CN105396145A - 具有色素与聚乙二醇的结合体和添加剂的组合物以及具有该组合物的光声成像用造影剂 - Google Patents
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Abstract
本发明提供光声成像用造影剂，其显示高程度的在肿瘤中的累积性和低程度的在血液中的保持性并且能够给药到血液中。该光声成像用造影剂包括由式(1)、(5)、(6)或(7)表示的聚乙二醇与色素的结合体和由式(301)表示的添加剂。式(1)式(5)式(6)式(7)<!-- 2 -->
Description
技术领域
本发明涉及具有色素与聚乙二醇的结合体和与该结合体相互作用的添加剂的组合物以及具有这样的组合物的光声成像用造影剂。
背景技术
作为用于非侵入诊断的成像方法，光声成像近来获得了关注。
用光照射对象时，对象中的分子释放热并且由于释放的热，使对象膨胀。光声成像是通过确定由用光照射的对象的体积膨胀产生的声波的产生位置和强度而得到对象的图像的方法。光声成像中，能够将色素用作造影剂以增大来自对象部位的声波的强度和荧光。
日本专利申请公开No.2012-520856(以下称为专利文献1)公开了将近红外色素与具有15-45kDa的范围内的分子量的聚乙二醇合成聚合物的结合体用作光学成像造影剂的实例。
Biomacromolecules，2010，11(9)，第2204-2212页(以下称为非专利文献1)公开了由聚乙二醇和肝素与环糊精的结合体的混合物形成的凝胶的实例，其中将BSA(牛血清白蛋白)包封。
发明内容
但是，专利文献1中公开的近红外色素与具有15-45kDa的范围内的分子量的聚乙二醇合成聚合物的结合体显示在血液中的高度的保持性。因此，用于光声成像时，难以将肿瘤中累积的造影剂的光声信号与血管中残留的造影剂的光声信号区分。
非专利文献1中公开的聚乙二醇和肝素与环糊精的结合体的混合物为凝胶形式并且难以向血液中给药。
鉴于上述内容，本发明的目的在于通过使用具有色素与聚乙二醇的结合体和与该结合体相互作用的添加剂的组合物，提供显示高度的在肿瘤中的累积性和很少的在血液中的保持性并且能够向血液中给药的造影剂。
本发明涉及具有色素与聚乙二醇的结合体和与该结合体相互作用的添加剂的组合物并且涉及具有该组合物的光声成像用造影剂。
由于它们包括色素与聚乙二醇的结合体和与该结合体相互作用的添加剂，由此显示高度的在肿瘤中的累积性和很少的在血液中的保持性，因此根据本发明的造影剂提供优异的肿瘤的可视化。
由以下参照附图对例示实施方案的说明，本发明的进一步特征将变得清楚。
附图说明
图1表示根据本发明的实施方案的组合物的构成。
具体实施方式
现在根据附图对本发明的优选的实施方案详细说明。
现在对本发明的实施方案进行说明，但本发明并不限于这些实施方案。
(实施方案的构成)
根据本实施方案的组合物具有(A)色素与聚乙二醇的结合体和(B)与该结合体相互作用的添加剂，如图1中所示。
向血液中给药后，(A)和(B)的聚集体从血液向肿瘤移动。同时，在血液中残留的聚集体分解并从体内除去。
因此，根据本实施方案的组合物提供优异的肿瘤的可视化，原因在于它们显示高度的在肿瘤中的累积性和很小的在血液中的保持性。
(色素和聚乙二醇的结合体)
根据本发明的色素和聚乙二醇的结合体在600nm-1300nm的范围内的波长下具有吸收带。术语“具有吸收带”意味着该结合体在600nm-1300nm的范围内的波长下具有106M-1cm-1的摩尔消光系数。本文中使用的术语“聚乙二醇”包括聚乙二醇衍生物，例如具有其中将聚乙二醇部分地取代的结构的那些。
本实施方案中，色素和聚乙二醇的结合体的结构由式(1)、(5)、(6)、(7)表示。
式(1)
式(5)
式(6)
式(7)
上述的式(1)、(5)、(6)和(7)中，R301-R312各自独立地选自由氢原子、卤素原子、-PO3T301、取代或未取代的苯基、噻吩基、或者吡啶基和具有1-18个碳原子的直链或支化的烷基组成的组；T301选自由氢原子、钠原子和钾原子组成的组；R31-R34各自独立地选自由氢原子和具有1-18个碳原子的直链或支化的烷基组成的组；A31、B31和B32各自独立地表示具有1-18个碳原子的直链或支化的亚烷基；L31-L37各自独立地选自由CH和CR35组成的组并且可形成4-至6-元环；R35选自由具有1-18个碳原子的直链或支化的烷基、卤素原子、取代或未取代的苯基、吡啶基、或者苄基、ST302和具有1-18个碳原子的直链或支化的亚烷基组成的组；T302选自由具有1-18个碳原子的直链或支化的烷基、取代或未取代的苯基和具有1-18个碳原子的直链或支化的亚烷基组成的组；Q31选自由-CONT31-、-NT31CO-、-NT31(C＝O)NT31-、-NT31(C＝S)NT31-、-NT31(C＝O)O-、-O-、-S-、-S(＝O)2NT31-、-OP(＝O)(OT31)O-、-S-S-、-CT31＝N-、-CT31＝N-NH-、-CT31＝N-O-、-CT31＝N-NH-O-、-CONT31-R37-(C＝O)O-、-CONT31-R37-CONT31-以及式(2)和(3)组成的组；T31选自由氢原子和具有1-5个碳原子的烷基组成的组；R37选自由-CH(CO2T37)-、-CH(CH2CO2T37)-和具有1-18个碳原子的直链或支化的亚烷基组成的组；T37选自由氢原子、钠原子、钾原子和具有1-5个碳原子的烷基组成的组；R38选自由具有1-18个碳原子的烷基、氢原子、-OCH3、-NH2、-OH、-CO2T38、-S(＝O)2OT38、-P(＝O)(OT38)2和-OP(＝O)(OT38)2组成的组；T38选自由氢原子、钠原子和钾原子组成的组；R39选自由氢原子、-OCH3、-NH2、-OH、-S(＝O)2OT39、-CO2T39、-P(＝O)(OT39)2、-CONH-CH(CO2T39)-CH2(C＝O)OT39、-CONH-CH(CO2T39)-CH2CH2(C＝O)OT39和-OP(＝O)(OT39)2组成的组；T39选自由氢原子、钠原子和钾原子组成的组；
q为1-20的整数；
n为1-2500的整数。
式(2)
式(3)
上述的式(1)、(5)、(6)和(7)中，n优选等于或大于2且等于或小于500，优选等于或大于2且等于或小于250，更优选等于或大于20且等于或小于250。
上述的式(1)、(5)、(6)和(7)中，q优选等于或大于1且等于或小于10，更优选等于或大于1且等于或小于4。
由式(1)表示的化合物的实例包括由式(501)和(601)表示的那些。
式(501)
式(601)
式(501)和(601)中，j和k各自为1-2500的整数。
(色素)
上述的色素与聚乙二醇的结合体中的色素具有如下结构，其具有次甲基链和与该次甲基链的两末端结合的含有N的5-元环作为基本结构。
本实施方案中的色素能够是在600nm-1300nm的范围内的波长下能够吸收光的化合物。本实施方案中的色素能够具有等于或大于106M-1cm-1的摩尔消光系数。聚乙二醇部分在上述范围的波长下显示很小的吸收。因此，换言之，根据本实施方案的聚合物在600nm-1300nm的范围内的波长下能够具有等于或大于106M-1cm-1的摩尔消光系数。
本实施方案中的色素的实例包括由下述的式(11)、(15)、(16)和(17)表示的化合物。
式(11)
式(15)
式(16)
式(17)
上述的式(11)、(15)、(16)和(17)中，R201-R212各自独立地选自由氢原子、卤素原子、-PO3T201、苯环、噻吩环、吡啶环和具有1-18个碳原子的直链或支化的烷基组成的组；T201选自由氢原子、钠原子和钾原子组成的组；R21-R24各自独立地选自由氢原子和具有1-18个碳原子的直链或支化的烷基组成的组；A21和B21各自独立地表示具有1-18个碳原子的直链或支化的亚烷基；L21-L27各自独立地选自由CH和CR25组成的组并且可形成4-至6-元环；R25选自由具有1-18个碳原子的直链或支化的烷基、卤素原子、苯环、吡啶环、苄基、ST202和具有1-18个碳原子的直链或支化的亚烷基组成的组；T202选自由具有1-18个碳原子的直链或支化的烷基、取代或未取代的苯基和具有1-18个碳原子的直链或支化的亚烷基组成的组；R28选自由氢原子、-OCH3、-NH2、-OH、-CO2T28、-S(＝O)2OT28、-P(＝O)(OT28)2、-CONH-CH(CO2T28)-CH2(C＝O)OT28、-CONH-CH(CO2T28)-CH2CH2(C＝O)OT28和-OP(＝O)(OT28)2组成的组；T28选自由氢原子、钠原子和钾原子组成的组；R29选自由氢原子、-OCH3、-NH2、-OH、-CO2T29、-S(＝O)2OT29、-P(＝O)(OT29)2、-CONH-CH(CO2T29)-CH2(C＝O)OT29、-CONH-CH(CO2T29)-CH2CH2(C＝O)OT29和-OP(＝O)(OT29)2组成的组；T29选自由氢原子、钠原子和钾原子组成的组。
由上述式(11)、(15)、(16)和(17)表示的化合物能够是由式(101)和(102)表示的化合物(以下可将其简写为化合物(101)和(102))。
式(101)
式(102)
(聚乙二醇)
上述的色素与聚乙二醇的结合体中的聚乙二醇能够具有等于或大于100的分子量以具有高分散性，和等于或小于100000的分子量以避免使溶液的粘度过高。
除了直链结构以外，根据本实施方案的色素与聚乙二醇的结合体可具有支化结构。
聚乙二醇可具有多个能够与色素结合的氨基。这使得能够结合多个色素分子，这使聚乙二醇的每单位量的结合色素分子的数目增加。
根据本实施方案的聚乙二醇的实例包括由式(201)表示的化合物。
式(201)
上述的式(201)中，D11表示具有1-18个碳原子的直链或支化的亚烷基；E11选自由具有1-18个碳原子的直链或支化的烷基、氢原子、-OCH3、-NH2、-OH、-CO2T38、-S(＝O)2OT38、-OP(＝O)(OT38)2和-OP(＝O)(OT38)2组成的组；
u是1-20的整数；
v是1-2500的整数。
由上述的式(201)表示的化合物能够是由下述的式(202)表示的化合物(以下可将其简写为化合物(202))。
式(202)
上述的式(202)中，t为1-2500的整数。
上述的式(202)中，分子量优选为1000-40000，优选为2000-30000，更优选为5000-10000。
其他实例包括SUNBRIGHT(R)PA系列(NOFCorporation)<SUNBRIGHTMEPA-20H,SUNBRIGHTMEPA-50H,SUNBRIGHTMEPA-12T,SUNBRIGHTMEPA-20T,SUNBRIGHTMEPA-30T,SUNBRIGHTMEPA-40T>，SUNBRIGHT(R)EA系列(NOFCorporation)<SUNBRIGHTME-050EA,SUNBRIGHTME-100EA,SUNBRIGHTME-200EA(由式(202)表示的具有20000的分子量的化合物)，SUNBRIGHTME-300EA,SUNBRIGHTME-400EA>，MethoxyPEGamine(NANOCS)<PG1-AM-350,PG1-AM-550,PG1-AM-750,PG1-AM-1k,PG1-AM-2k,PG1-AM-5k>，SUNBRIGHTGL2-200PA(NOFCorporation)，SUNBRIGHTGL2-400PA(NOFCorporation)，SUNBRIGHTGL2-600PA(NOFCorporation)，SUNBRIGHTGL3-400PA100U(NOFCorporation)，SUNBRIGHTGL4-600PA(NOFCorporation)，SUNBRIGHTGL4-800PA(NOFCorporation)，SUNBRIGHTPTE2-400EA(NOFCorporation)，SUNBRIGHTPTE-400PA(NOFCorporation，由下述的式(204)表示的具有40000的分子量的化合物)，SUNBRIGHTPTE-200PA(NOFCorporation，由下述的式(204)表示的具有20000的分子量的化合物)，SUNBRIGHTHGEO-150PA(NOFCorporation)，SUNBRIGHTHGEO-400PA(NOFCorporation)，SUNBRIGHTPTE2-200MA2(NOFCorporation)和SUNBRIGHTPTE-400MA2(NOFCorporation)。
式(204)
上述的式(204)中，各个s独立地为1-2500的整数。上述的式(204)中，分子量能够等于或大于20000且等于或小于60000。
上述的式(204)中，X为(CH2)3-NH2。
(色素与聚乙二醇的结合工序)
对根据本实施方案的色素与聚乙二醇的结合工序，关于其反应并无特别限制，只要能够得到由上述的式(11)、(15)、(16)或(17)表示的色素与由上述的式(201)表示的具有聚乙二醇的化合物的结合体。
使色素与聚乙二醇结合的反应的实例包括下述。例如，能够采用任何下述方法：使用使羧基和氨基反应的缩合剂的方法、盐形成和通过脱水而缩合的方法、使用脱水剂的方法、和将羧基转化为酰氯并且使它们与氨基反应的方法。
可利用的缩合剂的实例包括碳二亚胺缩合剂和磷系缩合剂。
碳二亚胺缩合剂的实例包括N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)和水溶性碳二亚胺(WSC)。
缩合剂的使用量在等于或大于0.1倍、优选地等于或大于1倍的范围内，以与由式(11)、(15)、(16)或(17)表示的化合物的摩尔比计。缩合剂自身能够用作反应溶剂。
本实施方案的反应工序中使用的由上述的式(11)、(15)、(16)或(17)表示的化合物的量优选在0.1-50.0倍的范围内，更优选在1.0-20.0倍的范围内，特别优选在1.0-10.0倍的范围内，以摩尔比计，相对于由式(201)表示的化合物中含有的氨基的数目。这是因为，减少反应工序中使用的由式(11)、(15)、(16)或(17)表示的化合物的量使纯化工序中从样品中将未反应的由式(11)、(15)、(16)或(17)表示的化合物除去的负担减轻。
(反应工序中使用的有机溶剂)
对本实施方案中的反应工序中使用的有机溶剂并无特别限制，只要能够使由上述的式(11)、(15)、(16)或(17)表示的化合物与由上述的式(201)表示的化合物结合。
反应工序中使用的有机溶剂的实例包括烃类例如己烷、环己烷和庚烷；酮类例如丙酮和甲基乙基酮；醚类例如二甲醚、二乙醚和四氢呋喃；卤代烃类例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷和三氯乙烷；芳烃类例如苯和甲苯；非质子极性溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺(以下可将其简写为DMF)和二甲基亚砜(DMSO)；和吡啶衍生物。也能够使用这些有机溶剂中的两种以上的混合物。
优选的实例包括非质子极性溶剂例如DMF和二甲基亚砜；和卤代烃类例如二氯甲烷和氯仿。这是因为，由上述的式(11)、(15)、(16)和(17)表示的化合物在这些有机溶剂中高度可溶并且这样的化合物能够在充分分散的状态下反应。能够取决于反应条件，适当地确定反应工序中使用的有机溶剂的量。
本实施方案的反应工序中，对反应温度并无特别限制，但通常在等于或高于0℃且等于或低于溶剂的沸点的范围内。但是，优选在最适合所使用的缩合剂的温度下反应。
本实施方案中的反应工序中，反应时间例如为1-48小时的范围内。
(纯化工序)
对本实施方案中的纯化工序，关于其方法并无特别限制，只要能够将由上述的式(11)、(15)、(16)或(17)表示的色素与由上述的式(201)表示的具有聚乙二醇的化合物的结合体纯化。
用于将上述反应工序中得到的结合体分离和纯化的方法的实例包括使用有机溶剂的、正相色谱、尺寸排除色谱、超滤和透析。
(纯化工序中使用的有机溶剂)
本实施方案中的纯化工序中使用的有机溶剂的实例包括烃类例如己烷、环己烷和庚烷；酮类例如丙酮和甲基乙基酮；醚类例如二甲醚、二乙醚和四氢呋喃；卤代烃类例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷和三氯乙烷；芳烃类例如苯和甲苯；非质子极性溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜；吡啶衍生物；和醇类例如甲醇和乙醇。也能够使用这些溶剂中的两种以上的混合物。
优选的实例包括卤代烃类例如二氯甲烷和氯仿；醇类例如甲醇和乙醇。这是因为，由上述式(11)、(15)、(16)和(17)表示的色素和上述的结合体在这些溶剂中高度可溶并且这样的色素和结合体能够在充分分散的状态下被纯化。
本实施方案的纯化工序中使用的有机溶剂和上述的反应工序中使用的有机溶剂能够相同。
(添加剂)
本实施方案中的添加剂的实例包括由式(301)表示的化合物。
式(301)
式(401)
上述的式(301)中，m为选自1-20的整数；R各自独立地为由上述的式(401)表示的结构或氢原子。
上述的式(401)中，n为选自1-20的整数。
添加剂的实例包括α-环糊精(式(302))、β-环糊精(式(303))、羟丙基-β-环糊精(式(304))和γ-环糊精(式(305))。能够使用这些添加剂中的至少一种并且可使用这些添加剂中的多种。
式(302)
式(303)
式(304)
式(305)
(光声成像用造影剂)
本实施方案中，光声成像用造影剂具有上述的组合物和分散介质。分散介质的实例包括生理盐水、注射用蒸馏水、磷酸盐缓冲的盐水和葡萄糖的水溶液。
(组合物的制备方法)
根据本实施方案的组合物的制备方法包括使由下述式(201)表示的聚乙二醇与由下述式(11)、(15)、(16)或(17)表示的色素结合以得到结合体。该方法还包括将得到的结合体与由下述式(301)表示的添加剂混合。
式(201)
上述的式(201)中，D11表示具有1-18个碳原子的直链或支化的亚烷基；
E11选自由具有1-18个碳原子的直链或支化的烷基、氢原子、-OCH3、-NH2、-OH、-CO2T38、-S(＝O)2OT38、-P(＝O)(OT38)2和-OP(＝O)(OT38)2组成的组；
u为1-20的整数；
v为1-2500的整数。
式(11)
式(15)
式(16)
式(17)
式(11)、(15)、(16)和(17)中，R201-R212各自独立地选自由氢原子、卤素原子、-PO3T201、苯环、噻吩环、吡啶环和具有1-18个碳原子的直链或支化的烷基组成的组；T201选自由氢原子、钠原子和钾原子组成的组；R21-R24各自独立地选自由氢原子和具有1-18个碳原子的直链或支化的烷基组成的组；A21和B21各自独立地表示具有1-18个碳原子的直链或支化的亚烷基；L21-L27各自独立地选自由CH和CR25组成的组并且可形成4-至6-元环；R25选自由具有1-18个碳原子的直链或支化的烷基、卤素原子、苯环、吡啶环、苄基、ST202和具有1-18个碳原子的直链或支化的亚烷基组成的组；T202选自由具有1-18个碳原子的直链或支化的烷基、取代或未取代的苯基和具有1-18个碳原子的直链或支化的亚烷基组成的组；R28选自由氢原子、-OCH3、-NH2、-OH、-CO2T28、-S(＝O)2OT28、-P(＝O)(OT28)2、-CONH-CH(CO2T28)-CH2(C＝O)OT28、-CONH-CH(CO2T28)-CH2CH2(C＝O)OT28和-OP(＝O)(OT28)2组成的组；T28选自由氢原子、钠原子和钾原子组成的组；R29选自由氢原子、-OCH3、-NH2、-OH、-CO2T29、-S(＝O)2OT29、-P(＝O)(OT29)2、-CONH-CH(CO2T29)-CH2(C＝O)OT29、-CONH-CH(CO2T29)-CH2CH2(C＝O)OT29和-OP(＝O)(OT29)2组成的组；T29选自由氢原子、钠原子和钾原子组成的组；
式(301)
式(401)
上述的式(301)中，m为选自1-20的整数；R各自独立地为由式(401)表示的结构或氢原子。
上述的式(401)中，n为选自1-20的整数。
根据本实施方案的制备方法中，聚乙二醇能够是由下述的式(202)表示的化合物。
式(202)
上述的式(202)中，t为1-2500的整数。
上述的式(202)中，分子量优选为1000-40000，更优选为5000-10000。
添加剂能够是α-环糊精、β-环糊精、羟丙基-β-环糊精和γ-环糊精中的至少一种。
通过将上述的组合物与分散介质混合，可制备光声成像用造影剂。
现在对根据本实施方案的组合物的制备方法详细说明。根据本实施方案的组合物的制备方法能够采用已知的方法。这样的方法的实例包括纳米乳化(nanoemulsion)、纳米沉淀(nanoprecipitation)和使用良溶剂的混合搅拌。
制备方法中使用的溶剂的实例包括烃类例如己烷、环己烷和庚烷；酮类例如丙酮和甲基乙基酮；醚类例如二乙醚和四氢呋喃；卤代烃类例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷和三氯乙烷；芳烃类例如苯和甲苯；酯类例如醋酸乙酯和醋酸丁酯；非质子极性溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜；水；和吡啶衍生物。这些溶剂可单独使用或者以其任何混合物使用。
纳米乳化中，能够采用常规已知的乳化法制备乳液。常规已知的方法的实例包括间歇振动、使用混合机例如螺旋桨型搅拌器和涡轮型搅拌器的搅拌、胶体磨、均化和超声波照射。这些方法能够单独使用或者以其组合使用。可以以一步乳化或以多步乳化来制备该乳液。乳化的方法并不限于这些方法，只要该方法能够实现本发明的目的。
纳米沉淀中，能够采用将待分散的有机溶剂混合到水溶液中并且搅拌该混合物的方法或者将水溶液混合到待分散的有机溶剂中并且搅拌该混合物的方法来制备本实施方案的组合物。
纳米乳化或纳米沉积中，能够将色素与聚乙二醇的结合体和添加剂溶解于水溶液或者待分散的有机溶剂的任一者中。
用良溶剂的混合搅拌中，通过将(1)色素与聚乙二醇的结合体在良溶剂中的溶液与(2)添加剂在良溶剂中的溶液混合搅拌，能够制备本实施方案的组合物。
(待分散的有机溶剂和水溶液的混合比)
对纳米乳化中使用的水溶液与有机溶剂的重量比并无特别限制，只要能够形成水包油(O/W)乳液。但是，水溶液与有机溶剂的重量比能够在2:1至1000:1的范围内。
纳米沉淀中，对使用的水溶液与有机溶剂的重量比并无特别限制，只要能够得到本实施方案的组合物。但是，水溶液与有机溶剂的重量比能够在1:1至1000:1的范围内。
使用良溶剂的混合搅拌中，对使用的良溶剂溶液(1)和(2)的重量比并无特别限制，只要能够得到本实施方案的组合物。但是，使用的良溶剂溶液(2)和(1)的重量比能够在1:1至1000:1的范围内。
(色素与聚乙二醇的结合体和添加剂在溶液中的浓度)
对色素与聚乙二醇的结合体在各个溶液中的浓度并无特别限制，只要将该结合体溶解。但是，浓度能够为0.0005-300mg/ml。
对添加剂在各个溶液中的浓度并无特别限制，只要将该添加剂溶解。但是，浓度能够为0.0005-300mg/ml。
(有机溶剂的蒸馏)
根据需要，能够将有机溶剂从制备的组合物中蒸馏除去。
能够采用任何常规已知的方法进行该蒸馏，并且这样的方法的实例包括采用加热的蒸发和采用减压装置例如蒸发器的方法。
蒸馏并不限于上述的方法，只要能够实现本发明的目的。
(组合物的纯化)
能够采用任何常规已知的方法进行本实施方案中制备的组合物的纯化。这样的方法的实例包括大小排除色谱、超滤、透析和离心分离。
纯化的方法并不限于上述的方法，只要能够实现本发明的目的。
(光声成像)
本发明的一个实施方案中，根据本发明的组合物能够用作光声成像用造影剂。本文中使用的术语“光声成像”包括光声断层照相术(photoacoustictomography)。使用根据本实施方案的造影剂的光声成像包括将根据本实施方案的造影剂给药于对象或者由对象得到的试样和用脉冲光照射该对象或者由对象得到的试样。光声成像还包括测定来自对象或者由对象得到的试样中的信号源物质的光声信号。
以下为使用根据本实施方案的声成像用造影剂的光声成像的实例。将根据本实施方案的声成像用造影剂给药于对象或者添加于由对象得到的试样例如器官中。上述对象是指任何活体有机体，包括但并不限于人体、实验室用动物和宠物。上述的对象中或由对象得到的试样的实例包括器官、组织、组织切片、细胞和细胞溶解物。造影剂的给药或添加后，用红外波长区域中的脉冲激光照射该对象。
根据本实施方案的光声成像中，能够根据使用的激光光源来选择应用的光的波长。根据本实施方案的光声成像中，能够用由于活组织中光的吸收和扩散的影响较小而被称为“生物组织的窗”的600nm-1300nm的近红外区域中的波长下的光照射该对象以高效率地获得声信号。
用声波检测器，例如，压电式换能器检测来自根据本实施方案的造影剂的光声信号(声波)，并且转换为电信号。基于用声波检测器得到的电信号，能够计算对象等中的吸收剂的位置和大小或者光学性能值例如摩尔消光系数的分布。例如，如果在阈值以上检测到造影剂，则推定在对象或者由对象得到的试样中含有信号源物质。
本发明中，色素的泄漏得到抑制，这引起起因于色素的累积的消光，以防止能量从施加的脉冲光转移为荧光，使得转化为更多的热能。因此，能够更有效地获得声信号。
实施例
现在参照实施例对本发明进行说明以更清楚地说明本发明的特征。但是，本发明并不限于这些实施例，并且材料、组合物条件和反应条件能够改变，只要得到具有等同功能和效果的组合物。
(评价光声性能的方法)
通过用脉冲激光照射试样，用压电元件检测来自该试样的光声信号，用高速前置放大器将该信号放大，然后用数字示波器测定，从而测定光声信号。具体条件如下。将钛蓝宝石激光器(Lotis)用作光源。采用下述条件：750nm和780nm的波长、12mJ/cm2的能量密度、20毫微秒的脉冲宽度和10Hz的脉冲重复频率。使用超声波换能器，型号V303(Panametrics-NDT)。采用下述条件：1MHz的中央频率、0.5的元件大小、25mm(Non-focus)的测定距离、+30dB的放大器(超声波前置放大器，Model5682，Olympus)。将具有0.1cm的光程长度和约200μl的试样体积的聚苯乙烯池用作测定容器。使用测定仪器DPO4104(Tektronix)，用光电二极管检测触发器/光声光并且作为128次数据获得(128脉冲)的平均值测定。
(实施例A1)
将105.7mg的具有氨基的PEG(NOFCorporation，SUNBRIGHTME-100EA，分子量：10000)和7.8mg的上述的作为色素的化合物(101)各自称重并且溶解于8.0mL的氯仿中。向该溶液中添加7.3mg的4-二甲基氨基吡啶(DMAP；TokyoChemicalIndustryCo.,Ltd.)。向通过添加DMAP而得到的溶液中，添加2.8mg的水溶性碳二亚胺1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(以下可将其简写为WSC；SigmaAldrich)。在室温下将得到的溶液搅拌24小时。
使用透析膜(SpectrumLaboratories,Inc.，截止分子量：3500)和甲醇作为溶剂，通过透析将得到的反应溶液分离和纯化。
分离和纯化后从回收的溶液中，使用蒸发器将溶剂蒸馏除去并且使用真空干燥器将该溶液干燥以得到色素与聚乙二醇的结合体(A-1)。
(实施例B1)
将2.9mg的结合体(A-1)溶解于2.0mL的超纯水中以制备结合体溶液(BA-1)。作为添加剂，将3.2mg的β-环糊精(TokyoChemicalIndustryCo.,Ltd.)溶解于2.0mL的超纯水中以制备添加剂溶液(BA-2)。
将该结合体溶液(BA-1)添加到该添加剂溶液(BA-2)中并且在室温下将该混合物搅拌15分钟以得到溶液(BA-3)。
将溶液(BA-3)冷冻干燥以得到组合物(B-1)。
(实施例B2)
除了代替β-环糊精而使用了羟丙基-β-环糊精(TokyoChemicalIndustryCo.,Ltd.)以外，采用与实施例B1同样的制备方法得到了组合物(B-2)。
(比较例C1)
除了没有使用β-环糊精以外，采用与实施例B1同样的制备方法得到了组合物(C-1)。
(实施例D1)
将2.9mg的结合体(A-1)溶解于1.6mL的氯仿中以制备结合体溶液(DA-1)。
作为添加剂，将3.2mg的β-环糊精溶解于20mL的超纯水中以制备添加剂溶液(DA-2)。
在搅拌的同时将该结合体溶液滴入该添加剂溶液中以制备乳液准备液。
使用超声波分散装置(ultrasonicdisruptor)(Tomy,UD-200)在10的强度标度下使该乳液准备液暴露于超声波1分30秒以制备乳液。
在40℃下加热的同时将该乳液搅拌4小时以将乳液中的氯仿除去。通过具有0.45微米孔径的过滤器将回收的溶液过滤以得到组合物(D-1)。
(实施例D2)
除了代替β-环糊精而使用了羟丙基-β-环糊精以外，采用与实施例D1同样的制备方法得到了组合物(D-2)。
(比较例E1)
除了没有使用β-环糊精以外，采用与实施例D1同样的制备方法得到了组合物(E-1)。
(实施例F1)
将738.4mg的具有氨基的PEG(NANOCS，PG1-AM-5k，分子量：5000)和312.0mg的上述的作为色素的化合物(101)各自称重并且溶解于20.0mL的氯仿中。向该溶液中添加48.9mg的4-二甲基氨基吡啶(DMAP；TokyoChemicalIndustryCo.,Ltd.)。向通过添加DMAP而得到的溶液中，添加76.7mg的水溶性碳二亚胺1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(以下可将其简写为WSC；SigmaAldrich)。
在室温下将得到的溶液搅拌24小时。
使用透析膜(SpectrumLaboratories,Inc.，截止分子量：2000)和甲醇作为溶剂，通过透析将得到的反应溶液分离和纯化。
分离和纯化后从回收的溶液中，使用蒸发器将溶剂蒸馏除去并且使用真空干燥器将该溶液干燥以得到色素与聚乙二醇的结合体(F-1)。
(实施例F2)
将983.5mg的具有氨基的PEG(NANOCS，PG1-AM-2k，分子量：2000)和780.0mg的上述的作为色素的化合物(101)各自称重并且溶解于20.0mL的氯仿中。向该溶液中添加122.2mg的4-二甲基氨基吡啶(DMAP；TokyoChemicalIndustryCo.,Ltd.)。向通过添加DMAP而得到的溶液中，添加191.7mg的水溶性碳二亚胺1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(以下可将其简写为WSC；SigmaAldrich)。
在室温下将得到的溶液搅拌24小时。
使用透析膜(SpectrumLaboratories,Inc.，截止分子量：1000)和甲醇作为溶剂，通过透析将得到的反应溶液分离和纯化。
分离和纯化后从回收的溶液中，使用蒸发器将溶剂蒸馏除去并且使用真空干燥器将该溶液干燥以得到色素与聚乙二醇的结合体(F-2)。
(实施例F3)
将100.0mg的具有氨基的PEG(NOFCorporation，SUNBRIGHTPTE-200PA，分子量：20000)和31.2mg的上述的作为色素的化合物(101)各自称重并且溶解于2.0mL的氯仿中。向该溶液中添加4.9mg的4-二甲基氨基吡啶(DMAP；TokyoChemicalIndustryCo.,Ltd.)。向通过添加DMAP而得到的溶液中，添加7.7mg的水溶性碳二亚胺1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(以下可将其简写为WSC；SigmaAldrich)。在室温下将得到的溶液搅拌24小时。
使用透析膜(SpectrumLaboratories,Inc.，截止分子量：1000)和甲醇作为溶剂，通过透析将得到的反应溶液分离和纯化。
分离和纯化后从回收的溶液中，使用蒸发器将溶剂蒸馏除去并且使用真空干燥器将该溶液干燥以得到色素与聚乙二醇的结合体(F-3)。
(实施例F4)
将50.1mg的具有氨基的PEG(NOFCorporation，SUNBRIGHTME-050EA，分子量：5000)和59.2mg的上述的作为色素的化合物(102)各自称重并且溶解于4.0mL的氯仿中。向该溶液中添加14.8mg的4-二甲基氨基吡啶(DMAP；TokyoChemicalIndustryCo.,Ltd.)。向通过添加DMAP而得到的溶液中，添加22.8mg的水溶性碳二亚胺1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(以下可将其简写为WSC；SigmaAldrich)。在室温下将得到的溶液搅拌24小时。
使用透析膜(SpectrumLaboratories,Inc.，截止分子量：2000)和甲醇作为溶剂，通过透析将得到的反应溶液分离和纯化。
分离和纯化后从回收的溶液中，使用蒸发器将溶剂蒸馏除去并且使用真空干燥器将该溶液干燥以得到色素与聚乙二醇的结合体(F-4)。
(实施例G1)
将3.8mg的结合体(F-1)溶解于1.6mL的氯仿中以制备结合体溶液(GF-1)。
作为添加剂，将180.0mg的α-环糊精溶解于20mL的超纯水中以制备添加剂溶液(GF-2)。
在搅拌的同时将该结合体溶液滴入该添加剂溶液以制备乳液准备液。
使用超声波分散装置(Tomy,UD-200)在10的强度标度下使该乳液准备液暴露于超声波1分30秒以制备乳液。
在40℃下加热的同时将该乳液搅拌4小时以将乳液中的氯仿除去。
通过具有0.45微米孔径的过滤器将回收的溶液过滤。将该溶液冷冻干燥以得到组合物(G-1)。
(实施例G2)
除了代替α-环糊精而使用了β-环糊精以外，采用与实施例G1同样的制备方法得到了组合物(G-2)。
(实施例G3)
除了代替α-环糊精而使用了羟丙基-β-环糊精以外，采用与实施例G1同样的制备方法得到了组合物(G-3)。
(实施例G4)
除了代替α-环糊精而使用了γ-环糊精以外，采用与实施例G1同样的制备方法得到了组合物(G-2)。
(比较例H1)
除了没有使用α-环糊精以外，采用与实施例G1同样的制备方法得到了组合物(H-1)。
(实施例L1)
除了代替结合体(F-1)而使用了结合体(F-3)以外，采用与实施例G1同样的制备方法得到了组合物(L-1)。
(实施例L2)
除了代替α-环糊精而使用了β-环糊精以外，采用与实施例L1同样的制备方法得到了组合物(L-2)。
(实施例L3)
除了代替α-环糊精而使用了羟丙基-β-环糊精以外，采用与实施例L1同样的制备方法得到了组合物(L-3)。
(实施例L4)
除了代替α-环糊精而使用了γ-环糊精以外，采用与实施例L1同样的制备方法得到了组合物(L-4)。
(比较例M1)
除了没有使用α-环糊精以外，采用与实施例L1同样的制备方法得到了组合物(M-1)。
(实施例N1)
除了代替结合体(F-1)而使用了结合体(F-4)以外，采用与实施例G1同样的制备方法得到了组合物(N-1)。
(实施例N2)
除了代替α-环糊精而使用了β-环糊精以外，采用与实施例N1同样的制备方法得到了组合物(N-2)。
(实施例N3)
除了代替α-环糊精而使用了羟丙基-β-环糊精以外，采用与实施例N1同样的制备方法得到了组合物(N-3)。
(实施例N4)
除了代替α-环糊精而使用了γ-环糊精以外，采用与实施例N1同样的制备方法得到了组合物(N-4)。
(比较例P1)
除了没有使用α-环糊精以外，采用与实施例N1同样的制备方法得到了组合物(P-1)。
(实施例Q1)
除了α-环糊精的使用量为360mg以外，采用与实施例G1同样的制备方法得到了组合物(Q-1)。
(实施例Q2)
除了α-环糊精的使用量为90mg以外，采用与实施例G1同样的制备方法得到了组合物(Q-2)。
(实施例Q3)
除了α-环糊精的使用量为45mg以外，采用与实施例G1同样的制备方法得到了组合物(Q-3)。
表1示出由上述实施例中得到的组合物(B-1)、(B-2)和(C-1)测定光声信号强度(波长780nm)的结果。
[表1]
| 实施例B1 | 实施例B2 | 比较例C1 | |
| 组合物 | B-1 | B-2 | C-1 |
| 每单位色素的PA信号(VJ-1M-1) | 2.5×106 | 1.3×106 | 1.2×106 |
(肿瘤中累积性的确认)
肿瘤中累积性的确认中，使用雌性远系繁殖的BALB/cSlc-nu/nu小鼠(购买时6周龄；JapanSLC,Inc.)。注射肿瘤细胞前1周的期间，使小鼠适应标准饮食和寝具并且处于能够使小鼠任意地获取饮食和饮用水的环境中。将Colon26(小鼠结肠癌细胞)皮下注射到小鼠中。截至到实验时，在全部小鼠中使肿瘤建立并且小鼠重量为17-22g。将100μL(13nmol的色素)的各个上述的组合物在尾部静脉注射到带有肿瘤的小鼠中。
给药后24小时，使受到该组合物的小鼠安乐死并且将colon26肿瘤摘除。将肿瘤组织转移到塑料管中，添加1.25体积(以肿瘤重量计)的Triton-X100的1％水溶液，并且使该组织均质化。然后，添加DMSO。用Odyssey(R)CLxInfraredImagingSystem测定来自该均化产物的荧光强度以对该肿瘤组织中的色素定量。
表2示出上述实施例中得到的组合物(B-1)、(B-2)、(C-1)、(D-1)、(D-2)和(E-1)的肿瘤累积率和血液浓度的结果。
[表2]
向下述组合物中添加0.1体积(以冷冻干燥前的溶液的体积计)的超纯水并且将产物用于肿瘤累积性的确认实验。
表3示出上述实施例中得到的组合物(G-1)、(G-2)、(G-3)、(G-4)、(H-1)、(L-1)、(L-2)、(L-3)、(L-4)、(M-1)、(Q-1)、(Q-2)和(Q-3)的肿瘤累积率和血液浓度的结果。
[表3]
添加0.1体积(以冷冻干燥前的溶液的体积计)的超纯水时未能将(实施例Q1)中制备的组合物分散。
因此，根据实施例的组合物具有优异的肿瘤累积率与血液浓度之比并且是提供优异的肿瘤的可视化的优异的造影剂。
尽管已参照例示实施方案对本发明进行了说明，但应理解本发明并不限于所公开的例示实施方案。下述权利要求的范围应给予最宽泛的解释以包括所有这样的变形以及等同的结构和功能。
Claims (14)
1.组合物，包括由式(1)、(5)、(6)或(7)表示的化合物和由式(301)表示的添加剂：
其中R301-R312各自独立地选自由氢原子、卤素原子、-PO3T301、取代或未取代的苯基、噻吩基、或吡啶基和具有1-18个碳原子的直链或支化的烷基组成的组；
T301选自由氢原子、钠原子和钾原子组成的组；
R31-R34各自独立地选自由氢原子和具有1-18个碳原子的直链或支化的烷基组成的组；
A31、B31和B32各自独立地表示具有1-18个碳原子的直链或支化的亚烷基；
L31-L37各自独立地选自由CH和CR35组成的组并且可形成4-至6-元环；
R35选自由具有1-18个碳原子的直链或支化的烷基、卤素原子、取代或未取代的苯基、吡啶基、或者苄基、ST302和具有1-18个碳原子的直链或支化的亚烷基组成的组；
T302选自由具有1-18个碳原子的直链或支化的烷基、取代或未取代的苯基和具有1-18个碳原子的直链或支化的亚烷基组成的组；
Q31选自由-CONT31-、-NT31CO-、-NT31(C＝O)NT31-、-NT31(C＝S)NT31-、-NT31(C＝O)O-、-O-、-S-、-S(＝O)2NT31-、-OP(＝O)(OT31)O-、-S-S-、-CT31＝N-、-CT31＝N-NH-、-CT31＝N-O-、-CT31＝N-NH-O-、-CONT31-R37-(C＝O)O-、-CONT31-R37-CONT31-以及式(2)和(3)组成的组；
T31选自由氢原子和具有1-5个碳原子的烷基组成的组；
R37选自由-CH(CO2T37)-、-CH(CH2CO2T37)-和具有1-18个碳原子的直链或支化的亚烷基组成的组；
T37选自由氢原子、钠原子、钾原子和具有1-5个碳原子的烷基组成的组；
R38选自由具有1-18个碳原子的烷基、氢原子、-OCH3、-NH2、-OH、-CO2T38、-S(＝O)2OT38、-P(＝O)(OT38)2和-OP(＝O)(OT38)2组成的组；
T38选自由氢原子、钠原子和钾原子组成的组；
R39选自由氢原子、-OCH3、-NH2、-OH、-S(＝O)2OT39、-CO2T39、-P(＝O)(OT39)2、-CONH-CH(CO2T39)-CH2(C＝O)OT39、-CONH-CH(CO2T39)-CH2CH2(C＝O)OT39和-OP(＝O)(OT39)2组成的组；
T39选自由氢原子、钠原子和钾原子组成的组；
q为1-20的整数；
n为1-2500的整数：
其中m为选自1-20的整数；
R各自独立地为由式(401)表示的结构或者氢原子，
其中n为选自1-20的整数。
2.根据权利要求1的组合物，其中由式(1)、(5)、(6)或(7)表示的化合物具有由式(501)或(601)表示的结构：
其中j和k各自为1-2500的整数。
3.根据权利要求1的组合物，其中由式(301)表示的添加剂是选自由α-环糊精、β-环糊精、羟丙基-β-环糊精和γ-环糊精组成的组中的至少一种。
4.根据权利要求1的组合物，其中式(1)、(5)、(6)或(7)中的n等于或大于2并且等于或小于250。
5.根据权利要求1的组合物，其中该化合物在600nm-1300nm的范围内的波长下具有106M-1cm-1的摩尔消光系数。
6.光声成像用造影剂，包括根据权利要求1的化合物和分散介质。
7.组合物的制备方法，包括：
使由式(201)表示的聚乙二醇与由式(11)、(15)、(16)或(17)表示的色素结合以得到结合体；
将该结合体与由式(301)表示的添加剂混合：
其中D11表示具有1-18个碳原子的直链或支化的亚烷基；
E11选自由具有1-18个碳原子的直链或支化的烷基、氢原子、-OCH3、-NH2、-OH、-CO2T38、-S(＝O)2OT38、-P(＝O)(OT38)2和-OP(＝O)(OT38)2组成的组；
u为1-20的整数；
v为1-2500的整数：
其中R201-R212各自独立地选自由氢原子、卤素原子、-PO3T201、苯环、噻吩环、吡啶环和具有1-18个碳原子的直链或支化的烷基组成的组；
T201选自由氢原子、钠原子和钾原子组成的组；
R21-R24各自独立地选自由氢原子和具有1-18个碳原子的直链或支化的烷基组成的组；
A21和B21各自独立地表示具有1-18个碳原子的直链或支化的亚烷基；
L21-L27各自独立地选自由CH和CR25组成的组并且可形成4-至6-元环；
R25选自由具有1-18个碳原子的直链或支化的烷基、卤素原子、苯环、吡啶环、苄基、ST202和具有1-18个碳原子的直链或支化的亚烷基组成的组；
T202选自由具有1-18个碳原子的直链或支化的烷基、取代或未取代的苯基和具有1-18个碳原子的直链或支化的亚烷基组成的组；
R28选自由氢原子、-OCH3、-NH2、-OH、-CO2T28、-S(＝O)2OT28、-P(＝O)(OT28)2、-CONH-CH(CO2T28)-CH2(C＝O)OT28、-CONH-CH(CO2T28)-CH2CH2(C＝O)OT28和-OP(＝O)(OT28)2组成的组；
T28选自由氢原子、钠原子和钾原子组成的组；
R29选自由氢原子、-OCH3、-NH2、-OH、-CO2T29、-S(＝O)2OT29、-P(＝O)(OT29)2、-CONH-CH(CO2T29)-CH2(C＝O)OT29、-CONH-CH(CO2T29)-CH2CH2(C＝O)OT29和-OP(＝O)(OT29)2组成的组；
T29选自由氢原子、钠原子和钾原子组成的组；
其中m为选自1-20的整数；
R各自独立地为由式(401)表示的结构或者氢原子；
其中n为选自1-20的整数。
8.根据权利要求7的方法，其中由式(201)表示的聚乙二醇是由式(202)表示的聚乙二醇：
其中t为1-2500的整数。
9.根据权利要求7的方法，其中由式(202)表示的聚乙二醇的分子量为1000-40000。
10.根据权利要求8的方法，其中由式(202)表示的聚乙二醇的分子量为2000-30000。
11.根据权利要求7的方法，其中由式(201)表示的聚乙二醇是由式(204)表示的聚乙二醇：
其中各个s独立地为1-2500的整数；X为(CH2)3-NH2。
12.根据权利要求7的方法，其中该添加剂是α-环糊精、β-环糊精、羟丙基-β-环糊精和γ-环糊精的至少一种。
13.根据权利要求7的方法，其中由式(11)、(15)、(16)或(17)表示的色素是由式(101)或(102)表示的色素：
14.光声成像用造影剂的制备方法，包括：
使由式(201)表示的聚乙二醇与由式(11)、(15)、(16)或(17)表示的色素结合以得到结合体；
将该结合体与由式(301)表示的添加剂混合以得到组合物；
将该组合物与分散介质混合：
其中D11表示具有1-18个碳原子的直链或支化的亚烷基；
E11选自由具有1-18个碳原子的直链或支化的烷基、氢原子、-OCH3、-NH2、-OH、-CO2T38、-S(＝O)2OT38、-P(＝O)(OT38)2和-OP(＝O)(OT38)2组成的组；
u为1-20的整数；
v为1-2500的整数：
其中R201-R212各自独立地选自由氢原子、卤素原子、-PO3T201、苯环、噻吩环、吡啶环和具有1-18个碳原子的直链或支化的烷基组成的组；
T201选自由氢原子、钠原子和钾原子组成的组；
R21-R24各自独立地选自由氢原子和具有1-18个碳原子的直链或支化的烷基组成的组；
A21和B21各自独立地表示具有1-18个碳原子的直链或支化的亚烷基；
L21-L27各自独立地选自由CH和CR25组成的组并且可形成4-至6-元环；
R25选自由具有1-18个碳原子的直链或支化的烷基、卤素原子、苯环、吡啶环、苄基、ST202和具有1-18个碳原子的直链或支化的亚烷基组成的组；
T202选自由具有1-18个碳原子的直链或支化的烷基、取代或未取代的苯基和具有1-18个碳原子的直链或支化的亚烷基组成的组；
R28选自由氢原子、-OCH3、-NH2、-OH、-CO2T28、-S(＝O)2OT28、-P(＝O)(OT28)2、-CONH-CH(CO2T28)-CH2(C＝O)OT28、-CONH-CH(CO2T28)-CH2CH2(C＝O)OT28和-OP(＝O)(OT28)2组成的组；
T28选自由氢原子、钠原子和钾原子组成的组；
R29选自由氢原子、-OCH3、-NH2、-OH、-CO2T29、-S(＝O)2OT29、-P(＝O)(OT29)2、-CONH-CH(CO2T29)-CH2(C＝O)OT29、-CONH-CH(CO2T29)-CH2CH2(C＝O)OT29和-OP(＝O)(OT29)2组成的组；
T29选自由氢原子、钠原子和钾原子组成的组；
其中m为选自1-20的整数；
R各自独立地为由式(401)表示的结构或者氢原子；
其中n为选自1-20的整数。
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|---|---|---|---|---|
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| CN108264475A (zh) * | 2016-12-30 | 2018-07-10 | 中国科学院深圳先进技术研究院 | 吲哚菁绿衍生物及制备方法 |
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Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4680375A (en) * | 1985-03-11 | 1987-07-14 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Polymeric cyanine dye |
| WO2009078970A1 (en) * | 2007-12-14 | 2009-06-25 | Biotium, Inc. | Fluorescent compounds |
| WO2010106169A1 (en) * | 2009-03-19 | 2010-09-23 | General Electric Company | Optical imaging agents |
| US20120302881A1 (en) * | 2010-01-28 | 2012-11-29 | National University Corporation Nagoya University | Novel indocyanine compound, synthesis method and purification method thereof, diagnostic composition using the indocyanine compound, and device for measuring biokinetics and device for visualizing circulation using the diagnostic composition |
| WO2014013730A1 (en) * | 2012-07-20 | 2014-01-23 | Canon Kabushiki Kaisha | Compound and photoacoustic imaging contrast medium containing the compound |
| WO2014129674A1 (en) * | 2013-02-22 | 2014-08-28 | Canon Kabushiki Kaisha | Near-infrared dye-conjugated hyaluronic acid derivative and contrast agent for optical imaging including them |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8343463B2 (en) * | 2009-07-31 | 2013-01-01 | Numira Biosciences Inc. | Optical imaging agent |
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Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4680375A (en) * | 1985-03-11 | 1987-07-14 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Polymeric cyanine dye |
| WO2009078970A1 (en) * | 2007-12-14 | 2009-06-25 | Biotium, Inc. | Fluorescent compounds |
| WO2010106169A1 (en) * | 2009-03-19 | 2010-09-23 | General Electric Company | Optical imaging agents |
| US20120302881A1 (en) * | 2010-01-28 | 2012-11-29 | National University Corporation Nagoya University | Novel indocyanine compound, synthesis method and purification method thereof, diagnostic composition using the indocyanine compound, and device for measuring biokinetics and device for visualizing circulation using the diagnostic composition |
| WO2014013730A1 (en) * | 2012-07-20 | 2014-01-23 | Canon Kabushiki Kaisha | Compound and photoacoustic imaging contrast medium containing the compound |
| WO2014129674A1 (en) * | 2013-02-22 | 2014-08-28 | Canon Kabushiki Kaisha | Near-infrared dye-conjugated hyaluronic acid derivative and contrast agent for optical imaging including them |
Non-Patent Citations (5)
| Title |
|---|
| GUETHER ET AL.: "Photostable Cyanine Dye β-Cyclodextrin Conjugates", 《TETRAHEDRON LETTERS》 * |
| KASATANI ET AL.: "Cyanine Dye-Cyclodextrin Systems.Enhanced Dimerization of the Dye", 《CHEMISTRY LETTERS》 * |
| TEERESA C ET AL.: "Polymethine cyanine dyes in β-cyclodextrin solution: multiple equilibria and chemical oxidation", 《JOURNAL OF PHYSICAL ORGANIC CHEMISTRY》 * |
| 代国飞等.: "环糊精及其衍生物的药学应用进展", 《中国新药杂志》 * |
| 叶霖 等编著.: "《环糊精自组装：一种新型超分子材料的制备与应用》", 30 November 2013, 北京理工大学出版社 * |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106243013A (zh) * | 2015-06-12 | 2016-12-21 | 佳能株式会社 | 化合物或其盐以及含有该化合物或其盐的光声成像造影剂 |
| CN108264475A (zh) * | 2016-12-30 | 2018-07-10 | 中国科学院深圳先进技术研究院 | 吲哚菁绿衍生物及制备方法 |
| CN109054013A (zh) * | 2018-08-22 | 2018-12-21 | 东北大学 | 一种经修饰的吲哚菁绿及其制备方法 |
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