小时后停止反应，加入氯化铵溶液，浓缩DMF，加入二氯甲烷-水萃取，有机相干燥，浓缩，得到黄色油状物化合物8-2和9-2。再加入二氯甲烷(2ml)，三氟乙酸(2ml)，室温下搅拌1h。TLC检测反应完全。浓缩溶剂，加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH至弱碱性，萃取，干燥，浓缩，采用硅胶制备板分离样品，得到终产物化合物8(60mg)和化合物9(100mg)。
化合物8：
1HNMR(DMSO-d6)δ:8.01(d,1H),7.75(t,2H),7.66(t,1H),7.42(t,1H),6.95(q,1H),4.43(d,2H),2.45(d,3H)。
EI-MSm/z：242,148,123,94。
实施例9：N-[(苯并异噁唑-3-基)甲基]-N’,N’-二甲基-氨基磺酰胺
使用与实施例8相同的步骤得到的产物进行薄层制备板分离得到终产物化合物9。
1HNMR(DMSO-d6)δ:7.98-8.09(m,2H),7.75(d,1H),7.67(t,1H),7.43(t,1H),4.54(d,2H),2.64(s,6H)。
EI-MSm/z：256,161,108。
实施例10：N-[(5-氯-苯并异噁唑-3-基)甲基]-氨基磺酰胺
将2-羟基-5-氯苯乙酮(化合物10-1)(1g)，NH2OH·HCl(820mg)溶于甲醇(10ml)，滴入吡啶(1ml)，待反应完全后，蒸干溶剂，用1MHCl溶液洗涤，加入水，乙酸乙酯萃取，有机层洗涤、干燥、浓缩，得化合物10-2(1.07g)。
PPh3(2.12g)溶于干燥CH2Cl2(5ml)，搅拌下加入DDQ(1.83g)，搅拌下加入化合物10-2(1g)，20分钟后反应完全，蒸干溶剂，柱层析，得化合物10-3(450mg)。
将化合物10-3(383mg)，AIBN(8mg)溶于CCl4，80℃加热回流，加入NBS(490mg)与AIBN(8mg)，回流过夜，加入CH2Cl2稀释，加入水分层，洗涤有机层，干燥浓缩得化合物10-4(650mg)。
将化合物VI(N-Boc-氨基磺酰胺)(2.4g)、K2CO3(1.68g)加入DMF(20ml)，再加入上步所得产物10-4(600mg)，30分钟后反应完全，减压浓缩溶剂至干，加入水，用CH2Cl2萃取，洗涤有机层，干燥，浓缩，得化合物10-5(650mg)。
化合物10-5(200mg)溶于CH2Cl2，加入CF3COOH(0.4ml)，室温搅拌，2小时后反应完全，蒸干溶剂，柱层析，得化合物10(40mg)。
1HNMR(DMSO-d6)δ:10.57(s,1H),10.02(s,1H),8.07(s,1H),7.03-7.15(m,2H),6.92(d,1H),4.25(d,2H)。
EI-MSm/z：261(M),263(M+2)。
实施例11：N-[(噻吩-3-基)甲基]-氨基磺酰胺
3-溴甲基噻吩(化合物11-1)354mg(2.0mmol,1.0eq)溶于5.0mlDMF中，加入N-Boc磺酰胺(化合物VII，参照实施例2制备))(432mg,2.2mmol，1.1eq)，然后加入碳酸钾1.1g(8.0mmol，4.0eq)，室温搅拌反应过夜。反应液倒入50ml冰水中，析出粘稠油状物，加入乙酸乙酯萃取2次；合并有机相，水洗2次，盐水洗1次，硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干得粗品为粘稠油状物。柱层析，洗脱剂二氯甲烷/MeOH＝100/1～10/1，收集产品，浓缩干得化合物11-2(320mg，收率56％)。
上步所得产品化合物11-2(320mg)溶于无水甲醇3.0ml，冰浴冷却至0℃，加入氯化氢乙醇溶液3.0ml，升温至室温搅拌过夜。反应液浓缩至干，残余物柱层析纯化(洗脱剂DCM/MeOH＝100/1-10/1)。收集产品，浓缩干，残余物用二氯甲烷(3.0ml)打浆，过滤，烘干得88mg纯品化合物11，白色固体，收率42％。
1HNMR(DMSO-d6)δ:7.48(dd,1H),7.34(m,1H),7.10(dd,1H),6.99(t,1H),6.60(s,2H),4.06(d,2H)。
ESI-MSm/z:191.01(M-1)。
实施例12：N-[(噻吩并[3,2-b]噻吩-3-基)甲基]-氨基磺酰胺
噻吩并[3,2-B]噻吩-2-甲酸(化合物12-1)500mg(2.7mmol,1.0eq)加入甲醇5.0ml中，冷至0℃，滴加浓硫酸(265mg,2.7mmol,1.0eq)，加完后升温至室温反应，然后加热至回流过夜。TLC原料有剩余，将反应液冷至0℃，补加浓硫酸(530mg,5.4mmol,2.0eq)，然后加热至回流反应8小时，TLC反应完全。将反应液冷至室温，倒入约50ml冰水中，搅拌20分钟，过滤，滤饼用水淋洗，烘干得产品为土黄色固体化合物12-2(504mg，收率94％)，直接用于下一步反应。
四氢铝锂(474mg,12.48mmol,1.5eq)悬于干燥THF(5.0ml)中，氮气保护，冷至-30℃℃，将噻吩并[3,2-B]噻吩-2-甲酸甲酯1.65g(8.32mmol,1.0eq)溶于THF(10ml)中，缓慢滴加到反应液中，滴加完毕后缓慢升温至室温反应1小时，TLC反应完全。将反应体系冷却至-20℃后缓慢滴加EA至无明显气泡产生，然后滴加20％氢氧化钠水溶液，至形成松散沉淀；过滤，滤饼用EA充分淋洗；滤液用饱和氯化铵水溶液洗2次，水洗1次，盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干得粗品。粗品中加入正己烷15ml打浆30分钟，过滤，滤饼减压浓缩至干得化合物12-3，1.29g，收率90.8％。
将噻吩并[3,2-B]噻吩-2-甲醇(化合物12-3)(366mg,2.15mmol,1.0eq)和BSA422mg(2.15mmol,1.0eq)溶于7.5ml干燥THF中，加入三苯基膦(620mg,2.37mmol,1.1eq)，氮气保护，冰盐浴冷至-10℃，滴加偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)(412mg,2.37mmol,1.1eq)，滴加过程保持反应温℃低于0℃，滴加完全后缓慢升温至室温反应过夜。TLC原料有少量剩余。减压浓缩至干，残余物溶于二氯甲烷，柱层析纯化(洗脱剂石油醚/乙酸乙酯＝100/1-5/1)。收集产品，浓缩至干得类白色固体化合物12-4(331mg)，收率44.2％。
将上步所得化合物12-4(331mg)溶于甲醇(10ml)中，冰浴冷却至0℃，加入氯化氢乙醇溶液(3.2ml)，升温至室温搅拌过夜，TLC显示反应完全。减压浓缩至干，残余物柱层析纯化(洗脱剂石油醚/乙酸乙酯＝100/1-5/1)。收集产品，浓缩干，得纯品化合物12(176mg)，类白色固体，收率74.5％。
1HNMR(DMSO-d6)δ:7.60(d,1H),7.40(d,1H),7.35(s,1H),7.27(t,1H),6.71(s,2H),4.31(d,2H)。
ESI-MSm/z:248.91(M+1)。
实施例13：N-[(2-氯-噻吩-3-基)甲基]-氨基磺酰胺
氨基磺酰胺(1.363g,14.18mmol，3.0eq)溶于DMF(15ml)中，加入碳酸钾(783mg,5.67mmol,1.2eq)，冰浴冷至0℃，滴加2-氯-3-溴甲基噻吩(化合物13-1)1.0g(4.73mmol,1.0eq)，反应室温搅拌过夜。TLC反应完全。反应液倒入100ml冰水中，加入乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，水洗1次，饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干得粗品。柱层析纯化(洗脱剂石油醚/乙酸乙酯＝100/1-3/1)。收集产品，浓缩干，得化合物13(324mg)，浅黄色固体，收率32％。
1HNMR(DMSO-d6)δ:7.40(d,1H),7.08-7.03(m,2H),6.66(s,2H),3.98(d,2H)。
ESI-MSm/z:224.98(M-1),227.02(M+2-1)。
实施例14：1-(苯并异噻唑-3-基)甲氧基磺酰胺
化合物14-1(3g)溶于甲醇(60ml)中，冷却到0度后，将氯化亚砜(6mL)滴加入反应液中。回流，待反应完全后冷却至室温。浓缩去除溶剂，剩余物溶于乙酸乙酯(60mL)中，水洗，有机层干燥、减压浓缩，得到产物化合物14-2(3g)。
将化合物14-2(1.2g)溶于THF(60ml)中，冷却到0度后，将LiBH4(0.23g)加入反应液中。搅拌反应1小时后，滴加饱和NaHCO3溶液，用乙酸乙酯(50mLx2)萃取反应液，分出有机层，干燥、减压浓缩，得到化合物14-3(0.8g)。
将化合物14-3(0.5g)溶于DMA(5mL)中，氨基磺酰氯(1g)加入反应体系中，室温搅拌10-12小时。TLC检测反应完全后，向反应体系中加入水(20mL)和乙酸乙酯(50mL)，分出有机层，有机层干燥、减压浓缩，经柱层析，得化合物14(0.2克)。
1HNMR(DMSO-d6)δ:8.28(d,1H),8.21(d,1H),7.84(s,2H),7.68(td,1H),7.59(td,1H),5.49(s,2H)。
ESI-MSm/z:243.0(M-1)。
小鼠最大电休克发作试验
通过小鼠最大电休克发作试验，即MES(maximalelectroshockseizuretest)，评价各化合物是否具有对抗MES的作用，对各化合物是否具有治疗癫痫大发作的药效做出初步的评价。通过YSD-4G型药理生理实验多用仪，选用电惊厥模式，使用115V刺激电压、250ms刺激时间、50HZ交流电压的刺激条件进行试验。以正负电极分别夹住生理盐水润湿的小鼠左右双耳，经刺激后，以后肢强直性是否伸直为癫痫大发作判断标准。小鼠经初筛后随机分组，灌胃给药后，观察化合物在给药后0.5h、1.5h、2h是否具有对抗MES的作用。结果见表1。
表1化合物抗癫痫作用
*：抑制癫痫发作百分率：未发生全身强直性的小鼠数量/试验小鼠的总数量。
Claims (10)
1.一种通式I所示的氨基磺酰基类化合物或其互变异构体、对映体、消旋体，或其药学上可接受的盐：
X为O、S、NH或CH2，
Y为N或CH，当X为O或S时，若Q为苯环，则Y不为CH；
Z为N-R5、O或CHR5，当X为O并且Y为N时，Z不为O或CH2；
Q环为6～10元芳环，或含1～4个选自N、O、S中的杂原子的5～6元杂环或杂芳环，或者Q环不存在；
m为0～4的整数；
n为0至2的整数；
p为1～2的整数；
R1各自独立地为氢、氨基、卤素、三氟甲基、羟基、硝基、腈基、巯基、羧基、醛基、氧代(＝O)基团、硫代(＝S)基团、C1～C10烷基、C2～C10烯基、C2～C10炔基、C3～C10环烷基、C1～C10烷氧基、C1～C10烷酰基、C1～C10烷氧羰基、C1～C10烷酰氧基、-NR6R7、-CONR6R7、-OCONR6R7、C1～C10硫烷基、磺酸基、氨基甲酰基、磺酰基、C6～C10芳基、含1～4个选自N、O、S中的杂原子的4～10元杂环基、或含1～4个选自N、O、S中的杂原子的4～10元杂芳基；上述氨基、C1～C10烷氧基、C1～C10烷基、C1～C10烷酰基、C1～C10烷氧羰基、C1～C10烷酰氧基、磺酰基、C6～C10芳基、含1～4个选自N、O、S中的杂原子的4～10元杂环基或含1～4个选自N、O、S中的杂原子的4～10元杂芳基可任选地被一个或多个选自卤素、三氟甲基、羟基、硝基、氨基、腈基、羧基、醛基、C1～C10烷基、C1～C10烷氧基、C1～C10烷酰氧基、C1～C10烷氧羰基、C1～C10烷酰基、磺酰基、C1～C10烷磺酰基、苯基和苯甲基中的取代基取代；
R2各自独立地为氢、氨基、卤素、三氟甲基、羟基、硝基、腈基、巯基、羧基、醛基、C1～C10烷基、C2～C10烯基、C2～C10炔基、C3～C10环烷基、C1～C10烷氧基、C1～C10烷酰基、C1～C10烷氧羰基、C1～C10烷酰氧基、-NR6R7、-CONR6R7、-OCONR6R7、C1～C10硫烷基、磺酸基、氨基甲酰基、磺酰基、C6～C10芳基、含1～4个选自N、O、S中的杂原子的4～10元杂环基、或含1～4个选自N、O、S中的杂原子的4～10元杂芳基；上述氨基、C1～C10烷氧基、C1～C10烷基、C1～C10烷酰基、C1～C10烷氧羰基、C1～C10烷酰氧基、磺酰基、C6～C10芳基、4～10元杂环基或4～10元杂芳基可任选地被一个或多个选自卤素、三氟甲基、羟基、硝基、氨基、腈基、羧基、醛基、C1～C10烷基、C1～C10烷氧基、C1～C10烷酰氧基、C1～C10烷氧羰基、C1～C10烷酰基、磺酰基、C1～C10烷磺酰基、苯基和苯甲基中的取代基取代；
R3和R4各自独立地为H、氨基、三氟甲基、羟基、羧基、醛基、氨基、C1～C10烷基、C2～C10烯基、C2～C10炔基、C3～C10环烷基、C1～C10烷氧基、C1～C10烷氧羰基、C1～C10烷酰基、C1～C10烷酰氧基、磺酰基、C6～C10芳基、含1～4个选自N、O、S中的杂原子的4～10元杂环基、或含1～4个选自N、O、S中的杂原子的4～10元杂芳基；上述氨基、C1～C10烷基、C1～C10烷氧基、C1～C10烷氧羰基、C1～C10烷酰基、C1～C10烷酰氧基、磺酰基、C6～C10芳基、含1～4个选自N、O、S中的杂原子的4～10元杂环基或含1～4个选自N、O、S中的杂原子的4～10元杂芳基可任选地被一个或多个选自卤素、三氟甲基、羟基、硝基、氨基、腈基、羧基、醛基、C1～C10烷基、C1～C10烷氧基、C1～C10烷酰氧基、C1～C10烷氧羰基、C1～C10烷酰基、磺酰基、C1～C10烷磺酰基、苯基和苯甲基中的取代基取代；
或R3与R4与跟其相连的N原子一起形成含1～4个选自N、S、O中的杂原子的4～8元杂环基或形成含1～4个选自N、S、O中的杂原子的4～8元杂芳基；
R5为H或C1～C10烷基；
R6和R7各自独立地为H或C1～C10烷基，或R6与R7与其相连的N原子一起形成含1～4个选自N、S、O中的杂原子的4～8元杂环基或形成含1～4个选自N、S、O中的杂原子的4～8元杂芳基。
2.根据权利要求1所述的通式I所示的氨基磺酰基类化合物或其互变异构体、对映体、消旋体，或其药学上可接受的盐，其中，
Q环为苯环、含1～2个选自N、O、S中的杂原子的5～6元杂环或杂芳环，或者Q环不存在；
m为0、1或2；
n为0或1。
3.根据权利要求1所述的通式I所示的氨基磺酰基类化合物或其互变异构体、对映体、消旋体，或其药学上可接受的盐，其中，
所述环具有如下结构：
4.根据权利要求1所述的通式I所示的氨基磺酰基类化合物或其互变异构体、对映体、消旋体，或其药学上可接受的盐，其中，
所述通式I所示的氨基磺酰基类化合物具有如下结构IA：
其中，X为O、S或NH；
Z、m、n、p、R1、R2、R3和R4与权利要求1中的定义相同。
5.根据权利要求1所述的通式I所示的氨基磺酰基类化合物或其互变异构体、对映体、消旋体，或其药学上可接受的盐，其中，
Z为O或N-R5；
m为0、1或2；
n为0或1；
p为1；
R1各自独立地为氢、卤素、三氟甲基、羟基、硝基、腈基、巯基、羧基、醛基、C1～C8烷基、C2～C8烯基、C2～C8炔基、C3～C8环烷基、C1～C8烷氧基、C1～C8烷酰基、C1～C8烷氧羰基、C1～C8烷酰氧基、-NR6R7、-CONR6R7、-OCONR6R7、C1～C8硫烷基、磺酰氨基、氨基甲酰基、磺酰基、C1～C8烷基磺酰基、C6～C10芳基、含1～3个选自N、O、S中的杂原子的4～10元杂环基或4～10元杂芳基；
R2各自独立地为氢、卤素、三氟甲基、羟基、硝基、腈基、氨基、巯基、羧基、醛基、C1～C8烷基、C2～C8烯基、C2～C8炔基、C3～C8环烷基、C1～C8烷氧基、C1～C8烷酰基、C1～C8烷氧羰基、C1～C8烷酰氧基、-NR6R7、CONR6R7、-OCONR6R7、C1～C8硫烷基、磺酸基、磺酰氨基、氨基甲酰基、磺酰基、C1～C8烷基磺酰基、C6～C10芳基、含1～3个选自N、O、S中的杂原子的4～10元杂环基、或含1～3个选自N、O、S中的杂原子的4～10元杂芳基；
R3和R4各自独立地为H或C1～C8烷基或5～6元杂芳基；
或R3与R4与跟其相连的N原子一起形成含1～3个选自N、S、O中的杂原子的5～7元杂环基或形成含1～3个选自N、S、O中的杂原子的5～7元杂芳基；
R5为H或C1～C3烷基；
R6和R7各自独立地为H或C1～C8烷基，
或R6与R7与其相连的N原子一起形成含1～3个选自N、S、O中的杂原子的5～7元杂环基或形成含1～3个选自N、S、O中的杂原子的5～7元杂芳基。
6.根据权利要求1所述的通式I所示的氨基磺酰基类化合物或其互变异构体、对映体、消旋体，或其药学上可接受的盐，其中，
X为O、S或NH；
Y为N或CH，且当X为O或S时，Y不为CH；
Z为O或N-R5，且当X为O并且Y为N时，Z不为O或CH2；
Q为苯环；
m为0、1或2；
n为0或1；
p为1；
R1为H、F、Cl、NO2、NH2、NHCOCH3或甲氧基；
R2为H或甲基；
R3和R4各自独立地为H、甲基、乙基或咪唑基；
R5为H；
R6和R7各自独立地为H或甲基。
7.根据权利要求1所述的通式I所示的氨基磺酰基类化合物或其互变异构体、对映体、消旋体，或其药学上可接受的盐，其中，所述通式I所示的氨基磺酰基类化合物为如下化合物：
N-[(6-氯-苯并异噁唑-3-基)甲基]-氨基磺酰胺；
N-[(6-氟-苯并异噁唑-3-基)甲基]-氨基磺酰胺；
N-[(苯并异噁唑-3-基)甲基]-氨基磺酰胺；
N-[(苯并异噻唑-3-基)甲基]-氨基磺酰胺；
N-[(苯并异噁唑-3-基)甲基]-N’-甲基-氨基磺酰胺；
N-[(苯并异噁唑-3-基)甲基]-N’,N’-二甲基-氨基磺酰胺；
1-(苯并异噻唑-3-基)-甲氧基磺酰胺；
N-[(6-氟-苯并吡唑-3-基)甲基]-氨基磺酰胺；
N-[(5-甲氧基-苯并异噁唑-3-基)甲基]-氨基磺酰胺；
N-[(5-硝基-苯并异噁唑-3-基)甲基]-氨基磺酰胺；
N-[(5-氯-苯并异噁唑-3-基)甲基]-氨基磺酰胺；
N-[(噻吩-3-基)甲基]-氨基磺酰胺；
N-[(噻吩并[3,2-b]噻吩-3-基)甲基]-氨基磺酰胺；或
N-[(2-氯-噻吩-3-基)甲基]-氨基磺酰胺。
8.一种根据权利要求1所述的通式I所示的氨基磺酰基类化合物的制备方法，所述通式I所示的氨基磺酰基类化合物通过如下方法之一制备：
(1)当Z为NH时
1)由溴代物II与保护基保护的氨基磺酰胺化合物VI经磺酰化、脱保护、胺化反应制备：
其中，化合物II与化合物VI在碱存在下通过磺酰化反应得到化合物II-1，其中R8为保护基；
在酸性条件下脱去保护基R8；
胺化反应由R3-A、R4-A或A-R3-R4-B，与化合物I-1在碱存在的条件下通过胺化反应得到化合物I-2，其中A和B相同或不同，并且分别独立地为Cl、Br或I；
或者
2)化合物III与保护基保护的氨基磺酰氯VII经磺酰化、脱保护、胺化反应制备化合物I-2：
其中，化合物III与化合物VII在碱催化下通过磺酰化反应得到化合物III-1，其中R8为保护基；
化合物III-1在酸催化条件下通过脱保护反应得到化合物I-1；
卤代烷R3-A、R4-A或A-R3-R4-B，在碱存在条件下与化合物I-1通过胺化反应得到化合物I-2，其中A和B相同或不同，并且分别独立地为Cl、Br或I；
(2)当Z为O时
化合物IV与化合物VII在碱的存在下通过磺酰化反应得到化合物IV-1，其中R8为保护基；
或者
在碱存在的条件下，化合物IV与氨基磺酰氯化合物VIII反应直接得到化合物I-3；
化合物I-3在碱的存在下再通过胺化反应得到化合物I-4；
(3)当Z为CH2时
化合物V与HNR3R4经胺化反应制备得到化合物I-5；
(4)当Z为N-R5或CH-R5时，由相应的通式I-2或通式I-5所示的化合物经烷基化反应制备得到，
其中，X、Y、Q环、m、n、p、R1和R2与权利要求1中的定义相同；R3和R4除不为氢外，与权利要求1中的定义相同；R5为C1～C10烷基。
9.一种药物组合物，其包含治疗有效量的选自根据权利要求1至7中任一项所述的通式I所示的氨基磺酰基类化合物或其互变异构体、对映体、消旋体，或其药学上可接受的盐中的一种或多种以及药学上可接受的载体。
10.根据权利要求1至7中任一项所述的通式I所示的氨基磺酰基类化合物或其互变异构体、对映体、消旋体、或其药学上可接受的盐在制备用于治疗惊厥、癫痫、肥胖的疾病的药物中的用途。
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| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20160316 |
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| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |