CN105348299A - 作为raf激酶抑制剂的稠合三环化合物 - Google Patents

Abstract

本发明提供某些稠合三环化合物及其盐、组合物和使用方法。

Description

作为RAF激酶抑制剂的稠合三环化合物

本申请是中国申请号为201180069798.X、发明名称为“作为RAF激酶抑制剂的稠合三环化合物”且申请日为2011年12月31日的专利申请(PCT申请号为PCT/CN2011/085146)的分案申请。

本说明书公开了稠合三环化合物，包含至少一种所述稠合三环化合物的药物组合物，其制备方法以及其在治疗中的用途。本说明书所公开的某些三环化合物可以用于抑制Raf激酶和治疗由其介导的病症。

Raf/MEK/ERK通路对于细胞的存活，生长，增殖和肿瘤的形成有积极性作用(Zebisch等人.,CurrMedChem.14(5):601-623,2007；Roberts和Der,Oncogene26(22):3291-3310,2007；Montagut和Settleman,CancerLett.283(2):125-134,2009)。Raf/MEK/ERK信号转导通道的激发可以在配体连接到与膜结合的受体酪氨酸激酶后产生。GTP结合的RAS被激活后，可以促进Raf家族蛋白(A-Raf,B-Raf和Raf1,以前被称作C-Raf)的活化(Wellbrock等人,Nat.Rev.Mol.CellBiol.5:875-885,2004)。据报道，Raf/MEK/ERK信号通道中各种RASGTP酶和B-Raf激酶的突变都可组成性激活MAPK通道，从而导致细胞分化和存活量的增加(Bos,CancerRes.49:4682-4689,1989；Hoshinoetal.,Oncogene.18(3):813-822,1999)。例如，据报道，在很大比例的人黑色素瘤和甲状腺瘤中发现了B-Raf突变(Davies等人,Nature417:949-954,2002)(Cohen等人,J.Nat.CancerInst.95(8):625-627,2003；Kimura等人,CancerRes.63(7):1454-1457,2003；Pollock和Meltzer,CancerCell2:5-7,2002)。而且，据报道，在Barret腺癌(Garnett等人,CancerCell6:313-319,2004；Sommerer等人,Oncogene23(2):554-558,2004)、乳腺癌(Daviesetal.,Nature417:949-954,2002)，宫颈癌(Moreno-Bueno等人,Clin.CancerRes.12(12):365-3866,2006)，胆管癌(Tannapfel等人,Gut.52(5):706-712,2003)，恶性胶质癌(Knobbe等人,ActaNeuropathol.(Berl.).108(6):467-470,2004)，结肠直肠癌(Yuen等人,CancerRes.62(22):6451-6455,2002；Davies等人,Nature417:949-954,2002)，胃癌(Lee等人,Oncogene22(44):6942-6945)，肺癌(Brose等人,CancerRes.62(23):6997-7000,2002)，卵巢癌(Russell和McCluggage,J.Pathol.203(2):617-619,2004；Davies等人,Nature417:949-954,2002)，胰腺癌(Ishimura等人,CancerLett.199(2):169-173,2003)，前列腺癌(Cho等人,Int.J.Cancer.119(8):1858-1862,2006)和血液癌症(Garnett和Marais,CancerCell6:313-319,2004)中发现了频率低但仍显著的B-Raf突变。这些报道表明，B-Raf是人体癌症中最经常出现的突变基因之一。基于临床前靶标确认、流行病学和成药性，B-Raf激酶可以代表一类很好的可以治疗癌症的靶标。

已经讨论了RAF激酶抑制剂在破坏肿瘤细胞生长中的用途，以及治疗癌症如黑色素瘤，结肠直肠癌包括大肠结肠癌，组织细胞性淋巴瘤，肺腺癌，小细胞肺癌，胰腺癌和乳腺癌(Crump,CurrentPharmaceuticalDesign8:2243-2248,2002；Sebastien等人,CurrentPharmaceuticalDesign8:2249-2253,2002)，和/或治疗或者预防与由缺血事件造成的神经元退化相关的疾病，包括在心搏停止后的脑缺血，中风和多发梗塞性痴呆。还讨论了Raf激酶抑制剂在脑缺血性事件后的用途，主要来自于头部受伤、外科手术和/或分娩期(York等人,Mol.andCell.Biol.20(21):8069-8083,2000；Chin等人,Neurochem.90:595-608,2004)和多囊性肾病(Nagao等人,KidneyInt.63(2):427-437,2003)。

此外，某些高增生疾病的特征是Raf激酶功能的过度活化，比如，这种活化来自于蛋白质的突变或过度表达。因此，Raf激酶抑制剂在高增生疾病如癌症的治疗中是非常有用的。

一些小分子的B-Raf激酶抑制剂正在被开发用于抗癌治疗。(索拉菲尼的甲苯磺酸盐)是一种多重激酶抑制剂，其中包括抑制B-Raf激酶，已被批准用于治疗患有晚期肾癌和不可手术切除的肝癌病人。其它的Raf抑制剂也已经被公开或进入了临床试验，例如SB-590885，RAF-265，PLX-4032，GSK2118436和XL-281。

还有一些其他的B-Raf抑制剂。参见如美国专利申请公开2006/0189627，美国专利申请公开2006/0281751,美国专利申请公开2007/0049603,国际专利申请公开WO2007/002325,国际专利申请公开WO2007/002433,国际专利申请公开WO03/068773，国际专利申请公开WO03/068773和国际专利申请公开WO2007/013896。

某些含氮杂芳基取代的芳香基双环化合物已经被确定为Raf抑制剂。参见如国际专利申请公开WO2007/067444和美国专利申请公开2010/0197924。

还确定了某些Raf激酶抑制剂。参见如国际专利申请公开WO2005/062795,国际专利申请公开WO2008/079906,国际专利申请公开WO2008/079909,国际专利申请公开WO2006/066913,国际专利申请公开2008/028617和国际专利申请公开WO2009/012283。

本说明书中公开的化合物可以抑制Raf激酶如B-Raf激酶。本发明提供至少一种化合物，其选自于式I化合物：

其中:

Q选自C和N；

W选自C和N；

X选自CH₂和O；

Y选自NR¹²,O,和S；

Z选自O,S,NR¹³,CO,SO,SO₂,和CR¹³R¹⁴；

R¹,R²,R³,R⁴,R⁵和R⁶，它们可以相同或不同，其各自选自氢、卤素、卤代烷基、烷基、烯基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、炔基、-CN,-NR¹³R¹⁴,-OR¹³,-COR¹³,-CO₂R¹³,-CONR¹³R¹⁴,-C(＝NR¹³)NR¹⁴R¹⁵,-NR¹³COR¹⁴,-NR¹³CONR¹⁴R¹⁵,-NR¹³CO₂R¹⁴,-SO₂R¹³,-NR¹³SO₂NR¹⁴R¹⁵和-NR¹³SO₂R¹⁴,其中，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基、芳基和杂环基任选被至少一个取代基R¹⁶取代，或(R¹和R²)与它们所连接的环、和/或(R³和R⁴)与它们所连接的环、和/或(R⁵和R⁶)与它们所连接的环一起形成选自杂环基环和杂芳基环的稠环，所述杂环基环和杂芳基环任选被至少一个取代基R¹⁶取代；条件是当Q是N时，R¹不存在，并当W是N时，R⁵不存在；

R⁷选自氢、卤素、烷基、烷氧基、烷硫基；

R¹²选自氢和烷基；

R¹³,R¹⁴和R¹⁵,它们可以相同或不同，各自选自氢、卤代烷基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；或(R¹³和R¹⁴)与它们所连接的原子,和/或(R¹⁴和R¹⁵)与它们所连接的原子一起形成选自杂环基环和杂芳基环的环，所述杂环基环和杂芳基环任选被至少一个取代基R¹⁶取代；

R¹⁶选自卤素、卤代烷基、烷基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、炔基、氧代、CN,-OR',-NR'R”,-COR',-CO₂R',-CONR'R”,-C(＝NR')NR”R”',-NR'COR”,-NR'CONR'R”,-NR'CO₂R”,-SO₂R',-SO₂芳基、-NR'SO₂NR”R”'和NR'SO₂R”,其中R',R”,和R”'独立地选自氢、卤代烷基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，或(R'和R”)与它们所连接的原子,和/或(R”和R”')与它们所连接的原子一起形成选自杂环基环和杂芳基环的环。

还提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括至少一种药学上可接受的载体和本说明书中所描述的至少一种选自式(I)化合物的化合物，及其立体异构体和药学上可接受的盐。

还提供了一种治疗对抑制Raf激酶有应答的癌症的方法，所述方法包括给需要治疗这种癌症的受试者一定量的本文中所述的可有效治疗所述癌症的至少一种选自式(I)化合物的化合物，及其立体异构体和药学上可接受的盐。

还提供了至少一种化合物在生产用于抑制Raf激酶的药物中的用途，所述化合物选自本文所述的式(I)化合物,及其立体异构体和药学上可接受的盐。

还提供了至少一种化合物在生产用于治疗癌症的药物中的用途，所述化合物选自于式(I)化合物及其立体异构体和药学上可接受的盐。

本发明还涉及以下项：

1.至少一种化合物，其选自式I化合物：

及其立体异构体，和药学上可接受的盐，

其中

Q选自C和N；

W选自C和N；

X选自CH₂和O；

Y选自NR¹²,O,和S；

Z选自O,S,NR¹³,CO,SO,SO₂,和CR¹³R¹⁴；

R¹,R²,R³,R⁴,R⁵和R⁶，它们可以相同或不同，其各自选自氢、卤素、卤代烷基、烷基、烯基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、炔基、氰基，-NR¹³R¹⁴,-OR¹³,-COR¹³,-CO₂R¹³,-CONR¹³R¹⁴,-C(＝NR¹³)NR¹⁴R¹⁵,-NR¹³COR¹⁴,-NR¹³CONR¹⁴R¹⁵,-NR¹³CO₂R¹⁴,-SO₂R¹³,-NR¹³SO₂NR¹⁴R¹⁵、-NR¹³SO₂R¹⁴和-NR¹³SO₂芳基,其中，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基、芳基和杂环基任选被至少一个取代基R¹⁶取代，或(R¹和R²)与它们所连接的环、和/或(R³和R⁴)与它们所连接的环、和/或(R⁵和R⁶)与它们所连接的环一起形成选自杂环基环和杂芳基环的稠环，所述杂环基环和杂芳基环任选被至少一个取代基R¹⁶取代；条件是当Q是N时，R¹不存在，并当W是N时，R⁵不存在；

R⁷选自氢、卤素、烷基、烷氧基、烷硫基；

R¹²选自氢和烷基；

R¹³,R¹⁴和R¹⁵,它们可以相同或不同，各自选自氢、卤代烷基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；或(R¹³和R¹⁴)与它们所连接的原子,和/或(R¹⁴和R¹⁵)与它们所连接的原子一起形成选自杂环基环和杂芳基环的环，所述杂环基环和杂芳基环任选被至少一个取代基R¹⁶取代；

R¹⁶选自卤素、卤代烷基、烷基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、炔基、氧代、氰基，-OR',-NR'R”,-COR',-CO₂R',-CONR'R”,-C(＝NR')NR”R”',-NR'COR”,-NR'CONR'R”,-NR'CO₂R”,-SO₂R',-SO₂芳基、-NR'SO₂NR”R”'、NR'SO₂R”和-NR'SO₂芳基,其中R',R”,和R”'独立地选自氢、卤代烷基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，或(R'和R”)与它们所连接的原子,和/或(R”和R”')与它们所连接的原子一起形成选自杂环基环和杂芳基环的环。

2.根据项1所述的至少一种化合物，其选自式(II)化合物

及其立体异构体，和药学上可接受的盐，

其中

Q选自C和N；

X选自CH₂和O；

Y选自NR¹²,O,和S；

Z选自O,S,NR¹³,CO,SO,SO₂,和CR¹³R¹⁴；

R¹,R²,R³,R⁴,R⁸,R⁹,R¹⁰和R¹¹，可以相同或不同，其各自选自氢、卤素、卤代烷基、烷基、烯基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、炔基、氰基，-NR¹³R¹⁴,-OR¹³,-COR¹³,-CO₂R¹³,-CONR¹³R¹⁴,-C(＝NR¹³)NR¹⁴R¹⁵,-NR¹³COR¹⁴,-NR¹³CONR¹⁴R¹⁵,-NR¹³CO₂R¹⁴,-SO₂R¹³,-NR¹³SO₂NR¹⁴R¹⁵和-NR¹³SO₂R¹⁴，其中，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基、芳基和杂环基各自任选被至少一个取代基R¹⁶取代，或(R¹和R²)与它们所连接的环、和/或(R³和R⁴)与它们所连接的环、和/或(R⁸和R⁹)与它们所连接的环、和/或(R⁹和R¹⁰)与它们所连接的环、和/或(R¹⁰和R¹¹)与它们所连接的环一起形成选自杂环基环和杂芳基环的稠环，所述杂环基环和杂芳基环任选被至少一个取代基R¹⁶取代；条件是当Q是N时，R¹不存在；

R⁷选自氢、卤素、烷基、烷氧基、烷硫基；

R¹²选自氢和烷基；

R¹³,R¹⁴和R¹⁵,它们可以相同或不同，各自选自氢、卤代烷基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；或(R¹³和R¹⁴)与它们所连接的原子,和/或(R¹⁴和R¹⁵)与它们所连接的原子一起形成选自杂环基环和杂芳基环的环，所述杂环基环和杂芳基环任选被至少一个取代基R¹⁶取代；

R¹⁶选自卤素、卤代烷基、烷基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、炔基、氧代、氰基，-OR',-NR'R”,-COR',-CO₂R',-CONR'R”,-C(＝NR')NR”R”',-NR'COR”,-NR'CONR'R”,-NR'CO₂R”,-SO₂R',-SO₂芳基、-NR'SO₂NR”R”',NR'SO₂R”和-NR'SO₂芳基,其中R',R”,和R”'独立地选自氢、卤代烷基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，或(R'和R”)与它们所连接的原子,和/或(R”和R”')与它们所连接的原子一起形成选自杂环基环和杂芳基环的环。

3.根据项1所述的至少一种化合物，其选自式(III)化合物

及其立体异构体，和药学上可接受的盐，

其中：

X选自CH₂和O；

Z选自O,S,NR¹³,CO,SO,SO₂,和CR¹³R¹⁴；

A选自-CH₂-,-CH₂CH₂-,-CH＝CH-,＝CH-,-NR¹³-,-CH₂-O-,-O-,和-S-；

M选自＝CH-和-C(O)-；或M不存在；

R¹,R²,R⁸,R⁹,R¹⁰和R¹¹，可以相同或不同，其各自选自氢、卤素、卤代烷基、烷基、烯基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、炔基、-CN,-NR¹³R¹⁴,-OR¹³,-COR¹³,-CO₂R¹³,-CONR¹³R¹⁴,-C(＝NR¹³)NR¹⁴R¹⁵,-NR¹³COR¹⁴,-NR¹³CONR¹⁴R¹⁵,-NR¹³CO₂R¹⁴,-SO₂R¹³,-SO₂芳基、-NR¹³SO₂NR¹⁴R¹⁵和-NR¹³SO₂R¹⁴，其中，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基、芳基和杂环基各自任选被至少一个取代基R¹⁶取代，或(R¹和R²)与它们所连接的环、和/或(R⁸和R⁹)与它们所连接的环、和/或(R⁹和R¹⁰)与它们所连接的环、和/或(R¹⁰和R¹¹)与它们所连接的环一起形成选自杂环基环和杂芳基环的稠环，所述杂环基环和杂芳基环任选被至少一个取代基R¹⁶取代；

R¹²选自氢和烷基；

R¹³,R¹⁴和R¹⁵,它们可以相同或不同，各自选自氢、卤代烷基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；或(R¹³和R¹⁴)与它们所连接的原子,和/或(R¹⁴和R¹⁵)与它们所连接的原子一起形成选自杂环基环和杂芳基环的环，所述杂环基环和杂芳基环任选被至少一个取代基R¹⁶取代；

R¹⁶选自卤素、卤代烷基、烷基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、炔基、氧代、CN,-OR',-NR'R”,-COR',-CO₂R',-CONR'R”,-C(＝NR')NR”R”',-NR'COR”,-NR'CONR'R”,-NR'CO₂R”,-SO₂R',-SO₂芳基、-NR'SO₂NR”R”',NR'SO₂R”和-NR'SO₂芳基,其中R',R”,和R”'独立地选自氢、卤代烷基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，或(R'和R”)与它们所连接的原子,和/或(R”和R”')与它们所连接的原子一起形成选自杂环基环和杂芳基环的环。

4.根据项1所述的至少一种化合物，其选自式(IV)化合物

其立体异构体，及其药学可接受的盐，

其中：

B选自CH₂,O和NR¹³；

X选自CH₂和O；

R¹,R²,R⁸,R⁹,R¹⁰和R¹¹，可以相同或不同，其各自选自氢、卤素、卤代烷基、烷基、烯基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、炔基、-CN,-NR¹³R¹⁴,-OR¹³,-COR¹³,-CO₂R¹³,-CONR¹³R¹⁴,-C(＝NR¹³)NR¹⁴R¹⁵,-NR¹³COR¹⁴,-NR¹³CONR¹⁴R¹⁵,-NR¹³CO₂R¹⁴,-SO₂R¹³,-SO₂芳基、-NR¹³SO₂NR¹⁴R¹⁵和-NR¹³SO₂R¹⁴，其中，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基、芳基和杂环基各自任选被至少一个取代基R¹⁶取代，或(R¹和R²)与它们所连接的环、和/或(R⁸和R⁹)与它们所连接的环、和/或(R⁹和R¹⁰)与它们所连接的环、和/或(R¹⁰和R¹¹)与它们所连接的环一起形成选自杂环基环和杂芳基环的稠环，所述杂环基环和杂芳基环任选被至少一个取代基R¹⁶取代；

R¹²选自氢和烷基；

R¹³,R¹⁴和R¹⁵,它们可以相同或不同，各自选自氢、卤代烷基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；或(R¹³和R¹⁴)与它们所连接的原子,和/或(R¹⁴和R¹⁵)与它们所连接的原子一起形成选自杂环基环和杂芳基环的环，所述杂环基环和杂芳基环任选被至少一个取代基R¹⁶取代；

R¹⁶选自卤素、卤代烷基、烷基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、炔基、氧代、CN,-OR',-NR'R”,-COR',-CO₂R',-CONR'R”,-C(＝NR')NR”R”',-NR'COR”,-NR'CONR'R”,-NR'CO₂R”,-SO₂R',-SO₂芳基、-NR'SO₂NR”R”',NR'SO₂R”和-NR'SO₂芳基,其中R',R”,和R”'独立地选自氢、卤代烷基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，或(R'和R”)与它们所连接的原子,和/或(R”和R”')与它们所连接的原子一起形成选自杂环基环和杂芳基环的环。

5.根据项1所述的至少一种化合物，其选自式(V)化合物

其立体异构体，及其药学可接受的盐

其中

X选自CH₂和O。

R⁸,R⁹,R¹⁰和R¹¹，可以相同或不同，其各自选自氢、卤素、烷基、烯基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、炔基、-NR¹³R¹⁴,-OR¹³,-COR¹³,-CO₂R¹³,-CONR¹³R¹⁴,-C(＝NR¹³)NR¹⁴R¹⁵,-NR¹³COR¹⁴,-NR¹³CONR¹⁴R¹⁵,-NR¹³CO₂R¹⁴,-SO₂R¹³,-SO₂芳基、-NR¹³SO₂NR¹⁴R¹⁵和-NR¹³SO₂R¹⁴，其中，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基、芳基和杂环基各自任选被至少一个取代基R¹⁶取代，或(R⁸和R⁹)与它们所连接的环、和/或(R⁹和R¹⁰)与它们所连接的环、和/或(R¹⁰和R¹¹)与它们所连接的环一起形成选自杂环基环和杂芳基环的稠环，所述杂环基环和杂芳基环任选被至少一个取代基R¹⁶取代；

R¹³,R¹⁴和R¹⁵,它们可以相同或不同，各自选自氢、卤代烷基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；或(R¹³和R¹⁴)与它们所连接的原子,和/或(R¹⁴和R¹⁵)与它们所连接的原子一起形成选自杂环基环和杂芳基环的环，所述杂环基环和杂芳基环任选被至少一个取代基R¹⁶取代；

R¹⁶选自卤素、卤代烷基、烷基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、炔基、氧代、CN,-OR',-NR'R”,-COR',-CO₂R',-CONR'R”,-C(＝NR')NR”R”',-NR'COR”,-NR'CONR'R”,-NR'CO₂R”,-SO₂R',-SO₂芳基、-NR'SO₂NR”R”',NR'SO₂R”和-NR'SO₂芳基,其中R',R”,和R”'独立地选自氢、卤代烷基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，或(R'和R”)与它们所连接的原子,和/或(R”和R”')与它们所连接的原子一起形成选自杂环基环和杂芳基环的环。

6.至少一种化合物，其选自下列的化合物：

其立体异构体，及其药学可接受的盐。

7.根据项1所述的至少一种化合物，其所具有的Raf抑制活性对应于在Raf酶试验中IC₅₀值为10μM或者更低。

8.一种药物组合物，其包含至少一种药学上可接受的载体，和作为活性成分的治疗有效量的项1的至少一种化合物。

9.治疗对抑制Raf激酶有应答的癌症的方法，所述方法包括向对其有确定需要的对象给药有效量的项1-6中任一项的至少一种化合物来抑制所述Raf激酶。

10.一种制备用于抑制Raf激酶活性的药物的方法，所述方法包括将项1-6中任一项的至少一种化合物包含到所述药物中。

除根据上下文内容另有表明外，本说明书中所用的字、词组和符号通常是指具有如下含义。本文中的下述缩写和术语是指：

这里的术语“烷基”是指烃基，所述烃基选自直链的和支链的饱和烃基，所述饱和烃基包括1到18个碳原子，例如1到12个碳原子，进一步例如1到6个碳原子。烷基的例子可以选自甲基，乙基，1-丙基或正丙基("n-Pr")，2-丙基或异丙基("i-Pr")，1-丁基或正丁基("n-Bu")，2-甲基-1-丙基或异丁基("i-Bu")，1-甲基丙基或仲丁基("s-Bu")，1,1-二甲基乙基或叔丁基("t-Bu")。烷基的其它例子可以选自于1-戊基(n-戊基,--CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃),2-戊基(--CH(CH₃)CH₂CH₂CH₃),3-戊基(--CH(CH₂CH₃)₂),2-甲基-2-丁基(--C(CH₃)₂CH₂CH₃),3-甲基-2-丁基(--CH(CH₃)CH(CH₃)₂),3-甲基-1-丁基(--CH₂CH₂CH(CH₃)₂),2-甲基-1-丁基(--CH₂CH(CH₃)CH₂CH₃),1-己基(--CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃),2-己基(--CH(CH₃)CH₂CH₂CH₂CH₃),3-己基(--CH(CH₂CH₃)(CH₂CH₂CH₃)),2-甲基-2-戊基(--C(CH₃)₂CH₂CH₂CH₃),3-甲基-2-戊基(--CH(CH₃)CH(CH₃)CH₂CH₃),4-甲基-2-戊基(--CH(CH₃)CH₂CH(CH₃)₂),3-甲基-3-戊基(--C(CH₃)(CH₂CH₃)₂),2-甲基-3-戊基(--CH(CH₂CH₃)CH(CH₃)₂),2,3-二甲基-2-丁基(--C(CH₃)₂CH(CH₃)₂)和3,3-二甲基-2-丁基(--CH(CH₃)C(CH₃)₃基团。

这里的术语“烯基”指的是选自直链和支链烃基的烃基，所述烃基包括至少一个C＝C双键和2到18个如2到6个碳原子。烯基的例子可以选自于乙烯基或乙烯基(--CH＝CH₂),1-丙烯基(--CH＝CHCH₃),2-丙烯基(--CH₂CH＝CH₂),2-甲基-1-丙烯基,1-丁烯基,2-丁烯基,3-丁烯基,1,3-丁二烯基,2-甲基-1,3-丁二烯基,1-己烯基,2-己烯基,3-己烯基,4-己烯基,和1,3-己二烯基基团。

这里的术语“炔基”指的是选自直链和支链烃基的烃基，所述烃基包括至少一个C≡C三键和2到18个如2到6个碳原子。炔基的例子包括乙炔基(--C≡CH),1-丙炔基(-C≡CCH₃),2-丙炔基(炔丙基,-CH₂C≡CH),1-丁炔基,2-丁炔基,和3-丁炔基基团。

这里的术语“环烷基”指的是选自饱和和部分不饱和环烃基的烃基，所述烃基包括单环的和多环(例如，双环的和三环的)基团。例如，所述环烷基可以包括3到12个碳原子，如3到8个碳原子，进一步如3到6个、3到5个或3到4个碳原子。更进一步如所述环烷基可以选自于碳原子数为3到12，如3到8、3到6的单环基。单环环烷基的例子包括环丙基,环丁基,环戊基,1-环戊-1-烯基,1-环戊-2-烯基,1-环戊-3-烯基,环己基,1-环己-1-烯基,1-环己-2-烯基,1-环己-3-烯基,环己二烯基,环庚基,环辛基,环壬基,环癸基,环十一烷基,和环十二烷基。双环环烷基的例子包括由7到12个环原子组成的双环基或桥双环基，所述双环选自[4,4],[4,5],[5,5],[5,6]和[6,6]环系，所述桥双环选自双环[2.2.1]庚烷，双环[2.2.2]辛烷,，和双环[3.2.2]壬烷。所述的环可以是饱和的或具有至少一个双键(比如，部分不饱和)，但不是完全共轭的，且不是芳香族的，如本文所定义的芳香族。

这里的术语“芳香基”选自：

5元和6元的碳环芳香环，例如，苯基；

双环体系如7元到12元的双环系，其中至少有一个环是碳环和芳香环，如所述双环体系选自例如萘，茚满和1,2,3,4-四氢喹啉；和

三环体系如10到15元三环体系，其中至少有一个环是碳环和芳香环，如芴。

例如，所述芳基是选自于将5元和6元碳环芳香环稠合到5元到7元环烷基或杂环上形成的芳基，所述5元到7元环烷基或杂环任选包含至少一个选自N,O和S的杂原子，条件是如果所述碳环芳香环稠合有杂环，那么连接点在碳环芳香环上，如果所述的碳环芳香环与环烷基稠合，那么连接点可以在碳环芳香环或环烷基上。形成于取代的苯衍生物而且在环原子中具有自由价的二价基被称为取代的亚苯基自由基。单价多环烃基的二价自由基的命名是通过在相应的单价自由基的名称中加入“-亚基"，如将有两个连接点的萘基称作亚萘基，所述单价多环烃基的名称通过从自由价的碳原子上去除一个氢原子以“-基”结束。然而，无论如何芳基都不包括杂芳基或与杂芳基重叠，下面将分别定义。因此，如果一个或多个碳环芳香环与杂环芳香环稠合，所得的环系统为本说明书中定义的杂芳基，而非芳基。

这里的术语“卤素”或“卤代”指的是F,Cl,Br或I。

这里的术语“杂芳基”选自于：

5到7元芳香的单环，其包含至少一个杂原子，例如，所述杂原子为1到4个，或者，在一些实施方案中，1到3个，所述杂原子选自N,O和S,其余的环原子为碳；

8元到12元双环，其包括至少一个杂原子，如1-4个，或在某些实施方案中，为1-3个或在其他的实施方案中，为1-2个，所述杂原子选自N,O和S，其余的环原子为碳，并且其中至少一个环是芳香族的，并且芳香环上至少有一个杂原子；并且

11到14元三环，其包括至少一个杂原子，例如，从1到4，或，在一些实施例中，从1到3个，或在其它实施例中，1到2个，杂原子选自N,O,和S，其余的环原子是碳并且至少一个环是芳香族的，并且芳香环上至少有一个杂原子。

例如，杂芳基包括5到7元杂芳环，其稠合有5到7元环烷基环。对于这样的其中仅一个环包含至少一个杂原子的稠合双环杂芳环体系，连接点可以在杂芳环或环烷基环。

当杂芳基上的S和O原子的总数超过1时，这些杂原子就不会相邻。在一些实施例中，杂芳基上的S和O的总数不超过2。在一些实施例中，杂芳环上S和O的总数不超过1。

杂芳基的例子包括，但是不仅仅限于(从优先指定为1的连接位置编号)吡啶基(比如2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基)，噌啉基，吡嗪基，2,4-嘧啶基，3,5-嘧啶基，2,4-咪唑基，咪唑并吡啶基，异噁唑基，噁唑基，噻唑基，异噻唑基，噻二唑，四唑基，噻吩基,三嗪基,苯并噻吩基,呋喃基,苯并呋喃基,苯并咪唑基,吲哚基,异吲哚基,二氢吲哚基,酞嗪基,吡嗪基,哒嗪基,吡咯基,三唑基,喹啉基,异喹啉基,吡唑基,吡咯并吡啶基(比如1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基),吡唑并吡啶基(比如1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基),苯并噁唑基(比如苯并[d]噁唑-6-基)，蝶啶基,嘌呤基,1-氧杂-2,3-二唑基,1-氧杂-2,4-二唑基,1-氧杂-2,5-二唑基,1-氧杂-3,4-二唑基,1-硫杂-2,3-二唑基,1-硫杂-2,4-二唑基,1-硫杂-2,5-二唑基,1-硫杂3,4-二唑基,呋咱基,苯并呋咱基,苯并噻吩基,苯并噻唑基,苯并噁唑基,喹唑啉基,喹喔啉基,二氮杂萘基,呋喃并吡啶基,苯并噻唑基(比如苯并[d]噻唑-6-基),吲唑基(比如1H-吲唑-5-基)和5,6,7,8-四氢异喹啉。

这里的术语“杂环的”或“杂环”或“杂环基”指的是选自4到12元的单环，双环，三环的环，所述杂环是饱和和部分不饱和环，包括除至少一个杂原子外的至少一个碳原子，比如杂原子从1到4，进一步从1到3，或更进一步比如1或2个杂原子，所述杂原子选自氧，氮和硫。这里的“杂环”也指5到7元杂环，所述杂环至少包括一个选自N,O和S中的杂原子，且与5-，6-和/或7元的环烷基，碳环芳香族或杂芳环稠合，条件是当所述杂环与碳环芳香环或杂芳环稠合时，连接点在杂环上，而且当所述杂环与环烷基稠合时，连接点可以是在环烷基或杂环上。这里的“杂环”也指脂肪族的螺环，所述螺环包括至少一个选自N,O,和S,的杂原子，条件是连接点在所述杂环上。上述的这些环可能是饱和的或含有至少一个双键(也就是部分不饱和)。杂环可能被氧代取代。连接点可能是杂环上的碳原子或杂原子。杂环不是这里所定义的杂芳环。

杂环的例子包括，但不仅局限于(从优先指定为1的连接位置编号)1-吡咯烷基，2-吡咯烷基,2,4-咪唑烷基,2,3-吡唑烷基,1-哌啶基,2-哌啶基,3-哌啶基,4-哌啶基,2,5-哌嗪基,吡喃基,2-吗啉基,3-吗啉基,环氧乙烷基,氮杂环丙烷基,环硫乙烷基,氮杂环丁基,氧杂环丁烷基，硫杂环丁基,1,2-二硫杂环丁基,1,3-二硫杂环丁基,二氢吡啶基,四氢吡啶基,硫代吗啉基,氧硫杂环己烷基,哌嗪基,高哌嗪基,高哌啶基，氮杂环庚烷基，氧杂环庚烷基，硫杂环庚烷基，1,4-氧硫杂环己烷基，1,4-二氧杂环庚烷基，1,4-氧硫杂环庚烷基，1,4-氮氧杂环庚烷基，1,4-二硫杂环庚烷基，1,4-氮硫杂环庚烷基和1,4-二氮杂环庚烷，1-1,4-二噻烷基，1,4-氮硫杂环己烷基，氧氮杂基，二氮杂基，硫氮杂基，二氢噻吩基，二氢吡喃基，二氢呋喃基，四氢呋喃基，四氢噻吩基，四氢吡喃基，四氢噻喃基，1-吡咯啉基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，吲哚啉基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，1,4-二氧杂环己烷基，1,3-二氧环戊基，吡唑啉基，吡唑烷基，二噻烷基，二硫杂环戊基，吡唑烷基，咪唑啉基，嘧啶酮基，1,1-二氧代-硫代吗啉基，3-氮杂双环[3.1.0]己基，3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基，氮杂双环[2.2.2]己基。取代的杂环基还包括一个或多个氧代基团取代的环体系，比如N-氧化哌啶基，N-氧化吗啉基，1-氧代-1-硫代吗啉基和1,1-二氧代-1-硫代吗啉基。

这里的术语“稠环”指的是多环体系，例如，双环或三环体系，其中两个环仅共用两个环原子和一个化学键。稠环的例子可以包括稠合的双环环烷基环，所述双环环烷基环具有排列成双环的7到12个环原子，所述双环选自如上所述的[4,4],[4,5],[5,5],[5,6]和[6,6]环体系；稠合双环芳香环，例如如上所述的7到12元双环芳香环体系，稠合三环芳香环，例如如上所述的10到15元三环芳香环体系；稠合的双环杂芳环，例如如上所述的8-到12-元双环杂芳香环体系，稠合的三环杂芳环，例如如上所述的11-到14-元三环杂芳香环体系；以及如上所述的稠合双环或三环杂环基环。

这里所述的化合物可以含有不对称中心，因而可以作为对映异构体存在。当这里所述的化合物具有两个或更多个不对称中心时，它们另外可以作为非对映异构体存在。对映异构体和非对映异构体属于广泛的一类立体异构体。所有这些可能的立体异构体，作为大体上纯的拆分的对映异构体，外消旋混合物，和非对映体混合物，包括在本发明中。本文所公开的所述化合物的全部立体异构体和/或其药学上可接受的盐都包括在内。除非另外的特别提到，否则提到的一种异构体适用于任何一种可能的异构体。无论何时同分异构组分未指明的，所有可能的同分异构体都包括在内。

本发明中使用的术语"大体上纯的"意思是目标立体异构体所包含的其它立体异构体的重量不超过35％，比如不超过30％，更进一步不超过25％,甚至不超过20％。在一些实施例中，术语"大体上纯的"意思是目标立体异构体所包含的其它立体异构体的重量不超过10％，例如不超过5％，比如不超过1％。

当本发明所述的化合物包含烯族双键时，除非另外详细的说明，否则这些双键包括E和Z式几何异构体。

本发明所述的一些化合物可以存在不同的氢原子连接点，被称为互变异构体。例如，包括羰基-CH₂C(O)-基团(酮式)的化合物可以经历互变异构形成羟基-CH＝C(OH)-基团(烯醇式)。单一形式以及混合物形式的酮式和烯醇式在适用时，也包括在内。

将反应产物彼此分离，或者跟原料分开是有利的。每一步或一连串几步的目标物被分离和/或纯化(下文中称为分离)通过本领域中常用的技术达到需要的均匀度。代表性的分离技术包括多相萃取，用一种溶剂或混合溶剂重结晶，蒸馏，升华，或色谱法。色谱法可以涉及到许多方法，包括例如：反相和正相；分子筛，离子交换，高，中，低压液相色谱法和设备；小型分析(smallscaleanalytical)；模拟化移动床("SMB")和制备薄层或厚层层析法，和小型薄层和快速色谱技术。可以使用一些在本领域常用的技术来达到所希望的分离度。

非对映异构体的混合物可以利用它们物理化学的差异通过本领域公知的技术被分离成各自的非对映异构体，比如通过色谱法和/或分步结晶法。对映异构体能够通过将对映异构体混合物与合适的光学活性化合物(例如，手性助剂如手性醇或Mosher酰氯)反应转化为非对映异构体的混合物，然后将非对映异构体的混合物分离，并将各个非对映异构体转化(如水解)为相应的纯对映异构体。对映异构体还能够用手性HPLC柱分离。

单一的立体异构体(例如大体上纯的对映异构体)可以通过拆分外消旋混合物的方法获得，比如利用光学活性的拆分剂形成非对映体的方法(Eliel,E.和Wilen,S.StereochemistryofOrganicCompounds.NewYork:JohnWiley&Sons,Inc.,1994；Lochmuller,C.H.,等人."Chromatographicresolutionofenantiomers:Selectivereview."J.Chromatogr.,113(3)(1975):pp.283-302)。本发明的手性化合物的外消旋混合物可以通过任何适合的方法来分离，包括：(1)与手性化合物形成离子的，非对映异构的盐，然后通过分步结晶或其它方法分离，(2)与手性衍生试剂形成非对映异构化合物，分离形成的非对映异构体以及转化成纯的立体异构体，(3)直接在手性条件下分离大体上纯或富含的立体异构体。参见：Wainer,IrvingW.,Ed.DrugStereochemistry:AnalyticalMethodsandPharmacology.NewYork:MarcelDekker,Inc.,1993.

“药学中可接受的盐”包括但不仅限于无机酸盐，选自比如，盐酸盐，磷酸盐，磷酸氢盐，氢溴酸盐，硫酸盐，亚硫酸盐和硝酸盐；也包括有机盐，选自例如苹果酸盐，马来酸盐，延胡索酸盐，酒石酸盐，琥珀酸盐，柠檬酸盐，乳酸盐，甲磺酸盐，对甲苯磺酸盐，2-羟基乙基磺酸盐，苯甲酸盐，水杨酸盐，硬脂酸盐，链烷酸盐比如乙酸盐，和HOOC-(CH₂)_n-COOH的盐，其中n选自0到4。类似地，药学中可接受的阳离子的例子包括但不限于钠，钾，钙，铝，锂和铵。

另外，如果本文中所述的化合物以酸加成盐形式得到，其游离碱可以通过碱化其盐溶液来得到。相反地，如果产物是游离碱，加成盐(例如药学可接受的加成盐)可以通过将游离碱溶于合适的有机溶剂并且用酸处理其溶液的方法制备，与由碱性化合物制备酸加成盐的常规程序一致。所属领域技术人员会识别各种合成方法，所述合成方法不需过度的实验就可以用于制备无毒的药学可接受的加成盐。

这里定义的“药学可接受的盐”包括式I，II，III，IV和/或V中至少一种化合物的盐，以及式I，II，III，IV和/或V中至少一种化合物的立体异构体的盐，比如对映异构体的盐，和/或非对映异构体的盐。

"治疗(Treating)"，"治疗(treat)"，治疗(treatment)"或者"缓解"指的是施用本文公开的至少一种化合物和/或其至少一种立体异构体，和/或至少一种药学可接受的盐给确认需要其的受试者，例如，所述受试者患有癌症。

术语“有效量”指的是本文公开的至少一种化合物和/或其至少一种立体异构体，和/或至少一种药学可接受的盐的以下量，所述量可在受试者中有效“治疗”(如上所定义)疾病或机能紊乱。

本文所述的术语“至少一个取代基”包括，例如，从1到4，比如从1到3，进一步比如从1到2个取代基。例如本文所述的“至少一个取代基R¹⁶”包括从1到4，比如从1到3，进一步比如从1到2个选自本文所述R¹⁶列表中的取代基。

提供了至少一种选自于式I化合物中的化合物：

及其立体异构体，和药学上可接受的盐，

其中：

Q选自C和N；

W选自C和N；

X选自CH₂和O；

Y选自NR¹²,O,和S；

Z选自O,S,NR¹³,CO,SO,SO₂,和CR¹³R¹⁴；

R¹,R²,R³,R⁴,R⁵和R⁶，它们可以相同或不同，其各自选自氢、卤素、卤代烷基、烷基、烯基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、炔基、-CN,-NR¹³R¹⁴,-OR¹³,-COR¹³,-CO₂R¹³,-CONR¹³R¹⁴,-C(＝NR¹³)NR¹⁴R¹⁵,-NR¹³COR¹⁴,-NR¹³CONR¹⁴R¹⁵,-NR¹³CO₂R¹⁴,-SO₂R¹³,-NR¹³SO₂NR¹⁴R¹⁵,-NR¹³SO₂R¹⁴和-NR¹³SO₂芳基，其中，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基、芳基和杂环基任选被至少一个取代基R¹⁶取代，或(R¹和R²)与它们所连接的环、和/或(R³和R⁴)与它们所连接的环、和/或(R⁵和R⁶)与它们所连接的环一起形成选自杂环基环和杂芳基环的稠环，所述杂环基环和杂芳基环任选被至少一个取代基R¹⁶取代；条件是当Q是N时，R¹不存在，并当W是N时，R⁵不存在；

R⁷选自氢、卤素、烷基、烷氧基、烷硫基；

R¹²选自氢和烷基；

R¹³,R¹⁴和R¹⁵,它们可以相同或不同，各自选自氢、卤代烷基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；或(R¹³和R¹⁴)与它们所连接的原子,和/或(R¹⁴和R¹⁵)与它们所连接的原子一起形成选自杂环基环和杂芳基环的环，所述杂环基环和杂芳基环任选被至少一个取代基R¹⁶取代；

R¹⁶选自卤素、卤代烷基、烷基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、炔基、氧代、CN,-OR',-NR'R”,-COR',-CO₂R',-CONR'R”,-C(＝NR')NR”R”',-NR'COR”,-NR'CONR'R”,-NR'CO₂R”,-SO₂R',-SO₂芳基、-NR'SO₂NR”R”',NR'SO₂R”和-NR'SO₂芳基，其中R',R”,和R”'独立地选自氢、卤代烷基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，或(R'和R”)与它们所连接的原子,和/或(R”和R”')与它们所连接的原子一起形成选自杂环基环和杂芳基环的环。

在一些实施例中，X是CH₂。

在一些实施例中，X是O。

在一些实施例中，Y是NH且W是C。

在一些实施例中，Y是S且W是C。

在一些实施例中，Q是C。

在一些实施例中，Q是N且R¹是不存在的。

在一些实施例中，Z是O。

在一些实施例中，每个R¹和R²是氢原子。

在一些实施例中，R³和R⁴与它们所连接的环一起形成选自杂环或杂芳环的稠环，比如二氮杂萘基(例如，二氢二氮杂萘基)，吡咯并吡啶基(例如，吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基，和嘌呤基，所述的环任选被至少一个取代基R¹⁶例如氧代取代。

在一些实施例中，R³和R⁴可以相同或者不同，其各自选自氢，-CONR¹³R¹⁴，比如-CONHCH₃，和杂芳基(例如，咪唑)，其任选被至少一个取代基R¹⁶取代，比如任选被至少一个卤代烷基取代，例如其中卤代烷基是-CF₃。

在一些实施例中，R⁵和R⁶与它们所连接的环一起形成稠环，该稠环为杂芳环，比如苯并咪唑基(例如，1H-苯并[d]咪唑-2-基)，和咪唑并吡啶基(比如3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)，所述杂芳环任选被至少一个取代基R¹⁶取代，比如任选被卤代烷基(例如，-CF₃)，烷基(例如，甲基，叔丁基)，卤素，CN，卤代烷氧基(例如，OCF₃)，烷氧基(例如，甲氧基)，羟基和苯基取代。

在一些实施例中，R⁵和R⁶可以相同或不同，其各自选自于氢，芳基比如苯基和杂芳基(例如吡啶基)，且任选被至少一个取代基R¹⁶取代，比如任选被卤代烷基(例如，-CF₃)，烷基(例如，甲基，叔丁基)，卤素，CN，卤代烷氧基(例如，OCF₃)，烷氧基(例如，甲氧基)，羟基和苯基取代。

在一些实施例中，至少一种选自式(I)化合物的化合物包括其立体异构体及药学可接受的盐是选自下列式(II)中的化合物。

其立体异构体，及其药学可接受的盐，

其中：

Q选自C和N；

X选自CH₂和O；

Y选自NR¹²,O,和S；

Z选自O,S,NR¹³,CO,SO,SO₂,和CR¹³R¹⁴；

R¹,R²,R³,R⁴,R⁸,R⁹,R¹⁰和R¹¹，可以相同或不同，其各自选自氢、卤素、卤代烷基、烷基、烯基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、炔基、-CN,-NR¹³R¹⁴,-OR¹³,-COR¹³,-CO₂R¹³,-CONR¹³R¹⁴,-C(＝NR¹³)NR¹⁴R¹⁵,-NR¹³COR¹⁴,-NR¹³CONR¹⁴R¹⁵,-NR¹³CO₂R¹⁴,-SO₂R¹³,-NR¹³SO₂NR¹⁴R¹⁵和-NR¹³SO₂R¹⁴，其中，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基、芳基和杂环基任选被至少一个取代基R¹⁶取代，或(R¹和R²)与它们所连接的环、和/或(R³和R⁴)与它们所连接的环、和/或(R⁸和R⁹)与它们所连接的环、和/或(R⁹和R¹⁰)与它们所连接的环、和/或(R¹⁰和R¹¹)与它们所连接的环一起形成选自杂环基环和杂芳基环的稠环，所述杂环基环和杂芳基环任选被至少一个取代基R¹⁶取代；条件是当Q是N时，R¹不存在；

R⁷选自氢、卤素、烷基、烷氧基、烷硫基；

R¹²选自氢和烷基；

R¹³,R¹⁴和R¹⁵,它们可以相同或不同，各自选自氢、卤代烷基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；或(R¹³和R¹⁴)与它们所连接的原子,和/或(R¹⁴和R¹⁵)与它们所连接的原子一起形成选自杂环基环和杂芳基环的环，所述杂环基环和杂芳基环任选被至少一个取代基R¹⁶取代；

R¹⁶选自卤素、卤代烷基、烷基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、炔基、氧代、CN,-OR',-NR'R”,-COR',-CO₂R',-CONR'R”,-C(＝NR')NR”R”',-NR'COR”,-NR'CONR'R”,-NR'CO₂R”,-SO₂R',-SO₂芳基、-NR'SO₂NR”R”',NR'SO₂R”和-NR'SO₂芳基,其中R',R”,和R”'独立地选自氢、卤代烷基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，或(R'和R”)与它们所连接的原子,和/或(R”和R”')与它们所连接的原子一起形成选自杂环基环和杂芳基环的环。

在一些实施例中，式(II)中X是O。

在一些实施例中，式(II)中X是CH₂。

在一些实施例中，式(II)中Y是S。

在一些实施例中，式(II)中Z是O。

在一些实施例中，式(II)中Q是C。

在一些实施例中，式(II)中Q是N且式(II)中R¹不存在。

在一些实施例中，R³和R⁴与它们所连接的环一起形成选自杂环或杂芳环的稠环，比如二氮杂萘基(例如，二氢二氮杂萘基)，吡咯并吡啶基(例如，吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)，和嘌呤基，所述的环任选被至少一个取代基R¹⁶例如氧代取代。

在一些实施例中，每个R¹和R²是氢。

在一些实施例中，R³和R⁴可以相同或者不同，其各自选自氢，-CONR¹³R¹⁴，比如-CONHCH₃，和杂芳基(例如，咪唑)，其任选被至少一个取代基R¹⁶取代，比如任选被至少一个卤代烷基取代，例如其中卤代烷基是-CF₃。

在一些实施例中，式(II)中R⁸,R⁹,R¹⁰,和R¹¹可以相同或不同，其各自选自烷基(例如，甲基，叔丁基)，氢，卤代烷基(例如，-CF₃)，卤素，羟基，-CN，烷氧基(例如，甲氧基)，卤代烷氧基(例如，OCF₃)和芳香基(例如，苯基)。

在一些实施例中，至少一种选自式(I)化合物的化合物包括其立体异构体及药学可接受的盐是选自式(III)中的化合物。

其立体异构体，及其药学可接受的盐，

其中：

X选自CH₂和O；

Z选自O,S,NR¹³,CO,SO,SO₂,和CR¹³R¹⁴；

A选自-CH₂-,-CH₂CH₂-,-CH＝CH-,＝CH-,-NR¹³-,-CH₂-O-,-O-,和-S-；

M选自＝CH-和-C(O)-；或M不存在；

R¹,R²,R⁸,R⁹,R¹⁰和R¹¹，可以相同或不同，其各自选自氢、卤素、卤代烷基、烷基、烯基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、炔基、-CN,-NR¹³R¹⁴,-OR¹³,-COR¹³,-CO₂R¹³,-CONR¹³R¹⁴,-C(＝NR¹³)NR¹⁴R¹⁵,-NR¹³COR¹⁴,-NR¹³CONR¹⁴R¹⁵,-NR¹³CO₂R¹⁴,-SO₂R¹³,-SO₂芳基、-NR¹³SO₂NR¹⁴R¹⁵和-NR¹³SO₂R¹⁴，其中，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基、芳基和杂环基任选被至少一个取代基R¹⁶取代，或(R¹和R²)与它们所连接的环、和/或(R⁸和R⁹)与它们所连接的环、和/或(R⁹和R¹⁰)与它们所连接的环、和/或(R¹⁰和R¹¹)与它们所连接的环一起形成选自杂环基环和杂芳基环的稠环，所述杂环基环和杂芳基环任选被至少一个取代基R¹⁶取代；

R¹²选自氢和烷基；

R¹³,R¹⁴和R¹⁵,它们可以相同或不同，各自选自氢、卤代烷基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；或(R¹³和R¹⁴)与它们所连接的原子,和/或(R¹⁴和R¹⁵)与它们所连接的原子一起形成选自杂环基环和杂芳基环的环，所述杂环基环和杂芳基环任选被至少一个取代基R¹⁶取代；

R¹⁶选自卤素、卤代烷基、烷基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、炔基、氧代、CN,-OR',-NR'R”,-COR',-CO₂R',-CONR'R”,-C(＝NR')NR”R”',-NR'COR”,-NR'CONR'R”,-NR'CO₂R”,-SO₂R',-SO₂芳基、-NR'SO₂NR”R”',NR'SO₂R”和-NR'SO₂芳基,其中R',R”,和R”'独立地选自氢、卤代烷基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，或(R'和R”)与它们所连接的原子,和/或(R”和R”')与它们所连接的原子一起形成选自杂环基环和杂芳基环的环。

在一些实施例中，式(III)中A-M是-CH₂-CH₂-C(O)-。

在一些实施例中，式(III)中A-M是-CH＝CH-。

在一些实施例中，式(III)中A-M是-CH₂-O-C(O)-。

在一些实施例中，式(III)中R¹²是H。

在一些实施例中，式(III)中X是O。

在一些实施例中，式(III)中X是CH₂。

在一些实施例中，式(III)中Z是O。

在一些实施例中，式(III)中R⁸,R⁹,R¹⁰,和R¹¹可以相同或不同，其各自选自烷基(例如，甲基，叔丁基)，氢，卤代烷基(例如，-CF₃)，卤素，羟基，-CN，烷氧基(例如，甲氧基)，卤代烷氧基(例如，OCF₃)和芳香基(例如，苯基)。

在一些实施例中，至少一种选自式(I)化合物的化合物,其立体异构体及其药学可接受的盐是选自式(IV)中的化合物。

其立体异构体，及其药学可接受的盐，

其中：

B选自CH₂,O和NR¹³；

X选自CH₂和O；

R¹,R²,R⁸,R⁹,R¹⁰和R¹¹，可以相同或不同，其各自选自氢、卤素、卤代烷基、烷基、烯基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、炔基、-CN,-NR¹³R¹⁴,-OR¹³,-COR¹³,-CO₂R¹³,-CONR¹³R¹⁴,-C(＝NR¹³)NR¹⁴R¹⁵,-NR¹³COR¹⁴,-NR¹³CONR¹⁴R¹⁵,-NR¹³CO₂R¹⁴,-SO₂R¹³,-SO₂芳基、-NR¹³SO₂NR¹⁴R¹⁵和-NR¹³SO₂R¹⁴，其中，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基、芳基和杂环基任选被至少一个取代基R¹⁶取代，或(R¹和R²)与它们所连接的环、和/或(R⁸和R⁹)与它们所连接的环、和/或(R⁹和R¹⁰)与它们所连接的环、和/或(R¹⁰和R¹¹)与它们所连接的环一起形成选自杂环基环和杂芳基环的稠环，所述杂环基环和杂芳基环任选被至少一个取代基R¹⁶取代；

R¹²选自氢和烷基；

R¹³,R¹⁴和R¹⁵,它们可以相同或不同，各自选自氢、卤代烷基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；或(R¹³和R¹⁴)与它们所连接的原子,和/或(R¹⁴和R¹⁵)与它们所连接的原子一起形成选自杂环基环和杂芳基环的环，所述杂环基环和杂芳基环任选被至少一个取代基R¹⁶取代；

R¹⁶选自卤素、卤代烷基、烷基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、炔基、氧代、CN,-OR',-NR'R”,-COR',-CO₂R',-CONR'R”,-C(＝NR')NR”R”',-NR'COR”,-NR'CONR'R”,-NR'CO₂R”,-SO₂R',-SO₂芳基、-NR'SO₂NR”R”',NR'SO₂R”和-NR'SO₂芳基,其中R',R”,和R”'独立地选自氢、卤代烷基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，或(R'和R”)与它们所连接的原子,和/或(R”和R”')与它们所连接的原子一起形成选自杂环基环和杂芳基环的环。

在一些实施例中，R¹和R²可以相同或不同，其各自选自氢，烷基和卤素。

在一些实施例中，式(IV)中R¹²是H。

在一些实施例中，式(IV)中X是O。

在一些实施例中，式(IV)中X是CH₂。

在一些实施例中，式(IV)中R⁸,R⁹,R¹⁰,和R¹¹可以相同或不同，其各自选自烷基(例如，甲基，叔丁基)，氢，卤代烷基(例如，-CF₃)，卤素，羟基，-CN，烷氧基(例如，甲氧基)，卤代烷氧基(例如，OCF₃)和芳香基(例如，苯基)。

在一些实施例中，至少一种选自式(I)化合物的化合物,其立体异构体及其药学可接受的盐是选自式(V)中的化合物。

其立体异构体，及其药学可接受的盐，

其中

X选自CH₂和O。

R⁸,R⁹,R¹⁰和R¹¹，可以相同或不同，其各自选自氢、卤素、烷基、烯基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、炔基、-CN,-NR¹³R¹⁴,-OR¹³,-COR¹³,-CO₂R¹³,-CONR¹³R¹⁴,-C(＝NR¹³)NR¹⁴R¹⁵,-NR¹³COR¹⁴,-NR¹³CONR¹⁴R¹⁵,-NR¹³CO₂R¹⁴,-SO₂R¹³,-SO₂芳基、-NR¹³SO₂NR¹⁴R¹⁵和-NR¹³SO₂R¹⁴，其中，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基、芳基和杂环基任选被至少一个取代基R¹⁶取代，或(R⁸和R⁹)与它们所连接的环、和/或(R⁹和R¹⁰)与它们所连接的环、和/或(R¹⁰和R¹¹)与它们所连接的环一起形成选自杂环基环和杂芳基环的稠环，所述杂环基环和杂芳基环任选被至少一个取代基R¹⁶取代；

R¹³,R¹⁴和R¹⁵,它们可以相同或不同，各自选自氢、卤代烷基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；或(R¹³和R¹⁴)与它们所连接的原子,和/或(R¹⁴和R¹⁵)与它们所连接的原子一起形成选自杂环基环和杂芳基环的环，所述杂环基环和杂芳基环任选被至少一个取代基R¹⁶取代；

R¹⁶选自卤素、卤代烷基、烷基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、炔基、氧代、CN,-OR',-NR'R”,-COR',-CO₂R',-CONR'R”,-C(＝NR')NR”R”',-NR'COR”,-NR'CONR'R”,-NR'CO₂R”,-SO₂R',-SO₂芳基、-NR'SO₂NR”R”',NR'SO₂R”和-NR'SO₂芳基,其中R',R”,和R”'独立地选自氢、卤代烷基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，或(R'和R”)与它们所连接的原子,和/或(R”和R”')与它们所连接的原子一起形成选自杂环基环和杂芳基环的环。

在一些实施例中，式(V)中的至少一种化合物是光学纯的。

在一些实施例中，式(V)中的X是O。

在一些实施例中，式(V)中的X是CH₂。

在一些实施例中，式(V)中的R⁸,R⁹,R¹⁰,和R¹¹可以相同或者不同，其各自选自烷基(例如，甲基，叔丁基)，氢，卤代烷基(例如，-CF₃)，卤素，羟基，-CN，烷氧基(例如，甲氧基)，卤代烷氧基(例如，OCF₃)和芳香基(例如，苯基)。

本文也提供了至少一种选自下列化合物中的化合物，其立体异构体，及其药学接受的盐：

本文也提供了选自以下列出的立体化学化合物中的至少一种化合物：

本发明所公开的化合物，和/或它们的药学上可接受的盐，可以从市售的起始原料与本申请公开的内容一起合成。下面的方案说明了本文所公开的一些化合物的制备方法。

方案I

Pr＝保护基团；

PrO＝羟基保护基团；

Alk＝烷基；

Halo＝卤素；

在这个方案中，式1中市售的羟基苯并呋喃或羟基茚的羟基被羟基保护基团(如甲基，乙基，异丙基，苄基，对甲氧基苄基，三苯甲基，甲氧基甲基，四氢吡喃基乙酰基，苯甲酸酯基，三甲基硅烷基，三乙基硅烷基，三异丙基硅烷基，叔丁基二甲基硅烷基或叔丁基二苯基硅烷基，进一步，如来自苄溴的苄基，和来自TBSCl的叔丁基二苯基硅烷基)保护来提供式2中被保护的羟基苯并呋喃或羟基茚。式2中的化合物与重氮醋酸烷基酯(重氮醋酸乙基酯)在Rh或Cu催化剂的条件下反应得到式3中环丙烷衍生物。式3中的手性衍生物可以使用从Cu(OOCCF₃)₂和手性氨基醇原位形成的手性催化剂或市售的手性Rh催化剂得到。式3中的化合物如上所述脱保护得到式4中的苯酚衍生物(例如，TBS保护基团可以通过吡啶氢氟酸脱去)。生成的式4中的苯酚衍生物可以与式5中的卤代杂芳基衍生物(比如式5中的氟代杂芳环衍生物)反应得到式6中的化合物，该化合物随后通过使用碱(比如氢氧化钠)被水解成式7中的游离酸。所述酸7的进一步偶联和环化在众所周知的标准条件下完成得到式I中的化合物。

还提供了一种治疗对抑制Raf激酶有应答的癌症的方法，该方法包括给予需要治疗所述癌症的患者如哺乳动物或人类，有效剂量的至少一种化合物，该化合物选自本文所述的通式(I)(例如通式(II),(III),(IV)和(V))化合物，及其立体异构体和其药学上接受的盐。

选自通式(I)(例如通式(II),(III),(IV)和(V))化合物中的至少一种化合物，及其立体异构体，和其药学上接受的盐，在治疗中可以采用单独给药，或者与至少一种其他治疗药物联合给药。在一些实施例中，选自式(I)(例如通式(II),(III),(IV)和(V))化合物的化合物，其立体异构体，以及药学上可接受的盐可以与至少一种额外的治疗试剂组合使用。至少一种另外的治疗试剂比如可以选自于抗增殖、抗癌症和化疗试剂。本专利公开的至少一种化合物和/或至少一种药学上可以接受的盐可以和至少一种其它的治疗试剂以单一或者不同的剂型联用。当给予不同剂型时，至少一种其它的治疗试剂可以在给药本发明中公开的至少一种化合物和/或至少一种药学上可以接受的盐之前、同时或之后给予。“化疗试剂”是不考虑作用机制，用于治疗癌症的化合物。化疗试剂可以是在“靶向治疗”和常规化疗中使用的化合物。合适的化疗试剂可以选自比如引起细胞凋亡的试剂；多聚核苷酸(如，核酶)；多肽(如，酶)；药物；生物模拟物；生物碱；烷基化试剂；抗肿瘤的抗生素；抗代谢物；激素；铂化合物；与抗癌药物，毒素，和/或者放射性核素缀合的单克隆抗体；生物应答调节剂(干扰素，比如IFN-a和白细胞介素，比如IL-2)；过继免疫治疗剂；造血生长因子；引起肿瘤细胞分化的试剂(如全反式-维甲酸)；基因治疗试剂；反义治疗试剂和核苷；肿瘤疫苗；和血管再生抑制剂。

化疗药物的例子包括厄洛替尼(Genentech/OSIPharm.)；硼替佐米(MillenniumPharm.)，氟维司群(阿斯利康)，舒尼替尼(辉瑞)，来曲唑(诺华)；伊马替尼甲磺酸盐(格诺华)；PTK787/ZK222584(诺华)，奥沙利铂(赛诺菲)；5-FU(5-氟尿嘧啶)；亚叶酸钙；雷帕霉素(西罗莫司，惠氏公司)；拉帕替尼(GSK572016，葛兰素史克)；洛那法尼(SCH66336)，索拉非尼(拜耳)；伊立替康(辉瑞)和吉非替尼(阿斯利康)；AG1478，AG1571(SU5271，Sugen)；烷基化试剂，如噻替派和环磷酰胺，烷基磺酸盐，例如白消安，英丙舒凡(improsulfan)和哌泊舒凡；氮杂环丙烷，如benzodopa，卡波醌(carboquone)，meturedopa和uredopa；乙撑亚胺类(ethylenimines)和甲基氨基吖啶类(methylamelamines)如六甲蜜胺，三亚胺嗪(triethylenemelamine)，三亚乙基磷酰胺，三亚乙基硫代磷酰胺和三羟甲蜜胺；番荔枝内酯(如布拉它辛(bullatacin)和布拉它辛酮(bullatacinone))；喜树碱(比如合成类似物托泊替康)，苔藓抑素；callystatin；CC-1065和其阿多来新，卡折来新，比折来新的合成类似物；cryptophycins(如cryptophycin1和cryptophycin8)；多拉司他汀；duocarmycin和其合成类似物，如KW-2189和CB1-TM1；eleutherobin；pancratistatin；sarcodictyin；spongistatin；氮芥，如苯丁酸氮芥，萘氮芥(chlomaphazine)，氯磷酰胺(chlorophosphamide)，雌氮芥，异环磷酰胺，氮芥，氧化氮芥盐酸盐，马法兰，新恩比兴(novembichin)，苯芥胆甾醇(phenesterine)，泼尼氮芥(prednimustine)，三芥环磷酰胺，尿嘧啶氮芥；亚硝基脲如卡莫司汀，氯脲霉素，福莫司汀，洛莫司汀，尼莫司汀和雷莫司汀(ranimnustine)，抗生素如烯二炔类抗生素(如卡里奇霉素gamma1I和卡里奇霉素omegaI1(AngewChem.Intl.Ed.Engl.(1994)33:183-186))；dynemicin,比如dynemicinA；二膦酸盐，如氯膦酸盐；埃斯培拉霉素；和新制癌菌素发色团，以及相关的生色烯二炔类抗生素的发色团，aclacinomysins，放线菌素(actinomycin)，authramycin，重氮丝氨酸，博莱霉素，放线菌素C(cactinomycin)，carabicin，洋红霉素(caminomycin)，嗜癌霉素(carzinophilin)，色霉素(chromomycinis)，放线菌素D(dactinomycin)，，柔红霉素(daunorubicin)，地托比星(detorubicin)，6-重氮基-5-氧代-L-正亮氨酸， (多柔比星，doxorubicin)，吗啉代-阿霉素，氰基吗啉代-阿霉素，2-吡咯啉子基-多柔比星和去氧阿霉素)，表柔比星(epirubicin)，依索比星(esorubicin)，伊达比星(idarubicin)，麻西罗霉素(marcellomycin)，丝裂霉素如丝裂霉素C，霉酚酸，诺加霉素(nogalamycin)，橄榄霉素(olivomycins)，培洛霉素，泊非霉素(porfiromycin)，嘌呤霉素，三铁阿霉素(quelamycin)，罗多比星(rodorubicin)，链黑菌素，链脲菌素，杀结核菌素(tubercidin)，乌苯美司，净司他丁(zinostatin)，佐柔比星(zorubicin)，抗代谢产物如氨甲喋呤和5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物如二甲叶酸(denopterin)，氨甲喋呤，蝶罗呤，三甲曲沙；嘌呤类似物如氟达拉滨，6-巯基嘌呤，硫咪嘌呤(thiamiprine)，硫鸟嘌呤；嘧啶类似物如环胞苷，阿扎胞苷，6-氮杂尿苷(6-azauridine)，卡莫氟，阿糖胞苷，二脱氧尿苷，脱氧氟尿苷，依诺他滨，氟尿苷；雄激素，如卡普睾酮(calusterone)，屈他雄酮丙酸酯(dromostanolonepropionate)，环硫雄醇，美雄烷(mepitiostane)，睾内酯；抗肾上腺素如氨鲁米特，米托坦，曲洛司坦；叶酸补充剂如亚叶酸(frolinicacid)；醋葡醛内酯；醛磷酰胺苷；氨基酮戊酸；恩尿嘧啶(eniluracil)；安吖啶；bestrabucil；比生群(bisantrene)；伊达曲杀(edatraxate)；地磷酰胺(defofamine)；脱羰秋水仙碱(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；elformithine；依利醋铵(elliptiniumacetate)；埃博霉素；依托格鲁(etoglucid)；硝酸镓；羟基脲；香菇多糖；氯尼达明(lonidainine)；美登木素生物碱(maytansinoids)，如美登素(maytansine)和安丝菌素(ansamitocins)；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌；mopidanmol；nitraerine；喷司他丁；苯来美特(phenamet)；吡柔比星；洛索蒽醌(losoxantrone)；鬼臼酸(podophyllinicacid)；2-乙基酰肼；甲基苄肼；多糖复合物(JHSNaturalProducts,Eugene,Oreg.)；雷佐生(razoxane)；根霉素(rhizoxin)；sizofuran；锗螺胺(spirogermanium)，细交链孢菌酮酸(tenuazonicacid)；三亚胺醌(triaziquone)；三(2-氯乙基)胺；单端孢素(如T-2毒素，verracurinA，漆斑菌素A(roridinA)和anguidine)；氨基甲酸乙酯；长春地辛；氮烯咪胺，甘露醇氮芥；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴卫矛醇(mitolactol)；胍血生(pipobroman)；gacytosine；阿拉伯糖苷("Ara-C")；环磷酰胺；塞替派；紫杉烷类，例如，(紫杉醇；Bristol-MyersSquibbOncology,Princeton,N.J.)，(Cremophor-free)，紫杉醇的白蛋白工程化纳米颗粒制剂(AmericanPharmaceuticalPartners,Schaumberg,Ill.)，和(doxetaxel；Rhone-PoulencRorer,Antony,France)；chloranmbucil；(吉西他滨)，6-硫代鸟嘌呤；巯基嘌呤，氨甲喋呤，铂类似物，如顺铂，卡铂；长春花碱；依托泊苷(etoposide)(VP-16)；异环磷酰胺；米托蒽醌；长春新碱；(长春瑞滨)；米托蒽醌(novantrone)；替尼泊苷；依达曲沙(edatrexate)；道诺霉素；氨基蝶呤；卡培他滨伊班膦酸钠；CPT-11；拓扑异构酶抑制剂RFS2000；二氟甲基鸟氨酸(DMFO)；类视色素如视黄酸；任何上述药物的药学上可接受的盐，酸和衍生物。

“化疗试剂”也可以选自于，比如：(i)能够调控或者抑制激素作用于肿瘤的抗激素类试剂，比如抗雌激素和选择性雌激素受体调控剂(SERMs)，包括，比如它莫昔芬(包括它莫昔芬柠檬酸盐)，雷洛昔芬，屈洛昔芬，4-羟基他莫昔芬，曲沃昔芬，keoxifene，LY117018，奥那司酮和(toremifine柠檬酸盐)；(ii)能够抑制芳香酶的芳香酶抑制剂，其能够调节雌激素在肾上腺中的产生，比如，4(5)-咪唑，氨鲁米特，(甲地孕酮醋酸盐)，(依西美坦；辉瑞)，formestanie，法倔唑，(伏氯唑)，(来曲唑；诺华)和(anastrozole；阿斯利康)；(iii)抗雄激素比如氟他胺，尼鲁米特，比卡鲁胺，亮丙瑞林(leuprolide)和戈舍瑞林；和曲沙他滨(troxacitabine，一个1,3-二噁烷核苷胞嘧啶类似物)；(iv)蛋白激酶抑制剂；(v)脂质激酶抑制剂；(vi)反义寡核苷酸，它们能抑制信号传导通路中基因的表达，这些基因引起一些变异细胞的增值，比如PKC-alpha,Ralf和H-Ras；(vii)核酶比如VEGF表达抑制剂(如,)和HER2表达抑制剂；(viii)疫苗如基因治疗疫苗，如和rIL-2；拓扑异构酶I抑制剂，如rmRH；(ix)抗血管生成试剂比如(Genentech)；和(x)上面提到的药物的药学上可接受的盐，酸及类似物。

“化疗试剂”也可以选自于，比如，有疗效的抗体比如阿仑单抗(Campath)，贝伐单抗(Genentech)；西妥昔单抗(Imclone)；帕尼单抗(Amgen)，利妥昔单抗(Genentech/BiogenIdec)，帕妥珠单抗(2C4,Genentech)，曲妥珠单抗(Genentech)，托西莫单抗(Bexxar,Corixia)，和抗体药物缀合物，吉妥珠单抗奥唑米星(Wyeth)。

有潜在疗效的人源化单克隆抗体作为化疗试剂可以和至少一种选自于式(I)(比如式(II),(III),(IV)和(V))化合物的化合物，及其立体异构体，和药学上可以接受的盐联合用药，比如，可以选自于：阿仑单抗，阿泊珠单抗，阿塞珠单抗，atlizumab，bapineuzumab，贝伐单抗，莫比伐单抗(bivatuzumabmertansine)，莫坎妥单抗(cantuzumabmertansine)，西利单抗(cedelizumab)，赛妥珠单抗注射液，cidfusituzumab,cidtuzumab，达利珠单抗，依库丽单抗(eculizumab)，依法利珠单抗，依帕珠单抗(epratuzumab)，erlizumab(厄利珠单抗)，felvizumab(泛维珠单抗)，芳妥单抗(fontolizumab)，吉妥珠单抗奥唑米星，奥英妥单抗(inotuzumabozogamicin)，易普利姆玛(ipilimumab),拉贝单抗(labetuzumab)，林妥珠单抗，马妥珠单抗(matuzumab)，美泊利单抗，莫维单抗(motavizumab)，motovizumab，那他珠单抗，尼妥珠单抗，nolovizumab,numavizumab，ocrelizumab，奥马珠单抗，帕利珠单抗，帕考珠单抗(pascolizumab)，pecfusituzumab，pectuzumab，帕妥珠单抗，培克单抗(pexelizumab),ralivizumab，雷珠单抗，瑞利单抗(reslivizumab),reslizumab,resyvizumab，罗维珠单抗(rovelizumab)，卢利珠单抗(ruplizumab)，西罗珠单抗(sibrotuzumab)，希普利珠单抗(siplizumab)，索土珠单抗，替他珠单抗，他单抗(tacatuzumabtetraxetan)，他度珠单抗(tadocizumab)，他利珠单抗，特非单抗(tefibazumab)，托珠单抗，托利单抗(toralizumab)，曲妥珠单抗，tucotuzumabcelmoleukin,tucusituzumab,umavizumab,乌单抗(urtoxazumab)和维西珠单抗(visilizumab)。

也提供了一种组合物，其包含至少一种选自于式(I)(比如式(II),(III),(IV)和(V))化合物的化合物，及其立体异构体，和药学上可以接受的盐，和至少一种药学上可以接受的载体。

所述组合物包含至少一种选自于式(I)(比如式(II),(III),(IV)和(V))化合物的化合物，及其立体异构体，和药学上可以接受的盐，所述组合物可以用各种已知的方式给药，比如口服，外涂，直肠给药，非肠道给药，吸入喷雾，或者通过植入型药盒，尽管在某种假定的情况下最适合的给药途径取决于特定的宿主，和活性成分给药时疾病的性质和严重程度。这里使用的术语“非肠道给药”包括皮下，皮内，静脉内，肌肉内，关节内，动脉内，滑膜内，胸骨内，鞘内，病灶内和颅内注射或者输液技术。本文所公开的组合物可方便地以单位剂量的形式，并且由任何在本领域中公知的方法制备。

至少一种选自于式(I)(比如式(II),(III),(IV)和(V))化合物的化合物，及其立体异构体，和药学上可以接受的盐能够以固体剂型进行口服，比如胶囊，药片，片剂，糖衣片，颗粒和粉末，或者以液体剂型进行口服，比如酏剂，糖浆，乳剂，分散液和悬浮液。本专利公开的至少一种选自于式(I)(比如式(II),(III),(IV)和(V))化合物的化合物及其立体异构体，和药学上可以接受的盐也可以非肠道给药，用无菌的液体剂型，比如分散液，悬浮液或者溶液。至少一种选自于式(I)(比如式(II),(III),(IV)和(V))化合物的化合物及其立体异构体，和药学上可以接受的盐也可以用其它的剂型来给药比如：软膏，乳膏，滴剂，局部用药的透皮贴剂或者粉末，以眼用溶液或悬浮液的形式比如滴眼液，进行眼部用药，用喷雾或者粉末组合物的形式吸入或者鼻腔给药，或者以乳膏，软膏，喷剂，栓剂的形式进行直肠或阴道给药。

包含本专利公开的至少一种化合物和/或者其至少一种药学上可以接受的盐和粉末状载体，比如乳糖，淀粉，纤维素衍生物，硬脂酸镁，硬脂酸等的明胶胶囊也可以使用。相似的稀释剂可以用来压片。药片和胶囊都可以制成缓释产品用于在一段时间里持续释放药物。压缩的药片可以用糖包衣或者薄膜包衣以遮蔽令人不愉快的味道，同时保护药片隔绝空气，或者肠溶包衣可以选择性地在胃肠道里溶解。

用于口服的液体剂型进一步包括至少一种选自于着色剂和矫味剂的物质，用来提升患者的接受度。

通常，水，合适的油，盐溶液，葡萄糖水溶液(glucose)，及相关的糖溶液和二醇类物质比如丙二醇或者聚乙二醇都可以是非肠道给药溶液的合适载体。非肠道给药的溶液可包含本专利所述的至少一种化合物的水溶性盐，至少一种合适的稳定剂，及在必要情况下至少一种缓冲物。抗氧化剂比如亚硫酸氢钠，亚硫酸钠，或者抗坏血酸，单独或者联用，都可以作为合适的稳定剂。柠檬酸及其盐和乙二胺四乙酸钠也可以作为合适的稳定剂。除此之外，非肠道给药溶液可以进一步包含至少一种防腐剂，选自于，比如，苯扎氯胺，对羟基苯甲酸甲基酯和丙基酯和氯丁醇。

药学上可以接受的载体可以选自于，比如能和组合物中的活性成分兼容(在一些具体的实例中，可以稳定活性成分)和不会对待治疗的受试者有害的载体。一些增溶剂比如环糊精(能够和本专利公开的的至少一种化合物和/或者至少一种药学上可接受的盐形成特定的，更易溶的复合物)可以用作药用辅料来递送活性成分。其它载体的实例包括胶状二氧化硅，硬脂酸镁，纤维素，十二烷基硫酸钠，和色素比如D&C黄色10号。合适的药学上可接受的载体在Remington'sPharmaceuticalSciences,A.Osol中已有描述，可以用作本技术领域的标准文本。

本专利公开的至少一种选自于式(I)(比如式(II),(III),(IV)和(V))化合物的化合物及其立体异构体，和药学上可以接受的盐可以进一步在体内测定中用于检验在治疗癌症中的疗效。比如，本专利公开的至少一种化合物和/或者其至少一种药学上可接受的盐可以对患有癌症的动物(比如小鼠模型)给药，进而评价它的治疗效果。在一个或者多个这种试验中得到阳性结果可以有效地增强科学知识宝库，进而有效地显示所测试的化合物和/或者盐的实用性。基于这些结论，也可以确定对动物例如人的给药剂量和给药途径。

对于吸入式给药方式，本专利公开的至少一种选自于式(I)(比如式(II),(III),(IV)和(V))化合物的化合物，及其立体异构体，和药学上可以接受的盐可以方便地从压缩器或者喷雾器中以气溶胶喷雾的形式递送。本专利公开的至少一种选自于式(I)(比如式(II),(III),(IV)和(V))化合物的化合物及其立体异构体，和药学上可以接受的盐也可以以一定剂型的粉末或者在喷射干粉吸入器装置辅助下吸入粉末组合物的形式递送。定量剂量吸入喷雾器(MDI)是典型的吸入式递送系统，可以将本专利公开的至少一种选自于式(I)(比如式(II),(III),(IV)和(V))化合物的化合物及其立体异构体，和药学上可以接受的盐制成在至少一种推进物比如选自碳氟化合物和烃类化合物中的悬浮液或者溶液。

对于眼部给药，眼用制剂可以用适量重量百分比的本专利公开的至少一种选自于式(I)(比如式(II),(III),(IV)和(V))化合物的化合物及其立体异构体，和药学上可以接受的盐在合适的眼用载体中的溶液或者悬浮液来制成，使得本专利公开的至少一种选自于式(I)(比如式(II),(III),(IV)和(V))化合物的化合物，及其立体异构体，和药学上可以接受的盐与眼球表面保持足够时间的接触，从而能让化合物渗透到眼睛的角膜和内部区域。

用于给药本专利公开的至少一种选自于式(I)(比如式(II),(III),(IV)和(V))化合物的化合物，及其立体异构体，和药学上可以接受的盐的有用药用剂型包括但不限于，硬和软明胶胶囊，药片，肠外注射剂，和口服悬浮液。

服药剂量和许多因素相关，比如受试者的年龄，健康程度和体重，疾病的程度，同时治疗的种类，若有的话，治疗的频率和期望的效果。总的来说，活性成分的日用剂量是可以变化的，比如，可以从0.1到2000毫克每天。例如，10-500毫克一天一次或者多次可能达到期望的效果。

在一些实施例中，大量的单位胶囊可以如下制备：每个标准的两段式硬明胶胶囊用，例如，100毫克粉末形式的本专利公开的至少一种选自式(I)(比如式(II),(III),(IV)和(V))化合物的化合物及其立体异构体，和药学上可以接受的盐，150毫克乳糖，50毫克纤维素，和6毫克硬脂酸镁填充。

在一些实施例中，至少一种选自于式(I)(比如式(II),(III),(IV)和(V))化合物的化合物及其立体异构体，和药学上可以接受的盐和可消化的油，比如大豆油，棉花籽油或者橄榄油的混合物，可以通过主动置换泵入明胶的方式制备或者注入来形成包含100毫克活性成分的软明胶胶囊。该胶囊被清洗和干燥。

在一些实施例中，大量的药片可以通过常规程序制备，每个剂量单位包含，比如，100毫克至少一种选自于式(I)(比如式(II),(III),(IV)和(V))化合物的化合物及其立体异构体，和药学上可以接受的盐，0.2毫克胶体二氧化硅，5毫克硬脂酸镁，275毫克微晶纤维素，11毫克淀粉和98.8毫克硬脂酸镁。合适的包衣可以用于提高适口性或者延迟吸收。

在一些实施例中，适用于注射给药的胃肠外组合物，可以通过在10％体积的丙二醇中搅拌1.5％重量的本专利公开的至少一种化合物和/或其至少一种对映体，非对映异构体，或者药学上可接受的盐来制备。该溶液用注射用水配制到预期体积，再灭菌。

在一些实施例中，可制备用于口服给药的水溶性悬浮液。例如，每一个5毫升的水悬浮液中含有100毫克微细分散的至少一种选自式(I)(比如式(II),(III),(IV)和(V))化合物的化合物，其立体异构体，及其药学上可接受的盐，100毫克羧甲基纤维素钠，5毫克苯甲酸钠，1克山梨醇溶液，U.S.P.和0.025毫升香草醛。

当至少一种选自于式(I)(比如式(II),(III),(IV)和(V))化合物的化合物，及其立体异构体，和药学上可以接受的盐与至少一种其它的治疗试剂分步或者一起给药时，可以使用同样的剂型。当药物以物理组合形式给药时，剂型和给药途径的选择取决于组合药物的兼容性。因此术语“同时给药”可以理解为包含两种试剂同时或者按顺序给药，或者以固定剂量的至少两种活性成分的组合物给药。

本专利公开的至少一种选自于式(I)(比如式(II),(III),(IV)和(V))化合物的至少一个化合物，及其立体异构体，和药学上可以接受的盐可以以单一活性成分给药或者和至少一种第二种活性成分，比如，选自公知的用于治疗癌症的其他活性成分联用。

下面的例子纯粹用于示范，不应以任何方式限制。已作出努力来确保使用数据的准确性(比如，数量，温度等)，但仍然会有一些实验方面的误差和偏差。如果没有其它说明，温度是指摄氏度。试剂从Sigma-Aldrich，AlfaAesar，或者TCI等供应商处获得，如无说明，并没有作进一步的纯化。

如果没有其它说明，如下反应一般在氮气或者氩气的条件下或者干燥管的情况下于无水溶剂中进行；反应烧瓶带有橡胶塞以方便通过注射器加入底物和试剂；玻璃器皿通过烘干和/或者加热干燥。

如无其它说明，柱层析纯化在具有硅胶柱的Biotage系统(制造商：DyaxCorporation)上进行或者通过硅胶SepPak盒(Waters)进行，或者使用带预装填硅胶盒的TeledyneIscoCombiflash纯化系统进行。

氢谱使用400MHz的Varian系统得到。氢谱用CDCl₃,CD₂Cl₂,CD₃OD,D₂O,d₆-DMSO,d₆-丙酮或(CD₃)₂CO作溶剂，四甲基硅或者残余溶剂(CDCl₃:7.25ppm；CD₃OD:3.31ppm；D₂O:4.79ppm；d₆-DMSO:2.50ppm；d₆-丙酮:2.05；(CD₃)₂CO:2.05)为内标。当报道峰的多重性时，可以使用如下的简写：s(单峰),d(双峰),t(三重峰),q(四重峰),qn(五重峰),sx(六重峰),m(多重峰),br(宽峰),dd(两个双峰),dt(两个三重峰)。给出的耦合常数用赫兹(Hz)表示。除试剂外所有的化合物都使用ChemDraw12.0版本来命名。

在下文的实施例中，下列缩写被用到：

AcOH醋酸

Aq水溶液

Brine饱和氯化钠水溶液

Bn苄基

BnBr溴化苄

CH₂Cl₂二氯甲烷

DMFN,N-二甲基甲酰胺

Dppf1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁

DBU1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯

DIEA或DIPEAN,N-二异丙基乙胺

DMAP4-N,N-二甲氨基吡啶

DMFN,N-二甲基甲酰胺

DMSO二甲亚砜

EtOAc乙酸乙酯

EtOH乙醇

Et₂O或ether乙醚

G克

h或hr小时

HATU2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐

HCl盐酸

HPLC高效液相层析

IPA2-丙醇

i-PrOH异丙醇

Mg毫克

mL毫升

Mmol毫摩尔

MeCN乙腈

MeOH甲醇

Min分钟

ms或MS质谱

Na₂SO₄硫酸钠

PE石油醚

PPA多聚磷酸

Rt保留时间

Rt或rt室温

TBAF四丁基氟化铵

TBSCl叔丁基二甲基氯硅烷

TFA三氟乙酸

THF四氢呋喃

TLC薄层色谱

μL微升

实例1:化合物1.1-1.3的合成

化合物1.1

步骤A:6-(苄氧基)-2，3-二氢茚-1-酮

向6-羟基-2，3-二氢茚-1-酮(30g,0.203mol)的300mLDMF溶液中搅拌下加入K₂CO₃(70g,0.507mol)，然后在0℃滴加BnBr(38.2g,0.225mol)。该混合物升至室温并搅拌20小时。用乙酸乙酯(500mL)稀释该混合物，然后过滤以除去固体。将滤液用饱和食盐水(200mL×5)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。所得的固体在乙醚中重结晶得到白色固体状目标化合物(44.5g,92％)，。¹H-NMR(600MHz,CDCl₃)δ7.47-7.46(m,2H),7.44-7.39(m,3H),7.38-7.35(m,1H),7.31-7.30(m,2H),5.12(s,2H),3.11-3.09(m,2H),2.76-2.74(m,2H)ppm.

步骤B:6-(苄氧基)-2,3-二氢-1H-茚-1-醇

在0℃搅拌下，向步骤A的产品(44g,0.185mol)的500mL甲醇溶液中分批加入硼氢化钠(7.1g,0.186mol)，该混合物升至室温并搅拌20小时。将反应混合物浓缩，并加入到200mLNaOH(20％)水溶液中，将所得到的混合物用乙酸乙酯(200mL×3)萃取。将合并的有机萃取液用饱和食盐水(200mL×3)洗涤，干燥，并浓缩得到白色固体状目标化合物(32.0g,72％)。¹H-NMR(600MHz,CDCl₃)δ7.46-7.42(m,2H),7.41-7.36(m,2H),7.34-7.30(m,1H),7.15(d,J＝8.2Hz,1H),7.04(d,J＝2.4Hz,1H),6.90(dd,J＝8.2,2.5Hz,1H),5.20(t,J＝6.2Hz,1H),5.07(s,2H),3.01-2.95(m,1H),2.79-2.72(m,1H),2.55-2.47(m,1H),2.01-1.87(m,1H)ppm.

步骤C：5-(苄氧基)-1H-茚

室温搅拌下，向步骤B的产物(15.0g,62.5mmol)的甲苯(200mL)溶液中加入p-TsOH(1.0g,6.25mmol)，将混合物加热到80℃反应1.5小时。将该混合物浓缩，并用柱色谱法纯化(用石油醚：乙酸乙酯＝30:1洗脱)，得到白色固体状目标化合物(12.3g,89％)。¹H-NMR(600MHz,CDCl₃)δ7.47-7.46(m,2H),7.41-7.33(m,5H),7.06-7.05(m,1H),6.85-6.84(m,1H),6.60-6.58(m,1H),5.11(s,2H),3.35(m,2H)ppm.

步骤D：(±)-外-3-(苄氧基)-1,1a,6,6a-四氢环丙并[a]茚-1-羧酸乙酯

室温，向步骤C的产物(10g,45mmol)和三氟甲磺酸亚铜(Ⅰ)(与甲苯的2:1配合物，0.23g,4.5mmol)的二氯甲烷(200mL)溶液中通过注射泵历时10小时加入重氮基乙酸乙酯(47mL,450mol)的二氯甲烷(50mL)溶液，该混合物在室温再搅拌2小时。过滤该反应物，将滤液在减压下浓缩。残余物通过硅胶色谱法(用石油醚洗脱)纯化，得到黄色油状目标化合物(5.5g,40％)。¹H-NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ7.39-7.36(m,2H),7.33-7.29(m,2H),7.27-7.23(m,1H),6.99(d,J＝8.3Hz,1H),6.95(d,J＝2.4Hz,1H),6.72(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),4.98(s,2H),4.09(q,J＝7.0Hz,2H),3.11(dd,J＝17.2,6.3Hz,1H),2.90(d,J＝17.2Hz,1H),2.82(d,J＝6.5Hz,1H),2.35(td,J＝6.4,3.3Hz,1H),1.24-1.17(m,3H),1.13-1.05(m,1H)ppm.

步骤E：(±)-外-3–羟基-1，1a，6，6a-四氢环丙并[a]茚-1-羧酸乙酯

在室温，向Pd/C(0.4g)与MeOH(20mL)的混合物中加入步骤D的产物(4g,0.013mol)的MeOH(20mL)溶液。室温，该混合物在氢气下搅拌2小时。将该混合物过滤，将滤液浓缩。该残余物通过硅胶色谱法(用乙酸乙酯：石油醚＝1:10洗脱)纯化，得到无色油状目标化合物(2.3g,82％)。1H-NMR(600MHz,CD3OD)δ6.91(d,J＝8.1Hz,1H),6.75(d,J＝2.3Hz,1H),6.54(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),4.08(q,J＝7.0Hz,2H),3.09(dd,J＝17.0,6.3Hz,1H),2.87(d,J＝17.0Hz,1H),2.78(d,J＝6.4Hz,1H),2.33(td,J＝6.4,3.2Hz,1H),1.21(t,J＝6.9Hz,3H),1.09-1.06(m,1H)ppm.

步骤F：(±)-外-3-((7-氧代-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-4-基)氧基)-1,1a,6,6a-四氢环丙并[a]茚-1-羧酸乙酯

步骤E的产品(2.0g,9mmol)，5-氟-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-2(1H)-酮(1.5g,9mmol)和碳酸铯(6g,18mmol)的DMF(30mL)混合物，在120℃搅拌2小时。用水(30mL)稀释该反应物，并用乙酸乙酯(2×40mL)萃取。合并的有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法(用乙酸乙酯：石油醚＝1:5～1:1洗脱)纯化，得到白色固体状目标化合物(1.4g,42％)。

步骤G：(±)-外-3-((7-氧代-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-4-基)氧基)-1,1a,6,6a-四氢环丙并[a]茚-1-羧酸(中间体1)

在室温搅拌下，将氢氧化钠溶液(7.7mL,2M,15mmol)加入到含步骤F产物(1.4g,3.8mmol)的THF(24mL)和甲醇(24mL)的溶液中。该混合物在60℃搅拌2小时。在减压下除去溶剂，将残余物溶解于水(20mL)中。该溶液用HCl(1mol/L)中和至pH＝7，白色固体从溶液中沉淀出来。通过过滤收集白色固体，并在空气中干燥，得到目标化合物(0.9g,70％)。¹H-NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ10.47(s,1H),7.97(d,J＝5.7Hz,1H),7.28-7.14(m,3H),6.88(d,J＝8.1Hz,1H),6.29(d,J＝5.8Hz,1H),3.19(dd,J＝17.6,6.4Hz,1H),3.00(d,J＝17.6Hz,1H),2.92(t,J＝7.7Hz,2H),2.81(d,J＝6.3Hz,1H),2.54(t,J＝7.7Hz,2H),2.37-2.31(m,1H),1.08-1.05(m,1H)ppm.

步骤H:(±)-外-N-(2-氨基苯基)-3-((7-氧代-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-4-基)氧基)-1,1a,6,6a-四氢环丙并[a]茚-1–甲酰胺

室温，往含中间体I(30mg,0.089mmol)，苯-1,2-二胺(9.6mg,0.089mmol)和HATU(37mg,0.101mmol)的DMF(1mL)溶液中加入DIPEA(0.1mL)。该混合物在室温搅拌过夜。用水(5mL)稀释该反应物，并用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。残留物不经进一步纯化直接用于下一步骤。MS:M/e427(M+1)⁺.

步骤I：(±)-外-5-((1-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1,1a,6,6a-四氢环丙并[a]茚-1-3-基)-氧基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-2(1H)-酮(化合物1.1)

将步骤H的产物(38mg,0.089mmol)与冰醋酸(2mL)的混合物在80℃搅拌3小时。除去溶剂，将氢氧化钠(2mL,2mol/L)的溶液加入到残余物中。用EtOAc(2×10mL)萃取该混合物。合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将残余物用制备性高效液相色谱法纯化，得到白色固体状目标化合物。¹H-NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ10.52(s,1H),8.01(d,J＝5.7Hz,1H),7.75(dd,J＝6.1,3.2Hz,2H),7.51(dd,J＝6.1,3.1Hz,2H),7.39(d,J＝8.3Hz,1H),7.23(d,J＝2.3Hz,1H),7.02(dd,J＝8.2,2.3Hz,1H),6.34(d,J＝5.8Hz,1H),3.48-3.41(m,2H),3.25(d,J＝17.9Hz,1H),3.01-2.95(m,1H),2.92(t,J＝7.7Hz,2H),2.55(t,J＝7.7Hz,2H),2.02(t,J＝3.1Hz,1H)ppm.MS:M/e409(M+1)⁺.

化合物1.2:(±)-外-5-((1-(6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1,1a,6,6a-四氢环丙并[a]茚-3-基)氧基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-2(1H)-酮

室温，向中间体I(338mg,1.0mmol),4-(三氟甲基)苯-1,2-二胺(190mg,1.1mmol)和DIPEA(500mg,3.9mmol)的DMF(10mL)溶液中加入HATU(405mg,1.1mmol)。该混合物在室温搅拌20小时。将该反应物用乙酸乙酯(50mL)稀释。反应物用盐水(3×20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥并减压浓缩。

将残余物溶解在乙酸(10mL)中，并将该混合物在90℃搅拌5小时。除去溶剂。用EtOAc(50mL)稀释残留物。将有机相用饱和碳酸氢钠溶液(2×20mL)洗涤，盐水(2×20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥并减压浓缩。该残余物用硅胶色谱法纯化(用二氯甲烷：甲醇＝50：1～20:1洗脱)，得到白色固体状目标化合物(245mg,51％)。¹H-NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ10.50(s,1H),8.00(d,J＝5.7Hz,1H),7.87(s,1H),7.71(d,J＝8.2Hz,1H),7.58-7.48(m,1H),7.35(d,J＝8.2Hz,1H),7.23(d,J＝2.3Hz,1H),6.96(dd,J＝8.2,2.4Hz,1H),6.33(d,J＝5.8Hz,1H),3.38(dd,J＝17.9,6.5Hz,1H),3.24-3.15(m,2H),2.98-2.89(m,2H),2.81-2.73(m,1H),2.58-2.52(m,2H),1.87-1.80(m,1H)ppm.MS:M/e477(M+1)⁺

化合物1.2通过手性制备性高效液相色谱被分离成两个对映立体异构体(化合物1.2a,先出的峰,和化合物1.2b,后出的峰)。下列是手性分离的条件。

化合物1.3

步骤A：(±)-外-N-(2-巯基苯基)-3-((7-氧代-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-4-基)氧基)-1,1a,6,6a-四氢环丙并[a]茚-1-甲酰胺

在室温，氮气保护下，向中间体I(34mg,0.1mmol)的二氯甲烷(3.0mL)溶液中加入草酰氯(0.03mL,0.4mmol)和DMF(催化量)。将混合物搅拌1.5小时。然后除去溶剂，残余物溶于二氯甲烷(3.0mL)中，然后在0℃氮气保护下加入DIPEA(0.07mL,0.4mmol)和2-氨基苯硫酚(14mg,0.11mmol)。该混合物在室温搅拌2小时。用二氯甲烷萃取该混合物，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过制备性薄层色谱法纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1)，得到粗产物(20mg)，为黄色固体，将其直接用于在下一步骤中。

步骤B：(±)-外-5-((1-(苯并[d]噻唑-2-基)-1,1a,6,6a-四氢环丙并[a]茚-3-基)氧基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-2(1H)-酮(化合物1.3)

向步骤A的产物(20mg，粗品)的甲苯(4.0mL)溶液中加入PPA(200mg)。该混合物在140℃搅拌3小时。将反应液降至室温并除去溶剂。将残留物溶于二氯甲烷(10mL)，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤并用二氯甲烷(2×15mL)萃取。将合并的有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将残留物通过制备性高效液相色谱法纯化得到黄色固体状目标化合物(3.8mg,9％,两步)。¹H-NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.94-7.83(m,3H),7.47-7.43(m,1H),7.35-7.29(m,2H),7.16(d,J＝2.4Hz,1H),6.92(d,J＝2.4Hz,1H),6.34(d,J＝6.0Hz,1H),3.42-3.36(m,1H),3.29-3.26(m,1H),3.22-3.19(m,1H),3.04(t,J＝8.0Hz,2H),2.77-2.72(m,1H),2.66-2.62(m,2H),2.05-2.03(m,1H)ppm.MS:M/e426(M+1)⁺.

实例2：化合物2.1-2.37的合成

化合物2.1

步骤A：(苯并呋喃-5-基氧基)(叔丁基)二甲基硅烷

室温搅拌下，向苯并呋喃-5-醇(5.2g,0.039mol)的DMF(50mL)溶液中加入咪唑(5.3g,0.078mol)和叔丁基二甲基氯硅烷(6.1g,0.041mol)。该混合物在室温搅拌20小时。然后将饱和碳酸氢钠溶液(150mL)加入到反应液中，该混合物用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机相用饱和食盐水(3×100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物通过硅胶柱层析法(石油醚洗脱)纯化，得到无色油状目标化合物(7.8g,81％)。¹H-NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ7.94(d,J＝2.1Hz,1H),7.46(d,J＝8.7Hz,1H),7.08(d,J＝2.5Hz,1H),6.89-6.84(m,1H),6.81(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),0.98(s,9H),0.19(s,6H)ppm.

步骤B：(±)-外-5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-1-羧酸乙酯

向步骤A的产品(9.25g,0.037mol)和三氟甲磺酸亚铜(I)(与甲苯的2:1复合物,1.9g,3.7mmol)的二氯甲烷(200mL)溶液中通过注射泵历时10小时加入重氮乙酸乙酯(38.7mL,0.37mol)的二氯甲烷(50mL)溶液。然后该混合物在室温搅拌2小时。过滤反应液，滤液减压浓缩。残留物通过硅胶柱层析纯化(石油醚洗脱)得到目标化合物。该产品不需进一步纯化直接用于下一步反应。

步骤C:(±)-外-5-羟基-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-1-羧酸乙酯

在0℃，向步骤B的产品(10g,0.030mol)的THF(25mL)溶液中滴加四丁基氟化铵的THF溶液(15mL,1M,0.015mol)。然后该混合物在室温搅拌1小时。反应液用水(30mL)稀释并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有机相用饱和氯化钠溶液(2×50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物通过硅胶柱层析法纯化得到无色油状目标化合物(3.8g，两步产率46％)。¹H-NMR(600MHz,CDCl₃)δ7.01(s,1H),6.89(d,J＝2.6Hz,1H),6.68(d,J＝8.6Hz,1H),6.63(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),5.02(dd,J＝5.5,1.1Hz,1H),4.15(q,J＝7.1Hz,2H),3.19(dd,J＝5.4,3.1Hz,1H),1.26(dd,J＝3.1,1.1Hz,1H),1.26-1.23(m,3H)ppm.

步骤D:(±)-外-5-((7-氧代-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-4-基)氧基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-1-羧酸乙酯

将步骤C的产品(3.8g,0.017mol)，5-氟-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-2(1H)-酮(2.85g,0.017mol)和碳酸铯(11.2g,0.034mol)的DMF(50mL)混合物在120℃搅拌2小时。该反应液用水(20mL)稀释并用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。将合并的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物通过硅胶柱层析法纯化(EtOAc:PE＝1:5～1:1洗脱)得到白色固体状目标化合物(2.8g,44％)。¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.99(s,1H),8.06(d,J＝5.8Hz,1H),7.10(s,1H),6.90-6.82(m,2H),6.23(d,J＝5.8Hz,1H),5.10(d,J＝5.4Hz,1H),4.22-4.07(m,2H),3.24(s,1H),3.03(t,J＝7.8Hz,2H),2.67(t,J＝7.9Hz,2H),1.36-1.30(m,1H),1.29-1.17(m,3H)ppm.MS:M/e367(M+1)⁺.

步骤E:(±)-外-5-((7-氧代-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-4-基)氧基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-1-羧酸(中间体II)

室温搅拌下，将氢氧化钠的水溶液(18mL,2M,36mmol)加入到步骤D的产品(2.8g,7.7mmol)的THF(54mL)和甲醇(54mL)溶液中。该混合物在60℃搅拌2小时。减压除去溶剂并将残留物溶于水(20mL)中。该溶液用HCl(1mol/L)中和至pH＝7同时溶液中析出白色沉淀。通过过滤收集白色固体并在空气中干燥得到目标化合物(2.4g,92.7％)。¹H-NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ12.74(s,1H),10.46(s,1H),7.96(d,J＝5.4Hz,1H),7.33(d,J＝2.4Hz,1H),7.00(d,J＝8.6Hz,1H),6.97(d,J＝2.4Hz,1H),6.26(d,J＝5.4Hz,1H),5.24-5.21(m,1H),3.32-3.27(m,1H),2.94(t,J＝7.8Hz,2H),2.55(t,J＝7.8Hz,2H),1.23-1.21(m,1H)ppm.MS:M/e339(M+1)⁺.

步骤F:(±)-外-N-(2-氨基苯基)-5-((7-氧代-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-4-基)氧基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-1-甲酰胺

将步骤E的产品(30mg,0.088mmol)，1,2-二氨基苯(9.6mg,0.088mmol)，DIPEA(17.2mg,0.130mmol)和HATU(37mg,0.101mmol)的DMF(1mL)混合物在室温搅拌过夜。该反应液用水(5mL)稀释并用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。将合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物不经进一步纯化直接用于下一步骤。

步骤G:(±)-外-5-((1-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-5-基)氧基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-2(1H)-酮(化合物2.1)

将步骤F的产品(37mg,0.088mmol)的醋酸(1mL)的混合物在80℃搅拌3小时。除去溶剂并将NaOH溶液(2mL,2mol/L)加入到残留物中。该混合物用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。将合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物通过制备性高效液相色谱法纯化得到白色固体状目标化合物(10mg,41％)。¹H-NMR(600MHz,CD₃OD)δ7.97(d,J＝5.9Hz,1H),7.51(dd,J＝6.0,3.2Hz,2H),7.31(d,J＝2.4Hz,1H),7.23(dd,J＝6.0,3.2Hz,2H),7.03(d,J＝8.7Hz,1H),7.00(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),6.36(d,J＝5.9Hz,1H),5.35(dd,J＝5.5,1.3Hz,1H),3.52(dd,J＝5.4,3.4Hz,1H),3.09(t,J＝7.8Hz,2H),2.69(t,J＝7.5Hz,2H),1.91(dd,J＝3.3,1.3Hz,1H).ppm.MS:M/e411(M+1)⁺.

(1S,1aS,6bR)-5-羟基-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-1-羧酸乙酯的立体选择性合成(中间体III)

步骤A:(1S,1aS,6bR)-5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-1-羧酸乙酯

室温，将三氟甲磺酸亚铜(I)(与甲苯的2:1复合物,250mg,2.4％)和(S,S)-(+)-2,2-异丙叉双(4-叔丁基)-2-噁唑啉(205mg,3.4％)的二氯甲烷(15mL)溶液在氮气保护下搅拌1小时。加入(苯并呋喃-5-基氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(5.0g,20.2mmol)的二氯甲烷(85mL)溶液，随后用注射泵历时十小时缓慢加入重氮乙酸乙酯(40mL,380mmol)。浓缩该混合物，用柱层析法纯化得到粗产品(7.3g)，粗产品不需任何进一步纯化直接用于下一步反应。

步骤B:(1S,1aS,6bR)-5-羟基-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-1-羧酸乙酯(中间体III)

在0℃，将四正丁基氟化铵(TBAF,1M的THF溶液,4mmol)滴加到步骤A的产品(7.3g,粗品)的THF(100mL)溶液中。该反应在室温搅拌30分钟。浓缩该混合物，用柱层析法纯化得到固体状目标化合物(2.52g，两步收率为57％，72％ee)。

化合物2.2:(±)-外-5-((1-(6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-5-基)氧基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-2(1H)-酮

将中间体II(1g,2.96mmol),4-(三氟甲基)-1,2-二氨基苯(0.52g,2.96mmol)，DIPEA(1.15g,8.88mmol)和HATU(1.69g,4.44mmol)的DMF(5mL)混合物在室温搅拌过夜。该反应液用水(10mL)稀释并用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。将合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。

将所得残留物溶于醋酸(10mL)。该混合物在80℃搅拌3小时。除去溶剂，向残留物中加入NaOH溶液(20mL,2mol/L)。该混合物用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。将合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残留物通过制备性高效液相色谱法纯化得到白色固体状目标化合物(330mg,23.6％)。¹H-NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ12.84(s,1H),10.47(s,1H),7.98(d,J＝5.8Hz,1H),7.86(d,J＝1.2Hz,1H),7.69(m,1H),7.48(t,J＝6.2Hz,1H),7.38(d,J＝2.6Hz,1H),7.08(d,J＝8.7Hz,1H),7.02(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),6.29(d,J＝5.8Hz,1H),5.43(dd,J＝5.4,1.2Hz,1H),3.55(dd,J＝5.3,3.3Hz,1H),2.95(t,J＝7.7Hz,2H),2.55(t,J＝7.7Hz,2H),1.97(d,J＝1.3Hz,1H)ppm.MS:M/e479(M+1)⁺.

化合物2.2通过手性制备性高效液相色谱被分离成两个对映立体异构体(化合物2.2a,先出的峰,和化合物2.2b,后出的峰).下列是手性分离条件:

化合物2.2b:5-(((1R,1aS,6bR)-1-(6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-5-基)氧基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-2(1H)-酮

步骤A:(1S,1aS,6bR)-5-((7-氧代-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-4-基)氧基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-1-羧酸乙酯

将中间体III(400mg,1.8mmol)，5-氟-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-2(1H)-酮(250mg,1.5mmol)和碳酸铯(801mg,2.3mol)的DMF(20mL)混合物在120℃搅拌2小时。该反应液用水(10mL)稀释并用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。将合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残留物通过硅胶柱层析法(EtOAc:PE＝3:1洗脱)纯化得到白色固体状目标化合物(360mg,54.6％)。

步骤B:(1S,1aS,6bR)-5-((7-氧代-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-4-基)氧基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-1-羧酸

在室温搅拌下，向步骤A的产品(360mg,0.98mmol)的THF(3mL)和甲醇(3mL)溶液中加入氢氧化钠水溶液(1mL,2M,2mmol)。该混合物在60℃搅拌2小时。减压除去溶剂并将残留物溶于水(5mL)。该溶液用HCl(2mol/L)中和至pH＝7，溶液中析出白色沉淀。通过过滤收集白色固体并在空气中干燥得到目标化合物(230mg,69.3％)。

步骤C:5-(((1R,1aS,6bR)-1-(6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-5-基)氧基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-2(1H)-酮

将步骤B的产品(50mg,0.15mmol)，4-(三氟甲基)-1,2-二氨基苯(26mg,0.15mmol)，DIPEA(0.1mL)和HATU(84mg,0.22mmol)的DMF(1mL)混合物在室温搅拌过夜。该反应液用水(10mL)稀释并用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。将合并的有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。

将所得残留物溶于醋酸(1mL)。该混合物在80℃搅拌3小时。除去溶剂，向残留物中加入NaOH溶液(2mL,2mol/L)。该混合物用乙酸乙酯(2×5mL)萃取。将合并的有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残留物通过制备性高效液相色谱法纯化得到目标化合物(10mg,收率为14.1％；69.6％ee)，为白色固体。

化合物2.3:(±)-外-5-((1-(5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-5-基)氧基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-2(1H)-酮

室温，将中间体II(600mg,1.8mmol)，4,5-二氯-1,2-二氨基苯(312mg,1.8mmol)，DIPEA(0.69g,5.4mmol)和HATU(1.01g,2.7mmol)的DMF(10mL)混合物在氮气保护下搅拌过夜。该反应液用水(10mL)稀释并用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。将合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。

将所得残留物溶于醋酸(10mL)。该混合物在80℃搅拌3小时。除去溶剂，向残留物中加入NaOH溶液(10mL,2mol/L)。该混合物用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。将合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残留物通过制备性高效液相色谱法纯化得到目标化合物(320mg,37.6％)，为白色固体。¹H-NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ10.44(s,1H),7.93(d,J＝5.8Hz,1H),7.74(s,2H),7.32(d,J＝2.6Hz,1H),7.03(d,J＝8.7Hz,1H),6.97(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),6.24(d,J＝5.8Hz,1H),5.39-5.36(m,1H),3.52-3.46(m,1H),2.90(t,J＝7.7Hz,2H),2.50(t,J＝7.7Hz,2H),1.91-1.87(m,1H)ppm.MS:M/e479(M+1)⁺.

化合物2.3通过手性制备性高效液相色谱被分离成两个对映立体异构体(化合物2.3a,先出的峰,和化合物2.3b,后出的峰).下列是手性分离条件:

化合物2.4:(±)-外-5-((1-(5-氟-6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-5-基)氧基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-2(1H)-酮

室温，向中间体II(338mg,1.0mmol),4-氟-5-甲基-1,2-二氨基苯(169mg,1.2mmol),和三乙胺(300mg,3.0mmol)的DMF(7mL)溶液中加入HATU(420mg,1.1mmol)。该混合物在室温搅拌16小时。反应液用水(30mL)稀释，白色固体析出。过滤该混合物并减压充分干燥得到的固体。

将上述固体溶于醋酸(7mL)，该混合物在85℃搅拌8小时。除去溶剂。残留物用DCM(20mL)稀释并用NaOH溶液(2mol/L,5mL)洗涤有机相。另用DCM(50mL)萃取水相。将合并的有机相用饱和食盐水(2×20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残留物通过硅胶柱层析法(DCM:MeOH＝50:1～20:1洗脱)纯化得到目标化合物(230mg,52％)，为棕色固体。¹H-NMR(600MHz,CD₃OD)δ7.94(d,J＝6.0Hz,1H),7.53(d,J＝6.2Hz,1H),7.38(d,J＝9.0Hz,1H),7.34(d,J＝2.4Hz,1H),7.08(d,J＝8.7Hz,1H),7.05(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.35(d,J＝6.0Hz,1H),5.55(dd,J＝5.5,1.3Hz,1H),3.78(dd,J＝5.5,3.4Hz,1H),3.06(t,J＝7.8Hz,2H),2.65(t,J＝7.8Hz,2H),2.40(d,J＝2.0Hz,3H),2.09(dd,J＝3.4,1.3Hz,1H)ppm.MS:M/e443(M+1)⁺.

化合物2.4通过手性制备性高效液相色谱被分离成两个对映立体异构体(化合物2.4a,先出的峰,和化合物2.4b,后出的峰).下列是手性分离条件:

化合物2.5:(±)-外-5-((1-(5-氯-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-5-基)氧基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-2(1H)-酮

在0℃，向中间体II(300mg,0.887mmol)和三乙胺(500mg,3.0mmol)的DMF(5mL)溶液中加入HATU(370mg,0.97mmol)。该混合物搅拌15分钟后，将4-氯-5-(三氟甲基)-1,2-二氨基苯(228mg,1.09mmol)的DMF(1mL)溶液加入到反应液中。将该混合物温热至室温且搅拌20小时。反应液用水(50mL)稀释，白色固体析出。过滤该混合物并减压充分干燥得到的固体。

将上述固体溶于醋酸(5mL)中，该混合物在85℃搅拌5小时。除去溶剂。残留物通过硅胶柱层析法(DCM:MeOH＝50:1～20:1洗脱)纯化得到目标化合物(205mg,45％)，为浅黄色固体。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.48(s,1H),7.96(d,J＝4.1Hz,2H),7.82(s,1H),7.37(d,J＝2.6Hz,1H),7.07(d,J＝8.7Hz,1H),7.01(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),6.26(d,J＝5.8Hz,1H),5.42(d,J＝5.3Hz,1H),3.57-3.51(m,1H),2.93(t,J＝7.7Hz,2H),2.58-2.50(m,2H),1.98(d,J＝2.1Hz,1H)ppm.MS:M/e513(M+1)⁺.

化合物2.5通过手性制备性高效液相色谱被分离成两个对映立体异构体(化合物2.5a,先出的峰,和化合物2.5b,后出的峰).下列是手性分离条件:

化合物2.6-2.25的制备是根据化合物2.1中所述的过程，通过使用相应的苯并呋喃和二胺作为起始原料，在可以由本领域的技术人员接受的适当条件下完成的。

化合物2.6

¹H-NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ12.97(s,1H),10.45(s,1H),8.02(d,J＝24.7Hz,1H),7.96(d,J＝5.8Hz,1H),7.65(dd,J＝27.5,8.3Hz,1H),7.57-7.51(m,1H),7.36(d,J＝2.6Hz,1H),7.07(d,J＝8.7Hz,1H),7.01(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),6.27(d,J＝5.8Hz,1H),5.45-5.40(m,1H),3.57-3.53(m,1H),2.93(t,J＝7.7Hz,2H),2.54(t,J＝7.7Hz,2H),1.97-1.93(m,1H)ppm.MS:M/e436(M+1)⁺.

化合物2.7

¹H-NMR(600MHz,CD₃OD)δ7.94(d,J＝5.4Hz,1H),7.64(d,J＝6.6Hz,1H),7.42(s,1H),7.34(s,1H),7.26(s,1H),7.06(d,J＝6.6Hz,2H),6.35(d,J＝4.8Hz,1H),5.53(d,J＝4.8Hz,1H),3.76(s,1H),3.09-3.02(m,2H),2.68-2.63(m,2H),2.08(s,1H)ppm.MS:M/e429(M+1)⁺.

化合物2.8

¹H-NMR(600MHz,CD₃OD)δ7.99(d,J＝6.0Hz,1H),7.61(d,J＝8.4Hz,1H),7.53(s,1H),7.45-7.38(m,2H),7.15-7.08(m,2H),6.39(d,J＝6.0Hz,1H),5.63(d,J＝5.4Hz,1H),3.87-3.85(m,1H),3.10(t,J＝7.8Hz,2H),2.70(t,J＝7.8Hz,2H),2.55(s,3H),2.19-2.15(m,1H)ppm.MS:M/e425(M+1)⁺.

化合物2.9

¹H-NMR(600MHz,CD₃OD)δ9.50(s,1H),8.63(s,1H),8.20(s,1H),7.99(s,1H),7.37(d,J＝1.8Hz,1H),7.24(d,J＝6.6Hz,1H),7.06(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),7.01(d,J＝8.7Hz,1H),6.39(d,J＝6.0Hz,1H),5.21-5.05(m,1H),3.91(dd,J＝18.4,8.9Hz,1H),3.61-3.53(m,1H),3.09(t,J＝7.8Hz,2H),2.70(t,J＝7.8Hz,2H)ppm.MS:M/e412(M+1)⁺.

化合物2.10

¹H-NMR(600MHz,CD₃OD)δ8.03(d,J＝6.3Hz,1H),7.78(s,1H),7.56(d,J＝1.0Hz,1H),7.38(d,J＝2.3Hz,1H),7.10-6.99(m,2H),6.51(d,J＝6.4Hz,1H),5.47(dd,J＝5.4,1.3Hz,1H),3.69-3.65(m,1H),3.15(t,J＝7.8Hz,1H),2.79-2.70(m,2H),2.01-1.93(m,1H)ppm.MS:M/e513(M+1)⁺.

化合物2.11

¹H-NMR(600MHz,CD₃OD)δ8.00(d,J＝6.1Hz,1H),7.58(t,J＝8.4Hz,2H),7.37(d,J＝2.3Hz,1H),7.13-7.04(m,2H),6.43(d,J＝6.1Hz,1H),5.51(dd,J＝5.5,1.2Hz,1H),3.72(dd,J＝5.4,3.4Hz,1H),3.12(t,J＝7.8Hz,2H),2.75-2.69(m,2H),2.06(dd,J＝3.4,1.2Hz,1H)ppm.MS:M/e447(M+1)⁺.

化合物2.12

¹H-NMR(600MHz,CD₃OD)δ8.00(d,J＝6.1Hz,1H),7.75-7.63(m,2H),7.49(dd,J＝8.7,1.9Hz,1H),7.39(d,J＝2.3Hz,1H),7.14-7.07(m,2H),6.42(d,J＝6.0Hz,1H),5.57(dd,J＝5.5,1.3Hz,1H),3.80(dd,J＝5.4,3.4Hz,1H),3.11(t,J＝7.8Hz,2H),2.73-2.67(m,2H),2.11(dd,J＝3.4,1.3Hz,1H)ppm.MS:M/e445(M+1)⁺.

化合物2.13

¹H-NMR(600MHz,CD₃OD)δ7.99(d,J＝6.0Hz,1H),7.83(s,1H),7.58(s,2H),7.38(d,J＝2.4Hz,1H),7.14-7.04(m,2H),6.40(d,J＝6.0Hz,1H),5.54(dd,J＝5.5,1.3Hz,1H),3.76(dd,J＝5.4,3.4Hz,1H),3.11(t,J＝7.8Hz,2H),2.73-2.67(m,2H),2.08(dd,J＝3.4,1.3Hz,1H)ppm.MS:M/e489(M+1)⁺.

化合物2.14

¹H-NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ10.51(s,1H),7.99(d,J＝5.8Hz,1H),7.64(d,J＝8.7Hz,1H),7.58(s,1H),7.39(d,J＝2.6Hz,1H),7.23(d,J＝8.6Hz,1H),7.10(d,J＝8.7Hz,1H),7.04(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),6.30(d,J＝5.8Hz,1H),5.48(d,J＝5.3Hz,1H),3.61(s,1H),2.95(t,J＝7.7Hz,2H),2.56(t,J＝7.7Hz,2H),2.01(s,1H)ppm.MS:M/e495(M+1)⁺.

化合物2.15

¹H-NMR(600MHz,CD₃OD)δ8.00(d,J＝6.0Hz,1H),7.88-7.85(m,1H),7.77-7.73(m,1H),7.66-7.60(m,2H),7.42(d,J＝2.4Hz,1H),7.18-7.09(m,2H),6.43(d,J＝6.0Hz,1H),5.64(dd,J＝5.5,1.4Hz,1H),4.12(d,J＝5.6Hz,3H),3.90(dd,J＝5.5,3.5Hz,1H),3.12(t,J＝7.8Hz,2H),2.71(t,J＝7.8Hz,2H),2.46(dd,J＝3.5,1.5Hz,1H)ppm.MS:M/e425(M+1)⁺.

化合物2.16

¹H-NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ10.49(s,1H),7.99(d,J＝5.8Hz,1H),7.61(d,J＝8.9Hz,1H),7.40(d,J＝2.6Hz,1H),7.18(d,J＝2.1Hz,1H),7.14(d,J＝8.7Hz,1H),7.09-7.05(m,2H),6.30(d,J＝5.8Hz,1H),5.67(d,J＝5.5Hz,1H),3.85(s,3H),3.84-3.79(m,1H),2.95(t,J＝7.7Hz,2H),2.56(t,J＝7.7Hz,2H),2.21-2.08(m,1H)ppm.MS:M/e441(M+1)⁺.

化合物2.17

¹H-NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ10.48(s,1H),7.98(d,J＝5.8Hz,1H),7.71(d,J＝6.7Hz,1H),7.56(d,J＝9.7Hz,1H),7.36(d,J＝2.5Hz,1H),7.06(d,J＝8.7Hz,1H),7.01(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),6.28(d,J＝5.8Hz,1H),5.40(dd,J＝5.3,1.0Hz,1H),3.54-3.50(m,1H),2.95(t,J＝7.7Hz,2H),2.55(t,J＝7.7Hz,2H),1.97-1.89(m,1H)ppm.MS:M/e463(M+1)⁺.

化合物2.18

¹H-NMR(600MHz,CD₃OD)δ8.02(d,J＝6.2Hz,1H),7.87(d,J＝8.2Hz,1H),7.66(d,J＝7.6Hz,1H),7.50(t,J＝7.9Hz,1H),7.38(d,J＝2.3Hz,1H),7.15-7.03(m,2H),6.46(d,J＝6.2Hz,1H),5.53(dd,J＝5.5,1.3Hz,1H),3.75-3.71(m,1H),3.14(t,J＝7.8Hz,2H),2.73(t,J＝7.8Hz,2H),2.08(dd,J＝3.4,1.3Hz,1H)ppm.M/e479(M+1)⁺.

化合物2.19

¹H-NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.96(d,J＝6.2Hz,1H),7.41(d,J＝8.2Hz,1H),7.38-7.35(m,1H),7.35-7.33(m,1H),7.14(dd,J＝10.1,8.3Hz,1H),7.06(d,J＝8.5Hz,1H),7.03(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),6.38(d,J＝6.1Hz,1H),5.50(dd,J＝5.5,1.3Hz,1H),3.72(dd,J＝5.5,3.4Hz,1H),3.07(t,J＝7.7Hz,2H),2.67(t,J＝7.7Hz,2H),2.01(dd,J＝3.4,1.4Hz,1H)ppm.MS:M/e429(M+1)⁺.

化合物2.20

¹H-NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.94(d,J＝5.8Hz,1H),7.49(s,1H),7.40(d,J＝8.6Hz,1H),7.31(dd,J＝8.6,1.7Hz,1H),7.28(d,J＝2.2Hz,1H),7.00(d,J＝8.6Hz,1H),6.96(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),6.33(d,J＝5.9Hz,1H),5.32-5.29(m,1H),3.51-3.43(m,1H),3.07(t,J＝7.8Hz,2H),2.66(t,J＝7.8Hz,2H),1.84-1.87(m,1H),1.37(s,9H)ppm.MS:M/e467(M+1)⁺.

化合物2.21

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ12.18(s,1H),10.46(s,1H),7.96(d,J＝5.6Hz,1H),7.35(d,J＝2.4Hz,1H),7.27(s,2H),7.04(d,J＝8.8Hz,1H),6.98(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),6.27(d,J＝5.6Hz,1H),5.33(dd,J＝1.2,5.6Hz,1H),3.43(dd,J＝3.2,5.2Hz,1H),2.95-2.88(m,6H),2.54(t,J＝6.4Hz,2H),2.07-2.00(m,2H),1.83(dd,J＝0.8,3.2Hz,1H)ppm.MS:M/e451(M+1)⁺.

化合物2.22

¹H-NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ12.66-12.59(m,1H),10.45(s,1H),8.10-7.95(m,2H),7.94-7.89(m,1H),7.75-7.70(m,1H),7.55-7.45(m,1H),7.36(d,J＝2.4Hz,1H),7.25-7.19(m,1H),7.06(dd,J＝1.8,9.0Hz,1H),7.00(d,J＝8.4Hz,1H),6.27(dd,J＝1.2,6.0Hz,1H),5.42-5.39(m,1H),3.53-3.51(m,1H),2.94(t,J＝7.2Hz,2H),2.54(t,J＝7.2Hz,2H),1.90(dd,J＝1.2,3.0Hz,1H).MS:M/e454(M+1)⁺.

化合物2.23

¹H-NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.93(d,J＝5.5Hz,1H),7.83(s,1H),7.68(d,J＝8.5Hz,1H),7.50(d,J＝8.4Hz,1H),7.30(d,J＝2.4Hz,1H),7.04-6.95(m,2H),6.34(d,J＝5.9Hz,1H),5.35(dd,J＝5.4,1.3Hz,1H),3.91(s,3H),3.59-3.56(m,1H),3.06(t,J＝7.8Hz,2H),2.68-2.61(m,2H),2.10(dd,J＝3.3,1.3Hz,1H)ppm.MS:M/e493(M+1)⁺.

化合物2.24

¹H-NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ10.46(s,1H),7.97(d,J＝6.0Hz,1H),7.88(s,1H),7.73(d,J＝9.0Hz,1H),7.54(d,J＝8.4Hz,1H),7.38(d,J＝2.4Hz,1H),7.07(d,J＝8.4Hz,1H),7.01(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),6.29(d,J＝6.0Hz,1H),5.37(dd,J＝1.2,5.4Hz,1H),3.90(s,3H),3.58-3.54(m,1H),2.94(t,J＝7.2Hz,2H),2.54(t,J＝7.2Hz,2H),2.26(dd,J＝1.2,3.0Hz,1H)ppm.MS:M/e493(M+1)⁺.

化合物2.25

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ12.87(br.s,1H),10.51(s,1H),7.96(d,J＝6.0Hz,1H),7.84(s,1H),7.67(d,J＝8.4Hz,1H),7.50-7.45(m,2H),7.11-7.04(m,2H),6.24(d,J＝5.6Hz,1H),5.42(dd,J＝1.2,5.2Hz,1H),3.62(dd,J＝2.8,4.8Hz,1H),2.96(t,J＝8.0Hz,2H),2.55(t,J＝8.0Hz,2H),2.02(d,J＝1.6,3.2Hz,1H)ppm.MS:M/e479(M+1)⁺.

化合物2.26:(±)-外-5-((1-(7-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-5-基)氧基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-2(1H)-酮

在0℃，向中间体II(30mg,0.09mmol)和3-氯-2-硝基苯胺(15.3mg,0.09mmol)的吡啶(1mL)溶液中加入三氯氧磷(2滴)。该混合物在室温搅拌30分钟。反应液用水(10mL)稀释并用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。将合并的有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残留物溶于醋酸(2mL)并将铁粉(15mg,0.27mmol)加入到反应液中。该混合物在70℃搅拌2小时。反应液用甲醇(20mL)稀释并通过硅藻土层过滤。将滤液减压浓缩。残留物通过制备性高效液相色谱法纯化得到目标化合物(6mg,15％)，为白色固体。¹H-NMR(600MHz,CD₃OD)δ7.97(d,J＝5.6Hz,1H),7.56(d,J＝8.0Hz,1H),7.44(d,J＝7.8Hz,1H),7.38(t,J＝8.0Hz,1H),7.35(d,J＝2.3Hz,1H),7.07(d,J＝8.7Hz,1H),7.05(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),6.40(d,J＝6.1Hz,1H),5.55(dd,J＝5.5,0.9Hz,1H),3.78(dd,J＝5.4,3.4Hz,1H),3.08(t,J＝7.8Hz,2H),2.68(t,J＝7.8Hz,2H),2.05(d,J＝2.8Hz,1H)ppm.MS:M/e445(M+1)⁺.

化合物2.27:(±)-外-5-((1-(6-羟基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-5-基)氧基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-2(1H)-酮

步骤A:4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-硝基苯胺

室温，向4-氨基-3-硝基苯酚(1.0g,6.5mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(1.32g,8.8mmol)的DMF(10mL)溶液中加入咪唑(0.88g,13.0mmol)。该混合物在室温搅拌过夜。混合物用乙酸乙酯(300mL)稀释并用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥并浓缩。残留物通过硅胶柱层析法(石油醚:乙酸乙酯＝2:1洗脱)纯化得到目标化合物(1.85g,100％)，为灰色固体。¹HNMR(600MHz,CDCl₃)δ7.54(d,J＝2.7Hz,1H),6.96(dd,J＝8.9,2.7Hz,1H),6.70(d,J＝8.9Hz,1H),0.96(s,9H),0.18(s,6H).

步骤B:4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-1,2-二氨基苯

将4-(叔丁基二甲基硅氧基)-2-硝基苯胺(0.5g,1.9mmol)，铁粉(1.1g,19mmol)和冰醋酸(1.0mL,18mmol)的乙醇(10mL)混合物回流搅拌4小时。该混合物通过硅藻土层过滤并浓缩滤液。然后将残留物用乙酸乙酯(100mL)稀释，用饱和碳酸氢钠溶液(3×30mL)和饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥并浓缩。残留物通过快速硅胶柱层析法(石油醚:乙酸乙酯＝2:1洗脱)纯化得到目标化合物(0.34g,77％)，为灰色固体。¹HNMR(600MHz,DMSO-d₆)δ6.31(d,J＝8.2Hz,1H),6.06(d,J＝2.7Hz,1H),5.84(dd,J＝8.2,2.6Hz,1H),0.88(s,9H),0.07(s,6H).

步骤C:(±)-外-5-((1-(6-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-5-基)氧基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-2(1H)-酮

将中间体II(30mg,0.09mmol)，4-(叔丁基二甲基硅氧基)-1,2-二氨基苯(9.6mg,0.089mmol)，DIPEA(0.5mL)和HATU(37mg,0.101mmol)的DMF(2mL)混合物在室温搅拌过夜。将该反应液用乙酸乙酯(20mL)稀释，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥并减压浓缩。残留物无需进一步纯化直接用于下一步反应。

将上述产品在醋酸(2mL)中的混合物在80℃搅拌3小时。除去溶剂。残留物用水稀释并用2NNaOH溶液调pH至7-8。将该混合物用DCM(2×10mL)萃取。将合并的有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残留物通过制备性高效液相色谱法纯化得到目标化合物(20mg,40％)，为白色固体。

步骤D:(±)-外-5-((1-(6-羟基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-5-基)氧基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-2(1H)-酮(化合物2.27)

在0℃，向上述产品(30mg,0.037mmol)的THF(2mL)溶液中滴加TBAF的THF溶液(0.01mL,1M,0.01mmol)。然后将该混合物在室温搅拌30分钟。反应液用水(10mL)稀释并用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。将合并的有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残留物通过制备性高效液相色谱法纯化得到目标化合物(10mg,63％)，为白色固体。¹H-NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.92(d,J＝5.9Hz,1H),7.27(d,J＝6.2Hz,1H),7.26(s,1H),6.97(d,J＝8.6Hz,1H),6.94(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),6.84(d,J＝2.1Hz,1H),6.70(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),6.31(d,J＝5.9Hz,1H),5.26(dd,J＝5.5,1.4Hz,1H),3.41(dd,J＝5.5,3.4Hz,1H),3.05(t,J＝7.7Hz,3H),2.64(t,J＝7.7Hz,3H),1.80(dd,J＝3.4,1.4Hz,1H)ppm.MS:M/e427(M+1)⁺.

化合物2.28:(±)-外-5-((1-(6-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-5-基)氧基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-2(1H)-酮

将5-((1-(6-溴-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-5-基)氧基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-2(1H)-酮(22mg,0.045mmol)，苯基硼酸(16.5mg,0.135mmol)，Pd(PPh₃)₄(20mg,0.017mmol)和K₂CO₃(21mg,0.15mmol)的二氧六环和水的混合溶剂(2mL,4/1)的混合物在氮气保护下回流搅拌5小时。该混合物用饱和食盐水(2mL)稀释并用乙酸乙酯(2mL×3)萃取，将合并的有机相用饱和食盐水(2mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥并浓缩，所得残留物通过制备性高效液相色谱法纯化得到目标化合物(12mg,55％)，为白色固体。¹H-NMR(600MHz,CD₃OD)δ8.00(d,J＝5.9Hz,1H),7.90(s,1H),7.84(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),7.79(d,J＝8.6Hz,1H),7.73-7.68(m,2H),7.52(t,J＝7.7Hz,2H),7.46-7.40(m,2H),7.17-7.10(m,2H),6.40(d,J＝6.0Hz,1H),5.67(dd,J＝5.5,1.2Hz,1H),3.93-3.88(m,1H),3.11(t,J＝7.8Hz,2H),2.72-2.68(m,2H),2.23-2.18(m,1H)ppm.MS:M/e487(M+1)⁺.

化合物2.29:(±)-外-5-((1-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-5-基)氧基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-2(1H)-酮

步骤A:(±)-外-N-((肟基)(苯基)甲基)-5-((7-氧代-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-4-基)氧基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-1-甲酰胺

将中间体II(30mg,0.088mmol)，N-羟基亚氨代苯甲酰胺(12mg,0.088mol)，HATU(37mg,0.1mmol)和DIEPA(17mg,0.13mmol)的DMF(1mL)混合物在室温搅拌过夜。该反应液用水(10mL)稀释并用乙酸乙酯(2×15mL)萃取。将合并的有机相用饱和食盐水(2×5mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。所得残留物(50mg)无需进一步纯化直接用于下一步反应。

步骤B:(±)-外-5-((1-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-5-基)氧基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-2(1H)-酮(化合物2.29)

将步骤A的产品(50mg,粗品)和吡啶(1mL)的混合物在100℃搅拌2小时。将反应液冷却至室温并减压浓缩。所得残留物通过制备性高效液相色谱法纯化得到目标化合物(10mg,26％)，为白色固体。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.47(s,1H),8.00-7.96(m,3H),7.59-7.57(m,3H),7.39(d,J＝2.8Hz,1H),7.10(d,J＝9.2Hz,1H),7.04(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),6.28(d,J＝6.0Hz,1H),5.63(dd,J＝1.2,5.2Hz,1H),3.74(dd,J＝3.2,5.6Hz,1H),2.94(t,J＝7.6Hz,2H),2.54(t,J＝8.4Hz,2H),2.36(dd,J＝1.2,3.2Hz,1H)ppm.MS:M/e439(M+1)⁺.

化合物2.30:(±)-外-5-((1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-5-基)氧基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-2(1H)-酮

步骤A:(±)-外-5-((7-氧代-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-4-基)氧基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-1-羧酸2-氧代-2-苯基乙基酯

将中间体II(30mg,0.088mmol)，2-溴-1-苯基乙酮(35mg,0.176mol)和K₂CO₃(36mg,0.264mmol)的DMF(1mL)混合物在室温搅拌0.5小时。将反应液用水(10mL)稀释并用乙酸乙酯(2×15mL)萃取。将合并的有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥并减压浓缩。所得残留物(50mg)无需进一步纯化直接用于下一步反应。

步骤B:(±)-外-5-((1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-5-基)氧基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-2(1H)-酮(化合物2.30)

将步骤A的产品(50mg，粗品)和NH₄OAc的AcOH(1mL)混合物在120℃搅拌10小时。将反应液冷却至室温，该混合物用饱和NaHCO₃溶液(30mL)稀释并用乙酸乙酯(2×15mL)萃取。将合并的有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。所得残留物通过制备性高效液相色谱法纯化得到目标化合物(7mg,18％)，为白色固体。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ12.08(s,1H),10.46(s,1H),7.96(d,J＝6.0Hz,1H),7.73-7.70(m,2H),7.56-7.55(m,1H),7.36-7.30(m,3H),7.20-7.17(m,1H),7.01(d,J＝8.4Hz,1H),6.95(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),6.26(d,J＝6.0Hz,1H),5.26(dd,J＝1.6,5.6Hz,1H),3.31(s,1H),2.94(t,J＝7.2Hz,2H),2.54(t,J＝6.4Hz,2H),1.75(dd,J＝1.2,3.2Hz,1H)ppm.MS:M/e437(M+1)⁺.

化合物2.31

化合物2.31是根据就化合物2.30所述的制备过程，使用2-溴-1-(吡啶-4-基)乙酮为原料制备的。

¹H-NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.54-8.45(m,2H),7.95(d,J＝6.0Hz,1H),7.78-7.73(m,2H),7.70(s,1H),7.27(d,J＝2.4Hz,1H),6.99-9.64(m,2H),6.33(d,J＝6.0Hz,1H),5.27(dd,J＝1.6,5.6Hz,1H),3.38(dd,J＝3.6,5.6Hz,1H),3.08(t,J＝7.6Hz,2H),2.69-2.65(m,2H),1.81(dd,J＝1.6,3.6Hz,1H)ppm.MS:M/e438(M+1)⁺.

化合物2.32

化合物2.32是根据就化合物2.30所述的制备过程，使用2-溴-1-(2-氯苯基)乙酮为原料制备的。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ12.25(br.s,1H),10.43(s,1H),8.22-8.21(m,1H),8.10-8.00(m,1H),7.94-7.93(m,1H),7.71-7.60(m,1H),7.43-7.42(m,1H),7.34-7.30(m,1H),7.25-7.15(m,1H),6.99-9.92(m,2H),6.23(d,J＝4.4Hz,1H),5.25(s,1H),3.38-3.30(m,1H),3.08-2.89(m,2H),2.69-2.55(m,2H),1.76(s,1H)ppm.MS:M/e471(M+1)⁺.

化合物2.33:(±)-外-5-((1-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-5-基)氧基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-2(1H)-酮

步骤A:(±)-外-5-((1-(羟甲基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-5-基)氧基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-2(1H)-酮

向5-((7-氧代-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-4-基)氧基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-1-羧酸乙酯(中间体II，217mg,0.59mmol)的THF(10mL)混合物中加入LiAlH₄(27mg,0.71mmol)。该反应在室温搅拌0.25小时。向反应液中滴加水(10mL)并用乙酸乙酯(2×15mL)萃取该混合物。将合并的有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥并减压浓缩。所得残留物(190mg)无需进一步纯化直接用于下一步反应。

步骤B:(±)-外-5-((7-氧代-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-4-基)氧基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-1-甲醛

将步骤A的产品(190mg,粗品)和PCC(255mg,1.2mmol)的DCM(5mL)混合物在室温搅拌过夜。该混合物用水(30mL)饱和并用二氯甲烷(2×15mL)萃取。将合并的有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。所得残留物通过制备性薄层色谱法(DCM/MeOH＝15/1)纯化得到目标化合物(35mg,两步产率17％)，为白色固体。

步骤C:(±)-外-5-((1-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-5-基)氧基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-2(1H)-酮(化合物2.33)

将3,3-二溴-1,1,1-三氟丙烷-2-酮(30mg,0.11mmol)和NaOAc(8mg,0.11mmol)溶于水(1mL)中并加热至100℃且保持1小时。将该混合物加入到步骤B的产品(35mg,0.1mmol)和氢氧化铵(0.5mL)的甲醇(3mL)溶液中。该混合物在室温搅拌40分钟后加热至回流且保持1小时。冷却后，减压浓缩该混合物。所得残留物通过制备性高效液相色谱法纯化得到目标化合物(8mg,19％)，为白色固体。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ12.60(s,1H),10.43(s,1H),7.92(d,J＝6.0Hz,1H),7.68(s,1H),7.29(d,J＝2.4Hz,1H),6.98(d,J＝8.4Hz,1H),6.93(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),6.22(d,J＝5.2Hz,1H),5.21(dd,J＝1.2,5.6Hz,1H),3.31-3.28(m,1H),2.90(t,J＝7.6Hz,2H),2.51(t,J＝6.0Hz,2H),1.74(dd,J＝1.6,3.2Hz,1H)ppmMS:M/e429(M+1)⁺.

化合物2.34:(±)-外-5-((1-(1-(2-羟基乙基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-5-基)氧基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-2(1H)-酮

步骤A:2-((2-硝基-4-(三氟甲基)苯基)氨基)乙醇

在0℃，向2-乙醇胺(1.76g,28.8mmol)的THF(10mL)溶液中加入1-氟-2-硝基-4-(三氟甲基)苯(2.0g,9.6mmol)。使该溶液升至室温并在室温搅拌2小时。减压除去溶剂，所得残留物用乙酸乙酯(100mL)稀释，饱和食盐水(30mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到目标化合物(2.4g,100％)，该化合物不需进一步纯化直接用于下一步反应。¹HNMR(600MHz,CDCl₃)δ8.59-8.44(m,2H),7.65(dd,J＝9.0,2.2Hz,1H),7.03(d,J＝9.0Hz,1H),4.03-3.99(m,2H),3.60-3.56(m,2H).

步骤B:N-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)-2-硝基-4-(三氟甲基)苯胺

室温，向步骤A的产品(2.4g,9.6mmol)和TBSCl(1.73g,11.5mmol)的DMF(15mL)溶液中加入咪唑(1.3g,19.2mmol)。该混合物在室温搅拌过夜。将该混合物稀释于乙酸乙酯(100mL)中，饱和食盐水(30mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥并浓缩。所得残留物通过硅胶柱层析法(石油醚洗脱)纯化得到目标化合物(3.5g,100％)，为黄色固体。¹HNMR(600MHz,CDCl₃)δ8.56(s,1H),8.50(d,J＝1.2Hz,1H),7.63(dd,J＝9.0,2.2Hz,1H),7.00(d,J＝9.0Hz,1H),4.02-3.87(m,2H),3.52-3.48(m,2H),0.94(s,9H),0.13(s,6H).

步骤C:N1-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)-4-(三氟甲基)-1,2-二氨基苯

将步骤B的产品(3.5g,9.6mmol)和Pd/C(0.3g)的MeOH(20mL)混合物在氢气下室温搅拌4小时。该混合物通过硅藻土层过滤并浓缩滤液。然后将所得残留物稀释于乙酸乙酯(100mL)中，饱和食盐水(30mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥并浓缩得到目标化合物(3.1g,90％)，为紫色固体。¹HNMR(600MHz,CDCl₃)δ7.10(dd,J＝8.2,1.0Hz,1H),6.95(d,J＝1.8Hz,1H),6.67(d,J＝8.2Hz,1H),3.92(t,J＝5.3Hz,2H),3.27(t,J＝5.3Hz,2H),0.95(s,9H),0.12(s,6H).

步骤D:(±)-外-5-((1-(1-(2-羟基乙基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-5-基)氧基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-2(1H)-酮(化合物2.34)

将中间体II(300mg,0.9mmol)，步骤C的产品(440mg,1.45mmol)，DIPEA(1mL)，和HATU(551mg,1.45mmol)在DMF(5mL)中组成的混合物在室温搅拌过夜。该反应液用乙酸乙酯(20mL)稀释，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥并减压浓缩。所得残留物无需进一步纯化直接用于下一步反应。

将粗产品的醋酸(5mL)混合物在80℃搅拌8小时。除去溶剂并将残留物稀释于水中。用2NNaOH将所得混合物的pH调至7-8。该混合物用二氯甲烷(2×10mL)萃取，将合并的有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥并减压浓缩。所得残留物通过快速硅胶色谱法(用PE:EtOAc1:3洗脱)纯化得到粗品化合物，该粗品进一步通过制备性高效液相色谱法纯化得到目标化合物(61mg,13％)，为白色固体。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.45(s,1H),7.94(d,J＝5.8Hz,1H),7.86(s,1H),7.72(d,J＝8.4Hz,1H),7.51-7.47(m,1H),7.33(d,J＝2.5Hz,1H),7.04(d,J＝8.7Hz,1H),6.97(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),6.26(d,J＝5.8Hz,1H),5.34(dd,J＝5.3,1.2Hz,1H),4.43-4.37(m,2H),3.68(t,J＝5.3Hz,2H),3.53(dd,J＝5.2,3.3Hz,1H),2.91(t,J＝7.7Hz,2H),2.51(t,J＝7.7Hz,2H),2.23(dd,J＝3.2,1.2Hz,1H).

化合物2.35:(±)-外-5-((3-甲基-1-(6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-5-基)氧基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-2(1H)-酮

步骤A:2-溴-4-甲氧基苯酚

在0℃，向4-甲氧基苯酚(10g,81mmol)的CHCl₃(50mL)溶液中加入Br₂(4mL,78mmol)。该混合物在0℃搅拌1小时，然后将该混合物升至室温并在室温搅拌1小时。将所得混合物稀释于二氯甲烷(500mL)中并用饱和NaHSO₃(3×100mL)和饱和食盐水(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到目标化合物(16.6g,100％)，为灰白色固体，直接用于下一步反应。

步骤B:2-溴-1-(2,2-二乙氧基乙氧基)-4-甲氧基苯

将步骤A的产品(1.01g,5mmol)，2-溴-1,1-二乙氧基乙烷(1.05g,5.25mmol)和Cs₂CO₃(2.04g,6mmol)的DMF(10mL)混合物在120℃搅拌2小时。该反应液降至室温。将混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释并用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥并凝缩。所得残留物通过柱色谱法(用PE:EtOAc＝6:1洗脱)纯化得到油状目标化合物(2.7g,85％)。¹H-NMR(600MHz,CDCl₃)δ7.12(d,J＝3.0Hz,1H),6.89(d,J＝9.0Hz,1H),6.81(dd,J＝9.0,3.0Hz,1H),4.87(t,J＝5.2Hz,1H),4.02(d,J＝5.2Hz,2H),3.84-3.78(m,2H),3.77(s,3H),3.73-3.67(m,2H),1.27(t,J＝7.1Hz,6H)ppm.

步骤C:7-溴-5-甲氧基苯并呋喃

向步骤B的产品(2.7g,8.5mmol)在甲苯(10mL)中的混合物加入PPA(1.0mL)。该反应液在70℃加热1小时。然后降至室温。反应物用乙酸乙酯(200mL)稀释，水层用NaOH(2mol/L)调节pH为7-8.有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥并减压浓缩。所得残留物通过硅胶柱层析法(石油醚洗脱)纯化得到油状目标化合物(0.27g,16％)。¹H-NMR(600MHz,CDCl₃)δ7.68(d,J＝2.1Hz,1H),7.13(d,J＝2.2Hz,1H),7.04(d,J＝2.3Hz,1H),6.79(d,J＝2.1Hz,1H),3.86(s,3H)ppm.

步骤D:5-甲氧基-7-甲基苯并呋喃

将步骤C的产品(3.6g,16mmol)，甲基硼酸(1.4g,24mmol)，Pd(dppf)₂Cl₂(0.65g,0.8mmol)和Cs₂CO₃(13.0g,40mmol)的1,4-二氧六环(50mL)和H₂O(10mL)混合物在N₂保护下回流3小时。将反应液降至室温并通过硅藻土层过滤。将滤液用乙酸乙酯(200mL)稀释，用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将所得的残留物通过硅胶柱层析法(石油醚洗脱)纯化得到油状目标化合物(1.0g,38％)。¹H-NMR(600MHz,CDCl₃)δ7.63(d,J＝1.6Hz,1H),6.92(d,J＝2.1Hz,1H),6.76(s,1H),6.73(d,J＝1.8Hz,1H),3.86(s,3H),2.53(s,3H)ppm.

步骤E:7-甲基苯并呋喃-5-醇

向步骤D的产品(850mg,5.2mmol)和K₂CO₃的乙腈(10mL)混合物中加入TMSI(1.1mL)。该混合物回流2小时。将反应液降至室温。用乙酸乙酯(100mL)稀释，用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥并减压浓缩。所得残留物通过硅胶柱层析法(用PE:EtOAc＝5:1洗脱)纯化得到油状目标化合物(200mg,25％)。

步骤F:叔丁基二甲基((7-甲基苯并呋喃-5-基)氧基)硅烷

将步骤E的产品(200mg,1.4mmol)，TBSCl(225mg,1.5mmol)和咪唑(190mg,2.8mmol)的DMF(5mL)溶液在室温搅拌1小时。将该混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释并用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥并减压浓缩。所得残留物通过硅胶柱层析法(石油醚洗脱)纯化得到油状目标化合物(260mg,71％)。

步骤G:(±)-外-5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-3-甲基-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-1-羧酸乙酯

向步骤F的产品(260mg,1mmol)和三氟甲磺酸亚铜(I)(与甲苯的2:1复合物,1mg,0.03mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中通过注射泵历时10小时加入重氮乙酸乙酯(1.0mL,10mol)的二氯甲烷(10mL)溶液。减压除去溶剂，所得残留物通过硅胶柱层析法(石油醚洗脱)纯化得到目标化合物(200mg,粗品)，该化合物无需进一步纯化直接用于下一步反应。

步骤H:(±)-外-5-羟基-3-甲基-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-1-羧酸乙酯

在0℃，向步骤G的产品(200mg,0.6mmol)的THF(5mL)溶液中滴加TBAF的THF溶液(0.15mL,1M,0.15mmol)。然后该混合物在室温搅拌10分钟。将反应液浓缩并通过硅胶柱层析法(用EtOAc:PE＝1:10洗脱)纯化得到目标化合物(100mg,两步收率43％)，为无色油状，该产品直接用于下一步反应。

步骤I:(±)-外-3-甲基-5-((7-氧代-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-4-基)氧基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-1-羧酸乙酯

将步骤H的产品(90mg,0.38mmol)，5-氟-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-2(1H)-酮(64mg,0.38mmol)和碳酸铯(188mg,0.58mmol)的DMF(5mL)混合物在120℃搅拌2小时。该反应液用水(10mL)稀释并用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。将合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥并减压浓缩。所得残留物无需进一步纯化直接用于下一步反应。

步骤J:(±)-外-3-甲基-5-((7-氧代-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-4-基)氧基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-1-羧酸

室温搅拌下，将氢氧化钠溶液(3mL,2M)加入到步骤I的产品(60mg,3.8mmol)的甲醇(9mL)溶液中。该混合物在室温搅拌过夜。减压除去溶剂，所得残留物溶于水(10mL)中。该溶液用HCl(2mol/L)中和至pH＝7并用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。将合并的有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥并减压浓缩。所得残留物无需进一步纯化直接用于下一步反应。¹H-NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ12.57(s,1H),10.45(s,1H),7.97-7.95(m,1H),7.15(d,J＝2.5Hz,1H),6.85(d,J＝2.0Hz,1H),6.27(d,J＝5.8Hz,1H),5.25(dd,J＝5.3,1.0Hz,1H),3.32-3.30(m,1H),2.93(t,J＝7.7Hz,2H),2.54(t,J＝7.7Hz,2H),2.17(s,3H),1.21(dd,J＝3.0,1.0Hz,1H).

步骤K:(±)-外-5-((3-甲基-1-(6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-5-基)氧基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-2(1H)-酮(化合物2.35)

将步骤J的产品(45mg,0.13mmol)，4-(三氟甲基)-1,2-二氨基苯(25mg,0.14mmol)，DIPEA(0.5ml)和HATU(61mg,0.16mmol)的DMF(2mL)混合物在室温搅拌2小时。加入水(2mL)，收集析出的固体并用水(2mL)洗涤得到中间体酰胺产品。

将中间体酰胺产物的醋酸(2mL)溶液在80℃搅拌2小时。除去溶剂并将NaOH水溶液(2mL,2mol/L)加入到残留物中。该混合物用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。将合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥并减压浓缩。所得残留物通过制备性高效液相色谱法纯化得到目标化合物(6mg,9.5％)，为白色固体。¹H-NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.93(d,J＝5.9Hz,1H),7.78(s,1H),7.62(s,1H),7.49(d,J＝7.1Hz,1H),7.11(d,J＝2.5Hz,1H),6.84(d,J＝2.0Hz,1H),6.34(d,J＝5.9Hz,1H),5.36(dd,J＝5.4,1.3Hz,1H),3.53(dd,J＝5.4,3.3Hz,1H),3.06(t,J＝7.7Hz,2H),2.66(t,J＝7.8Hz,2H),2.26(s,3H),1.88(dd,J＝3.3,1.3Hz,1H)ppm.

化合物2.36:(±)-外-5-((4-氯-1-(6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-5-基)氧基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-2(1H)-酮

步骤A:(±)-外-4-氯-5-羟基-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-1-羧酸乙酯

室温，向5-羟基-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-1-羧酸乙酯(化合物2.1合成中步骤C的产品,500mg,2.3mmol)的乙腈(10mL)溶液中加入NCS(302mg,2.3mmol)。该混合物在室温搅拌过夜。将反应液用水(20mL)稀释并用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。将合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥并减压浓缩。所得残留物无需进一步纯化直接用于下一步反应。¹H-NMR(600MHz,CDCl₃)δ7.06(s,1H),6.86(s,1H),5.81(s,1H),5.18-4.89(m,1H),4.23-4.15(m,2H),3.22(dd,J＝5.4,3.1Hz,1H),1.31(dd,J＝3.1,1.1Hz,1H),1.28(t,J＝7.2Hz,3H)ppm.

步骤B:(±)-外-4-氯-5-((7-氧代-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-4-基)氧基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-1-羧酸乙酯

将步骤A的产品(577mg,2.3mmol)，5-氟-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-2(1H)-酮(377mg,2.3mmol)和碳酸铯(1.1g,3.4mmol)的DMF(20mL)混合物在120℃搅拌2小时。该反应液用水(40mL)稀释并用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。将合并的有机相用饱和食盐水(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥并减压浓缩，所得残留物通过硅胶柱层析法(用EtOAc:PE＝1:5～1:1洗脱)纯化得到目标化合物(320mg,80％)，为白色固体。

步骤C:(±)-外-4-氯-5-((7-氧代-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-4-基)氧基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-1-羧酸

室温搅拌下，将氢氧化钠溶液(1mL,2M)加入到步骤B的产品(320mg,0.8mmol)的甲醇(3mL)溶液中。该混合物在室温搅拌2小时。减压除去溶剂，所得残留物溶于水(10mL)中。该溶液用HCl(1mol/L)中和至pH＝7时溶液中析出白色固体。过滤收集白色固体并在空气中干燥得到目标化合物(230mg,77.2％)。¹H-NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ12.68(s,1H),10.50(s,1H),7.96(d,J＝5.8Hz,1H),7.53(s,1H),7.30(s,1H),6.18(d,J＝5.8Hz,1H),5.32(d,J＝5.3Hz,1H),3.34-3.31(m,1H),2.98(t,J＝7.7Hz,2H),2.57(t,J＝7.7Hz,2H),1.38-1.33(m,1H)ppm.

步骤D:(±)-外-5-((4-氯-1-(6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-5-基)氧基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-2(1H)-酮(化合物2.36)

室温，向步骤C的产品(60mg,0.16mmol)，4-氟-5-甲基-1,2-二氨基苯(22.6mg,0.16mmol)和DIPEA(0.1mL)的DMF(2mL)溶液中加入HATU(92mg,0.24mmol)。该混合物在室温搅拌20小时。反应液用乙酸乙酯(5mL)稀释，饱和食盐水(3×5mL)洗涤，无水硫酸钠干燥并减压浓缩。

将所得残留物溶于醋酸(5mL)中并在80℃搅拌3小时。除去溶剂并将NaOH溶液(2mol/L,10mL)加入到残留物中。用乙酸乙酯(2×20mL)萃取水相。将合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥并减压浓缩。所得残留物通过制备性高效液相色谱法纯化得到目标化合物(20mg,26.0％)，为白色固体。¹H-NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ12.90(s,1H),10.51(s,1H),7.98(d,J＝5.8Hz,1H),7.88(s,1H),7.67(s,1H),7.58(s,1H),7.48(s,1H),7.38(s,1H),6.21(d,J＝5.8Hz,1H),5.50(d,J＝5.0Hz,1H),3.61-3.52(m,1H),2.99(t,J＝7.7Hz,2H),2.57(t,J＝7.8Hz,2H),2.10-2.05(m,1H)ppm.MS:M/e513(M+1)+.

化合物2.37:(±)-外-5-((4-氯-1-(6-氟-5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-5-基)氧基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-2(1H)-酮

化合物2.37的制备，从化合物2.36合成中步骤C的产品开始，根据就化合物2.36所描述的程序，通过使用4-氟-5-甲基-1,2-二氨基苯为原料，由本领域技术人员在适当的条件下完成。

实施例3:化合物3.1-3.8的合成

化合物3.1:(±)-外-N-甲基-4-((1-(6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-5-基)氧基)吡啶-2-甲酰胺

步骤A:(±)-外-5-((2-(甲氨基甲酰基)吡啶-4-基)氧基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-1-羧酸乙酯

将5-羟基-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-1-羧酸乙酯(化合物2.1合成中步骤C的化合物，50mg,0.23mmol)，4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(39mg,0.23mol)和碳酸铯(225mg,0.69mmol)的DMF(4mL)混合物在120℃搅拌30分钟。该反应液用水(10mL)稀释并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。合并的有机相用盐水(2×10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥并减压浓缩。所得残留物通过制备性薄层色谱法(乙酸乙酯:石油醚＝1:2)纯化得到目标化合物(40mg,50％)，为白色固体。

步骤B:(±)-外-5-((2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基)氧基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-1-羧酸

将步骤A的产品(60mg,0.17mmol)，氢氧化钠水溶液(0.34mL,2M,0.68mmol)，THF(2mL)和甲醇(2mL)的混合物在60℃搅拌1小时。该溶液用HCl(2mol/L)中和至pH＝7并除去溶剂。将所得残留物溶于乙酸乙酯(3×30mL)，水(2×10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到目标化合物(57mg,100％)，该化合物直接用于下一步。MS:M/e327(M+1)⁺.

步骤C:(±)-外-N-甲基-4-((1-(6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-5-基)氧基)吡啶-2-甲酰胺(化合物3.1)

将步骤B的产品(57mg,0.17mmol)，4-(三氟甲基)-1,2-二氨基苯(34mg,0.19mmol)，DIPEA(0.035mL,0.20mmol)和HATU(72mg,0.19mmol)的DMF(3mL)混合物在室温搅拌过夜。该反应液用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，饱和食盐水(2×10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。所得残留物无需进一步纯化直接用于下一步反应。

将所得粗产品溶于醋酸(3mL)中并在60℃搅拌6小时。该混合物用乙酸乙酯(50mL萃取，用碳酸氢钠水溶液碱化，饱和食盐水(2×10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥并减压浓缩。所得残留物通过制备性薄层色谱法(乙酸乙酯:石油醚＝1:2)纯化得到目标化合物(50mg,63％)，为白色固体。¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.35(d,J＝5.6Hz,1H),7.75(s,1H),7.54(d,J＝8.4Hz,1H),7.44-7.39(m,2H),7.12(d,J＝2.4Hz,1H),7.02(dd,J＝2.8,5.6Hz,1H),6.94-6.88(m,2H),5.38(dd,J＝1.2,5.2Hz,1H),3.50(dd,J＝3.6,5.6Hz,1H),2.94(s,3H),1.85(dd,J＝1.6,3.6Hz,1H)ppm.MS:M/e467(M+1)⁺.

化合物3.2:(±)-外-2-(5-(嘧啶-4-基氧基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-1-基)-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑

步骤A:(±)-外-5-羟基-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-1-羧酸

室温，向搅拌的5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-1-羧酸乙酯(化合物2.1合成中步骤B的产品,1.5g,4.5mmol)的甲醇(13.5mL)溶液中加入氢氧化钠水溶液(4.5mL,2M,9.0mmol)。该混合物在60℃搅拌2小时。减压除去溶剂并将残留物溶于水(30mL)中。该溶液用HCl(2mol/L)中和至pH＝7时溶液中析出白色沉淀。过滤收集白色固体并在空气中干燥得到目标化合物(450mg,52％)，该化合物直接用于下一步反应。¹H-NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ9.03(s,1H),6.90(d,J＝2.4Hz,1H),6.72(d,J＝8.4Hz,1H),6.55(dd,J＝3.0,9.0Hz,1H),5.08(dd,J＝1.2,5.4Hz,1H),3.22(d,J＝2.4Hz,1H),1.07(d,J＝3.0Hz,1H)ppm.MS:M/e193(M+1)⁺.

步骤B:(±)-外-1-(6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-5-醇

将步骤A的产品(100mg,0.52mmol)，4-(三氟甲基)-1,2-二氨基苯(101mg,0.57mmol)，DIPEA(0.11mL,0.62mmol)和HATU(217mg,0.57mmol)的DMF(5mL)混合物室温搅拌过夜。该反应液用二氯甲烷(3×30mL)萃取，饱和食盐水(2×10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。所得残留物无需进一步纯化直接用于下一步反应。

将粗产品溶于醋酸(3mL)中并在60℃搅拌1.5小时。该混合物用碳酸氢钠水溶液碱化，乙酸乙酯(3×30mL)萃取，饱和食盐水(2×10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。所得残留物通过制备性薄层色谱法(乙酸乙酯:石油醚＝1:2)纯化得到目标化合物(30mg,17％)，为棕色油状。¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.79(s,1H),7.63-7.61(m,1H),7.49-7.48(m,1H),6.94-6.93(m,1H),6.76-6.74(m,1H),6.65-6.63(m,1H),5.22-5.21(m,1H),3.43-3.42(m,1H),1.79(d,J＝1.8Hz,1H)ppm.MS:M/e333(M+1)⁺.

步骤C:(±)-外-2-(5-(嘧啶-4-基氧基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-1-基)-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑(化合物3.2)

将步骤B的产品(20mg,0.06mmol)，4-氯嘧啶(8mg,0.06mmol)和碳酸铯(60mg,0.18mmol)的DMF(2mL)混合物在100℃搅拌2小时。该反应液用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将合并的有机相用饱和食盐水(2×10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥并减压浓缩。所得残留物通过制备性薄层色谱法(乙酸乙酯:石油醚＝1:2)纯化得到目标化合物(16mg)，为浅黄色固体，然后通过制备性高效液相色谱法进一步纯化得到标题化合物(5mg,24.6％)，为浅黄色固体。¹H-NMR(600MHz,CDCl₃)δ8.73(s,1H),8.63(s,1H),7.82(s,1H),7.66(d,J＝1.2Hz,1H),7.52(d,J＝8.4Hz,1H),7.37(d,J＝1.8Hz,1H),7.08-7.02(m,3H),5.38(dd,J＝1.2,5.4Hz,1H),3.57(dd,J＝3.0,4.8Hz,1H),1.94(d,J＝2.4Hz,1H)ppm.MS:M/e411(M+1)⁺.

化合物3.3(±)-外-2-(5-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-1-基)-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑

步骤A:(±)-外-5-((1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-1-羧酸乙酯

将5-羟基-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-1-羧酸乙酯(化合物2.1的合成中步骤C的产品,100mg,0.46mmol)，4-溴-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(180mg,0.46mol)，K₂CO₃(158mg,1.15mmol)，Pd₂(dba)₃(cat.)，X-PHOS(22mg,0.046mmol)的甲苯(5mL)混合物脱气并在130℃微波下搅拌60分钟。过滤该混合物并将滤液减压浓缩。所得残留物通过制备性薄层色谱法(乙酸乙酯:石油醚＝1:4)纯化得到目标化合物(120mg,56％)，为黄色油状。

步骤B:(±)-外-5-((1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-1-羧酸

室温搅拌下，将氢氧化钠水溶液(0.54mL,2M,1.08mmol)加入到步骤A的产品(125mg,0.27mmol)的THF(4mL)和甲醇(4mL)溶液中。该混合物在60℃搅拌10分钟。减压除去溶剂并将残留物溶于水(5mL)中。该溶液用HCl(2mol/L)中和至pH＝7并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将合并的有机相用饱和食盐水(2×10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到目标化合物(120mg,100％)，该化合物直接用于下一步反应。

步骤C:(±)-外-6-(三氟甲基)-2-(5-((1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-1-基)-1H-苯并[d]咪唑

向步骤B的产品(120mg,0.28mmol)的DMF(5mL)溶液中加入DIPEA(0.049mL,0.33mmol)和HATU(115mg,0.31mmol)。搅拌30分钟后，在室温加入4-(三氟甲基)-1,2-二氨基苯(53.4mg,0.31mmol)，该混合物搅拌过夜。该反应液用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，饱和食盐水(2×10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。所得残留物无需进一步纯化直接用于下一步反应。

将粗产品溶于醋酸(5mL)中并在60℃搅拌6小时。该混合物用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，碳酸氢钠水溶液碱化，饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。所得残留物通过制备性薄层色谱法(乙酸乙酯:石油醚＝1:2)纯化得到目标化合物(100mg,63％)，为白色固体。MS:M/e579(M+1)⁺.

步骤D:(±)-外-2-(5-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-1-基)-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑(化合物3.3)

将步骤C的产品(43mg,0.074mmol)，1,2-二氨基乙烷(0.5mL)和四丁基氟化铵的THF溶液(0.3mL,1.0M)的THF(10mL)溶液在氮气保护下60℃搅拌。搅拌10小时后，另外加入四丁基氟化铵的THF溶液(0.5mL,1.0M)并再搅拌10小时。向该反应混合物中加入乙酸乙酯(10mL)并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩并通过制备性薄层色谱法(乙酸乙酯:石油醚＝1:2)纯化得到目标化合物(20mg,60.3％)，为白色固体。¹H-NMR(600MHz,CD₃OD)δ8.04(d,J＝5.4Hz,1H),7.81(s,1H),7.64(s,1H),7.50(dd,J＝1.2,7.8Hz,1H),7.36(d,J＝2.4Hz,1H),7.27(d,J＝3.0Hz,1H),7.07-7.03(m,2H),6.44(d,J＝5.4Hz,1H),6.35(d,J＝3.0Hz,1H),5.39(dd,J＝1.2,5.4Hz,1H),3.56(dd,J＝3.0,5.4Hz,1H),1.95(dd,J＝1.2,3.0Hz,1H)ppm.MS:M/e449(M+1)⁺.

化合物3.4:(±)-外-6-(三氟甲基)-2-(5-((2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基)氧基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-1-基)-1H-苯并[d]咪唑

步骤A:(±)-外-5-((2-氰基吡啶-4-基)氧基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-1-羧酸乙酯

将5-羟基-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-1-羧酸乙酯(化合物2.1的合成中步骤C的产品,100mg,0.46mmol)，4-氯-2-氰基吡啶(64mg,0.46mmol)和碳酸铯(450mg,1.3mmol)的DMF(6mL)混合物在100℃搅拌120分钟。该反应液用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将合并的有机相用饱和食盐水(2×10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥并减压浓缩。所得残留物通过制备性薄层色谱法(乙酸乙酯:石油醚＝1:3)纯化得到目标化合物(100mg,67.5％)，为白色固体。¹H-NMR(600MHz,CDCl₃)δ8.51(d,J＝5.4Hz,1H),7.16(d,J＝2.4Hz,1H),7.12(d,J＝2.4Hz,1H),6.98(dd,J＝3.0,6.0Hz,1H),6.93(d,J＝9.0Hz,1H),6.88(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),5.14(d,J＝5.4Hz,1H),4.18(dd,J＝7.2,11.8Hz,2H),3.27(dd,J＝3.0,5.4Hz,1H),1.37(d,J＝3.0Hz,1H),1.28(t,J＝7.2Hz,3H)ppm.MS:M/e323(M+1)⁺.

步骤B:(±)-外-5-((2-甲脒基吡啶-4-基)氧基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-1-羧酸甲酯

室温，向步骤A的产品(45mg,0.14mmol)的甲醇(3mL)溶液中加入甲醇钠(15mg,0.28mmol)。该混合物在室温搅拌3小时。然后在室温加入NH₄Cl(12mg,0.21mmol)并将混合物在室温搅拌1小时，然后在60℃搅拌1.5小时。除去溶剂，所得残留物无需进一步纯化直接用于下一步反应。

步骤C:(±)-外-5-((2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基)氧基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-1-羧酸甲酯

室温，向步骤B的粗产品的CH₃CN(3mL)溶液中加入K₂CO₃(78mg,0.56mmol)和3-溴-1,1,1-三氟丙烷-2-酮(32mg,0.17mmol)。该混合物在60℃搅拌2小时。减压除去溶剂并将所得残留物溶于乙酸乙酯(100mL)中。有机相用饱和食盐水(2×10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。所得残留物通过制备性薄层色谱法(乙酸乙酯:石油醚＝1:2)纯化得到目标化合物(10mg,17％)，为黄色固体。¹H-NMR(600MHz,CDCl₃)δ8.35(d,J＝5.4Hz,1H),7.71(d,J＝3.0Hz,1H),7.44(s,1H),7.14(s,1H),6.91(s,2H),6.83(dd,J＝3.0,6.6Hz,1H),5.14(d,J＝5.4Hz,1H),3.72(s,3H),3.27(dd,J＝3.0,5.4Hz,1H),1.40(d,J＝2.4Hz,1H)ppm.MS:M/e418(M+1)⁺.

步骤D:(±)-外-5-((2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基)氧基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-1-羧酸

室温搅拌下，将氢氧化钠水溶液(0.28mL,2M,0.56mmol)加入到步骤C产品(60mg,0.14mmol)的THF(1mL)和甲醇(1mL)溶液中。将该混合物在50℃搅拌1小时。减压除去溶剂并将所得残留物溶于二氯甲烷(20mL)和水(5mL)中。将溶液用HCl(2mol/L)中和至pH＝7并用二氯甲烷(3×30mL)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到目标化合物(40mg,72％)，为黄色固体，该产品无需进一步纯化直接用于下一步反应。

步骤E:(±)-外-6-(三氟甲基)-2-(5-((2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基)氧基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-1-基)-1H-苯并[d]咪唑(化合物3.4)

向步骤D的产品(40mg,0.1mmol)，4-(三氟甲基)-1,2-二氨基苯(19mg,0.11mmol)，DIPEA(0.02mL,0.12mmol)的DMF(2mL)溶液中加入HATU(42mg,0.11mmol)。该混合物室温搅拌8小时。将该反应液用乙酸乙酯(3×30mL)萃取，饱和食盐水(2×10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。所得残留物无需进一步纯化直接用于下一步反应。

将粗产品溶于醋酸(2mL)中并在60℃搅拌2小时。除去溶剂并将所得残留物通过制备性高效液相色谱法纯化得到目标化合物(5.1mg,10％)，为白色固体。¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.55-8.43(m,1H),7.77(s,1H),7.63-7.60(m,2H),7.56-7.55(m,1H),7.48-7.46(m,1H),7.33(s,1H),7.03-6.96(m,3H),5.37-5.36(m,1H),3.55-3.53(m,1H),1.94-1.92(m,1H)ppm.MS:M/e544(M+1)⁺.

化合物3.5:(±)-外-6-((1-(6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-5-基)氧基)-9H-嘌呤

步骤A:(±)-外-5-((9-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-9H-嘌呤-6-基)氧基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-1-羧酸乙酯

将5-羟基-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-1-羧酸乙酯(化合物2.1的合成中步骤C的产品,61mg,0.28mmol)，6-氯-9-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-9H-嘌呤(80mg,0.28mmol)，K₂CO₃(96.6mg,0.70mmol)，Pd₂(dba)₃(cat.)，X-PHOS(13.3mg,0.028mmol)的甲苯(5mL)混合物脱气并在130℃微波下搅拌2.5小时。过滤该混合物并将滤液减压浓缩。所得残留物通过制备性薄层色谱法(乙酸乙酯:石油醚＝1:2)纯化得到标题化合物(73mg,56％)，为无色油状。MS:M/e469(M+1)⁺.

步骤B:(±)-外-5-((9-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-9H-嘌呤-6-基)氧基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-1-羧酸

将步骤A的产品(65mg,0.14mmol)，氢氧化钠水溶液(0.28mL,2M,0.56mmol)和THF(4mL)溶液回流搅拌6小时。减压除去溶剂并将残留物用HCl(2mol/L)中和至pH＝4-5并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将合并的有机相用饱和食盐水(2×10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到目标化合物(62mg,100％)，该化合物直接用于下一步反应。

步骤C:(±)-外-6-((1-(6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-5-基)氧基)-9-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-9H-嘌呤

室温，向步骤B的产品(62mg,0.14mmol)的DMF(5mL)溶液中加入DIPEA(21.7mg,0.188mmol)和HATU(58.5mg,0.154mmol)。搅拌0.5小时后，加入4-(三氟甲基)-1,2-二氨基苯(27.1mg,0.15mmol)，将该混合物在室温搅拌过夜。向该反应液中加入水并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，将合并的有机相用饱和食盐水(2×10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。所得残留物无需进一步纯化直接用于下一步反应。

将粗产品溶于醋酸(5mL)中并在60℃搅拌5小时。该混合物用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，将合并的有机相用Na₂CO₃水溶液和饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。所得残留物通过制备性薄层色谱法(乙酸乙酯)纯化得到目标化合物(50mg,61.4％)，为白色固体。MS:M/e581(M+1)⁺.

步骤D:(±)-外-6-((1-(6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-5-基)氧基)-9H-嘌呤(化合物3.5)

在氮气保护下，向步骤C的产品(50mg,0.086mmol)，1,2-二氨基乙烷(0.5mL)的THF(10mL)溶液中加入四丁基氟化铵的THF溶液(0.3mL,1.0M)。该混合物在60℃搅拌5小时。向该反应混合物中加入乙酸乙酯(20mL)并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，所得残留物通过制备性薄层色谱法(二氯甲烷:甲醇＝10:1)纯化得到目标化合物(10mg,26％)，为白色固体。¹H-NMR(600MHz,CD₃OD)δ8.46(s,2H),7.83(br.s,1H),7.67(br.s,1H),7.54(d,J＝8.5Hz,1H),7.50(d,J＝2.4Hz,1H),7.17(dd,J＝2.4,9.0Hz,1H),7.07(d,J＝8.4Hz,1H),5.43(dd,J＝1.2,3.0Hz,1H),3.62(dd,J＝3.0,5.4Hz,1H),2.01(dd,J＝1.2,3.0Hz,1H)ppm.MS:M/e451(M+1)⁺.

化合物3.6:(±)-外-2-(5-(吡啶-4-基氧基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-1-基)-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑

步骤A：(±)-外-5-(吡啶-4-基氧基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-1-羧酸乙酯

将5-羟基-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-1-羧酸乙酯(化合物2.1的合成中步骤C的产品,150mg,0.69mmol)，4-溴吡啶盐酸盐(134mg,0.69mol)，碳酸铯(681mg,2.07mmol)，铜粉(cat.)的DMF(5mL)混合物在微波150℃搅拌30分钟。过滤该混合物并将滤液稀释于水(20mL)中，乙酸乙酯(5×10mL)萃取。将合并的有机相用饱和食盐水(2×10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥并减压浓缩。所得残留物通过制备性薄层色谱法(乙酸乙酯:石油醚＝1:2)纯化得到目标化合物(20mg,10％)，为无色油状。MS:M/e298(M+1)⁺.

步骤B:(±)-外-5-(吡啶-4-基氧基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-1-羧酸

将步骤A的产品(20mg,0.077mmol)和氢氧化钠水溶液(0.15mL,2M,0.30mmol)的THF(4mL)溶液60℃搅拌5小时。减压除去溶剂并将残留物用HCl(2mol/L)中和至pH＝7并减压浓缩得到粗品化合物，该化合物直接用于下一步反应。

步骤C:(±)-外-2-(5-(吡啶-4-基氧基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-1-基)-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑(化合物3.6)

向步骤B的产品(0.077mmol)的DMF(3mL)溶液中加入DIPEA(20mg,0.155mmol)和HATU(32.4mg,0.0853mmol)。搅拌30分钟后，加入4-(三氟甲基)-1,2-二氨基苯(15mg,0.0853mmol)，将该混合物在室温搅拌过夜。向该反应液中加入水并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，将合并的有机相用饱和食盐水(2×10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。所得残留物无需进一步纯化直接用于下一步反应。

将粗产品溶于醋酸(4mL)中并在60℃搅拌6小时。该混合物用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，将合并的有机相用Na₂CO₃水溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。所得残留物通过制备性高效液相色谱法纯化得到目标化合物(10mg,三步31.6％,)，为白色固体。¹H-NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.39(br.s,2H),7.77(s,1H),7.62(d,J＝8.4Hz,1H),7.47(dd,J＝1.2,8.8Hz,1H),7.31(d,J＝2.4Hz,1H),7.03-6.91(m,4H),5.35(dd,J＝1.2,5.6Hz,1H),3.53(dd,J＝3.6,5.6Hz,1H),1.90(dd,J＝1.6,3.6Hz,1H)ppm.MS:M/e410(M+1)⁺.

化合物3.7:(±)-外-5-((1-(6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1a,6b-二氢-H-环丙并[b]苯并呋喃-5-基)氧基)-1H-吡啶并[2,3-d][1,3]噁嗪-2(4H)-酮

步骤A:(4-氟-3-甲酰基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯

在-78℃搅拌下，向4-氟吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(1g,4.72mmol)的THF(20mL)溶液中滴加n-BuLi(4.7mL,11.8mmol)。搅拌0.5小时后，在-78℃滴加DMF(2mL)的THF(2mL)溶液。TLC显示反应完全。该反应在-78℃用1NHCl淬灭至pH＝4。然后加入水(20mL)并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥并减压浓缩。所得残留物通过柱层析法(乙酸乙酯:石油醚＝1:2)纯化得到目标化合物(0.65g,57％)，为白色固体。¹H-NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ10.35(s,1H),9.99(s,1H),8.58-8.56(m,1H),7.23-7.21(m,1H),1.46(s,9H)ppm.

步骤B:4-氟-3-(羟甲基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯

在0℃，向步骤A的产品(480mg,2mmol)的甲醇(3mL)溶液加入NaBH₄(76mg,2mmol)。该反应液在0℃搅拌30分钟。将反应液用饱和NH₄Cl溶液(1mL)和水(5mL)淬灭，乙酸乙酯(2×15mL)萃取。将合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到目标化合物(460mg,95％)，为白色固体，该产品直接用于下一步反应。¹H-NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ9.20(s,1H),8.31-8.28(m,1H),7.11-7.09(m,1H),5.26(t,J＝6.0Hz,1H),4.48(d,J＝6.0Hz,2H),1.45(s,9H)ppm.MS:M/e243(M+1)⁺.

步骤C:3-(溴甲基)-4-氟吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯

将CBr₄(531mg,1.6mmol)加入到步骤B的产品(242mg,1mmol)的THF(3mL)溶液中。然后将三苯基膦的THF(1mL)溶液滴入并将该混合物在室温搅拌3小时。该混合物被装入硅胶柱。用(乙酸乙酯:石油醚＝1:3)洗脱得到目标化合物(160mg,52％)，为白色固体。¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.38-8.35(m,1H),7.09(s,1H),6.90-6.86(m,1H),4.61(s,2H),1.54(s,9H)ppmMS:M/e305(M+1)⁺.

步骤D:5-氟-1H-吡啶并[2,3-d][1,3]噁嗪-2(4H)-酮

在氮气保护下，将步骤C的产品(120mg,0.4mmol)的DMSO(1mL)溶液在60℃搅拌4小时。然后加入水(10mL)并用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。将合并的有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥并减压浓缩。所得残留物通过制备性薄层色谱(乙酸乙酯:石油醚＝1:1)纯化得到目标化合物(20mg,30％)，为固体。¹H-NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ10.95(s,1H),8.21-8.18(m,1H),6.97-6.94(m,1H),5.37(s,2H)ppm.MS:M/e169(M+1)⁺.

步骤E:(±)-外-5-((1-(6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-5-基)氧基)-1H-吡啶并[2,3-d][1,3]噁嗪-2(4H)-酮

将化合物3.2的步骤B的产品(16mg,0.1mmol)，步骤D的产品(33mg,0.1mmol)和Cs₂CO₃(98mg,0.3mmol)的DMF(2mL)混合物在110℃搅拌3小时。将该混合物降至室温，加入水(10mL)并用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。将合并的有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥并减压浓缩。所得残留物通过制备性高效液相色谱法纯化得到标题化合物(7mg,15％)，为白色固体。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ12.85(s,1H),10.73(s,1H),8.03(d,J＝6.0Hz,1H),7.85(s,1H),7.67(d,J＝8.4Hz,1H),7.46(d,J＝8.0Hz,1H),7.41(d,J＝2.4Hz,1H),7.10-7.06(m,2H),6.30(d,J＝6.0Hz,1H),5.44-5.42(m,3H),3.55(dd,J＝3.6,5.2Hz,1H),1.97(d,J＝2.8Hz,1H)ppm.MS:M/e481(M+1)⁺.

化合物3.8:(±)-外-6-氯-5-((1-(6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-5-基)氧基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-2(1H)-酮

室温搅拌下，向化合物2.2(70mg,0.15mmol)的AcOH(2mL)溶液中加入NCS(19mg,0.15mmol)并将该混合物在60℃加热3小时。减压浓缩该混合物并向残留物中加入2NNaOH水溶液(2mL)，乙酸乙酯(2mL×3)萃取。将合并的有机相用饱和食盐水(2mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥并减压浓缩。所得残留物通过制备性薄层色谱法纯化得到目标化合物(9mg,12％)，为白色固体。¹H-NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ12.85(s,1H),10.76(s,1H),8.29(s,1H),7.83(s,1H),7.66(d,J＝8.4Hz,1H),7.45(d,J＝8.3Hz,1H),7.14(d,J＝2.8Hz,1H),6.95(d,J＝8.8Hz,1H),6.77(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),5.36(dd,J＝5.4,1.2Hz,1H),3.48(dd,J＝5.3,3.3Hz,1H),2.74(t,J＝7.8Hz,2H),2.48(t,J＝7.8Hz,2H),1.91(s,1H)ppm.MS:M/e513(M+1)⁺.

RafIC₅₀实验方案

本文公开的化合物使用时间-分辨荧光能量转移方法测试了针对B-Raf(V600E)(PV3849,来自Invitrogen)或C-Raf(Y340D/Y341D)(PV3805,来自Invitrogen)的活性。该试验是在含有0.0625nMB-Raf或0.5nMC-Raf,25mMTrispH7.4,10mMMgCl₂,0.5mMEGTA,0.5mMNa₃BO₄,5mMβ-磷酸甘油,0.01％TritonX-100,2.5mMDTT,0.1％BSA,0.1mMATP,13.7nMGST标签的MEK1(带有K97R突变的全长蛋白，从细菌表达系统中提纯的重组蛋白)和0-5μM本文中公开的化合物(最终浓度含1％DMSO)的反应液(10μL)中进行的。将酶和该化合物在室温温育60分钟，加入ATP和GST-MEK1起始反应。室温温育60分钟后，加入等体积含有25mMTrispH7.4,400mMKF,50mMEDTA,0.01％BSA,0.01％TritonX-100,1反应的缀合有Eu³⁺cryptate的抗磷酸化MEK1/2(Ser217/221)兔多抗和1反应的缀合有d2的抗谷胱甘肽S-转移酶鼠单抗的停止缓冲液，以停止反应。板子封闭起来，并在室温温育2小时，然后在BMGPHERAstarFS仪器上读取TR-FRET信号。用GraphpadPrism软件通过非线性回归计算出每个化合物的IC₅₀。

化合物1.1-1.3,2.1-2.37和3.1-3.8抑制了B-Raf(V600E)/C-Raf，其IC₅₀值在0.1nM-10μM范围内。

表1:IC₅₀

化合物的编号	B-Raf(V600E)IC50(nM)	C-Raf IC50(nM)
			1.1	11	1.4
1.2	72	12
			1.3	88	5.5
2.1	3.1	0.3
			2.2	7.2	1.4
2.2a	6.7	1.2
			2.2b	53	8.8
2.3	32	4.9
			2.3a	11	3
2.3b	32	4
			2.4	2.4	<0.56
2.4a	3.4	0.54
			2.4b	21	2.5
2.5	19	5
			2.5a	126	21
2.5b	11	2.5
			2.6	22	4.5
2.7	10	2.1
			2.8	3.7	0.71
2.9	42	4.5
			2.10	80	25
2.11	5.9	3.3

2.12	12	4.1
			2.13	7.2	1.7
2.14	28	9.7
			2.15	12	3.6
2.16	15	3.8
			2.17	5.4	5.9
2.18	89	6.2
			2.19	11	1.6
2.20	33	4.4
			2.21	1.2	0.4
2.22	4	1
			2.23	204	35
2.24	47	4.3
			2.25	849	36
2.26	16	<0.25
			2.27	2.5	<0.25
2.28	232	81
			2.29	3.2	<0.25
2.30	0.72	<0.25
			2.31	3.7	0.35
2.32	3.3	0.9
			2.33	6.0	0.6
2.34	30	4.2
			2.35	61	12
2.36	117	32
			2.37	173	23
3.1	56	6.5
			3.2	569	223
3.3	522	104
			3.4	291	56
3.5	56	20
			3.6	518	86
3.7	26	3.2
			3.8	>1000	432
中间体I	>5000	>5000
			中间体II	>5000	2915

Claims (10)

1.至少一种化合物，其选自式I化合物：

及其立体异构体，和药学上可接受的盐，

其中

Q选自C和N；

W选自C和N；

X选自CH₂和O；

Y选自NR¹²,O,和S；

Z选自O,S,NR¹³,CO,SO,SO₂,和CR¹³R¹⁴；

R¹,R²,R³,R⁴,R⁵和R⁶，它们可以相同或不同，其各自选自氢、卤素、卤代烷基、烷基、烯基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、炔基、氰基，-NR¹³R¹⁴,-OR¹³,-COR¹³,-CO₂R¹³,-CONR¹³R¹⁴,-C(＝NR¹³)NR¹⁴R¹⁵,-NR¹³COR¹⁴,-NR¹³CONR¹⁴R¹⁵,-NR¹³CO₂R¹⁴,-SO₂R¹³,-NR¹³SO₂NR¹⁴R¹⁵、-NR¹³SO₂R¹⁴和-NR¹³SO₂芳基,其中，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基、芳基和杂环基任选被至少一个取代基R¹⁶取代，或(R¹和R²)与它们所连接的环、和/或(R³和R⁴)与它们所连接的环、和/或(R⁵和R⁶)与它们所连接的环一起形成选自杂环基环和杂芳基环的稠环，所述杂环基环和杂芳基环任选被至少一个取代基R¹⁶取代；条件是当Q是N时，R¹不存在，并当W是N时，R⁵不存在；

R⁷选自氢、卤素、烷基、烷氧基、烷硫基；

R¹²选自氢和烷基；

R¹³,R¹⁴和R¹⁵,它们可以相同或不同，各自选自氢、卤代烷基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；或(R¹³和R¹⁴)与它们所连接的原子,和/或(R¹⁴和R¹⁵)与它们所连接的原子一起形成选自杂环基环和杂芳基环的环，所述杂环基环和杂芳基环任选被至少一个取代基R¹⁶取代；

R¹⁶选自卤素、卤代烷基、烷基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、炔基、氧代、氰基，-OR',-NR'R”,-COR',-CO₂R',-CONR'R”,-C(＝NR')NR”R”',-NR'COR”,-NR'CONR'R”,-NR'CO₂R”,-SO₂R',-SO₂芳基、-NR'SO₂NR”R”'、NR'SO₂R”和-NR'SO₂芳基,其中R',R”,和R”'独立地选自氢、卤代烷基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，或(R'和R”)与它们所连接的原子,和/或(R”和R”')与它们所连接的原子一起形成选自杂环基环和杂芳基环的环。

2.根据权利要求1所述的至少一种化合物，其选自式(II)化合物

及其立体异构体，和药学上可接受的盐，

其中

Q选自C和N；

X选自CH₂和O；

Y选自NR¹²,O,和S；

Z选自O,S,NR¹³,CO,SO,SO₂,和CR¹³R¹⁴；

R¹,R²,R³,R⁴,R⁸,R⁹,R¹⁰和R¹¹，可以相同或不同，其各自选自氢、卤素、卤代烷基、烷基、烯基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、炔基、氰基，-NR¹³R¹⁴,-OR¹³,-COR¹³,-CO₂R¹³,-CONR¹³R¹⁴,-C(＝NR¹³)NR¹⁴R¹⁵,-NR¹³COR¹⁴,-NR¹³CONR¹⁴R¹⁵,-NR¹³CO₂R¹⁴,-SO₂R¹³,-NR¹³SO₂NR¹⁴R¹⁵和-NR¹³SO₂R¹⁴，其中，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基、芳基和杂环基各自任选被至少一个取代基R¹⁶取代，或(R¹和R²)与它们所连接的环、和/或(R³和R⁴)与它们所连接的环、和/或(R⁸和R⁹)与它们所连接的环、和/或(R⁹和R¹⁰)与它们所连接的环、和/或(R¹⁰和R¹¹)与它们所连接的环一起形成选自杂环基环和杂芳基环的稠环，所述杂环基环和杂芳基环任选被至少一个取代基R¹⁶取代；条件是当Q是N时，R¹不存在；

R⁷选自氢、卤素、烷基、烷氧基、烷硫基；

R¹²选自氢和烷基；

R¹³,R¹⁴和R¹⁵,它们可以相同或不同，各自选自氢、卤代烷基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；或(R¹³和R¹⁴)与它们所连接的原子,和/或(R¹⁴和R¹⁵)与它们所连接的原子一起形成选自杂环基环和杂芳基环的环，所述杂环基环和杂芳基环任选被至少一个取代基R¹⁶取代；

R¹⁶选自卤素、卤代烷基、烷基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、炔基、氧代、氰基，-OR',-NR'R”,-COR',-CO₂R',-CONR'R”,-C(＝NR')NR”R”',-NR'COR”,-NR'CONR'R”,-NR'CO₂R”,-SO₂R',-SO₂芳基、-NR'SO₂NR”R”',NR'SO₂R”和-NR'SO₂芳基,其中R',R”,和R”'独立地选自氢、卤代烷基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，或(R'和R”)与它们所连接的原子,和/或(R”和R”')与它们所连接的原子一起形成选自杂环基环和杂芳基环的环。

3.根据权利要求1所述的至少一种化合物，其选自式(III)化合物

及其立体异构体，和药学上可接受的盐，

其中：

X选自CH₂和O；

Z选自O,S,NR¹³,CO,SO,SO₂,和CR¹³R¹⁴；

A选自-CH₂-,-CH₂CH₂-,-CH＝CH-,＝CH-,-NR¹³-,-CH₂-O-,-O-,和-S-；

M选自＝CH-和-C(O)-；或M不存在；

R¹,R²,R⁸,R⁹,R¹⁰和R¹¹，可以相同或不同，其各自选自氢、卤素、卤代烷基、烷基、烯基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、炔基、-CN,-NR¹³R¹⁴,-OR¹³,-COR¹³,-CO₂R¹³,-CONR¹³R¹⁴,-C(＝NR¹³)NR¹⁴R¹⁵,-NR¹³COR¹⁴,-NR¹³CONR¹⁴R¹⁵,-NR¹³CO₂R¹⁴,-SO₂R¹³,-SO₂芳基、-NR¹³SO₂NR¹⁴R¹⁵和-NR¹³SO₂R¹⁴，其中，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基、芳基和杂环基各自任选被至少一个取代基R¹⁶取代，或(R¹和R²)与它们所连接的环、和/或(R⁸和R⁹)与它们所连接的环、和/或(R⁹和R¹⁰)与它们所连接的环、和/或(R¹⁰和R¹¹)与它们所连接的环一起形成选自杂环基环和杂芳基环的稠环，所述杂环基环和杂芳基环任选被至少一个取代基R¹⁶取代；

R¹²选自氢和烷基；

R¹³,R¹⁴和R¹⁵,它们可以相同或不同，各自选自氢、卤代烷基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；或(R¹³和R¹⁴)与它们所连接的原子,和/或(R¹⁴和R¹⁵)与它们所连接的原子一起形成选自杂环基环和杂芳基环的环，所述杂环基环和杂芳基环任选被至少一个取代基R¹⁶取代；

R¹⁶选自卤素、卤代烷基、烷基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、炔基、氧代、CN,-OR',-NR'R”,-COR',-CO₂R',-CONR'R”,-C(＝NR')NR”R”',-NR'COR”,-NR'CONR'R”,-NR'CO₂R”,-SO₂R',-SO₂芳基、-NR'SO₂NR”R”',NR'SO₂R”和-NR'SO₂芳基,其中R',R”,和R”'独立地选自氢、卤代烷基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，或(R'和R”)与它们所连接的原子,和/或(R”和R”')与它们所连接的原子一起形成选自杂环基环和杂芳基环的环。

4.根据权利要求1所述的至少一种化合物，其选自式(IV)化合物

其立体异构体，及其药学可接受的盐，

其中：

B选自CH₂,O和NR¹³；

X选自CH₂和O；

R¹,R²,R⁸,R⁹,R¹⁰和R¹¹，可以相同或不同，其各自选自氢、卤素、卤代烷基、烷基、烯基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、炔基、-CN,-NR¹³R¹⁴,-OR¹³,-COR¹³,-CO₂R¹³,-CONR¹³R¹⁴,-C(＝NR¹³)NR¹⁴R¹⁵,-NR¹³COR¹⁴,-NR¹³CONR¹⁴R¹⁵,-NR¹³CO₂R¹⁴,-SO₂R¹³,-SO₂芳基、-NR¹³SO₂NR¹⁴R¹⁵和-NR¹³SO₂R¹⁴，其中，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基、芳基和杂环基各自任选被至少一个取代基R¹⁶取代，或(R¹和R²)与它们所连接的环、和/或(R⁸和R⁹)与它们所连接的环、和/或(R⁹和R¹⁰)与它们所连接的环、和/或(R¹⁰和R¹¹)与它们所连接的环一起形成选自杂环基环和杂芳基环的稠环，所述杂环基环和杂芳基环任选被至少一个取代基R¹⁶取代；

R¹²选自氢和烷基；

R¹³,R¹⁴和R¹⁵,它们可以相同或不同，各自选自氢、卤代烷基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；或(R¹³和R¹⁴)与它们所连接的原子,和/或(R¹⁴和R¹⁵)与它们所连接的原子一起形成选自杂环基环和杂芳基环的环，所述杂环基环和杂芳基环任选被至少一个取代基R¹⁶取代；

R¹⁶选自卤素、卤代烷基、烷基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、炔基、氧代、CN,-OR',-NR'R”,-COR',-CO₂R',-CONR'R”,-C(＝NR')NR”R”',-NR'COR”,-NR'CONR'R”,-NR'CO₂R”,-SO₂R',-SO₂芳基、-NR'SO₂NR”R”',NR'SO₂R”和-NR'SO₂芳基,其中R',R”,和R”'独立地选自氢、卤代烷基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，或(R'和R”)与它们所连接的原子,和/或(R”和R”')与它们所连接的原子一起形成选自杂环基环和杂芳基环的环。

5.根据权利要求1所述的至少一种化合物，其选自式(V)化合物

其立体异构体，及其药学可接受的盐

其中

X选自CH₂和O。

R⁸,R⁹,R¹⁰和R¹¹，可以相同或不同，其各自选自氢、卤素、烷基、烯基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、炔基、-NR¹³R¹⁴,-OR¹³,-COR¹³,-CO₂R¹³,-CONR¹³R¹⁴,-C(＝NR¹³)NR¹⁴R¹⁵,-NR¹³COR¹⁴,-NR¹³CONR¹⁴R¹⁵,-NR¹³CO₂R¹⁴,-SO₂R¹³,-SO₂芳基、-NR¹³SO₂NR¹⁴R¹⁵和-NR¹³SO₂R¹⁴，其中，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基、芳基和杂环基各自任选被至少一个取代基R¹⁶取代，或(R⁸和R⁹)与它们所连接的环、和/或(R⁹和R¹⁰)与它们所连接的环、和/或(R¹⁰和R¹¹)与它们所连接的环一起形成选自杂环基环和杂芳基环的稠环，所述杂环基环和杂芳基环任选被至少一个取代基R¹⁶取代；

R¹³,R¹⁴和R¹⁵,它们可以相同或不同，各自选自氢、卤代烷基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；或(R¹³和R¹⁴)与它们所连接的原子,和/或(R¹⁴和R¹⁵)与它们所连接的原子一起形成选自杂环基环和杂芳基环的环，所述杂环基环和杂芳基环任选被至少一个取代基R¹⁶取代；

R¹⁶选自卤素、卤代烷基、烷基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、炔基、氧代、CN,-OR',-NR'R”,-COR',-CO₂R',-CONR'R”,-C(＝NR')NR”R”',-NR'COR”,-NR'CONR'R”,-NR'CO₂R”,-SO₂R',-SO₂芳基、-NR'SO₂NR”R”',NR'SO₂R”和-NR'SO₂芳基,其中R',R”,和R”'独立地选自氢、卤代烷基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，或(R'和R”)与它们所连接的原子,和/或(R”和R”')与它们所连接的原子一起形成选自杂环基环和杂芳基环的环。

6.至少一种化合物，其选自下列的化合物：

其立体异构体，及其药学可接受的盐。

7.根据权利要求1所述的至少一种化合物，其所具有的Raf抑制活性对应于在Raf酶试验中IC₅₀值为10μM或者更低。

8.一种药物组合物，其包含至少一种药学上可接受的载体，和作为活性成分的治疗有效量的权利要求1的至少一种化合物。

9.治疗对抑制Raf激酶有应答的癌症的方法，所述方法包括向对其有确定需要的对象给药有效量的权利要求1-6中任一项的至少一种化合物来抑制所述Raf激酶。

10.一种制备用于抑制Raf激酶活性的药物的方法，所述方法包括将权利要求1-6中任一项的至少一种化合物包含到所述药物中。