CN105358540A - 在脲或硫脲的存在下使用手性吡咯烷来形成手性4-苯并二氢吡喃酮 - Google Patents

Abstract

本发明涉及苯并二氢吡喃酮或苯并二氢吡喃的合成，其在苯并二氢吡喃酮环或苯并二氢吡喃环的2-位是立体定向的。已发现：在特定类型的式的手性化合物和至少一种脲或硫脲的存在下，这种合成尤其有可能。

Description

在脲或硫脲的存在下使用手性吡咯烷来形成手性4-苯并二氢吡喃酮

技术领域

本发明涉及生育酚和生育三烯酚的合成领域。

发明背景

苯并二氢吡喃化合物代表一类重要的手性天然产物和生物活性化合物。一类重要的苯并二氢吡喃化合物是维生素E和其酯。通常，维生素E以其酯的形式被商业化，因为后者表现出增强的稳定性。

一方面，维生素E的典型技术合成导致异构体的混合物。另一方面，已经表明，与具有S-构型的相应异构体相比，在与分子的环中醚原子相邻的手性中心(在本文稍后使用的式中用*表示)具有R-构型(即2R-构型)的生育酚和生育三烯酚通常表现出较高的生物活性(生物效能)。在所有手性中心具有天然构型的生育酚的异构体尤其具有活性，例如(R，R，R)-生育酚，如例如H.Weiser等已在J.Nutr.1996，126(10)，2539-49中公开的。这导致非常需要用于分离该异构体的有效方法。因此，主要关注的不仅有维生素E的异构体分离，而且有它们的酯、尤其是它们的醋酸酯以及它们的前体的异构体分离。

通过色谱法分离所有异构体极其困难且成本极高。

为了克服这些固有的问题，已经尝试提供仅允许所期望的异构体优先形成的立体定向合成。然而，与导致异构体混合物的传统工业合成相比，这些方法非常昂贵、复杂和/或外源性的。

因此，存在极大兴趣来提供导致期望异构体的立体定向合成途径。

特别困难的是：在苯并二氢吡喃环的2-位手性碳中心特异性地实现期望的手性。

苯并二氢吡喃的一种合成途径是经由其相应的苯并二氢吡喃酮。从Kabbe和Heitzer，Synthesis1978；(12)：888-889已知：可从4-氧-α-生育三烯酚经由α-生育三烯酚来合成α-生育酚，4-氧-α-生育三烯酚可在吡咯烷的存在下，由2-乙酰基-3，5，6-三甲基氢醌和法尼基丙酮得到。然而，考虑到苯并二氢吡喃环与苯并二氢吡喃酮环各自的2-位的构型，该过程导致外消旋混合物。

发明概述

因此，本发明所要解决的问题是提供合成苯并二氢吡喃酮或苯并二氢吡喃的方法，所述苯并二氢吡喃酮或苯并二氢吡喃，即，考虑到苯并二氢吡喃酮环或苯并二氢吡喃环的2-位，处于立体定向的式(I)或(V)的化合物。

令人惊奇的是，已经发现：根据权利要求1的制造方法能够解决该问题。

尤其发现：特定的手性化合物和至少一种式(X-A)的脲化合物或至少一种式(X-B)的硫脲化合物的组合导致期望产物的形成和期望的立体选择性形成。特别地，期望的异构体比不期望的异构体优先形成，从而产生对映体比率大于0或者[2R]-立体异构体与[2S]-立体异构体的比率大于1。

本发明的其他方面是其他独立权利要求的主题。特别优选的实施方式是从属权利要求的主题。

发明详述

在第一个方面，本发明涉及制造式(I)的化合物的方法

所述方法包括以下步骤：在至少一种式(II-C)的手性化合物和

至少一种式(X-A)的脲化合物或至少一种式(X-B)的硫脲化合物

的存在下，使式(II-A)的化合物与式(II-B)的化合物反应，

其中，R¹、R³和R⁴彼此独立地为氢或甲基；

R²和R^2’代表氢或酚保护基团；

R⁵代表直链或支链的完全饱和的C_6-25-烷基基团或者直链或支链的包含至少一个碳碳双键的C_6-25-烷基基团；

Y¹代表CH₂Y²或者

其中，R⁶代表直链或支链的C_1-12-烷基基团，其任选地还包含至少一个

芳族基团和/或C＝O和/或NH和/或NH₂基团；

Y²代表OH或OR⁷或NHR⁷或NHCOOR⁷或

其中，R⁷代表要么

直链或支链的C_1-12-烷基基团，其任选地还包含至少一个芳族基团

和/或C＝O和/或NH和/或NH₂基团

要么

芳基或经取代的芳基或杂芳基或经取代的杂芳基

且虚线代表键，相应的取代基通过该键连接到式(II-C)的剩余部分；

且其中*代表式(I)的手性异构体的手性中心且其中

Z¹代表H或CH₂Z⁴基团或芳基；

Z²代表H或CH₂Z⁴基团或芳基；

Z³代表H或CH₂Z⁴基团或芳基；

其中Z⁴代表H或C₁-C₆烷基；

附带条件是：如果Z¹不同于H，则Z²代表H。

在取代基、片段或基团的上下文中，本文中术语“彼此独立地”指的是，在相同分子中同样指定的取代基、片段或基团可以同时出现具有不同的含义。

“C_x-y-烷基”和“C_x-y-酰基”基团分别为包含x至y个碳原子的烷基和酰基，即，例如，C_1-3-烷基基团是包含1至3个碳原子的烷基基团。烷基和酰基基团分别可以是直链或支链的。例如，-CH(CH₃)-CH₂-CH₃被视为C₄-烷基基团。

“C_x-y-亚烷基”基团是包含x至y个碳原子的亚烷基，即，例如，C₂-C₆亚烷基是包含2至6个碳原子的烷基基团。亚烷基可以是直链或支链的。例如，基团-CH(CH₃)-CH₂-被视为C₃-亚烷基基团。

在本文中，术语“氢”表示H而非H₂。

在本文中，分子式中的符号*代表所述分子中的手性中心。

在本文中，任何单虚线代表键，取代基通过该键连接到分子的剩余部分。

根据R.S.Cahn，C.K.Ingold和V.Prelog规定的规则，用标记R或S来指示各个手性碳中心的手性。本领域技术人员已知这种R/S-概念和用于确定在立体化学中的绝对构型的规则。

残基R⁵代表直链或支链的完全饱和的C_6-25-烷基基团或者直链或支链的包含至少一个碳碳双键的C_6-25-烷基基团。

优选地，基团R⁵具有式(III)

在式(III)中，m和p彼此独立地代表0-5的值，条件是m和p之和为1-5。此外，式(III)中s1和s2所代表的子结构可以是任何顺序。虚线代表键，式(III)的取代基通过该键连接到式(II-B)或式(I)的化合物的剩余部分。此外，#代表手性中心，显然排除了所述中心与两个甲基相连的情况。

优选地，基团R⁵具有式(III-x)

如上所述，式(III)中s1和s2所代表的子结构可以是任何顺序。因此，显然，在端基具有子结构s2的情况下，该端基子结构无手性中心。

在一种优选的实施方式中，m代表3且p代表0。

在另一种优选的实施方式中，p代表3且m代表0。

因此，优选地，R⁵具有式(III-A)，特别地(III-ARR)或(III-B)

优选的是R¹、R³和R⁴的如下组合；

R¹＝R³＝R⁴＝CH₃

或者

R¹＝R⁴＝CH₃，R³＝H

或者

R¹＝H，R³＝R⁴＝CH₃

或者

R¹＝R³＝H，R⁴＝CH₃。

R²和R^2’代表氢或者酚保护基团。

酚保护基团是保护酚基团(式(I)或(II-A)中的OH)的基团，且易于被脱去保护(即，通过现有技术的方法)而再次成为酚基团。

酚保护基团与分子的其余部分形成化学官能团，特别地，该化学官能团选自由酯、醚或缩醛组成的组。保护基团可易于通过本领域技术人员已知的标准方法被移除。

在酚保护基团与分子的其余部分形成醚的情况下，取代基R²或R^2’具体地为直链或支链的C_1-10-烷基或环烷基或芳烷基基团。优选地，取代基R²或R^2’是苄基或经取代的苄基，特别优选的是苄基。

在酚保护基团与分子的其余部分形成酯的情况下，该酯是有机或无机酸的酯。

如果该酯是有机酸的酯，那么该有机酸可以是一元羧酸或多元羧酸，即具有两个或更多个COOH-基团的酸。多元羧酸优选地为丙二酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、马来酸或富马酸。

优选地，有机酸为一元羧酸。

因此，取代基R²或R^2’优选地为酰基。酰基具体地为直链或支链的C_{1- 7}-酰基，优选乙酰基、三氟乙酰基、丙酰基或苯甲酰基，或经取代的苯甲酰基。

如果酯是无机酸的酯，那么该无机酸优选地为硝酸或多质子酸，即每个酸分子能够提供多于一个质子的酸，特别地选自由磷酸、焦磷酸、亚磷酸、硫酸和亚硫酸组成的组。

在酚保护基团与分子的其余部分形成缩醛的情况下，取代基R²或R^2’优选地是

其中n＝0或1。

因此，如此形成的缩醛优选地为甲氧基甲基醚(MOM-醚)、β-甲氧基乙氧基甲基醚(MEM-醚)或四氢吡喃醚(THP醚)。保护基团可易于用酸去除。

通过R²和R^2’分别为H的相应分子与保护试剂的反应来引入保护基团。

导致形成相应酚保护基团的保护试剂以及该反应的化学过程和条件是本领域技术人员已知的。例如，如果酚保护基团与分子的其余部分形成酯，则合适的保护试剂是例如酸、酸酐或酰卤。

在通过上述反应与保护试剂形成酯并且所述酯是有机多元羧酸或无机多质子酸的酯的情况下，没必要酯化所有酸基团以取得本文意义中的保护。优选的无机多质子酸的酯为磷酸酯。

优选地，保护基团R²和R^2’分别为苯甲酰基或C_1-4-酰基，特别是乙酰基或三氟乙酰基。其中R²和R^2’分别代表酰基、特别地乙酰基的分子可容易地由相应的无保护的分子通过酯化来制备，酚类化合物可由相应的酯通过酯水解来获得。

应该意识到：与保护试剂反应的步骤可发生在不同于制造式(I)或式(V)的化合物的阶段，式(I)或式(V)的化合物的制备稍后在本文中更详细地描述，即，反应可发生例如在式(II-A)的化合物的水平上或者在制备化合物(I)或化合物(V)之前或之后。

特别优选地，R²和R^2’为H。

本发明的方法包括以下步骤：使式(II-A)的化合物与式(II-B)的化合物反应。

相应的式(II-A)的化合物和式(II-B)的化合物可易于获得。例如，可由G.Manecke，G.Bourwieg，Chem.Ber.1962，95，1413-1416中所公开的方法来合成式(II-A)的化合物。

所提到的式(II-A)的化合物与式(II-B)的化合物之间的反应在至少一种式(II-C)的手性化合物和至少一种式(X-A)的脲化合物或至少一种式(X-B)的硫脲化合物的存在下进行

基团Y¹代表CH₂Y²或者

在第一种情况下，R⁶代表直链或支链的C_1-12-烷基基团。特别合适的直链或支链的C_1-12-烷基基团是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基和辛基。

在第二种情况下，R⁶代表直链或支链的C_1-12-烷基基团，其还包含至少一个芳族基团和/或C＝O和/或NH和/或NH₂基团。适合该实施方式的式(II-C)的化合物的实例是实例是

和

Y²代表OH或OR⁷或NHR⁷或NHCOOR⁷或

在第一种情况下，R⁷代表直链或支链的C_1-12-烷基基团。特别合适的直链或支链的C_1-12-烷基基团是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基和辛基。

在第二种情况下，R⁷代表直链或支链的C_1-12-烷基基团，其还包含至少一个芳族基团和/或C＝O和/或NH和/或NH₂基团。

在第三种情况下，R⁷代表芳基或经取代的芳基或杂芳基或经取代的杂芳基。特别地，芳基或经取代的芳基或杂芳基或经取代的杂芳基是

或者

优选地，式(II-C)的化合物选自由如下组成的组：

和

式(II-B)的化合物可由相应的前体合成，例如如WO2009/019132中所述，由橙花叔醇通过链延伸反应来合成化合物(E，E)法尼基丙酮。

在一种优选的实施方式中，基团R⁵不包含任何手性中心。式(II-B)的化合物优选地来自由(E)-6，10-二甲基十一碳-5，9-二烯-2-酮、(5E，9E)-6，10，14-三甲基十五碳-5，9，13-三烯-2-酮和(5E，9E，13E)-6，10，14，18-四甲基十九碳-5，9，13，17-四烯-2-酮组成的组，特别是(5E，9E)-6，10，14-三甲基十五碳-5，9，13-三烯-2-酮。

当基团R⁵包含手性中心时，优选地，式(II-B)的化合物的形式为纯净的手性异构体。

这可以通过立体定向合成路径或者通过分离天然存在的化合物或其衍生物或者通过从手性立体异构体的混合物中分离来实现。

例如，如ThomasEltz等人在J.Chem.Ecol.(2010)36：1322-1326中所公开的，可由天然存在的(R，R)-植醇通过利用NaIO₄氧化和催化量的RuCl₃来获得(6R，10R)-6，10，14-三甲基十五碳-2-酮。

在另一种优选的实施方式中，式(II-B)的化合物是在酮基的γ，δ-位置上具有至少一个碳碳双键的甲基酮。优选地，它选自由下列酮组成的组：6-甲基-5-庚烯-2-酮、(E)-6，10-二甲基十一碳-5-烯-2-酮、(Z)-6，10-二甲基十一碳-5-烯-2-酮、(E)-6，10-二甲基十一碳-5，9-二烯-2-酮、(Z)-6，10-二甲基十一碳-5，9-二烯-2-酮、(E)-6，10，14-三甲基十五碳-5-烯-2-酮、(Z)-6，10，14-三甲基十五碳-5-烯-2-酮；(5E，9E)-6，10，14-三甲基十五碳-5，9-二烯-2-酮、(5E，9Z)-6，10，14-三甲基十五碳-5，9-二烯-2-酮、(5Z，9E)-6，10，14-三甲基十五碳-5，9-二烯-2-酮、(5Z，9Z)-6，10，14-三甲基十五碳-5，9-二烯-2-酮；(E)-6，10，14-三甲基十五碳-5，13-二烯-2-酮、(Z)-6，10，14-三甲基十五碳-5，13-二烯-2-酮；(5E，9E)-6，10，14-三甲基十五碳-5，9，13-三烯-2-酮、(5E，9Z)-6，10，14-三甲基十五碳-5，9，13-三烯-2-酮、(5Z，9E)-6，10，14-三甲基十五碳-5，9，13-三烯-2-酮、(5Z，9Z)-6，10，14-三甲基十五碳-5，9，13-三烯-2-酮；(E)-6，10，14，18-四甲基十九碳-5-烯-2-酮、(Z)-6，10，14，18-四甲基十九碳-5-烯-2-酮；(5E，9E)-6，10，14，18-四甲基十九碳-5，9-二烯-2-酮、(5E，9Z)-6，10，14，18-四甲基十九碳-5，9-二烯-2-酮、(5Z，9E)-6，10，14，18-四甲基十九碳-5，9-二烯-2-酮、(5Z，9Z)-6，10，14，18-四甲基十九碳-5，9-二烯-2-酮；(5E，13E)-6，10，14，18-四甲基十九碳-5，13-二烯-2-酮、(5E，13Z)-6，10，14，18-四甲基十九碳-5，13-二烯-2-酮、(5Z，13E)-6，10，14，18-四甲基十九碳-5，13-二烯-2-酮、(5Z，13Z)-6，10，14，18-四甲基十九碳-5，13-二烯-2-酮；(E)-6，10，14，18-四甲基十九碳-5，17-二烯-2-酮、(Z)-6，10，14，18-四甲基十九碳-5，17-二烯-2-酮；(5E，9E，13E)-6，10，14，18-四甲基十九碳-5，9，13-三烯-2-酮、(5E，9E，13Z)-6，10，14，18-四甲基十九碳-5，9，13-三烯-2-酮、(5E，9Z，13E)-6，10，14，18-四甲基十九碳-5，9，13-三烯-2-酮、(5E，9Z，13Z)-6，10，14，18-四甲基十九碳-5，9，13-三烯-2-酮、(5Z，9E，13E)-6，10，14，18-四甲基十九碳-5，9，13-三烯-2-酮、(5Z，9E，13Z)-6，10，14，18-四甲基十九碳-5，9，13-三烯-2-酮、(5Z，9Z，13E)-6，10，14，18-四甲基十九碳-5，9，13-三烯-2-酮、(5Z，9Z，13Z)-6，10，14，18-四甲基十九碳-5，9，13-三烯-2-酮；(5E，13E)-6，10，14，18-四甲基十九碳-5，13，17-三烯-2-酮、(5E，13Z)-6，10，14，18-四甲基十九碳-5，13，17-三烯-2-酮、(5Z，13E)-6，10，14，18-四甲基十九碳-5，13，17-三烯-2-酮、(5Z，13Z)-6，10，14，18-四甲基十九碳-5，13，17-三烯-2-酮；(5E，9E)-6，10，14，18-四甲基十九碳-5，9，17-三烯-2-酮、(5E，9Z)-6，10，14，18-四甲基十九碳-5，9，17-三烯-2-酮、(5Z，9E)-6，10，14，18-四甲基十九碳-5，9，17-三烯-2-酮、(5Z，9Z)-6，10，14，18-四甲基十九碳-5，9，17-三烯-2-酮；(5E，9E，13E)-6，10，14，18-四甲基十九碳-5，9，13，17-四烯-2-酮、(5E，9E，13Z)-6，10，14，18-四甲基十九碳-5，9，13，17-四烯-2-酮、(5E，9Z，13E)-6，10，14，18-四甲基十九碳-5，9，13，17-四烯-2-酮、(5E，9Z，13Z)-6，10，14，18-四甲基十九碳-5，9，13，17-四烯-2-酮、(ZE，9E，13E)-6，10，14，18-四甲基十九碳-5，9，13，17-四烯-2-酮、(5Z，9E，13Z)-6，10，14，18-四甲基十九碳-5，9，13，17-四烯-2-酮、(5Z，9Z，13E)-6，10，14，18-四甲基十九碳-5，9，13，17-四烯-2-酮、(5Z，9Z，13Z)-6，10，14，18-四甲基十九碳-5，9，13，17-四烯-2-酮、(5E，9E，13E)-6，10，14，18-四甲基十九碳-5，9，13-三烯-2-酮。

如果基团R⁵中存在手性中心，特别是如果R⁵具有式(III-ARR)，则可如下制备相应的式(II-B)的化合物：使用手性铱络合物，使其烯属不饱和前体不对称氢化，如WO2006/066863A1和WO2012/152779A1中所公开，这两篇文献的全部内容通过引用并入本文。

如果刚才提到的化合物具有手性碳中心，则优选地，所述手性中心具有如式(III-x)中所示的构型。

优选地，在该实施方式中，式(II-B)的化合物是(E)-6，10-二甲基十一碳-5，9-二烯-2-酮(香叶基丙酮)或(Z)-6，10-二甲基十一碳-5，9-二烯-2-酮(橙花基丙酮)或(5E，9E)-6，10，14-三甲基十五碳-5，9-二烯-2-酮(E，E-法尼基丙酮)或(5Z，9Z)-6，10，14-三甲基十五碳-5，9-二烯-2-酮(Z，Z-法尼基丙酮)或(E)-6，10-二甲基十一碳-5-烯-2-酮或(Z)-6，10-二甲基十一碳-5-烯-2-酮或(E)-6，10，14-三甲基十五碳-5-烯-2-酮或(Z)-6，10，14-三甲基十五碳-5-烯-2-酮，优选香叶基丙酮或E，E-法尼基丙酮或(Z)-6，10-二甲基十一碳-5-烯-2-酮或(Z)-6，10，14-三甲基十五碳-5-烯-2-酮，更优选香叶基丙酮或E，E-法尼基丙酮。

更优选地，式(II-B)的化合物是6，10-二甲基十一碳-2-酮或者6，10，14-三甲基十五碳-2-酮。

最优选地，式(II-B)的化合物是(6R)，10-二甲基十一碳-2-酮或者(6R，10R)，14-三甲基十五碳-2-酮。

更优选地，式(II-C)的化合物选自由如下组成的组：

和

本发明的方法包括以下步骤：在至少一种式(II-C)的手性化合物和至少一种式(X-A)的脲化合物或至少一种式(X-B)的硫脲化合物的存在下，使式(II-A)的化合物与式(II-B)的化合物进行反应。

为了清楚起见，本文强调：相同式中具有相同标记的取代基在本申请中代表相同的基团，这表示在式(X-A)和式(X-B)，两个基团Z¹是相同的。

在Z¹代表H或CH₂Z⁴基团或芳基且Z²代表H或CH₂Z⁴基团或芳基且Z³代表H或CH₂Z⁴基团或芳基的那些式中，Z⁴代表H或C₁-C₆烷基，附带条件是：如果Z¹不同于H，则Z²代表H。

换言之，应该意识到：除了脲和硫脲的情况(Z¹＝Z²＝Z³＝H)，所有合适的脲类或硫脲类必须具有共同的式(XI-a1)或(XI-a2)或(XI-b1)或(XI-b2)的结构要素。

此外，在(XI-a1)、(XI-a2)、(XI-b1)和(XI-b2)的结构中，与氮原子相连的碳(用C表示)是CH₂碳原子或芳族碳原子。

Z¹或Z²或Z³中的芳基优选地是式(XII)的基团

其中，Z⁵是C₁-C₆烷基或CF₃基团且n代表0或1或2或3。

因此，所述式(XII)的基团具有0或1或2或3个与苯环连接的Z⁵基团。

在2个Z⁵基团与苯环连接的情况下，考虑到结合位点，它们优选地在间位连接。

在3个Z⁵基团与苯环连接的情况下，考虑到结合位点，它们优选地在邻位和对位连接。

在优选的实施方式中，式(X-A)的脲化合物选自由脲、1，3-二甲基脲、1，3-二乙基脲、1，1，3-三甲基脲、1，1，3-三乙基脲、1，3-二苯基脲和1，3-双(3，5-双(三氟甲基)苯基)脲组成的组。

在优选的实施方式中，式(X-B)的硫脲化合物选自由硫脲、1，3-二甲基硫脲、1，3-二乙基硫脲、1，1，3-三甲基硫脲、1，1，3-三乙基硫脲、1，3-二苯基硫脲和1，3-双(3，5-双(三氟甲基)苯基)硫脲组成的组。

更优选的式(X-A)的脲化合物或式(X-B)的硫脲化合物选自由脲、1，3-二甲基脲、1，1，3-三甲基脲和1，3-二苯基脲组成的组或者选自由硫脲、1，3-二苯基硫脲和1，3-双(3，5-双(三氟甲基)苯基)硫脲组成的组。

式(II-C)的化合物是手性化合物。该化合物要么作为纯净的立体异构体被直接使用，要么在用于本发明之前，通过已知的技术被分离成R-和S-立体异构体。

已发现：式(II-C)中所示的异构体优先产生在用*指示的手性中心显示出R-构型的式(I)或式(V)的化合物的异构体。

因此，已发现：式(II-C)的化合物的手性对要形成的化合物(即式(I)或式(V)的化合物)的手性有重要影响。

因此，通过上述方法，式(I)中在用*标记的手性中心显示出R-构型的异构体相对于在所述手性中心具有S-构型的相应异构体优先形成。

另一方面，已发现：当使用式(II-C’)中所示的立体异构体代替式(II-C)的化合物时，优先得到在用*指示的手性中心显示出S-构型的式(I)或式(V)的化合物的异构体。

式(II-A)的化合物与式(II-B)的化合物在至少一种式(II-C)的手性化合物和至少一种式(X-A)的脲化合物或至少一种式(X-B)的硫脲化合物的存在下进行反应。

优选地，该反应发生在有机溶剂中。在一种实施方式中，反应在有机溶剂(其是烃)中，优选地在芳族烃中，特别地在甲苯中，特别地在优选在80-150℃、更优选90℃-140℃、最优选100℃-110℃之间的温度下在环境压力下进行。优选地，反应温度比溶剂的沸点低约5-10℃。

在另一实施方式中，反应在如下的有机极性溶剂中进行，所述溶剂选自由醇、醚、酯、腈、卤代烃和内酰胺组成的组。特别合适的有机溶剂是乙腈、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、二氯甲烷、四氢呋喃(THF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、1，2-二氯乙烷、2，2，2-和异丙醇。

此外，还显示：优选地选择有机溶剂的量以使得获得至少4重量％的式(II-A)的化合物的溶液。在优选的实施方式中，式(II-A)的化合物与有机溶剂的重量比在2∶98到80∶20之间，特别地在3∶97到50∶50之间，优选地在4∶96到30∶70之间。

已发现，式(II-A)的化合物与式(II-B)的化合物的反应温度越低，考虑到在用*指示的手性中心的手性，式(I)和(V)的化合物的手性纯度分别越高。这种手性纯度用对映体过量(ee)来表示，ee是通过R和S异构体的量的差除以这两种异构体的量之和的绝对值：且通常以％来表示。

$ee=abs\left(\frac{\[R\]-\[S\]}{\[R\]+\[S\]}\right)$

我们已经能够显示：通过使用0℃的反应温度，所述方法导致具有高达40％对映体过量的产物的形成，这对应于[R]/[S]的比率为2.3。然而，反应速率相当低。

考虑到反应速率，优选地，使反应在高于0℃的较高温度下发生。

此外，在反应介质中使用分子筛可能是有用的，在使用低反应温度的情况下尤其如此。

可通过优化反应条件来进一步增加对映体比率。对映体比率越大越好。然而，同样在较低的对映体比率下，本发明可以是有利的，因为与外消旋混合物相比，异构体的完全分离(例如通过色谱法，特别地通过使用手性固定相的色谱法)要省力的多。因此，对映体比率应为至少15％，优选地至少20％，更优选地至少25％。

在另一方面，本发明涉及制造式(V)的化合物的方法，所述方法包括以下步骤

i)如上文详细描述的制造式(I)的方法；

ii)还原式(I)的化合物

取代基R¹、R²、R³、R⁴和R⁵已在上文中详细描述。

最优选地，式(V)的手性异构体是选自由如下组成的组的异构体

·α-生育酚(R¹＝R³＝R⁴＝CH₃，R⁵＝(II-A)，特别地(II-ARR)，R²＝H)，

·β-生育酚(R¹＝R⁴＝CH₃，R³＝H，R⁵＝(II-A)，特别地(II-ARR)，R²＝H)，

·γ-生育酚(R¹＝H，R³＝R⁴＝CH₃，R⁵＝(II-A)，特别地(II-ARR)，R²＝H)，

·δ-生育酚(R¹＝R³＝H，R⁴＝CH₃，R⁵＝(II-A)，特别地(II-ARR)，R²＝H)，

·α-生育三烯酚(R¹＝R³＝R⁴＝CH₃，R⁵＝(II-B)，R²＝H)，

·β-生育三烯酚(R¹＝R⁴＝CH₃，R³＝H，R⁵＝(II-B)，R²＝H)，

·γ-生育三烯酚(R¹＝H，R³＝R⁴＝CH₃，R⁵＝(II-B)，R²＝H)，

·δ-生育三烯酚(R¹＝R³＝H，R⁴＝CH₃，R⁵＝(II-B)，R²＝H)，

和其酯，特别地其乙酸酯(R²＝COCH₃)或磷酸酯。

特别优选的式(V)的化合物是有机酸和无机酸的酯。有机酸的酯的实例是乙酸酯和琥珀酸酯，无机酸的酯的实例是生育酚磷酸酯、二生育酚磷酸酯，特别是α-生育酚磷酸酯和α-二生育酚磷酸酯。

最优选的式(V)的化合物是生育酚和生育酚乙酸酯。

最优选的式(V)的化合物是生育酚和生育酚乙酸酯。

步骤ii)中的还原可通过不同方法来实现。通常使用还原手段来还原。

优选地，在酸或酸混合物的存在下，通过金属锌来实现还原，例如如US6,096,907或EP0989126中所公开，这两篇文献的全部公开内容通过引用并入本文。

还原步骤ii)通常在惰性气氛下在搅拌容器中进行。进一步优选地，步骤ii)在30-90℃范围内、特别地40-65℃之间的温度下进行。

还原完成之后，纯化式(V)的化合物，特别地通过萃取的方式来纯化。

已观察到：将式(I)的化合物还原为式(V)的化合物不改变式(I)或(V)中用*指示的手性中心的手性。

已发现：式(II-C)中所示的异构体优先产生在用*指示的手性中心显示出R-构型的式(I)的化合物或式(V)的化合物。

因此，式(V)中在用*标记的手性中心具有R-构型的异构体相对于在所述手性中心具有S-构型的相应异构体优先形成。

另一方面，已发现：当使用式(II-C’)中显示的立体异构体代替式(II-C)的化合物时，优先得到在用*指示的手性中心显示出S-构型的式(I)或式(V)的化合物的异构体。

在另一方面，本发明涉及组合物，其包含

a)至少一种式(II-A)的化合物，和

b)至少一种式(II-B)的酮，和

c)至少一种式(II-C)的手性化合物，和

d)至少一种式(X-A)的脲化合物或至少一种式(X-B)的硫脲化合物

取代基R¹、R^2’、R³、R⁴、R⁵、Y¹、Z¹、Z²和Z³已在上文中详细讨论。

此外，关于式(II-A)的化合物、式(II-B)的化合物、式(X-A)的化合物、式(X-B)的化合物和式(II-C)的手性化合物的细节及其优选实施方式和其比率已在上文中详细讨论。

如上所述，该组合物特别适用于合成式(I)的化合物，其可被转化为式(V)的化合物。

因此，(II-C)的手性化合物可被用于制备生育酚或生育三烯酚，同样如上文所详细讨论。这种用途尤其涉及使用(II-C)的手性化合物来制备式(I)的化合物，随后将式(I)的化合物转化为式(V)的化合物。当在至少一种式(X-A)的脲化合物或至少一种式(X-B)的硫脲化合物的存在下利用该用途时，式(I)或(V)中在用*标记的手性碳中心具有R构型的式(I)或(V)的立体异构体的形成相对于具有S构型的相应异构体过量。

关于(II-C)的手性化合物、式(I)的化合物、式(V)的化合物和式(X-A)的脲化合物或式(X-B)的硫脲化合物的细节及其优选实施方式和其比率已在上文中详细讨论。

实施例

通过以下实验进一步阐释本发明。

使用不同的添加剂

在23℃下，在配备有磁性搅拌棒、加热设备、水和氩气供应的20mL圆底烧瓶中，将0.5mmol2-乙酰基-3，5，6-三甲基氢醌和0.795mmol表1中所示的添加剂悬浮在2.5mL(23.47mmol)甲苯中。然后，加入0.514mmolE，E-法尼基丙酮，最后加入0.795mmol(S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷。然后在23℃下搅拌反应混合物持续表1所示的时间。当加热至120℃时，水被蒸馏出且反应混合物变成棕色。在120℃持续指定时间之后，将反应混合物冷却至23℃。然后加入1mL2NHCl并将混合物转移至分液漏斗中并充分摇晃。分离甲苯相并用若干份10mL的水洗涤直至获得中性水相。通过硫酸钠干燥有机层，过滤并在40℃、10mbar下浓缩。

通过基于SiO₂的柱色谱法分离形成的产物，其被鉴定为6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2-((3E，7E)-4，8，12-三甲基十三碳-3，7，11-三烯-1-基)苯并二氢吡喃-4-酮：

¹HNMR(CDCl₃，300MHz)δ1.30(s，3H)；1.51(s，6H)；1.52(s，3H)；1.54-1.58(m，1H)；1.61(d，J＝0.9Hz，3H)；1.67-1.78(m，1H)；1.67-2.10(m，10H)；2.08(s，3H)；2.16(s，3H)；2.48(s，3H)；2.51(d，J＝15.8Hz，1H)；2.68(d，J＝15.8Hz，1H)，4.45(sbr，1H)；4.99-5.05(m，3H)ppm。

¹³CNMR(CDCl₃，75.5MHz)δ12.1；12.8；13.3；15.9；16.0；17.7；22.2；23.7；25.1；26.6；26.8；39.4；39.7(2C)；49.5；79.4；116.7；120.4；123.5；124.0；124.1；124.4；131.3；132.0；135.1；135.7；145.8；152.8；195.2ppm。

对映体比率的测定：HPLC，OD-H，250×4.6mm，10mLEtOH，990mL正己烷，1.0mL/分；在220nm下检测。

表1：不同的添加剂

¹相对于2-乙酰基-3，5，6-三甲基氢醌的产率

²因为没有发生反应(产率：0％)，所以不可能进行测量将苯并二氢吡喃酮转化为苯并二氢吡喃

如Baldenius等人，EP0989126A1所详述，通过用锌粉和盐酸水溶液处理来将6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2-((3E，7E)-4，8，12-三甲基十三碳-3，7，11-三烯-1-基)苯并二氢吡喃-4-酮转化为α-生育三烯酚：

在氩气气氛下，将6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2-((3E，7E)-4，8，12-三甲基十三碳-3，7，11-三烯-1-基)苯并二氢吡喃-4-酮(5.0mmol)(实施例2)溶解在25mL甲苯中，并加入25％的HCl水溶液(41.7mL，340mmol)。在4小时内，向这种机械搅拌的双相混合物中加入少部分(约0.5g)锌粉(65mmol)。在40℃下持续搅拌16小时并在65℃下持续搅拌1小时。反应完成之后(TLC控制)，将混合物冷却至室温并通过Dicalite板过滤。用100mL正庚烷洗涤滤渣，并用50mL水洗涤合并的滤液。通过硫酸钠干燥有机层，过滤并在40℃、10mbar下浓缩，然后在23℃、0.003mbar下干燥2小时。通过柱色谱法(100gSiO₂硅胶60，正己烷/EtOAc＝9∶1)纯化2.22g黄棕色油。蒸发(40℃/20mbar)和干燥(0.021mbar/23℃)后，获得了黄棕色油形式的α-生育三烯酚(1.291g，纯度为93.9重量％，产率为57％)。

获得的化合物显示出与天然(R，E，E)-α-生育三烯酚的真实样品相同的保留时间，且通过测量¹HNMR(CDCl₃，300MHz)得到的值与关于α-生育三烯酚的值相同，如例如P.Schudel等人，Helv.Chim.Acta1963，46，2517-2526所报告。

对映体比率的测定：HPLC，OD-H，250×4.6mm，0.5％在正己烷中的EtOH，1.0mL/分；在220nn下检测。

Claims (14)

1.制造式(I)的化合物的方法

所述方法包括以下步骤：在至少一种式(II-C)的手性化合物和

至少一种式(X-A)的脲化合物或至少一种式(X-B)的硫脲化合物

的存在下，使式(II-A)的化合物与式(II-B)的化合物反应，

其中，R¹、R³和R⁴彼此独立地为氢或甲基；

R²和R^2’代表氢或酚保护基团；

R⁵代表直链或支链的完全饱和的C_6-25-烷基基团或者直链或支链的包含至少一个碳碳双键的C_6-25-烷基基团；

Y¹代表CH₂Y²或者

其中，R⁶代表直链或支链的C_1-12-烷基基团，其任选地还包含至少一个芳族基团和/或C＝O和/或NH和/或NH₂基团；

Y²代表OH或OR⁷或NHR⁷或NHCOOR⁷或

其中，R⁷代表要么

直链或支链的C_1-12-烷基基团，其任选地还包含至少一个芳族基团

和/或C＝O和/或NH和/或NH₂基团

要么

芳基或经取代的芳基或杂芳基或经取代的杂芳基

且虚线代表键，相应的取代基通过该键连接到式(II-C)的剩余部分；

且其中*代表式(I)的手性异构体的手性中心；

且其中

Z¹代表H或CH₂Z⁴基团或芳基；

Z²代表H或CH₂Z⁴基团或芳基；

Z³代表H或CH₂Z⁴基团或芳基；

其中Z⁴代表H或C₁-C₆烷基；

附带条件是：如果Z¹不同于H，则Z²代表H。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述R⁵具有式(III)

其中，m和p彼此独立地代表0到5的值，条件是m和p之和为1到5，

且其中，式(III)中s1和s2所代表的子结构可以是任何顺序；

且虚线代表键，式(III)的取代基通过该键连接到式(II-B)或式(I)的剩余部分；

且其中，#代表手性中心，显然排除了所述中心与两个甲基相连的情况。

3.根据在前权利要求中任一项所述的方法，其特征在于：

R¹＝R³＝R⁴＝CH₃

或者

R¹＝R⁴＝CH₃，R³＝H

或者

R¹＝H，R³＝R⁴＝CH₃

或者

R¹＝R³＝H，R⁴＝CH₃。

4.根据在前权利要求中任一项所述的方法，其特征在于：所述式(II-C)选自由如下组成的组：

5.根据在前权利要求中任一项所述的方法，其特征在于：所述式(X-A)的脲化合物选自由脲、1，3-二甲基脲、1，3-二乙基脲、1，1，3-三甲基脲、1，1，3-三乙基脲、1，3-二苯基脲和1，3-双(3，5-双(三氟甲基)苯基)脲组成的组。

6.根据在前权利要求中任一项所述的方法，其特征在于：所述式(X-B)的硫脲化合物选自由硫脲、1，3-二甲基硫脲、1，3-二乙基硫脲、1，1，3-三甲基硫脲、1，1，3-三乙基硫脲、1，3-二苯基硫脲和1，3-双(3，5-双(三氟甲基)苯基、)硫脲组成的组。

7.制造式(V)的化合物的方法，所述方法包括以下步骤

i)根据权利要求1-6中任一项所述的制造式(I)的方法；

ii)还原式(I)的化合物

8.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其特征在于：式(I)或(V)中在用*标记的手性中心具有R-构型的异构体相对于在所述手性中心具有S-构型的相应异构体优先形成。

9.组合物，其包含

a)至少一种式(II-A)的化合物，和

b)至少一种式(II-B)的酮，和

c)至少一种式(II-C)的手性化合物，和

d)至少一种式(X-A)的脲化合物或至少一种式(X-B)的硫脲化合物

其中，R¹、R³和R⁴彼此独立地为氢或甲基；

R^2’代表氢或酚保护基团；

R⁵代表直链或支链的完全饱和的C_6-25-烷基基团或者直链或支链的包含至少一个碳碳双键的C_6-25-烷基基团；

Y¹代表CH₂Y²或者

其中，R⁶代表直链或支链的C_1-12-烷基基团，其任选地还包含至少一个芳族基团和/或C＝O和/或NH和/或NH₂基团；

Y²代表OH或OR⁷或NHR⁷或NHCOOR⁷或

其中，R⁷代表要么

直链或支链的C_1-12-烷基基团，其任选地还包含至少一个芳族

基团和/或C＝O和/或NH和/或NH₂基团

要么

芳基或经取代的芳基或杂芳基或经取代的杂芳基

且虚线代表键，相应的取代基通过该键连接到式(II-C)的剩余部分；

且其中

Z¹代表H或CH₂Z⁴基团或芳基；

Z²代表H或CH₂Z⁴基团或芳基；

Z³代表H或CH₂Z⁴基团或芳基；

其中Z⁴代表H或C₁-C₆烷基；

附带条件是：如果Z¹不同于H，则Z²代表H。

10.根据权利要求9所述的组合物，其特征在于：所述R⁵具有式(III)

其中，m和p彼此独立地代表0到5的值，条件是m和p之和为1到5，

且其中，式(III)中s1和s2所代表的子结构可以是任何顺序；

且所述虚线代表键，式(III)的取代基通过该键连接到式(II-B)的剩余部分；

且其中，#代表手性中心，显然排除了所述中心与两个甲基相连的情况。

11.根据权利要求9或10中任一项所述的组合物，其特征在于：

R¹＝R³＝R⁴＝CH₃

或者

R¹＝R⁴＝CH₃，R³＝H

或者

R¹＝H，R³＝R⁴＝CH₃

或者

R¹＝R³＝H，R⁴＝CH₃。

12.根据在前权利要求9-11中任一项所述的组合物，其特征在于：所述式(II-C)选自由如下组成的组：

13.根据在前权利要求9-12中任一项所述的组合物，其特征在于：所述式(X-A)的脲化合物选自由脲、1，3-二甲基脲、1，3-二乙基脲、1，1，3-三甲基脲、1，1，3-三乙基脲、1，3-二苯基脲和1，3-双(3，5-双(三氟甲基)苯基)脲组成的组。

14.根据在前权利要求9-12中任一项所述的组合物，其特征在于：所述式(X-B)的硫脲化合物选自由硫脲、1，3-二甲基硫脲、1，3-二乙基硫脲、1，1，3-三甲基硫脲、1，1，3-三乙基硫脲、1，3-二苯基硫脲和1，3-双(3，5-双(三氟甲基)苯基)硫脲组成的组。