CN105339006A

CN105339006A - 含有脂肪酸和亚硝酸盐的营养或膳食补充剂

Info

Publication number: CN105339006A
Application number: CN201480037278.4A
Authority: CN
Inventors: R·A·米勒; T·B·谢尔顿
Original assignee: Nitromega Corp
Current assignee: Nitromega Corp
Priority date: 2013-05-10
Filing date: 2014-05-12
Publication date: 2016-02-17
Also published as: EP2994165A1; EP2994165A4; US20160081962A1; WO2014183108A1

Abstract

包括脂肪酸及亚硝酸盐和/或硝酸盐的组合物，以及使用脂肪酸及亚硝酸盐和/或硝酸盐的组合物用于治疗各种病况的方法。

Description

含有脂肪酸和亚硝酸盐的营养或膳食补充剂

与相关申请的交叉参考

本申请要求于2013年5月10日提交的美国临时申请号61/821,817的权益。

概述

本文呈现的本发明的实施方案涉及营养或膳食补充剂以及其他营养制品组合物，其包括不饱和脂肪酸及亚硝酸盐和/或硝酸盐。

在一些实施方案中，膳食补充剂可以包括非动物基不饱和脂肪酸，诸如藻类衍生的二十二碳六烯酸(DHA)或一些其他植物基油、植物(vegetable)基油、坚果基油或种子基油。另外，膳食补充剂可以包括亚硝酸盐和/或硝酸盐组分(诸如以液体形式或作为粉末的甜菜根汁)，或在一些其他实施方案中，亚硝酸盐和/或硝酸盐的来源。

在某些实施方案中，将膳食补充剂的脂肪酸组分及亚硝酸盐和/或硝酸盐组分配制为分开的胶囊，每种组分一种胶囊，其中胶囊包装在一起，并且指示膳食补充剂的消费者同时消费每种胶囊之一。

在其他实施方案中，可以将膳食补充剂的脂肪酸组分及亚硝酸盐和/或硝酸盐组分配制在单一胶囊中，其中两种组分保持分开直至膳食补充剂被消费者摄入，其中在消费者的胃或肠中，所述胶囊分解并且分开的组分彼此接触。

在一些实施方案中，可以将脂肪酸组分及亚硝酸盐和/或硝酸盐组分合并在单一胶囊中，其中允许组分彼此混合。

在一些实施方案中，将膳食补充剂的脂肪酸组分及亚硝酸盐和/或硝酸盐组分在膳食补充剂的消费者的胃或肠中进行合并。人胃和肠代表含有期望温度和pH水平的合适“生物反应器”，其创造用于脂肪酸组分与亚硝酸盐和/或硝酸盐组分反应的合适条件，其中硝基脂肪酸在胃和肠中形成且被肠吸收到体内，其中它们已知在哺乳动物中具有有利的效果。

在一些实施方案中，亚硝酸盐和/或硝酸盐组分以比膳食补充剂的脂肪酸组分更大的量存在。

在一些实施方案中，可以将膳食补充剂通过膳食补充剂工业中使用的已知方法包装为诸如明胶胶囊(凝胶胶囊(gelcap))、片剂、囊片等等。

在一些实施方案中，膳食补充剂可以包括全素制剂，其中将非动物基不饱和脂肪酸组分与亚硝酸盐和/或硝酸盐组分合并在由取自非动物来源的材料形成的明胶胶囊中。

在一些实施方案中，膳食补充剂可以包括非全素制剂，其中不饱和脂肪酸组分衍生自动物产品(诸如鱼油)，并且将其与亚硝酸盐和/或硝酸盐组分合并在由取自动物基的或其他来源的材料形成的常规胶囊中。

在一些实施方案中，膳食或营养补充剂可以包括与亚硝酸盐和/或硝酸盐的来源(诸如亚硝酸钠和/或硝酸钠，例如甜菜根汁或甜菜根粉)合并的滋养油(例如橄榄油)。

在一些实施方案中，膳食或营养补充剂可以包括鱼油及亚硝酸盐和/或硝酸盐的来源。在一些实施方案中，鱼油可以是衍生自鱼油的DHA和二十碳五烯酸(EPA)的混合物，或在一些情况下，可以包括在鱼油中天然发现的其他脂肪酸，例如ω-3脂肪酸。在一些实施方案中，鱼油可以富含一种或多种脂肪酸，例如EPA或DHA或ω-3脂肪酸。亚硝酸盐和/或硝酸盐组分可以是甜菜根汁或甜菜根粉、亚硝酸钠、硝酸钠或者亚硝酸盐和/或硝酸盐的另一种来源。

在一些实施方案中，膳食或营养补充剂可以包括含有硝化脂肪酸的活化油，所述硝化脂肪酸通过使不饱和脂肪酸与亚硝酸盐和/或硝酸盐的来源反应产生硝基脂肪酸(在本文中也称为活化脂肪酸)的过程而产生，随后将其封装用于以后消费。不饱和脂肪酸的来源可以是鱼油或滋养油。在一些实施方案中，脂肪酸可以富含一种或多种组分，例如DHA或EPA。

在一些实施方案中，膳食或营养补充剂可以包括除脂肪酸及亚硝酸盐和/或硝酸盐外的另外组分，例如米糠油、酶处理过的稳定化米糠、米糠油的溶解级分及其衍生物、葡糖胺衍生物、甲基磺酰甲烷、丝兰浓缩物、葡萄籽提取物、β-胡萝卜素、麻黄、银杏、白毛茛、缬草、人参和紫锥花。

在一些实施方案中，不饱和脂肪酸可以从天然来源例如鱼油中分离，并且可以衍生自ω-3脂肪酸、共轭亚油酸、亚油酸、α-亚油酸、油酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、二十二碳五烯酸或其衍生物或其组合。

在一些实施方案中，营养补充剂可以是用于食物的添加剂。

本发明的一些实施方案涉及化合物的选择、配制和用途，所述化合物起保护性应答作用来预防并减弱炎症，从而以其控制病理性炎症过程而提供治疗效果，并且所述化合物在提供用于所涉及酶的代谢(mechanistic)研究的有效生物化学工具中也是重要的。

一些实施方案涉及膳食补充剂，其包括衍生自ω-3脂肪酸、ω-6脂肪酸、ω-9脂肪酸及其组合的脂肪酸组分。

在一些实施方案中，膳食补充剂可以进一步包括选自下述的一种或多种营养制品：维生素A、维生素B、维生素B-1、维生素B-2、维生素B-6、维生素B-12、维生素C、维生素D、维生素D3、维生素E、硒、β-胡萝卜素、银杏、白毛茛、缬草、人参、紫锥花、葡萄籽提取物、麻黄、丝兰浓缩物、绿茶提取物、米糠提取物、小麦胚、小麦胚提取物、蜂蜡、红曲米提取物、甜菊叶提取物、亚麻籽油、琉璃苣籽油、辅酶Q10、葡糖胺衍生物、甲基磺酰甲烷、泛酸、生物素、硫胺素、核黄素、烟酸、叶酸、棕榈酸及其衍生物。

在其他实施方案中，膳食补充剂可以包括一种或多种第二试剂，其包括但不限于：维生素A、维生素B、维生素B-1、维生素B-2、维生素B-6、维生素B-12、维生素C、维生素D、维生素D3、维生素E、硒、β-胡萝卜素、银杏、白毛茛、缬草、人参、紫锥花、葡萄籽提取物、麻黄、丝兰浓缩物、绿茶提取物、米糠提取物、小麦胚、小麦胚提取物、蜂蜡、红曲米提取物、甜菊叶提取物、亚麻籽油、琉璃苣籽油、辅酶Q10、葡糖胺衍生物、甲基磺酰甲烷、泛酸、生物素、硫胺素、核黄素、烟酸、叶酸、棕榈酸及其衍生物。在一些实施方案中，膳食补充剂可以包括选自下述的一种或多种第二试剂：甘蔗脂肪醇、没药脂、米糠提取物、小麦胚、小麦胚提取物、蜂蜡和红曲米提取物，并且可以将此类膳食补充剂配制成增强健康心脏和循环系统。在其他实施方案中，膳食补充剂可以包括选自维生素B-1、维生素B-2、维生素B-6、维生素B-12、维生素C、维生素D、维生素D3、维生素E、硒、白毛茛、缬草、人参和紫锥花的一种或多种第二试剂，并且可以将此类膳食补充剂配制成促进健康细胞增殖。在其他实施方案中，此类膳食补充剂可以包括选自维生素A、维生素C、维生素E、β-胡萝卜素的一种或多种第二试剂，并且可以将此类膳食补充剂可以配制成促进眼部健康。在其他实施方案中，此类膳食补充剂可以包括选自维生素A、维生素C、维生素E、硒、银杏、白毛茛、缬草、人参、紫锥花、麻黄、绿茶提取物和丝兰浓缩物的一种或多种第二试剂，并且可以将此类膳食补充剂配制成促进一般健康。

进一步的实施方案涉及通过给个体施用膳食补充剂来改善个体健康的方法，所述膳食补充剂包括脂肪酸组分及亚硝酸盐和/或硝酸盐。在一些实施方案中，膳食补充剂可以包括选自亚油酸、α-亚油酸、γ-亚油酸、油酸、二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)、共轭亚油酸或其衍生物的脂肪酸组分，并且在特定实施方案中，膳食补充剂可以进一步包括维生素E或其衍生物。在一些实施方案中，膳食补充剂可以进一步包括选自下述的一种或多种第二试剂：维生素A、维生素B、维生素B-1、维生素B-2、维生素B-6、维生素B-12、维生素C、维生素D、维生素D3、维生素E、硒、β胡萝卜素、银杏、白毛茛、缬草、人参、紫锥花、葡萄籽提取物、麻黄、丝兰浓缩物、绿茶提取物、米糠提取物、小麦胚、小麦胚提取物、蜂蜡、红曲米提取物、甜菊叶提取物、亚麻籽油、琉璃苣籽油、辅酶Q10、葡糖胺衍生物、甲基磺酰甲烷、泛酸、生物素、硫胺素、核黄素、烟酸、叶酸、棕榈酸及其衍生物。在一些实施方案中，膳食补充剂可以包括选自下述的一种或多种第二试剂：甘蔗脂肪醇、没药脂、米糠提取物、小麦胚、小麦胚提取物、蜂蜡和红曲米提取物，并且可以将此类膳食补充剂配制成增强健康心脏和循环系统。在其他实施方案中，膳食补充剂可以包括选自维生素B-1、维生素B-2、维生素B-6、维生素B-12、维生素C、维生素D、维生素D3、维生素E、硒、白毛茛、缬草、人参和紫锥花的一种或多种第二试剂，并且可以将此类膳食补充剂配制成促进健康细胞增殖。在其他实施方案中，此类膳食补充剂可以包括选自维生素A、维生素C、维生素E、β-胡萝卜素的一种或多种第二试剂，并且可以将此类膳食补充剂配制成促进眼部健康。在其他实施方案中，此类膳食补充剂可以包括选自维生素A、维生素C、维生素E、硒、银杏、白毛茛、缬草、人参、紫锥花、麻黄、绿茶提取物和丝兰浓缩物的一种或多种第二试剂，并且可以将此类膳食补充剂配制成促进一般健康。

本发明的实施方案还包括通过下述用于制备硝基-脂肪酸的方法：使现有的不饱和脂肪酸与含硝基化合物接触；并且使现有的不饱和脂肪酸与含硝基化合物反应，形成硝基脂肪酸。用于制备活化脂肪酸的其他方法包括下述步骤：使不饱和脂肪酸与汞盐和硒化合物接触；使从步骤1得到的中间体与吸电子基团提供试剂接触；使从步骤2得到的中间体与氧化剂反应。用于制备硝基脂肪酸的其他方法包括下述步骤：在碱的存在下，将至少包含在一端上具有吸电子基团的脂肪族烃的第一组分和至少包含在一端上具有醛的脂肪族烃链的第二组分合并，形成第一中间体；由所述第一中间体生成烯烃。

背景

一氧化氮(NO)是内源产生的、亲脂信号传导分子，其已涉入血管内稳态的维持、氧自由基反应的调节、炎性细胞功能、翻译后蛋白质修饰和基因表达的调节。另外，一氧化氮-衍生的物质表现出分开且独特的药理特性，具体地可以介导生物分子(例如不饱和脂肪酸)的氧化和硝化。

不同的反应会产生能够实现靶分子的协调氧化、亚硝化和硝化的产物。例如，一氧化氮可以与超氧化物(O₂ ^-)反应，以获得过氧亚硝酸盐(ONOO^-)及其共轭酸即过氧亚硝酸(ONOOH)，其中后者可以经历均裂性断裂形成二氧化氮(·NO₂)和羟自由基(·OH)。在一些情况下，生物学条件可以有利于ONOO^-与CO₂的反应，该反应产生亚硝基过氧碳酸盐(ONOOCO₂ ^-)，它通过均裂快速产生·NO₂和碳酸(·CO₃ ^-)根，或重排为NO₃ ^-和CO₂。在炎症过程中，嗜中性粒细胞髓过氧化物酶和血红素蛋白诸如肌红蛋白和细胞色素c催化亚硝酸盐(NO₂ ^-)向·NO₂的H₂O₂依赖性的氧化，导致生物分子氧化和硝化，这受到催化性血红素蛋白的空间分布的影响。·NO与O₂的反应也可以产生可以用作亚硝化和硝化的底物或反应物的产物。例如，在称为“分子透镜”效应的过程中，·NO和O₂的小分子半径、不带电性质和亲脂性促进这些物质在生物膜中的浓度。在疏水性细胞隔室中由·NO和O₂溶剂化作用诱导的浓度增加加速通常缓慢的·NO与O₂的反应，产生N₂O₃和N₂O₄。最后，环境来源也产生作为光化学空气污染和烟草烟雾的产物的·NO₂。

·NO₂对脂肪酸的硝化可以通过几种方法来实现。例如，在基细胞信号传导和组织炎性条件中，·NO₂可以与膜和脂蛋白脂质反应。在体内和体外两种系统中，已经证实，通过从二-烯丙基碳夺取氢，形成亚硝酸和共振-稳定化的二-烯丙基基团，·NO₂启动多不饱和脂肪酸的基团链自动氧化。根据基团环境，脂质基团物质可以与分子氧反应，形成过氧化氢基团，其可以进一步反应，形成过氧化氢脂质，然后形成氧化的脂质。在炎症或缺血过程中，当O₂水平较低时，脂质基团可以在甚至更大的程度上与·NO₂反应，生成多种硝化产物，包括单独硝化的、硝基羟基-和二硝基-脂肪酸加合物。通过氢夺取、跨双键直接添加·NO₂或两者，可以生成这些产物，且在一些情况下，此类反应可以继之以形成的中间产物的进一步反应。氢夺取引起双键重排，形成共轭二烯烃；然而，·NO₂的添加维持甲烯-间断的二烯烃构型，产生单硝化的多不饱和脂肪酸。这种排列类似于通过硝鎓离子(NO₂ ⁺)产生的硝化产物，所述硝鎓离子(NO₂ ⁺)可以通过ONOO^-与血红素蛋白反应或通过CO₂与ONOO^-反应的二次产物而产生。

多不饱和脂肪酸与酸化的亚硝酸盐(HNO₂)的反应可以产生复杂的产物混合物，类似于通过与·NO₂直接反应而形成的那些，包括维持二-烯丙基键排列的单独硝化产物的形成。NO₂ ^-的酸化可以产生不稳定的物质HNO₂，其与次级产物包括N₂O₃、·NO和·NO₂处于平衡中，它们均可参与硝化反应。通过其中NO₂ ^-被暴露于低pH(例如<pH4.0)的生理性和病理性状况，例证该途径作为脂肪酸硝化机制的相关性。这可想象地发生在胃隔室中(在内体或吞噬溶酶体酸化之后)或者在缺血再灌注之后的组织中。

已经证实，硝化的亚油酸(LNO₂)和共轭硝基亚油酸(CLNO₂)表现出稳健的细胞信号传导活性，其在性质上一般是抗炎的。合成LNO₂可以通过cAMP-依赖性机制来抑制人血小板功能，并且通过非-cAMP、非-cGMP-依赖性机制来抑制嗜中性粒细胞O₂ ^-生成、钙流入、弹性蛋白酶释放、CD11b表达和去粒。LNO₂也可以部分通过cGMP-依赖性机制来诱导血管舒张。总之，从衍生自合成脂肪酸的这些数据推断出：脂肪酸的硝基衍生物(NO₂-FA)代表一类新型脂质衍生的信号传导介质。迄今为止，硝化的脂肪酸的临床检测和结构表征中的不足已经有限地将NO₂-FA衍生物定义为生物学上相关的脂质信号传导介质，其集中在·NO和氧化的脂质信号传导途径。

亚硝酸盐具有化学式NO₂ ^-，并且包括具有相等N-O键长的对称阴离子。通常将体内亚硝酸盐视为一氧化氮代谢的惰性最终产物，并且因此被视为不利的膳食组成成分。然而，近期亚硝酸盐代谢的新观点已经导致科学家理解亚硝酸盐的代谢在机体的血液和组织中发生，形成一氧化氮(NO)及其他生物活性氮氧化物。因此，可以将亚硝酸盐视为支持代谢性应激过程中NO信号传导的贮存库。

此外，容易在每日膳食中发现硝酸盐(NO₃ ^-)和亚硝酸盐，并且它们的水平可以在某些植物中特别高。例如，已知单份菠菜、莴苣或甜菜根含有相对高水平的硝酸盐。此外，已经证实，富含植物的膳食(诸如地中海膳食或日本膳食)就降低血压和预防心血管疾病而言显示出有利的结果。

花生四烯酸的代谢是炎症的关键元素。在急性炎症中，通常存在嗜中性粒细胞活性的呼吸爆发，其启动涉及细胞的氧化状态中的变化的级联系统。细胞的还原状态中的改变活化转录因子(诸如NFκB以及AP1)，其然后引起促炎介质的产生。这些介质(诸如肿瘤坏死因子A(TFα)和不同的白细胞介素)引起其他细胞因子的爆发。花生四烯酸被释放，其被氧化为生物学活性介质。当花生四烯酸通过环加氧酶或脂加氧酶途径氧化时，产生类花生酸(例如前列腺素、白三烯和羟基二十碳四烯酸(hyroxyeicosatetraenoicacid，HETE))，其引起红斑、水肿和自由基产生。

急性炎症通常被表征为受激氧物质(例如超氧阴离子)的产生，其损伤富含脂质的膜且活化促炎和炎症级联系统的化学介质。这些氧合物质倾向集中于疏水区域中。在这些疏水隔室中或附近两者，·NO和NOx经历与氧物质、过渡金属、硫醇、脂质和各种有机基团的广谱反应。这些多方面的反应产生活性物质，其转导·NO信号传导且调节组织炎性应答。

在炎症过程中，适应性和保护性应答通过血管及其他组织被引发，使宿主不受旨在破坏侵入病原体的自身机制之害。血红素加氧酶1(HO-1)在血管炎症信号传导中起核心作用，并且介导针对炎性应激(诸如动脉粥样硬化、急性肾衰竭、血管再狭窄、移植排斥和脓毒病)的保护性应答。血红素加氧酶1催化血红素降解为胆绿素、铁和CO，其中已经证实，CO表现出多样的、适应性的生物学特性，包括抗炎、抗细胞凋亡和舒张血管的作用。在炎症过程中，HO-1基因表达是上调的，具有通常转录水平发生的诱导。嗜中性粒细胞髓过氧化物酶和血红素蛋白诸如肌红蛋白和细胞色素c催化亚硝酸盐(NO₂)向NO₂的H₂O₂依赖性的氧化，导致生物分子氧化和硝化，这受到催化性血红素蛋白的空间分布的影响。这些及其他产物能够实现靶分子的协调氧化、亚硝化和硝化。

机体含有内源抗氧化剂防御系统，其由抗氧化剂(诸如维生素C和E、谷胱甘肽)和酶(例如超氧化物歧化酶)构成。当代谢增加或机体遭受其他应激(诸如感染、极端运动、辐射(电离和非-电离)或化学制品)时，内源抗氧化剂系统被压垮，并且发生自由基损伤。经过多年，细胞膜持续受到来自活性氧物质及其他自由基的损伤，导致蛋白质和脂蛋白的交联或切割，以及膜脂质和脂蛋白的氧化。对细胞膜的损伤可以导致众多变化，包括细胞通透性丧失、细胞间离子浓度增加和细胞排泄或解毒废弃物的能力降低。随着细胞间的钾离子浓度增加，胶体密度增加，并且m-RNA和蛋白质合成受阻，导致细胞修复降低。一些细胞变得如此脱水以致它们完全不能发挥其功能。

天然产物(诸如蜂皇浆)包含水、粗蛋白质，其包括少量许多不同的氨基酸、简单的糖(单糖)和脂肪酸。它还含有许多痕量矿物质、一些酶、抗菌和抗生素组分以及维生素。蜂皇浆中含有的脂肪酸的主要类型是羟基脂肪酸，诸如10-羟基-2-癸烯酸。从蜜蜂收获蜂皇浆，并且其已被报道为格雷夫斯氏病中的可能免疫调节剂。还已据报道，它刺激脑中的神经胶质细胞和神经干细胞生长。迄今为止，存在初步证据表明，它可能具有一定的降低胆固醇、抗炎、愈合伤口和抗生素的效果。研究还表明，10-羟基-2-癸烯酸可以抑制肿瘤的血管形成，并且也已假定为校正由于烟碱消费的胆固醇水平失衡。蜂皇浆整体上被认为具有抗衰老特性，使得它成为皮肤护理和天然美容产品中的组分。

糖尿病是一种代谢病，其中机体不能产生任何胰岛素或足够的胰岛素，引起血液中葡萄糖水平升高。血液中增加的葡萄糖水平可以潜在地导致严重的健康问题。慢性糖尿病病况包括1型糖尿病和2型糖尿病。前驱糖尿病是这样的病况，其中个体的血糖水平高于正常，但未高到足以被分类为糖尿病。患有前驱糖尿病的个体具有增加的发展为2型糖尿病、心脏病和中风的风险。研究已经表明，减轻体重且增加其体力活动的患有前驱糖尿病的个体可以逆转其前驱糖尿病分类。

详述

在描述本文组合物和方法之前，应当理解，本发明并不限于所述的特定过程、组合物或方法学，因为这些可以改变。还应当理解，在说明书中使用的术语仅用于描述特定形式或实施方案的目的，无意限制本发明的范围，本发明的范围仅由所附权利要求书限定。除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语均具有与本领域普通技术人员通常理解的相同含义。尽管可以使用与本文描述的那些相似或等价的任何方法和材料来实施或测试本发明的实施方案，但是现在描述的是优选的方法、设备和材料。本文提及的所有出版物均通过引用整体并入本文。本文的任何内容不应解释为承认本发明无权先于因在先发明所作的这些公开内容。

还必须指出，除非上下文另有明确说明，否则在本文和所附权利要求书中所使用的单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括复数指代。因此，例如，提及的一种“细胞”是提及一种或多种细胞和本领域技术人员已知的其等价物等等。

本文使用的术语“约”是指它与之一起使用的数字的数值±10％。因此，约50％是指在45％-55％范围内。

当与治疗剂联合使用时，“施用”是指将治疗剂直接施用到靶组织内或上，或者将治疗剂施用于患者，由此治疗剂积极地影响它靶向的组织。因此，当与硝化的脂质联合使用时，本文使用的术语“施用”可以包括但不限于通过例如静脉内注射给受试者全身提供硝化脂质，由此治疗剂到达靶组织。“施用”组合物可以通过例如注射、经口施用、局部施用或通过这些方法与其他已知的技术组合来完成。此类组合技术包括加热、辐射、超声波和递送剂的使用。

本文使用的术语“动物”包括但不限于人和非-人脊椎动物，诸如野生、驯养和农场动物。

术语“改善”用于表示本发明改变向其提供、应用或施用它的组织的特征和/或物理属性。术语“改善”还可以与患病状态联合使用，使得当患病状态得到“改善”时，与患病状态相关的症状或身体特征缩小、减少或消除。

术语“抑制”包括施用本发明的化合物的来预防症状的发作，缓解症状或消除疾病、病况或障碍。

“药学上可接受的”是指载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂的其他成分相容，并且对其接受者无害。

本文使用的“营养制品”一般是指天然、生物活性化学化合物，其提供生理学益处(包括疾病预防和健康促进)，可以用于补充膳食。营养制品可以通过使用生物工程学方法进行纯化或浓缩，并且可以通过遗传方法得到增强，其含有升高水平的天然物质。营养制品的实例包括分离的营养素和草药产品，并且一般含有至少一种下述成分：维生素、矿物质、草药或其他植物、氨基酸、代谢物、组成成分、提取物或这些成分的组合。营养制品的常见实例包括β-胡萝卜素、麻黄、银杏、白毛茛、缬草、人参和紫锥花。本文所述的营养制品可以用于维持和支持例如健康的关节、皮肤、以及眼和脑功能。

如本文使用的，术语“治疗剂”是指用于治疗、抗击、减缓、预防或改善患者不希望的病况或疾病的试剂。本发明的实施方案部分地涉及炎症、肥胖相关疾病、代谢病、心血管疾病、脑血管和神经变性疾病、癌症或细胞异常增殖的治疗。

组合物的“治疗有效量”或“有效量”是为达到所需效果(即抑制、阻断或逆转细胞的活化、迁移或增殖)而计算的预定量。适当时，本发明的方法考虑的活性包括医学治疗和/或预防处理两者。为了获得治疗和/或预防效应而根据本发明施用的化合物的具体剂量当然由病例的特定情况决定，该特定情况包括例如施用的化合物、施用途径和待治疗的病况。然而，应当理解，施用的有效量将由医生根据相关情况来决定，所述相关情况包括待治疗的病况、待施用的化合物的选择和所选择的施用途径，并且因此上述剂量范围无意以任何方式限制本发明的范围。本发明的化合物的治疗有效量通常为这样的量，当以生理学耐受的赋形剂组合物的形式施用时，它足以达到有效的全身浓度或在组织中的局部浓度。

本文使用的术语“治疗”、“治疗的”或“进行治疗”是指治疗性处理和预防或预防性措施，其中目的是预防或减慢(减少)不希望的生理病况、障碍或疾病，或者得到有利或希望的临床结果。为了本发明的目的，有益或希望的临床结果包括但不限于症状缓解；病况、障碍或疾病程度的减轻；病况、障碍或疾病的状态的稳定(即不恶化)；病况、障碍或疾病的发作延迟或进展减缓；病况、障碍或疾病状态的改善；和病况、障碍或疾病的可检测的或不可检测的减轻(无论是部分的还是完全的)，或者增强或改善。治疗包括引发临床上显著的应答，而无过度水平的副作用。治疗还包括与如果未接受治疗的预期存活相比较的延长存活。

在本文中和在所附权利要求书中使用的术语“富含”应意指组合物或组合物的部分包括鉴定组分的浓度，其大于组合物中天然存在的组分的量。例如，就脂肪酸而言，富含脂肪酸的组合物可以包括大于至少50nM脂肪酸。因此，富含脂肪酸的组合物可以是按重量计至少0.05％脂肪酸、按重量计至少0.1％脂肪酸、按重量计至少0.15％脂肪酸、按重量计至少0.25％脂肪酸、按重量计至少0.5％脂肪酸、按重量计至少1.0％脂肪酸、按重量计至少2％脂肪酸等等。

一般来说，术语“组织”指相似专门化的细胞的任何聚集，所述细胞联合起来执行特定的功能。

不同的实施方案的脂肪酸可以是本领域已知的任何不饱和的和多不饱和的脂肪酸。术语“脂肪酸”描述脂肪族单羧酸。不同的实施方案包括具有与鉴定的、天然存在的脂肪酸相同或相似的脂肪族烃链的脂肪酸。例如，已知的天然存在的脂肪酸的脂肪族烃链一般是未分支的，并且含有约4至约24个的偶数碳。本发明的实施方案涵盖此类天然存在的脂肪酸以及非天然存在的脂肪酸，其可以含有奇数个的碳和/或非天然存在的接头。本发明的一些实施方案包括在脂肪族烃链中具有8至23个碳的脂肪酸，并且其他实施方案包括具有12至18个碳的脂肪酸。在其他实施方案中，脂肪酸可以在脂肪族烃链中具有大于24个碳。本发明的脂肪酸还可以在沿烃链的一个或多个位置处是分支的，并且在不同的实施方案中，每个分支可以包括1至24个碳、2至20个碳或4至18个碳的脂肪族烃链。

不同的实施方案的脂肪酸的脂肪族烃链可以是不饱和的或多不饱和的。术语“不饱和的”是指具有包括至少一个双键和/或取代基的脂肪族烃链的脂肪酸。相反，“饱和”烃链不包括任何双键或取代基。因此，烃链的每个碳是‘饱和的’，并且具有最大数目的氢。“多不饱和的”一般是指具有超过一个双键的烃链的脂肪酸。不同的实施方案的不饱和的或多不饱和的脂肪酸的双键可以在沿脂肪族烃链的任何位置处，并且可以处于顺式或反式构型。术语“顺式”是指其中与双键邻近的碳在同侧的双键，并且术语“反式”是指其中与双键邻近的碳在对侧的双键。通常，“顺式”与Z相同，并且“反式”与E相同，但有时用于命名化合物的IUPAC规则会给出与此对立的规则，这在硝基烯烃中是典型情况。例如，硝基烯烃可以具有两个“顺式”碳基团，但在命名化合物时优先考虑的两个基团(在烯烃的一个碳上的硝基和在烯烃的另一个碳上的碳基)是在对侧，因而是E。因此，“顺式”双键的硝基烯烃类似物实际上是E硝基烯烃。类似地，“反式”双键的硝基烯烃类似物实际上是Z硝基烯烃。不希望受理论的约束，沿着碳链(顺式碳链但E硝基烯烃)在顺式构型中的双键可以诱导烃链的弯曲。沿着碳链(反式碳链但Z硝基烯烃)在“反式”构型中的双键可以不引起烃链弯曲。

已经鉴定了许多不饱和的和多不饱和的脂肪酸，且已知是天然存在的。此类不饱和的或多不饱和的天然存在的脂肪酸一般包括在其脂肪族烃链中偶数个的碳。例如，天然存在的不饱和的或多不饱和的脂肪酸可以具有4、6、8、10、12、14、16、18、20、22等个碳，并且可以包括ω-3、ω-5、ω-6、ω-7、ω-9脂肪酸等等。任何此类脂肪酸均可用于本发明的实施方案中。符号‘ω’用于指脂肪族烃链的末端甲基碳。ω-X脂肪酸的双键的放置是距离ω碳X数目个碳的碳-碳键。例如，ω-6脂肪酸具有在从ω碳往回数第6个和第7个碳之间的双键，并且ω-3脂肪酸具有在从ω碳往回数第3个和第4个碳之间的双键。本发明的不同实施方案包括ω-3脂肪酸，包括但不限于亚油酸、α亚油酸、二十碳五烯酸、二十二碳五烯酸、二十二碳六烯酸和十八碳四烯酸；ω-5脂肪酸，包括但不限于肉豆蔻烯酸；ω-6脂肪酸，包括但不限于亚油酸、γ-亚油酸、二高-γ-亚油酸(dihomo-gamma-linoleicacid)和花生四烯酸；ω-7脂肪酸，包括但不限于共轭亚油酸、棕榈油酸；以及ω-9脂肪酸，包括但不限于油酸和芥酸。当然，本发明的脂肪酸还可以使用IUPAC命名法来表示，其中双键的放置通过从羧酸的碳进行计数来决定，并且‘C-X’表示使用IUPAC命名法在脂肪族烃中的碳，其中X是从羧酸计数的碳的数目。本发明的实施方案还包括天然存在的脂肪酸及其衍生物的合成等价物。

在特定实施方案中，在本发明的实施方案中使用的脂肪酸可以是ω-3脂肪酸。本文使用的术语“ω-3脂肪酸”可以包括天然的或合成的ω-3脂肪酸，或者其药学上可接受的酯、衍生物、缀合物(参见例如Zaloga等人的美国公开号2004/0254357和Horrobin等人的美国专利号6,245,811，它们各自通过引用整体并入本文)、前体或盐及其混合物。ω-3脂肪酸油的实例包括但不限于ω-3多不饱和的长链脂肪酸，例如二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)和α亚麻酸；ω-3脂肪酸与甘油的酯，诸如甘油单酯、二酯和三酯；以及ω-3脂肪酸与伯醇、仲醇或叔醇的酯，诸如脂肪酸甲酯和脂肪酸乙酯。在某些实施方案中，ω-3脂肪酸油可以是长链脂肪酸诸如EPA或DHA、其甘油三酯、其乙酯及其混合物。ω-3脂肪酸或其酯、衍生物、缀合物、前体、盐和混合物可以以其纯的形式或作为油(诸如鱼油，优选纯化鱼油浓缩物)的组分使用。

不同的鱼油是已知的，且可用作ω-3、ω-6和ω-9脂肪酸的来源，并且任何此类油均可用于本发明的实施方案中。例如，衍生自鲱鱼、沙丁鱼、鲭鱼、湖鳟鱼、比目鱼、长鳍金枪鱼、磷虾和鲑鱼的油是ω-3、ω-6和ω-9脂肪酸的有用来源。

适用于本发明的商购可得的ω-3脂肪酸可以包括但不限于Life’sDHA(MartekBiosciencesCorporation，Columbia，MD)IncromegaF2250、F2628、E2251、F2573、TG2162、TG2779、TG2928、TG3525和E5015(CrodaInternationalPLC，Yorkshire，英国)和EPAX6000FA、EPAX5000TG、EPAX4510TG、EPAX2050TG、K85TG、K85EE、K80EE和EPAX7010EE(PronovaBiocarea.s.，1327Lysaker，挪威)。在某些实施方案中，ω-3脂肪酸可以是几种ω-3脂肪酸的混合物，诸如OMACOR^TMω-3脂肪酸，其是EPA和DHAω-3脂肪酸的组合，并且被描述在美国专利号5,502,077、5,656,667和5,698,594中，所述专利在此通过引用整体并入。

类似地，不同的植物油是已知的，且可用作ω-3、ω-6和ω-9脂肪酸的来源，并且任何此类油均可用于本发明的实施方案中。例如，植物油(诸如红花油、向日葵油、橄榄油)，坚果油(诸如花生油、核桃油、山核桃油、榛子油)，或种子油(诸如猕猴桃籽油、紫苏籽油、奇亚(chia)籽油、亚麻籽油、越橘籽油、亚麻荠籽油、马齿苋籽油、黑树莓籽油、大麻籽油、卡诺拉油、葡萄籽油、芝麻籽油和罂粟籽油)是ω-3、ω-6和ω-9脂肪酸，并且特别是ω-9脂肪酸，例如油酸的有用来源http://en.wikipedia.org/wiki/Oleic_acid-cite_note-pmid17093176-2#cite_note-pmid17093176-2。

在本发明的特定实施方案中，在本发明的实施方案中使用的脂肪酸可以是共轭脂肪酸。本文使用的术语“共轭脂肪酸”可以包括天然的或合成的共轭脂肪酸，或其药学上可接受的酯、衍生物、缀合物、前体或盐及其混合物。如命名法含有的意思，CLA的双键是共轭的，它们之间仅具有一个单键。共轭脂肪酸的实例包括(9Z,11E)-十八碳-9,11-二烯酸和10E,12Z十八碳-10,12-二烯酸，这两者均为ω-7多不饱和脂肪酸的共轭亚油酸的同分异构体。

可以在自然界中容易地发现共轭脂肪酸(诸如共轭亚油酸)。特别是在衍生自反刍动物的肉和乳制品中。共轭亚油酸也通过人由油酸的某些反式同种型产生。

本发明的其他实施方案包括不饱和的或多不饱和的非天然存在的脂肪酸，其可以具有奇数个碳，例如5、7、9、11、13、15、17、19、20、21等等。如同在天然存在的脂肪酸中，与非天然存在的脂肪酸相关的一个或多个双键可以在沿脂肪族烃链的任何位置处，并且双键可以处于顺式或反式构型。在其他实施方案中，非天然存在的脂肪酸可以包括中断脂肪族烃链的一个或多个接头基团。例如，在一些实施方案中，活化脂肪酸可以具有在脂肪族烃链内的任何位置处的一个或多个非碳-碳键，例如酯、醚、乙烯醚、氨基、亚胺等等。

如上文阐述的，亚硝酸盐具有化学式NO₂ ^-，并且包括具有相等N-O键长的对称阴离子。通常将体内亚硝酸盐视为一氧化氮代谢的惰性最终产物，并且因此被视为不利的膳食组成成分。然而，近期亚硝酸盐代谢的新观点已经导致科学家理解亚硝酸盐的代谢在机体的血液和组织中发生，形成一氧化氮(NO)及其他生物活性氮氧化物。因此，可以将亚硝酸盐视为支持代谢性应激过程中NO信号传导的贮存库。

在本发明的特定实施方案中，膳食补充剂包括不饱和脂肪酸组分和亚硝酸盐组分。不饱和脂肪酸组分可以是非动物基不饱和脂肪酸，诸如藻类衍生的DHA，或它还可以是植物基油、植物基油(诸如红花油、向日葵油或橄榄油等等)，坚果基油(诸如花生油、核桃油、山核桃油或榛子油等等)，或种子基油(诸如猕猴桃籽油、紫苏籽油、奇亚籽油、亚麻籽油、越橘籽油、亚麻荠籽油、马齿苋籽油、黑树莓籽油、大麻籽油或卡诺拉油等等)。

膳食补充剂还优选包括亚硝酸盐和/或硝酸盐组分。在一些实施方案中，亚硝酸盐和/或硝酸盐组分可以是以液体形式或粉末形式的甜菜根汁。在其他实施方案中，亚硝酸盐和/或硝酸盐组分可以是硝酸钠、亚硝酸钠或亚硝酸盐或硝酸盐的其他来源。亚硝酸盐和/或硝酸盐的来源可以是如下文详述的能够提供用于与不饱和脂肪酸组分合并的亚硝酸盐和/或硝酸盐的任何来源。

在本发明的一些实施方案中，将不饱和脂肪酸组分及亚硝酸盐和/或硝酸盐组分配制为分开的组分，其各自形成为分开的凝胶胶囊、片剂、囊片等等。分开的片剂优选在单一箔包装物或相似包装媒介物中包装在一起，并且指示膳食补充剂的消费者同时消费每种分开的片剂之一。

在本发明的另一个实施方案中，将不饱和脂肪酸组分及亚硝酸盐和/或硝酸盐组分合并在单一胶囊中，在通过膳食补充剂的消费者摄入之前，其中允许组分彼此混合。

一旦膳食补充剂已被个体消费或摄入，就允许膳食补充剂的不饱和脂肪酸组分及硝酸盐和/或亚硝酸盐组分与膳食补充剂的消费者的胃和肠中的其他组分例如胃酸和消化酶彼此合并在一起。肠和胃提供了合适环境或“生物反应器”，其用于膳食补充剂的脂肪酸组分与亚硝酸盐组分反应，以便形成硝基脂肪酸。更具体而言，胃和肠的温度和pH提供了通过亚硝酸盐和/或硝酸盐组分，将脂肪酸组分转换为硝基脂肪酸的合适环境。一旦硝基脂肪酸已如上所述在膳食补充剂的消费者的胃和肠中产生，则硝基脂肪酸或活化脂肪酸由肠自由吸收到消费者的体内，其中它们已知在哺乳动物包括人中具有有利的效果(如下文更详细地阐述的)。

在本发明的某些实施方案中，将不饱和脂肪酸组分及亚硝酸盐和/或硝酸盐组分配制在单一胶囊中，其中组分保持分开直至摄入，其中所述胶囊由消费者的胃和肠中的酸和消化酶分解，并且分开的组分在消费者的胃和肠中彼此合并。

在一些实施方案中，预期活化脂肪酸由脂肪酸组分及亚硝酸盐和/或硝酸盐组分的组合形成。在一些实施方案中，形成的活化脂肪酸包括硝基脂肪酸。下表1举例说明了在几种示例性膳食补充剂制剂中，由不同的脂肪酸组分和亚硝酸盐组分的组合形成活化脂肪酸。预期脂肪酸组分及亚硝酸盐和/或硝酸盐组分的组合导致膳食补充剂中的约5％至约40％脂肪酸组分的转换。在一些实施方案中，约10％、约20％或约30％的脂肪酸组分转换为活化脂肪酸。

表1

在本发明的一些实施方案中，亚硝酸盐和/或硝酸盐组分的量将大于脂肪酸组分的量。在本发明的一些实施方案中，脂肪酸组分与亚硝酸盐和/或硝酸盐组分的比可以为约1:2至约1:1,000。在其他实施方案中，亚硝酸盐和/或硝酸盐组分的量将小于或等于脂肪酸组分。在一些实施方案中，脂肪酸组分与亚硝酸盐和/或硝酸盐组分的比可以为约2:1至约1:1。

如上所述，在本发明的某些实施方案中，膳食补充剂仅由非动物基组分配制，并且被称为素制剂。在该素制剂中，脂肪酸组分衍生自如上所述的植物基油。此外，素制剂中的胶囊还优选由非动物来源制备，使最终产品全素且完全不含任何动物基材料。

在本发明的其他实施方案中，膳食补充剂可以由动物基组分配制，并且称为非素制剂。在该非素制剂中，脂肪酸组分衍生自动物基油(诸如鱼油)。非素制剂的胶囊优选由常规封装材料制备。

在本发明的一些实施方案中，膳食或营养补充剂可以包括与亚硝酸盐和/或硝酸盐的来源(诸如亚硝酸钠、硝酸钠、甜菜根汁或甜菜根粉等等)合并的滋养油(诸如橄榄油)。一旦通过膳食或营养补充剂的消费者消费或摄入，橄榄油中存在的不饱和脂肪酸就通过亚硝酸盐和/或硝酸盐转换成硝基脂肪酸，其随后可以通过肠吸收到体内，其中它们已知在哺乳动物包括人中具有有利的效果(如下文更详细地阐述的)。

在本发明的一些实施方案中，膳食或营养补充剂可以包括鱼油及亚硝酸盐和/或硝酸盐的来源。在一些实施方案中，鱼油可以是衍生自鱼油的DHA和EPA的混合物，或在一些情况下，可以包括在鱼油中天然存在的其他脂肪酸例如ω-3脂肪酸。在一些实施方案中，鱼油可以富含一种或多种脂肪酸例如EPA或DHA或ω-3脂肪酸。膳食或营养补充剂进一步包括亚硝酸盐和/或硝酸盐的来源，例如甜菜根汁、甜菜根粉，或在一些实施方案中，亚硝酸钠、硝酸钠或亚硝酸盐和/或硝酸盐的另一种来源。一旦通过膳食或营养补充剂的消费者摄入，鱼油中存在的不饱和脂肪酸就通过亚硝酸盐和/或硝酸盐转换成硝基脂肪酸，其随后可以通过个体的肠吸收到体内，其中它们已知在哺乳动物包括人中具有有利的效果(如下文更详细地阐述的)。

在本发明的一些实施方案中，膳食或营养补充剂可以包括硝化脂肪酸，其通过使脂肪酸与亚硝酸盐和/或硝酸盐的来源反应产生硝基脂肪酸的过程产生，随后将其封装用于以后消费。不饱和脂肪酸的来源可以是鱼油或滋养油。在一些实施方案中，脂肪酸可以富含一种或多种组分例如DHA或EPA。本文使用的富集是指对现有脂肪酸混合物添加另外量的脂肪酸，以形成脂肪酸掺和物，其具有在待富集的脂肪酸混合物中不是天然存在的或在其他方面未发现的一种或多种脂肪酸的量。

其他亚硝酸盐和/或硝酸盐的来源可以适合于膳食补充剂的亚硝酸盐和/或硝酸盐组分，并且包括植物(诸如芹菜、芝麻菜、奶油生菜、莴苣、菠菜、胡萝卜)以及亚硝酸盐和/或硝酸盐很高的其他食物来源。因为硝酸盐在肠中由共生细菌还原为亚硝酸盐，所以在上述实施方案中，适合于封装在膳食补充剂中的这些植物的任何形式(例如粉末、糊剂或油)将是合适的。

考虑上文描述的膳食和营养补充剂可以通过膳食和营养补充剂工业中使用的任何已知方法包装为诸如凝胶胶囊、片剂、囊片等等。

本文使用的“活化脂肪酸”是指具有与脂肪酸的饱和或不饱和脂肪族链的碳共价结合的至少一个吸电子基团的脂肪酸。此类活化脂肪酸可以在烃链上的任何数目的位置处由任何数目的吸电子基团取代，并且吸电子基团可以在双键处以顺式或反式构型放置，或者在sp³手性/立体中心处以R或S绝对立体化学放置。例如，活化脂肪酸可以具有一个吸电子基团，并且在另一个实施方案中，活化脂肪酸可以在沿烃链的多个位置处由多个吸电子基团取代。尽管活化脂肪酸可以具有置于沿脂肪族烃链的羧基末端碳到末端甲基(ω)之间的任何碳处的吸电子基团，在一些情况下，吸电子基团可以置于距离羧基末端碳约1个碳内，和距离末端甲基约1个碳内。吸电子基团可以置于羧基末端碳和/或甲基末端碳的约3个碳内，并且在其他情况下，吸电子基团可以置于羧基末端碳和/或甲基末端碳的5个碳内。

吸电子基团可以位于直接连接至活化脂肪酸的双键的碳上，形成“吸电子乙烯基”基团。此类乙酰基的吸电子基团可以在双键的任一侧上。

单或多不饱和脂肪酸可以具有两个吸电子基团，并且存在不饱和脂肪酸可以具有两个吸电子基团的几种方式。

活化脂肪酸可以包括通式I和II的化合物：

其中R₁和R₂独立地选自-H和任何吸电子基团，包括但不限于-NO₂ ^-，其中R₁和R₂中的至少一种是吸电子基团，并且m和n独立地为1-20。

活化脂肪酸还可以包括通式III的化合物：

其中R₁、R₂、m和n如上所述，R₃和R₄独立地选自-H、-OH、-COH、-COR、-CO、-COOH、-COOR、-Cl、-F、-Br、-I、-CF₃、-CN、-SO₃ ^-、-SO₂R、-SO₃H、-NH₃ ⁺、-NH₂R⁺、-NHR₂ ⁺、-NR₃ ⁺和-NO₂ ^-，k和p独立地为0至5，并且x和y独立地为0至3，并且其中每个双键处于顺式或反式构型。在其他实施方案中，与m、n、k或p相关的任何碳可以是取代的。

活化脂肪酸还可以包括通式IV的化合物：

此处R₁、R₂、m和n如上所述，R₃和R₄独立地选自-H、-OH、-COH、-COR、-CO、-COOH、-COOR、-Cl、-F、-Br、-I、-CF₃、-CN、-SO₃ ^-、-SO₂R、-SO₃H、-NH₃ ⁺、-NH₂R⁺、-NHR₂ ⁺、-NR₃ ⁺和-NO₂ ^-，k和p独立地为0至5，并且x和y独立地为0至3，并且其中每个双键处于顺式或反式构型。在其他实施方案中，与m、n或p相关的任何碳可以是取代的。

可以将如上文本发明不同的实施方案中所述的膳食补充剂施用于个体，以治疗、缓解、调节和/或预防许多急性和慢性炎性和代谢病况两者。在特定实施方案中，膳食补充剂可以用于治疗急性病况(包括一般炎症、动脉狭窄、器官移植排斥和烧伤)以及慢性病况(诸如慢性肺损伤和呼吸窘迫、糖尿病、高血压、肥胖、类风湿性关节炎、神经变性障碍)和不同的皮肤障碍。然而，在其他实施方案中，膳食补充剂可以用于治疗具有包括慢性或急性炎症的症状的任何病况，例如关节炎、狼疮、莱姆病、痛风、脓毒病、过高热、溃疡、小肠结肠炎、骨质疏松症、病毒或细菌感染、巨细胞病毒、牙周病、肾小球肾炎、结节病、肺病、肺部炎症、肺纤维化、哮喘、获得性呼吸窘迫综合征、烟草诱发性肺病、肉芽肿形成、肝纤维化、移植物抗宿主病、手术后炎症、冠状动脉旁路移植术(CABG)、急性和慢性白血病、B淋巴细胞性白血病、肿瘤性疾病、动脉硬化、动脉粥样硬化、心肌炎症、银屑病、免疫缺陷、弥散性血管内凝血、系统性硬化病、肌萎缩侧索硬化、多发性硬化、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、脑脊髓炎、水肿、炎性肠病、高IgE综合征、癌症转移或生长、过继性免疫治疗、再灌注综合征、放射性烧伤、脱发等等。

例如，在一个实施方案中，可以施用膳食补充剂通过将血压降低至正常水平而用于治疗高血压，其中即使膳食补充剂过度施用，也不将个体的血压降低至低于正常水平。因此，不希望受理论的约束，本发明的膳食补充剂可以提供个体的治疗，而无与使用传统药物的过度施用或过度治疗相关的负面作用。

在另一个实施方案中，可以施用如上文本发明的各个实施方案中所述的膳食补充剂通过控制和/或降低个体的血糖，而用于治疗个体的前驱糖尿病。更具体而言，控制和/或降低患有前驱糖尿病的个体的血糖水平、HBA1C水平或其组合的方法包括将膳食补充剂施用于个体，并且监控个体的血糖水平、HBA1C水平或其组合。

在再进一步的实施方案中，膳食补充剂可以用于缺血预调节，或者保护心脏免于由于血管痉挛或阻塞的缺血损伤。例如，由在缺血条件下细胞中的线粒体产生的硝化脂肪酸引起细胞内的许多生理学变化，其增加在缺血条件下的细胞存活。通过将活化脂肪酸提供给个体，可以达到类似的缺血预调节或保护，允许改善例如在缺血条件下心脏组织或者器官(被保存用于优化移植后的生存力和功能)的存活。在特定实施方案中，可以将膳食补充剂提供给处于心脏病、心脏病发作、心力衰竭、血管阻塞、心律失常、心房颤动、心脏瓣膜疾病、心肌病等等的危险中的个体，以降低或缓解此类病的症状，且增加在例如心脏病发作、心律失常或心房颤动的事件中的存活可能性，或者更一般地改善心脏或循环系统功能。

另外，膳食补充剂的施用可以用于活化对于细胞信号传导重要的许多其他因子。例如，在一个实施方案中，活化脂肪酸可以诱导血红素加氧酶-1(HO-1)的基因表达和组织活性，已显示所述血红素加氧酶-1介导在炎症期间的适应性和保护性应答，并且由HO介导的适应性或保护性炎症应答的活化可以用于治疗炎性疾病，例如但不限于动脉粥样硬化、急性肾衰竭、血管再狭窄、移植排斥和脓毒病。因此，活化脂肪酸可以用于治疗由手术、损伤或感染导致的一般炎症。

本发明的膳食和营养补充剂可以以任何常规方式通过它们在其中有活性的任何途径进行施用。施用可以是全身或局部的。例如，施用可以是但不限于肠胃外、皮下、静脉内、肌内、腹膜内、经皮、经口、经颊、眼、阴道内或吸入。在某些实施方案中，施用可以是肠胃外的。在一些实施方案中，补充剂可以在存在或不存在稳定添加剂的情况下进行制备，所述稳定添加剂有利于延长的全身摄取、组织半衰期和细胞内递送。因此，用于本发明的化合物的施用模式(单独或与其他药物组合)可以是可注射的(包括皮下或肌内注射的短效、储库、植入物和丸剂形式)。在一些实施方案中，包括补充剂的可注射制剂可以储存于损伤或炎症部位，例如手术切口部位或者由关节镜检查、血管成形术、支架放置、搭桥手术等等导致的炎症部位。

当施用时，通过混合饱和脂肪酸组分及亚硝酸盐和/或硝酸盐组分而产生的活化脂肪酸，可以与介导炎症的许多细胞受体和/或蛋白质相互作用，通过抑制或刺激其活性，从而抑制或降低炎症。不希望受理论的约束，活化脂肪酸可以调节重要的信号传导活性，包括例如神经传递、基因表达、血管功能和炎症应答，并且可以促进这些活性的活化脂肪酸的化学特性包括但不限于与吸电子乙烯基邻近的β碳的强的可逆亲电子性质，经历Nef样酸碱反应以释放NO的能力，划分成疏水性和亲水性隔室的能力，以及对于G蛋白偶联受体和核受体的强亲和力。

例如，在一个实施方案中，可以施用膳食补充剂以介导通过多个G蛋白偶联受体和核受体的细胞信号传导，所述受体例如但不限于过氧化物酶体增生物激活受体(PPAR)，包括PPARα、PPARγ和PPARδ。PPAR是在生物体中各处表达的核受体，包括在单核细胞/巨噬细胞、嗜中性粒细胞、内皮细胞、脂肪细胞、上皮细胞、肝细胞、系膜细胞、血管平滑肌细胞、神经元细胞中，并且当“活化”时诱导许多靶基因的转录。已经证实，PPAR的活化在调节组织稳态中起不同的作用，包括例如增加胰岛素敏感性、抑制慢性炎症过程、降低循环游离脂肪酸水平、校正内皮功能障碍、降低脂肪纹形成、延缓斑块形成、限制血管壁增厚以及增强斑块稳定和消退。由于摄入本文体现的膳食补充剂而产生的活化脂肪酸可以执行与PPAR活化相关的这些功能中的每一种。

此外，活化脂肪酸可以执行这些功能，而不显著改变正常细胞过程。例如，在一个实施方案中，可以施用膳食补充剂通过将血压降低至正常水平而于治疗高血压，即使活化脂肪酸过度施用，也不将个体的血压降低至低于正常水平。因此，不希望受理论的约束，本发明的膳食补充剂可以提供个体的治疗，而无与使用传统药物的过度施用或过度治疗相关的负面作用。

Shopfer等人已经发现共轭亚油酸是PPARγ的内源配体。已经证实，锁定反应诱导PPAR的活化，其中在高度保守的半胱氨酸中的关键硫醇(人PPARγ的Cys285)位于PPAR的配体结合结构域中。已经证实，当施用相对够高浓度的已知硫醇反应性化合物(诸如15-脱氧-Δ^12,14-前列腺素J₂(15-dPGJ₂))时，发生PPAR的部分活化。不希望受理论的约束，活化脂肪酸可以在PPAR的配体结合结构域中的反应性硫醇处与PPAR共价结合。此外，活化脂肪酸可以诱导PPAR中的构象变化。更具体而言，活化脂肪酸结合可以导致配体结合结构域(α-螺旋12)的C-末端采用活性构象，其可以促进共阻遏物释放和共激活物召募的有利模式。因此，活化脂肪酸可以增强PPAR活化和PPAR调节基因的转录至超出已知活化PPAR的化合物的程度。

已经证实，锁定反应诱导PPAR的活化，其中在高度保守的半胱氨酸中的关键硫醇(人PPARγ的Cys285)位于PPAR的配体结合结构域中。已经证实，当施用相对够高浓度的已知硫醇反应性化合物(诸如15-脱氧-Δ^12,14-前列腺素J₂(15-dPGJ₂))时，发生PPAR的部分活化。不希望受理论的约束，活化脂肪酸可以在PPAR的配体结合结构域中的反应性硫醇处与PPAR共价结合。此外，活化脂肪酸可以诱导PPAR中的构象变化。更具体而言，活化脂肪酸结合可以导致配体结合结构域(α-螺旋12)的C-末端采用活性构象，其可以促进共阻遏物释放和共激活物召募的有利模式。因此，活化脂肪酸可以增强PPAR活化和PPAR调节基因的转录至超出已知活化PPAR的化合物的程度。

除PPAR的活化之外，活化脂肪酸的施用可以用于活化对于细胞信号传导重要的许多其他因子。例如，在一个实施方案中，可以施用膳食补充剂以诱导血红素加氧酶-1(HO-1)的基因表达和组织活性，所述血红素加氧酶-1已显示介导在炎症期间的适应性和保护性应答，并且由HO介导的适应性或保护性炎症应答的活化可以用于治疗炎性疾病，例如但不限于动脉粥样硬化、急性肾衰竭、血管再狭窄、移植排斥和脓毒病。另外，膳食补充剂可以用于活化对于细胞信号传导重要的许多其他因子。例如，在一个实施方案中，可以施用膳食补充剂以诱导血红素加氧酶-1(HO-1)的基因表达和组织活性，所述血红素加氧酶-1已显示介导在炎症期间的适应性和保护性应答，并且由HO介导的适应性或保护性炎症应答的活化可以用于治疗炎性疾病，例如但不限于动脉粥样硬化、急性肾衰竭、血管再狭窄、移植排斥和脓毒病。因此，膳食补充剂可以用于治疗由手术、损伤或感染导致的一般炎症。在另一个实施方案中，通过与蛋白质上的催化半胱氨酸共价结合，通过脂肪酸组分和亚硝酸盐的组合产生的活化脂肪酸可以诱导所述蛋白质可逆的翻译后修饰，例如谷胱甘肽(GSH)和甘油醛-3-磷酸脱氢酶(GAPDH)。不希望受理论的约束，活化脂肪酸带来的这些蛋白质的共价修饰可以增加诱导这些蛋白质向膜易位的疏水性，并且提示关于酶功能的氧化还原调节、细胞信号传导和蛋白质运输的作用。在另一个实施方案中，可以施用活化脂肪酸，以阻遏在单核细胞和巨噬细胞中的NF-κB依赖性基因表达和内皮肿瘤坏死因子-α诱导的血管细胞粘附分子的表达，其导致在炎症期间的滚动和粘附的抑制。因此，活化脂肪酸可以用于治疗由手术、损伤或感染导致的一般炎症。在进一步的实施方案中，可以施用活化脂肪酸，以通过增加核因子红细胞系2相关因子-2(Nrf-2)的细胞水平，来限制组织炎症损伤且抑制血管平滑肌细胞的增殖，其可以用于治疗许多血管疾病。在再进一步的实施方案中，活化脂肪酸可以用于缺血预调节。例如，由在缺血条件下细胞中的线粒体产生的硝化脂肪酸引起细胞内的许多生理学变化，其增加在缺血条件下的细胞存活。通过将活化脂肪酸提供给个体，可以达到类似的缺血预调节，允许改善例如在缺血条件下心脏组织的或者器官(被保存用于优化移植后的生存力和功能)的存活。

在一些实施方案中，如上所述的剂量方案可以合并第二治疗形式或第二试剂。例如，膳食补充剂(诸如上文描述的那些)可以合并抗氧化剂、他汀、角鲨烯合成抑制剂、基于氮杂环丁酮的化合物、LDL分解代谢激活物、PPAR拮抗剂或激动剂、抗心律失常剂、NSAID等等及其组合。

在特定实施方案中，本发明的膳食补充剂可以与上述试剂中任一种的一种或多种营养制品等价物混合。例如，在一些实施方案中，本发明的膳食补充剂可以与例如来自米糠油、酶处理过的稳定化米糠、米糠油的溶解级分及其衍生物等等的营养制品的他汀等价物混合。在其他实施方案中，一种或多种营养制品包括但不限于葡萄糖胺衍生物、甲基磺酰甲烷、丝兰浓缩物、葡萄籽提取物、β-胡萝卜素、麻黄、银杏、白毛茛、缬草、人参、紫锥花等等可以与膳食补充剂组合。

实施方案进一步包括营养制品，其包括上述试剂中任一种的营养制品等价物。因此，在某些实施方案中，营养制品可以包括一种或多种其他营养制品化合物或者一种或多种其他第二试剂。含有不同成分组合的营养制品是本领域众所周知的，并且任何已知的营养制品均可组合以产生组合营养制品。例如，在不同的实施方案中，膳食补充剂可以与下述组合：维生素，包括维生素A、B(包括维生素B-1、B-2、B-6、B-12)、C、D(包括维生素D3)、和E等等及其衍生物，矿物质(诸如硒等等)，植物提取物(诸如β-胡萝卜素、银杏、白毛茛、缬草、人参、紫锥花、葡萄籽提取物、麻黄、丝兰浓缩物、绿茶提取物、米糠提取物、小麦胚、小麦胚提取物、蜂蜡、红曲米提取物、甜菊叶提取物等等)，营养制品油(诸如亚麻籽油、琉璃苣籽油)及其他已知的营养制品组分(诸如辅酶Q10、葡糖胺衍生物、甲基磺酰甲烷、泛酸、生物素、硫胺素、核黄素、烟酸、叶酸、棕榈酸等等)。因此，不希望受理论的约束，几乎任何营养制品均可掺入本文描述的膳食补充剂内。

在特定实施方案中，可以提供一种或多种另外的成分，以产生用于治疗或预防特异性疾病或适应症的营养制品。例如，在一些实施方案中，膳食补充剂可以与其他营养制品活性组分组合，所述其他营养制品活性组分可以充当抗氧化剂(诸如维生素C、维生素E、维生素D、硒等等)，以制备用于治疗衰老和癌症的营养制品。在其他实施方案中，用于治疗或预防眼部疾病的营养制品可以通过将膳食补充剂与例如维生素A和/或β-胡萝卜素组合进行制备，并且在其他实施方案中，具有神经保护活性或增强认知能力的营养制品可以通过将膳食补充剂与例如银杏组合进行制备。在其他实施方案中，用于治疗或预防心脏或循环系统疾病的营养制品可以通过将膳食补充剂与下述组合进行制备：甘蔗脂肪醇、没药脂、米糠提取物、酶处理过的稳定化米糠、米糠油的溶解级分、小麦胚、小麦胚提取物、蜂蜡、红曲米提取物、和/或已知显示他汀样活性的其他营养制品。在进一步的实施方案中，可以组合具有不同活性的组分。例如，具有神经保护活性的营养制品可以包括一种或多种抗氧化剂(诸如维生素C、维生素E或硒以及银杏)，因为众所周知抗氧化剂也是有效的神经保护剂。在其他实施方案中，可以将维生素E提供给本文描述的任何营养制品，以稳定活化脂肪酸且增加营养制品的贮存期限。

具有脂肪酸和一种或多种另外的营养制品活性组分的营养制品可以通过已知方法组合在单一剂量制剂中。例如，在一些实施方案中，另外的亲脂的营养制品活性组分可以直接与活化脂肪酸组合。在其他实施方案中，通过例如制备组合成单一胶囊的分开核心，或将另外的非亲脂的营养制品活性组分掺入一个或多个包衣层中，活化脂肪酸可以与另外的非亲脂的营养制品活性组分分开。

不同实施方案的膳食补充剂可以通过本领域已知的任何方法进行制备。例如，在特定实施方案中，膳食补充剂可以衍生自天然来源，例如鱼油，其可以含有活化脂肪酸，且特别是硝基脂肪酸，其可以从鱼油中分离、纯化或浓缩。在其他实施方案中，活化脂肪酸可以通过使天然存在的不饱和脂肪酸与一种或多种含硝基化合物或硝基生成试剂接触进行制备。此类天然存在的活化脂肪酸可以用于产生营养制品。

本发明的其他实施方案包括如上所述制备的膳食补充剂，其配制为用于经口施用的固体剂型，包括胶囊、片剂、丸剂、粉末和颗粒剂。在此类实施方案中，活性化合物可以与一种或多种惰性稀释剂(诸如蔗糖、乳糖或淀粉)混合。如同在常规实践中，此类剂型还可以包含除惰性稀释剂外的另外物质，例如润滑剂(诸如硬脂酸镁)。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可以包含缓冲剂，并且可以另外用肠溶衣进行制备。

以固体剂型的膳食补充剂的制备可以改变。例如，在一个实施方案中，膳食补充剂的液体或明胶制剂可以通过下述进行制备：将脂肪酸和亚硝酸盐与一种或多种脂肪酸稀释剂例如上文描述的那些组合，并且将增稠剂加入液体混合物中以形成明胶。然后，明胶可以在单位剂型中封装以形成胶囊。在另一个示例性实施方案中，如上所述制备的脂肪酸和亚硝酸盐的油性制剂可以进行冻干，以形成固体，其可以与一种或多种药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂混合以形成片剂，并且在另一个实施方案中，油性制剂的脂肪酸可以结晶，以形成固体，其可以与一种或多种药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂合并以形成片剂。

可以用于膳食补充剂的经口施用的进一步实施方案包括液体剂型。在此类实施方案中，液体剂量可以包括药学上可接受的乳剂、溶液、悬浮液、糖浆剂和酏剂，含有本领域常用的惰性稀释剂，诸如水。此类组合物还可以包含佐剂，诸如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、以及甜味剂、调味剂和芳香剂。

用于制剂的其他合适稀释剂包括但不限于下文描述的那些：

植物(vegetable)油：本文使用的术语“植物油”是指由植物油的乙氧基化形成的化合物或化合物的混合物，其中聚乙二醇的至少一条链与植物油共价结合。在一些实施方案中，脂肪酸具有约十二个碳至约十八个碳。在一些实施方案中，乙氧基化的量可以从约2至约200、约5至100、约10至约80、约20至约60或约12至约18个乙二醇重复单位进行变化。植物油可以是氢化的或非氢化的。合适的植物油包括但不限于蓖麻油、氢化蓖麻油、芝麻油、玉米油、花生油、橄榄油、向日葵油、红花油、大豆油、苯甲酸苄酯、芝麻油、棉籽油和棕榈油。其他合适的植物油包括商购可得的合成油，例如但不限于Miglyol^TM810和812(可得自DynamitNobelChemicals、Sweden)Neobee^TMM5(可得自DrewChemicalCorp.)、AlofineTM(可得自JarchemIndustries)、theLubritabTM系列(可得自JRSPharma)、Sterotex^TM(可得自AbitecCorp.)、Softisan^TM154(可得自Sasol)、Croduret^TM(可得自Croda)、Fancol^TM(可得自FanningCorp.)、Cutina^TMHR(可得自Cognis)、Simulsol^TM(可得自CJPetrow)、EmCon^TMCO(可得自AmisolCo.)、Lipvol^TMCO、SES和HS-K(可得自Lipo)和Sterotex^TMHM(可得自AbitecCorp.)。其他合适的植物油包括芝麻油、蓖麻油、玉米油和棉籽油，包括R.C.Rowe和P.J.Shesky、HandbookofPharmaceuticalExcipients、(2006)，第5版(其通过引用整体并入本文)中列出的那些。合适的聚乙氧基化植物油包括但不限于Cremaphor^TMEL或RH系列(可得自BASF)、Emulphor^TMEL-719(可得自Stepanproducts)和Emulphor^TMEL-620P(可得自GAF)。

矿物油：本文使用的术语“矿物油”是指未提炼和提炼的(轻)矿物油。合适的矿物油包括但不限于Avatech^TM等级(可得自AvatarCorp.)、Drakeol^TM等级(可得自Penreco)、Sirius^TM等级(可得自Shell)和Citation^TM等级(可得自AvaterCorp.)。

蓖麻油：本文使用的术语“蓖麻油”是指由蓖麻油的乙氧基化形成的化合物，其中聚乙二醇的至少一条链与蓖麻油共价结合。蓖麻油可以是氢化的或非氢化的。关于聚乙氧基化蓖麻油的同义词包括但不限于聚氧乙烯(polyoxyl)蓖麻油、氢化聚氧乙烯蓖麻油、聚乙二醇甘油蓖麻油酸酯(microgolglyceroliricinoleas)、聚乙二醇甘油羟基硬脂酸酯(macrogolglycerolihydroxystearas)、聚氧乙烯35蓖麻油和聚氧乙烯40氢化蓖麻油。合适的聚乙氧基化蓖麻油包括但不限于Nikkol^TMHCO系列(可得自NikkoChemicalsCo.Ltd.)，例如NikkolHCO-30、HC-40、HC-50和HC-60(聚乙二醇30氢化蓖麻油、聚乙二醇40氢化蓖麻油、聚乙二醇50氢化蓖麻油和聚乙二醇-60氢化蓖麻油，Emulphor^TMEL-719(蓖麻油40摩尔乙氧基化物，可得自StepanProducts)，CremophoreTM系列(可得自BASF)，其包括CremophoreRH40、RH60和EL35(分别为聚乙二醇40氢化蓖麻油、聚乙二醇-60氢化蓖麻油和聚乙二醇-35氢化蓖麻油)，以及RO和HRE系列(可得自CognisPharmaLine)。其他合适的聚氧乙烯蓖麻油衍生物包括R.C.Rowe和P.J.Shesky，HandbookofPharmaceuticalExcipients,(2006)，第5版(其通过引用整体并入本文)中列出的那些。

固醇：本文使用的术语“固醇”是指衍生自固醇分子的乙氧基化的化合物或化合物的混合物。合适的聚乙氧基化固醇包括但不限于PEG-24胆固醇醚，Solulan^TMC-24(可得自Amerchol)；PEG-30胆甾烷醇，Nikkol^TMDHC(可得自Nikko)；植物甾醇，GENEROL^TM系列(可得自Henkel)；PEG-25植物甾醇，Nikkol^TMBPSH-25(可得自Nikko)；PEG-5大豆固醇，Nikkol^TMBPS-5(可得自Nikko)；PEG-10大豆固醇，Nikkol^TMBPS-10(可得自Nikko)；PEG-20大豆固醇，Nikkol^TMBPS-20(可得自Nikko)；和PEG-30大豆固醇，Nikkol^TMBPS-30(可得自Nikko)。如本文使用的，术语“PEG”指聚乙二醇。

聚乙二醇：本文使用的术语“聚乙二醇”或“PEG”是指含有式-O-CH2-CH2-的乙二醇单体单元的聚合物。合适的聚乙二醇可以在聚合物分子的每一端上具有游离羟基，或者可以具有一个或多个被低级烷基(例如甲基)醚化的羟基。另外合适的是具有可酯化羧基的聚乙二醇的衍生物。可用于本发明中的聚乙二醇可以是任何链长或分子量的聚合物，并且可以包括分支。在一些实施方案中，聚乙二醇的平均分子量为约200至约9000。在一些实施方案中，聚乙二醇的平均分子量为约200至约5000。在一些实施方案中，聚乙二醇的平均分子量为约200至约900。在一些实施方案中，聚乙二醇的平均分子量为约400。合适的聚乙二醇包括但不限于聚乙二醇-200、聚乙二醇-300、聚乙二醇-400、聚乙二醇-600和聚乙二醇-900。在名称中的横线后的数字指聚合物的平均分子量。在一些实施方案中，聚乙二醇是聚乙二醇-400。合适的聚乙二醇包括但不限于Carbowax^TM和Carbowax^TMSentry系列(可得自Dow)、Lipoxol^TM系列(可得自Brenntag)、Lutrol^TM系列(可得自BASF)和Pluriol^TM系列(可得自BASF)。

丙二醇脂肪酸酯：本文使用的术语“丙二醇脂肪酸酯”是指在丙二醇或聚丙二醇与脂肪酸之间形成的单醚或二酯或其混合物。可用于衍生丙二醇脂肪醇醚的脂肪酸包括但不限于本文限定的那些。在一些实施方案中，单酯或二酯衍生自丙二醇。在一些实施方案中，单酯或二酯具有约1至约200个氧化丙烯单元。在一些实施方案中，分子的聚丙二醇部分具有约2至约100个氧化丙烯单元。在一些实施方案中，单酯或二酯具有约4至约50个氧化丙烯单元。在一些实施方案中，单酯或二酯具有约4至约30个氧化丙烯单元。合适的丙二醇脂肪酸酯包括但不限于丙二醇月桂酸酯：Lauroglycol^TMFCC和90(可得自Gattefosse)；丙二醇辛酸酯:Capryol^TMPGMC和90(可得自Gatefosse)；和丙二醇二辛酸癸酸酯：Labrafac^TMPG(可得自Gatefosse)。

硬脂酰聚乙二醇甘油酯：硬脂酰聚乙二醇甘油酯是指主要由硬脂酸或主要衍生自硬脂酸的化合物合成的聚乙二醇化的甘油酯，尽管其他脂肪酸或衍生自其他脂肪酸的化合物同样可以用于合成中。合适的硬脂酰聚乙二醇甘油酯包括但不限于50/13(可得自Gattefossé)。

在一些实施方案中，稀释剂组分包含甘露醇、乳糖、蔗糖、麦芽糖糊精、山梨糖醇、木糖醇、粉末化的纤维素、微晶纤维素、羧甲基纤维素、羧乙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基羟乙基纤维素、淀粉、淀粉羟乙酸钠、预明胶化的淀粉、磷酸钙、金属碳酸盐、金属氧化物或金属硅铝酸盐中的一种或多种。

用于固体和/或液体剂型中的示例性赋形剂或载体包括但不限于：

山梨糖醇：合适的山梨糖醇包括但不限于PharmSorbidexE420(可得自Cargill)、Liponic70-NC和76-NC(可得自LipoChemical)、Neosorb(可得自Roquette)、PartechSI(可得自Merck)和Sorbogem(可得自SPIPolyols)。

淀粉、淀粉羟乙酸钠和预明胶化的淀粉包括但不限于R.C.Rowe和P.J.Shesky，HandbookofPharmaceuticalExcipients,(2006)，第5版(其通过引用整体并入本文)中描述。

崩解剂：崩解剂可以包括交联羧甲基纤维素钠、羧甲纤维素钙、交聚维酮、海藻酸、海藻酸钠、海藻酸钾、海藻酸钙、离子交换树脂、基于食用酸和碱性碳酸盐组分的泡腾系统、粘土、滑石、淀粉、预明胶化的淀粉、淀粉羟乙酸钠、纤维素絮凝物、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、硅酸钙、金属碳酸盐、碳酸氢钠、柠檬酸钙或磷酸钙中的一种或多种。

本发明的再进一步实施方案包括与其他活性成分组合施用的活化脂肪酸，该其他活性成分例如佐剂、蛋白酶抑制剂或其他相容的药物或化合物，其中此类组合被视作在达到本文描述的方法的所需效果中是期望或有利的。

在某些实施方案中，膳食补充剂可以是凝胶胶囊，并且在一些实施方案中，一种或多种活化脂肪酸可以为总凝胶胶囊的按重量计约5％至按重量计约95％。

在进一步的实施方案中，一种或多种第二试剂中的至少一种可以包括选自下述的一种或多种试剂：增溶剂、稳定剂、着色剂、塑化剂、稀释剂、填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、表面活性剂、疏水性媒介物、水溶性媒介物、乳化剂、缓冲剂、湿润剂、增湿剂、抗氧化剂或防腐剂或其组合。

不同实施方案的组合物可以进一步包括一种或多种成膜材料和/或粘合剂和/或其他常规添加剂，诸如润滑剂、填充剂、抗粘着剂、抗氧化剂、缓冲剂、增溶剂、染料、螯合剂、崩解剂和/或吸收增强剂。表面活性剂可以充当增溶剂和吸收增强剂两者。另外，依照本领域众所周知的方法，包衣可以配制成用于立即释放、延迟释放或肠释放、或持续释放。常规包衣技术描述于例如在此通过引用并入的Remington'sPharmaceuticalSciences，第18版(1990)中。待依照本发明采用的另外包衣可以包括但不限于例如一种或多种立即释放包衣、保护包衣、肠溶衣或延迟释放包衣、持续释放包衣、屏障包衣及其组合。在一些实施方案中，立即释放包衣可以用于改善产品品质以及用于水分屏障，以及味道和气味掩盖。膜在胃介质中的快速分解是重要的，导致有效的崩解和溶解。

在一些实施方案中，组合物可以包括至少一种或多种第二试剂。例如，在一些实施方案中，可以将至少一种聚合物(例如但不限于纤维素衍生物如羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物、乙基纤维素水性分散体及其组合，优选羟丙基纤维素、乙基纤维素及其混合物)以按重量计约1:20至约20:1或按重量计约1:5至约10:1的聚合物与第二试剂的比加入组合物中。特别是在第二试剂的量小于约15mg的情况下，聚合物的量可以为约1:2至约5:1或约1:1至约4:1，并且在其中第二试剂的量为约15mg或更多的实施方案中，聚合物的量可以为约1:4至约4:1或约1:3至约2:1。

在其中一种或多种第二试剂包括在组合物中的实施方案中，可以将第二试剂提供为在药学上可接受的溶剂中的同质溶液或异质悬浮液。此类药学上可接受的溶剂可以是水性或有机溶剂，例如甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇、丙酮或其混合物。在其他实施方案中，药学上可接受的溶剂可以包括但不限于聚丙二醇；聚丙二醇；聚乙二醇，例如聚乙二醇600、聚乙二醇900、聚乙二醇540、聚乙二醇1450、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000等等；在大约室温下为液体的药学上可接受的醇，例如丙二醇、乙醇、2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇、苄醇、甘油、聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400等等；聚氧乙烯蓖麻油衍生物，例如聚氧乙烯甘油三蓖麻醇酸酯或聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯甘油氧基硬脂酸酯、RH40(聚乙二醇40氢化蓖麻油)或RH60(聚乙二醇60氢化蓖麻油)等等；饱和聚乙二醇化的甘油酯；聚氧乙烯烷基醚，例如聚西托醇1000等等；聚氧乙烯硬脂酸酯，例如PEG-6硬脂酸酯、PEG-8硬脂酸酯、聚氧乙烯40硬脂酸NF、聚氧乙烯50硬脂酸NF、PEG-12硬脂酸酯、PEG-20硬脂酸酯、PEG-100硬脂酸酯、PEG-12二硬脂酸酯、PEG-32二硬脂酸酯、PEG-150二硬脂酸酯等等；油酸乙酯、棕榈酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯等等；二甲基异山梨醇酯；N-甲基吡咯烷酮；石蜡；胆固醇；卵磷脂；栓剂基质；药学上可接受的蜡，例如巴西棕榈蜡、黄蜡、白蜡、微晶蜡、乳化蜡等等；药学上可接受的硅流体；脱水山梨糖醇脂肪酸酯，诸如脱水山梨糖醇月桂酸酯、脱水山梨糖醇油酸酯、脱水山梨糖醇棕榈酸酯、脱水山梨糖醇硬脂酸酯等等；药学上可接受的饱和脂肪或药学上可接受的饱和油，例如氢化蓖麻油(甘油基-三-12-羟基硬脂酸酯)、十六烷基酯蜡(主要是具有约43-47℃的熔化范围的C₁₄-C₁₈饱和脂肪酸的C₁₄-C₁₈饱和酯的混合物)、单硬脂酸甘油酯等等。

其他实施方案涉及包括核心和封装核心的一个或多个包衣层的凝胶胶囊，所述核心具有脂肪酸组分及亚硝酸盐和/或硝酸盐组分。在一些实施方案中，凝胶胶囊可以被调味，并且在特定实施方案中，调味剂可以是选自浆果、草莓、巧克力、可可、柠檬、黄油、杏仁、腰果、澳洲坚果、椰子、蓝莓、黑莓、覆盆子、桃、柠檬、酸橙、薄荷、橙、香蕉、辣椒、胡椒、肉桂和菠萝的调味剂。在一些实施方案中，一个或多个包衣层中的至少一个可以包括至少一种调味剂，并且在其他实施方案中，核心可以包括至少一种调味剂。在进一步的实施方案中，一个或多个包衣层中的至少一个可以是肠包衣，并且在再进一步的实施方案中，核心可以进一步包括一种或多种选自下述的试剂：增溶剂、稳定剂、着色剂、塑化剂、稀释剂、填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、表面活性剂、疏水性媒介物、水溶性媒介物、乳化剂、缓冲剂、湿润剂、增湿剂、抗氧化剂或防腐剂。在一些实施方案中，核心、一个或多个包衣层中的至少一个或其组合进一步包含一种或多种第二试剂。

在某些实施方案中，可以将此类凝胶胶囊配制为包括核心和封装核心的一个或多个包衣层，所述核心具有约10mg至约500mg的一种或多种脂肪酸及约10mg至约1000mg的亚硝酸盐和/或硝酸盐，并且核心、一个或多个包衣层中的至少一个或其组合可以包括按重量计约0.25％至按重量计约3.0％的一种或多种调味剂。在其他实施方案中，可以将此类凝胶胶囊配制为包括核心和封装核心的一个或多个包衣层，所述核心具有约10mg至约500mg的一种或多种脂肪酸和约2mg至约50mg的维生素E，并且核心、一个或多个包衣层中的至少一个或其组合可以包括按重量计约0.25％至按重量计约3.0％的一种或多种调味剂。

含脂肪酸及亚硝酸盐和/或硝酸盐核心可以用一个或多个包衣层进行包被。例如，在一些实施方案中，凝胶胶囊可以包括在包衣层和活化脂肪酸核心之间的水溶性凝胶层。在其他实施方案中，凝胶胶囊可以包括在胶囊上的多个另外包衣，例如立即释放包衣、保护包衣、肠包衣或延迟释放包衣、持续释放包衣、屏障包衣及其组合。在一些实施方案中，一种或多种第二试剂或者非活化脂肪酸可以与脂肪酸组分及亚硝酸盐和/或硝酸盐组分混合，或存在于包衣层、水溶性凝胶层或另外的包衣层中。另外，在不同的实施方案中，本发明的脂肪酸组分及亚硝酸盐和/或硝酸盐组分可以用一种或多种另外的非药学活性成分进行配制，包括、但不限于增溶剂、抗氧化剂、螯合剂、缓冲剂、乳化剂、增稠剂、分散剂和防腐剂。在一些实施方案中，脂肪酸组分及亚硝酸盐和/或硝酸盐组分可以在由明胶制备的包衣中封装，如通过引用整体并入本文的美国专利号6,531,150中所述。明胶层可以进一步包括一种或多种其他非-明胶蛋白质和/或一种或多种多糖，例如白蛋白、果胶、瓜尔豆胶(guarangum)、角叉菜胶、琼脂等等，和/或一种或多种添加剂，例如肠衣材料、塑化剂、防腐剂等等。当凝胶胶囊经口施用时，在本发明的实施方案中使用的肠衣材料包括在胃中不溶解的任何材料，并且包括、但不限于果胶、海藻酸、纤维素诸如羧甲基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素等等，EudragitTM，即丙烯酸共聚物。不希望受理论的约束，通过限制脂肪酸和/或亚硝酸盐对胃的释放，肠包衣的添加可以提供用于掩蔽脂肪酸组分和/或亚硝酸盐组分的风味的手段。塑化剂可以包括多羟基醇例如山梨糖醇、甘油、聚乙二醇等等。在上述的实施方案中，每个包衣层可以为约0.001至约5.00mm或0.01至1.00mm厚。

不同实施方案的包衣可以进一步包括一种或多种成膜材料和/或粘合剂和/或其他常规添加剂，例如润滑剂、填充剂、抗粘着剂、抗氧化剂、缓冲剂、增溶剂、染料、螯合剂、崩解剂和/或吸收增强剂。表面活性剂可以充当增溶剂和吸收增强剂两者。另外，依照本领域众所周知的方法，包衣可以配制成用于立即释放、延迟释放或肠释放、或持续释放。常规包衣技术描述于例如在此通过引用并入的Remington'sPharmaceuticalSciences，第18版(1990)中。待依照本发明采用的另外包衣可以包括但不限于例如一种或多种立即释放包衣、保护包衣、肠包衣或延迟释放包衣、持续释放包衣、屏障包衣及其组合。在一些实施方案中，立即释放包衣可以用于改善产品品质以及用于水分屏障，以及味道和气味掩盖。膜在胃介质中的快速分解是重要的，导致有效的崩解和溶解。

胶囊材料(即含有活化脂肪酸的核心和/或一个或多个包衣层)可以进一步包括一种或多种防腐剂、着色剂和遮光剂、调味剂和甜味剂、糖类、胃抗性物质或其组合。合适的防腐剂和着色剂是本领域已知的，并且包括例如苯甲酸、对羟基苯甲酸酯、焦糖着色剂、栀子着色剂、胡萝卜素着色剂、焦油着色剂等等。在特定实施方案中，一种或多种调味剂可以包括明胶胶囊的核心或者胶囊的一个或多个包衣层中的内容物，或其组合。例如，凝胶胶囊可以通过提供具有水溶性调味剂的调味包衣层实现对脂肪酸组分和/或硝酸盐组分提供适口的风味。在此类实施方案中，按重量计约0.25％至约1.50％的所述包衣层可以是水溶性调味剂。本领域已知的任何合适的调味剂均可提供给包衣层，例如浆果、草莓、巧克力、可可、香草、柠檬、坚果、杏仁、腰果、澳洲坚果、椰子、蓝莓、黑莓、覆盆子、桃、柠檬、酸橙、薄荷、胡椒薄荷、橙、香蕉、辣椒、胡椒、肉桂和菠萝。在一些实施方案中，油溶性调味剂可以与封装在胶囊内的活化脂肪酸核心混合。在此类实施方案中，按重量计约0.25％至约1.50％的所述核心可以是油溶性调味剂。此类油溶性调味剂可以类似于胶囊的调味剂的味道，例如草莓和草莓，或油调味剂的味道可以补充胶囊调味剂，例如香蕉和草莓。此类调味剂和用于对含脂肪酸胶囊提供调味剂的方法可以在美国专利号6,346,231和6,652,879中发现，所述专利在此通过引用整体并入。

在一些实施方案中，实施方案的凝胶胶囊可以包括至少一个包衣层，其包括一种或多种第二试剂。在此类实施方案中，包括一种或多种第二试剂的层可以具有足够的厚度，以防止一种或多种第二试剂的氧化降解。例如，在一些实施方案中，该层的厚度可以为约5至约400微米、约10至约200微米、约20至约100微米，或在某些实施方案中，约40至约80微米。在其他实施方案中，此类层的厚度可以依据基于胶囊总重量的重量增加百分比来表示。例如，包括一种或多种第二试剂的层可以制备约0.05至约20％、约0.1至约10％、约0.1至约5％的重量增加，并且在特定实施方案中，0.25至约1％的重量增加。在某些实施方案中，含有一种或多种第二试剂的包衣层可以进一步包括至少一种用于防止氧化降解的化合物。例如，在一些实施方案中，可以将至少一种聚合物(例如但不限于纤维素衍生物如羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物、乙基纤维素水性分散体及其组合，优选羟丙基纤维素、乙基纤维素及其混合物)以按重量计约1:20至约20:1或按重量计约1:5至约10:1的包衣层与第二试剂比加入组合物中。特别是在第二试剂的量小于约15mg的情况下，聚合物的量可以为约1:2至约5:1或约1:1至约4:1，并且在其中第二试剂的量为约15mg或更多的实施方案中，聚合物的量可以为约1:4至约4:1或约1:3至约2:1。

在其中一种或多种第二试剂应用于包衣层中的实施方案中，可以将第二试剂提供为在药学上可接受的溶剂中的同质包被溶液或异质悬浮液。此类药学上可接受的溶剂可以是水性或有机溶剂，例如甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇、丙酮或其混合物。在其他实施方案中，药学上可接受的溶剂可以包括但不限于聚丙二醇；聚丙二醇；聚乙二醇，例如聚乙二醇600、聚乙二醇900、聚乙二醇540、聚乙二醇1450、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000等等；在大约室温下为液体的药学上可接受的醇，例如丙二醇、乙醇、2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇、苄醇、甘油、聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400等等；聚氧乙烯蓖麻油衍生物，例如聚氧乙烯甘油三聚蓖麻醇酸酯或聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯甘油氧基硬脂酸酯、RH40(聚乙二醇40氢化蓖麻油)或RH60(聚乙二醇60氢化蓖麻油)等等；饱和聚乙二醇化的甘油酯；聚氧乙烯烷基醚，例如聚西托醇1000等等；聚氧乙烯硬脂酸酯，例如PEG-6硬脂酸酯、PEG-8硬脂酸酯、聚氧乙烯40硬脂酸NF、聚氧乙烯50硬脂酸NF、PEG-12硬脂酸酯、PEG-20硬脂酸酯、PEG-100硬脂酸酯、PEG-12二硬脂酸酯、PEG-32二硬脂酸酯、PEG-150二硬脂酸酯等等；油酸乙酯、棕榈酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯等等；二甲基异山梨醇酯；N-甲基吡咯烷酮；石蜡；胆固醇；卵磷脂；栓剂基质；药学上可接受的蜡，例如巴西棕榈蜡、黄蜡、白蜡、微晶蜡、乳化蜡等等；药学上可接受的硅流体；脱水山梨糖醇脂肪酸酯，诸如脱水山梨糖醇月桂酸酯、脱水山梨糖醇油酸酯、脱水山梨糖醇棕榈酸酯、脱水山梨糖醇硬脂酸酯等等；药学上可接受的饱和脂肪或药学上可接受的饱和油，例如氢化蓖麻油(甘油基-三-12-羟基硬脂酸酯)、十六烷基酯蜡(主要是具有约43-47℃的熔化范围的C₁₄-C₁₈饱和脂肪酸的C₁₄-C₁₈饱和酯的混合物)、单硬脂酸甘油酯等等。

另外其他实施方案涉及用于制备凝胶胶囊的方法，其包括下述步骤：组合gelswatch成分，使gelswatch成分熔化以形成液化的gelswatch，组合液化的gelswatch与脂肪酸组分和/或亚硝酸盐组分，并且封装脂肪酸组分和/或亚硝酸盐组分以形成凝胶胶囊。在一些实施方案中，该方法可以进一步包括使凝胶胶囊干燥，洗涤凝胶胶囊，并且包装凝胶胶囊。在某些实施方案中，gelswatch成分可以包括例如明胶或明胶替代物、改性淀粉或其他合适的明胶替代物、软化剂、甘油、山梨糖醇或其他合适的多元醇、调味剂、着色剂、角蛋白及其组合。

本领域已知的用于制备凝胶胶囊的任何方法均可用于本发明的不同实施方案中。例如，在一个实施方案中，胶囊可以通过包括下述步骤的方法进行生产：制备外包衣层片层和其他层的一个或多个片层，将片层层压，使层压片层干燥以获得干燥片层，并且在旋转式填充器上，在干燥片层内封装脂肪酸组分和/或亚硝酸盐组分及一种或多种第二试剂，以形成缝合的胶囊。在另一个实施方案中，可以使用配备同中心排列的两个或更多个喷嘴的仪器生产无缝胶囊。在其他实施方案中，明胶胶囊可以制造为例如两片、密封或非密封的硬明胶胶囊。

在另一个实施方案中，可以通过将一定剂量的脂肪酸组分及亚硝酸盐和/或硝酸盐组分封装在明胶胶囊中，形成包括脂肪酸组分及亚硝酸盐和/或硝酸盐组分的明胶胶囊。在此类实施方案中，明胶胶囊可以由例如明胶、甘油、水、调味剂、着色剂及其组合制成，并且硝基脂肪酸剂量可以为例如180mg硝化DHA和60mg硝化EPA。此类实施方案的制造过程可以包括下述步骤：组合gelswatch成分，熔化且形成液化的gelswatch，将液化的gelswatch和脂肪酸组分和/或亚硝酸盐组分递送至封装机器，封装一定剂量的脂肪酸组分和/或亚硝酸盐组分，使封装的剂量干燥，洗涤封装的剂量并且包装硝基脂肪酸胶囊用于运送。gelswatch成分可以包括本文描述的任何成分，其可用于产生明胶胶囊例如明胶或明胶替代物(诸如改性淀粉或本领域已知的其他合适的明胶替代物)，软化剂(诸如甘油或山梨糖醇或其他合适的多元醇或本领域中已知的其他明胶软化剂)，调味剂(诸如草莓味Firmenich#52311A或本领域中已知的其他合适的明胶胶囊调味剂)，以及任选的着色剂(诸如角蛋白或本领域中已知的其他合适的明胶胶囊着色剂)。

在特定实施方案中，凝胶胶囊可以由按重量计约45份明胶、按重量计约20份甘油、按重量计约35份水和按重量计约0.5或更多份调味料的gelswatch混合物形成。gelswatch成分可以加热至约60℃至70℃，并且混合在一起以形成液化的gelswatch。将液化的gelswatch和脂肪酸组分和/或亚硝酸盐组分随后可以倾入封装机器内。通过将脂肪酸组分和/或亚硝酸盐组分剂量封装到明胶胶囊内，封装机器随后形成脂肪酸组分及亚硝酸盐和/或硝酸盐组分胶囊。

胶囊随后可以在例如约20℃的温度下进行干燥。胶囊的含水量可以通过在干燥步骤期间的蒸发得到降低。胶囊随后可以进行洗涤，并且准备好用于包装、出售或装运。在一些实施方案中，甜味剂或调味剂可以通过浸渍过程加入胶囊中。在浸渍过程中，明胶胶囊在甜味剂/调味料溶液中浸渍，然后干燥，允许甜味剂形成在胶囊外部周围的包衣。在一些实施方案中，甜味剂或调味剂可以通过肠溶衣过程加入胶囊中，并且在其他实施方案中，液化甜味剂或调味剂可以喷射到明胶胶囊的外部上并干燥。本领域已知且预见到制备明胶胶囊的其他方法。

在不同的实施方案中，在胶囊上的一个或多个包衣可以通过本领域已知的任何技术应用，所述技术包括但不限于锅包衣、流化床包衣或喷涂，并且一种或多种包衣可以作为溶液、悬浮液、喷雾剂、粉尘或粉末应用。例如，在一些实施方案中，聚合物包衣可以作为水基溶液、有机基溶液或分散体应用，并且在一些实施方案中含有一种或多种第二试剂。在此类实施方案中，可以用空气或惰性气体雾化含聚合物的微滴，并且喷洒到含有活化脂肪酸的核心上，并且在一些实施方案中，可以加入加热空气或惰性气体，以促进溶剂的蒸发和膜形成。在软明胶胶囊的情况下，必须控制喷雾速率和床温度的加工参数，以限制增溶作用和胶囊团聚。另外，高床温度可以导致来自胶囊壳的残留水的蒸发，引起胶囊变脆。另外，必须评估包衣一致性，包括包被胶囊的质量变化和包被的活化脂肪酸的含量变化和沉积的准确度。

本发明的不同实施方案的凝胶胶囊可以具有任何形状，例如但不限于圆形、卵形、管形、椭圆形、麻花形(twistoff)或非标准形状(例如动物、树、星星、心脏等)，并且胶囊的大小可以依照其中预期包含的填充组合物的体积而改变。例如，在一些实施方案中，硬或软明胶胶囊可以使用常规方法制造为包含标准胶囊形状的单一本体单元。单一本体软明胶胶囊通常可以例如以3至22量滴(1量滴＝0.0616ml)的大小，并且以卵形、椭圆形或其他形状提供。类似地，硬凝胶胶囊可以使用常规方法以标准形状和各种标准尺寸进行制造，例如指定为(000)、(00)、(0)、(1)、(2)、(3)、(4)和(5)的那些，其中最大数字对应于最小尺寸。同样可以使用非标准形状。

含有本发明的化合物和合适载体的其他药物制剂可以采取不同的形式，包括但不限于固体、溶液、粉末、流体乳液、流体悬浮液、半固体和干粉，包括有效量的本发明的脂肪酸及亚硝酸盐和/或硝酸盐。本领域还已知，活性成分可以与药学上可接受的稀释剂、填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、表面活性剂、疏水性媒介物、水溶性媒介物、乳化剂、缓冲剂、湿润剂、增湿剂、增溶剂、抗氧化剂、防腐剂等等一起包含在此类制剂中。施用手段和方法是本领域已知的，并且技术人员可以参考各种药理学参考文献用于指导。例如，可以查阅ModernPharmaceutics，Banker&Rhodes，MarcelDekker，Inc.(1979)；和Goodman&Gilman's，ThePharmaceuticalBasisofTherapeutics，第6版，MacMillanPublishingCo.，NewYork(1980)，这两个参考文献均在此通过引用整体并入。

本发明的其他实施方案包括如上所述制备的脂肪酸组分和/或亚硝酸盐和/或硝酸盐组分，其配制为用于经口施用的固体剂型，包括胶囊、片剂、丸剂、粉末和颗粒剂。在此类实施方案中，活性化合物可以与一种或多种惰性稀释剂(诸如蔗糖、乳糖或淀粉)混合。如同在通常实践中，此类剂型还可以包含除惰性稀释剂外的另外物质，例如润滑剂诸如硬脂酸镁。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可以包含缓冲剂，并且可以另外用肠溶衣进行制备。

进一步的实施方案涉及通过给个体施用膳食补充剂用于改善个体健康的方法，所述膳食补充剂包括脂肪酸组分及亚硝酸盐和/或硝酸盐组分，以及营养制品学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，膳食补充剂可以进一步包括选自下述的一种或多种第二试剂：维生素A、维生素B、维生素B-1、维生素B-2、维生素B-6、维生素B-12、维生素C、维生素D、维生素D3、维生素E、硒、β-胡萝卜素、银杏、白毛茛、缬草、人参、紫锥花、葡萄籽提取物、麻黄、丝兰浓缩物、绿茶提取物、米糠提取物、小麦胚、小麦胚提取物、蜂蜡、红曲米提取物、甜菊叶提取物、亚麻籽油、琉璃苣籽油、辅酶Q10、葡糖胺衍生物、甲基磺酰甲烷、泛酸、生物素、硫胺素、核黄素、烟酸、叶酸、棕榈酸及其衍生物。在一些实施方案中，膳食补充剂可以包括选自下述的一种或多种第二试剂：甘蔗脂肪醇、没药脂、米糠提取物、小麦胚、小麦胚提取物、蜂蜡和红曲米提取物，并且可以将此类膳食补充剂配制成增强健康心脏和循环系统。在其他实施方案中，膳食补充剂可以包括选自维生素B-1、维生素B-2、维生素B-6、维生素B-12、维生素C、维生素D、维生素D3、维生素E、硒、白毛茛、缬草、人参和紫锥花的一种或多种第二试剂，并且可以将此类膳食补充剂配制成促进健康细胞增殖。在其他实施方案中，此类膳食补充剂可以包括选自维生素A、维生素C、维生素E、β-胡萝卜素的一种或多种第二试剂，并且可以将此类膳食补充剂配制成促进眼部健康。在其他实施方案中，此类膳食补充剂可以包括选自维生素A、维生素C、维生素E、硒、银杏、白毛茛、缬草、人参、紫锥花、麻黄、绿茶提取物和丝兰浓缩物的一种或多种第二试剂，并且可以将此类膳食补充剂配制成促进认知健康或配制为神经保护剂。

本发明的不同实施方案还涉及组合物，其包括一种或多种脂肪酸组分、一种或多种亚硝酸盐和/或硝酸盐组分、以及封装核心的一个或多个包衣层。如上文，组合物可以包括一种或多种另外的第二组分，例如米糠油、酶处理过的稳定化米糠、米糠油的溶解级分及其衍生物、葡糖胺衍生物、甲基磺酰甲烷、丝兰浓缩物、葡萄籽提取物、β胡萝卜素、麻黄、银杏、白毛茛、缬草、人参、绿茶提取物和紫锥花。脂肪酸可以衍生自ω-3脂肪酸、ω-6脂肪酸、ω-9脂肪酸、亚油酸、共轭亚油酸、α-亚油酸、油酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸或其衍生物或其组合。

举例说明所使用的方法和材料的本发明和实施方案可以通过参考下述非限制性实施例得到进一步理解。

实施例

尽管本发明已参考其某些优选实施方案相当详细地进行描述，但其他形式是可能的。因此，所附权利要求书的精神和范围不应限于说明书和本说明书内包含的优选形式。本发明的不同方面参考下述非限制性实施例进行举例说明。

实施例1-8

包括表2中列出的成分的示例性组合物可以如上所述进行制备。在呈现的实施例中，胶囊1和胶囊2旨在同时消费。组合物可以通过任何已知方法进行制备，并且可以包含另外的组分。此外，下述实施例中的胶囊还可以是凝胶胶囊。

表2

实施例9-16

包括表3中列出的成分的示例性组合物可以如上所述进行制备。在呈现的实施例中，组合物可以通过任何已知方法进行制备，并且可以包含另外的组分。此外，下述实施例中的胶囊还可以是凝胶胶囊。

表3

实施例17

许多滋养脂肪包括植物油诸如橄榄油(初榨和精炼的)、向日葵油、植物油、亚麻籽油、芝麻油、棕榈油、大豆油、卡诺拉油、南瓜籽油、玉米油、红花油、花生油、葡萄籽油、摩洛哥坚果油、鳄梨油、芥子油、杏仁油、棉籽油、二酰基甘油(DAG)油、酥油、山核桃油、米糠油以及其他植物油含有丰富量的不饱和脂肪酸，并且适合于人消费。不饱和脂肪酸还可以以相对丰度在动物脂肪诸如液体奶油、猪油和鱼油诸如鱼肝油和鲱鱼油中发现。

这些不饱和脂肪酸预期通过下述容易地转换为硝基脂肪酸：使现有的不饱和脂肪酸与含硝基化合物接触；并且使现有的不饱和脂肪酸与含硝基化合物反应，形成硝基脂肪酸。富含硝基脂肪酸的粮食预期作为平衡膳食的部分改善个体的健康。

活化脂肪酸可以通过包括下述步骤的方法进行制备：使不饱和脂肪酸与汞盐(例如HgCl₂、Hg(NO₃)₂、Hg(OAc)₂)和硒化合物(包括但不限于PhSeBr、PhSeCl、PhSeO₂CCF₃、PhSeO₂H、PhSeCN)反应，使从步骤a)得到的中间体与可以引入吸电子基团的试剂或反应物接触；并且使从步骤b)的中间体与氧化剂(包括但不限于氧(O2)、臭氧(O3)、过氧化氢(H2O2)及其他无机过氧化物，氟(F2)、氯(Cl2)及其他卤素，硝酸(HNO3)和硝酸盐化合物、硫酸(H2SO4)、过硫酸(H2SO5和H2SO8)、亚氯酸盐、氯酸盐、高氯酸盐及其他类似的卤素化合物，次氯酸盐及其他次卤酸盐化合物，包括漂白剂(NaClO)、六价铬化合物诸如铬酸和重铬酸和三氧化铬、氯铬酸吡啶(PCC)、和铬酸盐/重铬酸盐化合物，高锰酸盐化合物，过硼酸钠，一氧化二氮(N2O)，氧化银(Ag2O)，四氧化锇(OsO4)，Tollens'试剂，2,2'-联吡啶二硫醚(DPS)，高碘酸钠，间氯过氧苯甲酸和叔丁基过氧化氢)反应。

吸电子基团的来源可以是本领域已知的任何化合物，其能够生成可以掺入活化脂肪酸内的吸电子基团，例如NaNO₂、AgNO₂、HSO₂OH。在某些实施方案中，形成硝化脂肪酸的过程在不存在氧的情况下执行。

实施例18

设想各种滋养脂肪如植物油和动物脂肪可以用亚硝酸盐和/或硝酸盐进行处理，以由多不饱和脂肪酸(诸如亚油酸、共轭亚油酸、α-亚油酸、γ-亚油酸、油酸、二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)或其衍生物)产生活化脂肪酸。

80％的基础血浆亚硝酸盐(NO₂ ^-)水平衍生自NO的氧化，过氧硝酸盐(NO₃ ^-)的还原还可以促成NO₂ ^-的升高。已报道外源NO₃ ^-摄入(在人中10mg/kg)可以在30分钟内使血浆NO₂ ^-浓度增加高达四至五倍。

用于人体的最大NO₃ ^-膳食的来源包括绿色植物，例如菠菜、莴苣和羽衣甘蓝，以及萝卜，甜菜和肉。此外，NO₂ ^-本身可以在腌肉中发现。

硝化脂质或活化脂肪酸可以通过几种不同机制形成，诸如通过在低pH下NO₂ ^-与不饱和脂肪酸衍生物的反应。例如，NO₂ ^-和PUFA特别丰富且补充有酸性醋的“地中海膳食”，可以有利于硝化脂质的胃内生成。事实上，已经证实，来自特级初榨橄榄油的不饱和脂肪酸的硝化在微酸性条件下暴露于NO₂ ^-后是可能的。

通过d'Ischia和同事的近期研究已证实一氧化氮的氧化物及其氧化产物包括NO₃ ^-、NO₂、HNO₂和NO₂ ⁺，与不饱和脂肪酸诸如亚油酸和脂质过氧化物相互作用，产生复杂的产物混合物，包括硝基环氧化合物(nitroepoxides)和氧化脂质的其他含氮衍生物。在高浓度和氧的存在下，NO与多不饱和脂肪酸和酯反应，提供硝化产物的混合物，包括同分异构硝基烯烃和硝基硝酸盐衍生物。例如，亚油酸乙酯在酸性介质(有利于HNO₂形成的条件)中与NO₂ ^-平稳反应，提供复杂但相对定义明确的硝化产物模式，其中一些顺应层析分离。

氧的存在可以对不饱和脂肪酸的硝化具有急剧作用。诸如一氧化氮的物质是高度亲脂的并且更容易与分子氧反应，所述分子氧优先划分到疏水环境内。在一些实施方案中，期望在不存在分子氧的情况下进行不饱和脂肪酸的硝化，使得所述分子氧不与脂肪酸底物竞争自由基。进一步预期起始不饱和脂肪酸中的一些不会变得硝化，且以其天然状态保留。

在一个特定实施方案中，含有丰富量的不饱和脂肪酸(85％油酸和5％亚油酸)的橄榄油代表由NO₂ ^-硝化的合适底物。预期橄榄油的硝化获得复杂的脂肪酸混合物，包括硝基油酸、硝基亚油酸、油酸和亚油酸。基于约18:1的油酸与亚油酸的相对比，预期硝化油酸与亚油酸的比将是相似的。油的游离脂肪酸含量越高，酸性越大，并且因此，此类油更适合于硝化。进一步预期起始不饱和脂肪酸中的一些不会变得硝化，且以其天然状态保留。

在另一个实施方案中，鱼油是用于硝化的合适底物。鱼油中的不饱和脂肪酸的典型组成是二十二碳六烯酸、二十碳五烯酸、亚油酸、油酸。油酸与亚油酸与组合的二十二碳六烯酸和二十碳五烯酸的比为约1:10:26。二十二碳六烯酸与二十碳五烯酸的比进而通常为约5:1。

在其他实施方案中，由于高水平的油酸以及亚油酸和共轭亚油酸，玉米油、棕榈油、花生油和红花油也成为合适的硝化底物。

除鱼油和橄榄油之外，红花油包含多于80％共轭亚油酸，并且还含有约20％。因此，预期红花油的硝化导致在缺氧条件下以约4:1比的共轭硝基亚油酸和硝基油酸的形成。进一步预期起始多不饱和脂肪酸中的一些不会变得硝化，且以其天然状态保留。

设想由于硝化脂肪酸的存在，已经知道对作为其膳食的部分定期消费其的个人赋予总体健康利益的滋养油(诸如橄榄油)，提供另外的总体健康利益，因为观察到的许多健康利益可以从消费后不饱和脂肪酸在肠中的硝化得到。

Claims

1.一种膳食补充剂，其包含：

脂肪酸组分；和

亚硝酸盐组分或硝酸盐组分。

2.权利要求1的膳食补充剂，其进一步包含营养制品学上可接受的赋形剂。

3.权利要求1的膳食补充剂，其中所述脂肪酸组分是ω-3脂肪酸。

4.权利要求1的膳食补充剂，其中所述脂肪酸组分是富集的。

5.权利要求1的膳食补充剂，其中所述脂肪酸组分富集有DHA或EPA。

6.权利要求1的膳食补充剂，其中所述脂肪酸组分是非动物基不饱和脂肪酸。

7.权利要求1的膳食补充剂，其中所述脂肪酸组分是动物基不饱和脂肪酸。

8.权利要求6的膳食补充剂，其中所述脂肪酸组分是选自植物油、坚果油和种子油的油。

9.权利要求7的膳食补充剂，其中所述脂肪酸组分是鱼油。

10.权利要求1的膳食补充剂，其中所述亚硝酸盐组分包含亚硝酸盐的来源。

11.权利要求1的膳食补充剂，其中所述亚硝酸盐或硝酸盐组分包含甜菜根汁或甜菜根粉。

12.权利要求1的膳食补充剂，其中所述亚硝酸盐或硝酸盐组分选自甜菜根、芹菜、芝麻菜、奶油生菜、莴苣、菠菜和胡萝卜。

13.权利要求12的膳食补充剂，其中所述亚硝酸盐或硝酸盐组分进一步包含粉末、糊剂或油。

14.权利要求1的膳食补充剂，其中所述亚硝酸盐组分包含亚硝酸钠。

15.权利要求1的膳食补充剂，其中所述脂肪酸组分与所述硝酸盐或硝酸盐组分的比为约2:1至约1:1000。

16.权利要求1的膳食补充剂，其中所述脂肪酸组分在封装期间维持与所述亚硝酸盐或硝酸盐组分分开。

17.权利要求1的膳食补充剂，其中所述脂肪酸组分和所述亚硝酸盐或硝酸盐组分在封装之前彼此混合。

18.权利要求1的膳食补充剂，所述膳食补充剂以选自胶囊、凝胶胶囊、囊片、片剂和液体的形式进行包装。

19.权利要求1的膳食补充剂，其进一步包含除所述脂肪酸组分和所述亚硝酸盐或硝酸盐组分外的一种或多种营养制品。

20.权利要求1的膳食补充剂，其进一步包含选自米糠油、米糠油的溶解级分及其衍生物的一种或多种营养制品。

21.权利要求1的膳食补充剂，其进一步包含选自葡糖胺衍生物、甲基磺酰甲烷、丝兰浓缩物、葡萄籽提取物、β-胡萝卜素、麻黄、银杏、白毛茛、缬草、人参和紫锥花的一种或多种营养制品。

22.权利要求1的膳食补充剂，其进一步包含选自增溶剂、稳定剂、着色剂、塑化剂、稀释剂、填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、表面活性剂、疏水性媒介物、水溶性媒介物、乳化剂、缓冲剂、湿润剂、增湿剂、抗氧化剂或防腐剂的一种或多种试剂。

23.权利要求1的膳食补充剂，其进一步包含选自下述的一种或多种营养制品：维生素A、维生素B、维生素B-1、维生素B-2、维生素B-6、维生素B-12、维生素C、维生素D、维生素D3、维生素E、硒、β-胡萝卜素、银杏、白毛茛、缬草、人参、紫锥花、葡萄籽提取物、麻黄、丝兰浓缩物、绿茶提取物、米糠提取物、小麦胚、小麦胚提取物、蜂蜡、红曲米提取物、甜菊叶提取物、亚麻籽油、琉璃苣籽油、辅酶Q10、葡糖胺衍生物、甲基磺酰甲烷、泛酸、生物素、硫胺素、核黄素、烟酸、叶酸、棕榈酸及其衍生物。

24.一种使滋养油硝化的方法，其包括使所述滋养油与氮的氧化物接触。

25.权利要求24的方法，其中所述滋养油是橄榄油、亚麻籽油、鱼油或其组合。

26.权利要求24的方法，其中所述氮的氧化物是NO、NO₃ ^-、NO₂、HNO₂、NO₂ ⁺或其组合。

27.权利要求24的方法，其中所述硝化在酸性pH下发生。

28.权利要求27的方法，其中所述pH小于4.0。

29.一种形成硝基脂肪酸的方法，其包括提供脂肪酸组分，提供亚硝酸盐组分，在哺乳动物的胃或肠中混合所述脂肪酸组分和所述亚硝酸盐组分，在所述胃或肠中由亚硝酸盐或硝酸盐及脂肪酸形成所述硝基脂肪酸。

30.权利要求29的形成硝基脂肪酸的方法，其中所述硝基脂肪酸能够被所述胃或肠吸收。

31.权利要求10的膳食补充剂，其中所述亚硝酸盐的来源包括硝酸盐、硝酸盐的来源或其组合。

32.权利要求1的膳食补充剂，其中所述硝酸盐组分包含硝酸钠。

33.一种控制患有前驱糖尿病的个体的血糖水平、HBA1C水平或其组合的方法，其包括：

a)将权利要求1的膳食补充剂施用于所述个体；和

b)监控所述个体的血糖水平、HBA1C水平或其组合。