CN105367390B - 一种合成紫檀芪及其衍生物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种合成紫檀芪及其衍生物的方法，所述方法包括以下步骤：以肉桂酸衍生物为原料，在Cs催化条件下与Cu+反应生成中间体苯乙烯基铜，所述中间体在Pd催化条件下与3,5‑二甲氧基溴苯进行Heck脱羧偶联反应，生成紫檀芪及其衍生物。本发明提供的方法步骤简单，产率高，适于紫檀芪及其衍生物的大规模合成。
Description
技术领域
本发明涉及化合物合成领域，具体涉及一种紫檀芪及其衍生物的合成方法。
背景技术
紫檀芪，即3,5-二甲氧基-4'-羟基二苯乙烯，首次于1941年从紫檀中提取分离得到，后来发现其广泛存在于葡萄，浆果等一系列的天然产物，包括常见的传统名族药。
以紫檀芪和白藜芦醇为代表的芪类化合物是重要的生物活性物质，这类芪中的部分结构单元构建的二聚体，具有不同的生物活性，其中紫檀芪和白藜芦醇具有抗癌、诱导PPAR-α、抗氧化、抗炎、抑菌、抗血小板聚集、扩展血管等其他有益健康的活性。
目前，紫檀芪的合成多以3，5-二甲氧基苄溴和对硝基苯甲醛为原料，经Witting-Hornor反应、还原、重氮化、水解得到，产率约53～55％。然而，现有的合成方法步骤较为复杂，且产率较低，不适于紫檀芪及其衍生物的大规模生产。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的缺陷，提供一种简便的紫檀芪及其衍生物的合成方法。
本发明所述的方法的反应历程为：
包括以下步骤：以肉桂酸衍生物I为原料，在Cs催化条件下与Cu+反应生成中间体苯乙烯基铜，所述中间体在Pd催化条件下与3,5-二甲氧基溴苯进行Heck脱羧偶联反应，生成紫檀芪及其衍生物II。
所述Cs催化条件可选用Cs2CO3作为催化剂，Cu+可选用CuCl，Pd催化条件可选用Pd(acac)2作为催化剂。所述反应的溶剂优选为N-甲基-2-吡咯烷酮。
为了提高反应效率，所述反应底物中加入适量1,10-菲啰啉和三苯基膦。
本发明所述肉桂酸衍生物以及相应产物紫檀芪及其衍生物中，所述R1、R2、R3、R4各自独立地选自H、OH、OCH3、Cl、NO2或CF3。
优选地，所述R1、R3各自独立地选自H、OH或OCH3；所述R2选自H、OH、OCH3、Cl、NO2或CF3；所述R4选自H或OH。
本发明所述方法利用Cu和Pd的双金属催化体系，在反应过程中，发生钯取代铜的金属交换。在实际反应过程中，钯取代铜可能有以下两种方式：其一，钯化合物与苯乙烯基片段的α-C成键为过渡态，然后过渡态发生β-H消除，生成endo构型芪的衍生物；其二，钯化合物与苯乙烯基片段的β-C成键为过渡态，然后过渡态发生α-H消除，生成exo构型苯基甲叉基衍生物。所述反应原理具体如图1所示。
在实际操作中，仅需将各原料按照比例混合后加热回流反应，即可得反应物。
本发明所述方法需要在120～150℃的恒温条件下进行。为了实现所述条件，可以采用油浴加热或微波加热方式。
所述反应应在无水条件下进行。各底物在使用前优选采用3Α°分子筛进行处理，以确保反应环境无水。
为了实现反应产物的分离与纯化，所述方法还包括以下步骤：对所得反应产物进行萃取，干燥，浓缩后，采用快速柱层析法纯化，即得。
所述萃取具体为：使用体积比1：1.5～2.5的水-二氯乙烷进行萃取，取有机层。为了提高产物收率，所述萃取优选以下步骤进行：使用体积比1：1.5～2.5的水-二氯乙烷进行萃取，分离有机层和水层；所得水层中再次加入二氯甲烷萃取，分离，将两次萃取所得的有机层合并，即可。
所述干燥优选采用固体MgSO4进行干燥。
在本发明所述反应条件下，由于底物对反应条件的适应性有所差异，可能会同时得到不同比例的endo和exo两种构型的产物。对于本发明而言，目标产物紫檀芪及其衍生物为endo构型，exo构型为非目标产物，为了将两者进行分离，本发明利用endo构型和exo构型的极性差异，通过快速柱层析法将二者分离。
所述快速柱层析法的固定相为230～400目硅胶，流动相为10～20％的乙醚正己烷溶液。当同时获得exo和endo构型产物时，在上述分离条件下会先后得到两条明显条带，先收集的第一条带为exo构型，后收集的第二条带为endo构型，从而实现对两种构型产物的分离和纯化。
本发明提供的方法步骤简单，产率高，适于紫檀芪及其衍生物的大规模合成。
附图说明
图1为本发明所述双金属催化的Heck脱羧偶联反应原理示意图。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例
在反应瓶中加入3,5-二甲氧基溴苯7.61mmol，3,5-二甲氧基肉桂酸7.61mmol，Cs2CO39.14mmol，1,10-菲啰啉0.457mmol，三苯基膦0.457mmol，CuCl 1.142mmol，Pd(acac)20.228mmol，再加入反应溶剂N-甲基-1,2-吡咯烷酮7.6ml，在140℃左右的硅油油浴条件下回流反应3h，得反应物；
将所得反应物降至室温，使用体积比1：2的水-二氯乙烷进行萃取，分离，有机层备用，所得水层中再次加入二氯甲烷萃取，分离，将两次萃取所得有机层合并，无水MgSO4干燥，浓缩，采用快速柱层析法(固定相为230～400目硅胶，流动相为10～20％的乙醚正己烷溶液)进行纯化，收集第一条带，即exo构型产物，收集第二条带，即得endo构型目标产物3,5-二甲氧基-4'-羟基二苯乙烯3.81mmol，蒸出溶剂，即可。
在上述反应条件的基础上，仅替换相应的肉桂酸衍生物原料，合成紫檀芪衍生物。反应所得各产物的结构以及收率如表1所示。
表1：合成产物结构及产率
在合成过程中，用硅胶板TLC方法监控反应是否进行完全，在254nm紫外灯下观察产物斑点，或者将薄层板浸入染色液(2mL茴香醛+10mL醋酸+5mL硫酸+340mL甲醇)后用加热枪加热显色观察产物斑点。
所得化合物的核磁氢谱和碳谱都使用CDCl3为溶剂在核磁仪进行表征，以四甲基硅烷为内标记录化学位移(δ)和耦合常数，单位分别为ppm和Hz，并采用相关谱进行了确认。红外光谱的表征使用Agilent Cary 630FT-IR。
表1所述各化合物的波谱数据如下所示：
化合物1-endo(白色固体)：
IR(cm-1)：3406，2982，2948，1585，1511，1454，1200，1141，1056，960，825；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.43(d,J＝8.6Hz,2H)，7.06(d,J＝16.2Hz,1H)；6.93(d,J＝16.2Hz,1H)，6.87(d,J＝8.5Hz,2H)，6.71(d,J＝2.3Hz,2H)，6.45(t,J＝2.2Hz,1H)，5.83(bs,1H)，3.87(s,6H)；
13C NMR(101MHz，CDCl3)：δ160.74，155.34，139.65，129.91，128.69，127.97，126.39，115.60，104.40，99.57，55.33；
GC-MS(M+)：256.1。
化合物1-exo(粘稠液体)：
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1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.27(d,J＝7.9Hz,2H)，6.83(d,J＝8.7Hz,2H)，6.51(d,J＝2.5Hz,2H)，6.51(t,J＝2.3Hz,1H)，5.41(d,J＝13.2Hz,2H)，3.82(s,6H)；
13C NMR(101MHz，CDCl3)：δ160.25，155.39，149.22，143.99，133.52，129.47，114.95，112.97，106.69，99.79，55.34；
GC-MS(M+)：256.1。
化合物2-endo(白色固体)：
IR(cm-1)：2989，2931，2832，1585，1509，1457，1422，1247，1207，1148，1028，819；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.46(d,J＝8.8Hz,2H)，7.06(d,J＝16.2Hz,2H)，6.91(d,J＝9.0Hz,2H)，6.67(d,J＝2.3Hz,2H)，6.40(t,J＝2.3Hz,1H)，3.84(s,9H)；
13C NMR(101MHz，CDCl3)：δ160.96，159.39，139.69，129.92，128.73，127.79，126.57，114.14，104.33，99.62，55.35，55.32；
GC-MS(M+)：270.1。
化合物2-exo(粘稠液体)
IR(cm-1)：2934，2835，1588，1508，1454，1421，1246，1202，1149，1030，832，811；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.32(d,J＝8.7Hz,2H)，6.89(d,J＝8.7Hz,2H)，6.53(d,J＝2.3Hz,2H)，6.47(t,J＝2.3Hz,1H)，5.40(dd,J＝14.0,1.4Hz,2H)，3.85(s,3H)，3.80(s,6H)；
13C NMR(101MHz，CDCl3)：δ160.48，159.34，149.44，144.01，133.65，129.36，113.50，113.00，106.63，99.80，55.37，55.29；
GC-MS(M+)：270.1。
化合物3-endo(白色固体)：
IR(cm-1)：2994，2933，2834，1588，1453，1428，1204，1150，1058，818；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.29(t,J＝7.9Hz,1H)，7.13(d,J＝7.7Hz,1H)，7.06(d,J＝2.7Hz,3H)，6.87～6.83(m,1H)，6.70(d,J＝2.3Hz,2H)，6.43(t,J＝2.3Hz,1H)，3.87(s,3H)，3.85(s,6H)；
13C NMR(101MHz，CDCl3)：δ160.99，159.90，139.25，138.59，129.64，129.10，128.99，119.31，113.45，111.79，104.62，100.07，55.37，55.25；
GC-MS(M+)：270.1。
化合物3-exo(白色固体)：
IR(cm-1)：2998，2936，2834，1585，1451，1420，1202，1150，1042，834；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.27～7.23(m,1H)，6.97～6.86(m,3H)，6.51(d,J＝2.3Hz,2H)，6.46(t,J＝2.3Hz,1H)，5.47(s,2H)，3.81(s,3H)，3.78(s,6H)；
13C NMR(101MHz，CDCl3)：δ160.49，159.40，149.86，143.49，142.63，129.07，120.84，114.53，113.88，113.24，106.60，99.85，55.35，55.24；
GC-MS(M+)：270.1。
化合物4-endo(白色固体)
IR(cm-1)：2997，2934，2835，1586，1455，1422，1202，1146，1056，824；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.45～7.50(m,2H)，7.37(t,J＝7.7Hz,2H)，7.27(s,2H)，7.08(dd,J＝16.2,7.9Hz,2H)，6.69(d,J＝2.3Hz,2H)，6.41(t,J＝2.3Hz,1H)，3.85(s,6H)；
13C NMR(101MHz，CDCl3)：δ160.98，139.35，137.12，129.20，128.69，128.67，127.74，126.58，104.59，99.99，55.37；
GC-MS(M+)：240.1。
化合物5-endo(浅黄色固体)
IR(cm-1)：2998，2937，2837，1585，1452，1419，1204，1149，1056，821；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.44(d,J＝8.6Hz,2H)，7.34(d,J＝8.5Hz,2H)，7.03(d,J＝2.1Hz,2H)，6.68(d,J＝2.3Hz,2H)，6.44(t,J＝2.2Hz,1H)，3.85(s,6H)；
13C NMR(101MHz，CDCl3)：δ161.02，138.99，135.66，133.27，129.30，128.84，127.86，127.73，104.66，100.18，55.37；
GC-MS(M+)：274.1。
化合物6-endo(黄色固体)
IR(cm-1)：3001，2920，2840，1587，1453，1321，1295，949，824；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.23(d,J＝8.8Hz,2H)，7.63(d,J＝8.9Hz,2H)，7.16(q,J＝16.3Hz,2H)，6.71(d,J＝2.3Hz,2H)，6.48～6.46(m,1H)，3.85(s,6H)；
13C NMR(101MHz，CDCl3)：δ161.10，143.65，138.12，133.28，126.92，126.77，124.13，105.10，101.01，55.42；
GC-MS(M+)：285.1。
化合物7-endo(白色半固体)
IR(cm-1)：3011，2933，2842，1586，1457，1321，1148，1105，945，825；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.61(s,4H)，7.11(d,J＝2.9Hz,2H)，6.70(d,J＝2.3Hz,2H)，6.45(t,J＝2.2Hz,1H)，3.85(s,6H)；
13C NMR(101MHz，CDCl3)：δ161.05，140.62，138.60，131.18，127.59，126.61，125.62，125.58，125.54，104.85，100.53，55.37；
GC-MS(M+)：308.1。
化合物8-endo(白色固体)
IR(cm-1)：3706，2999，2837，1586，1456，1426，1147，1060，940；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.01(s,2H)，6.66(d,J＝2.3Hz,4H)，6.31(t,J＝2.3Hz,2H)，3.82(s,12H)；
13C NMR(101MHz，CDCl3)：δ160.91，139.07，129.11，104.56，100.05，55.28；
GC-MS(M+)：300.1。
化合物9-endo(白色固体)
IR(cm-1)：3494，3318，2924，2835，1590，1511，1276，1143，1056，955；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.05(d,J＝2.0Hz,1H)，6.94(d,J＝16.1Hz,2H)，6.87～6.78(m,2H)，6.64(d,J＝2.4Hz,2H)，6.40(d,J＝2.3Hz,1H)，3.82(s,6H)；
13C NMR(101MHz，CDCl3)：δ160.80，143.91，143.88，139.67，130.57，128.88，126.66，120.21，115.54，113.05，104.55，99.69，55.42；
GC-MS(M+)：272.1。
化合物10-endo(白色固体)
IR(cm-1)：3396，2926，2833，1588，1518，1206，1148，1108，954；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.04～6.87(m,2H)，6.76(s,2H)，6.67(d,J＝2.2Hz,2H)，6.40(t,J＝2.2Hz,1H)，5.65(s,1H)，3.94(s,6H)，3.83(s,6H)；
13C NMR(101MHz，CDCl3)：δ160.97，147.21，139.45，134.93，129.32，128.73，126.78，140.35，103.44，99.74，56.30，55.34；
GC-MS(M+)：316.1。
化合物11-endo(白色固体)
IR(cm-1)：3414，3000，2935，2836，1585，1508，1452，1426，1200，1143，1055，823；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.08～7.03(m,3H)，6.98～6.89(m,2H)，6.70(d,J＝2.3Hz,2H)，6.44(t,J＝2.3Hz,1H)，5.96(s,1H)，3.93(s,3H)，3.85(s,6H)；
13C NMR(101MHz，CDCl3)：δ160.99，146.83，145.77，139.67，129.82，129.17，126.45，120.60，114.69，108.45，104.39，99.68，55.89，55.34；
GC-MS(M+)：286.1。
化合物12-endo(白色半固体)
IR(cm-1)：3403，3051，2937，2838，1588，1455，1424，1203，1148，1062，731；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.55(d,J＝7.8Hz,1H)，7.41(dd,J＝16.0,1.7Hz,1H)，7.15(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H)，7.09(d,J＝16.5Hz,1H)，7.00～6.94(m,1H)，6.83(dd,J＝8.0,1.3Hz,1H)，6.73(d,J＝2.4Hz,2H)，6.45～6.42(m,1H)，3.85(s,6H)；
13C NMR(101MHz，CDCl3)：δ160.90，153.25，139.77，129.82，128.79，127.22，124.51，123.70，121.04，115.98，104.66，100.03，55.43；
GC-MS(M+)：256.1。
虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
Claims (1)
1.一种合成紫檀芪及其衍生物的方法，其特征在于，所述方法的反应历程为：
包括以下步骤：以肉桂酸衍生物为原料，在Cs催化条件下与Cu+反应生成中间体苯乙烯基铜，所述中间体在Pd催化条件下与3,5-二甲氧基溴苯进行Heck脱羧偶联反应，即得产物；所述反应在N2保护下进行，溶剂为N-甲基-2-吡咯烷酮；对所得反应产物进行萃取，干燥，浓缩后，采用快速柱层析法纯化，即得；
所述萃取具体为：使用体积比1：1.5～2.5的水-二氯乙烷进行萃取，取有机层；
所述快速柱层析法的固定相为230～400目硅胶，流动相为10～20％的乙醚正己烷溶液；
所述R1、R3选自H或OCH3且R1、R3不同时为H；
所述R2选自H、OH、OCH3、Cl、NO2或CF3；
所述R4为H；
其中，所述Cs催化条件以Cs2CO3为催化剂；所述Pd催化条件是以Pd(acac)2为催化剂，所述反应的底物中加入1,10-菲啰啉和三苯基膦，所述反应采用微波或油浴加热，在120～150℃恒温条件下进行。
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