CN105301142A - 一种采用高效液相色谱检测替格瑞洛及其有关物质的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种采用高效液相色谱检测替格瑞洛及其有关物质的方法，该检测方法的色谱条件为：以十八烷基硅烷键合硅胶为色谱柱填充剂，以缓冲盐水溶液和乙腈为流动相进行梯度洗脱，以紫外检测器为检测器。本发明的方法，可以将替格瑞洛与其杂质很好的分离，且基线平滑，分析时间短、效率高，为替格瑞洛有关物质测定提供了简单可靠的方法。
Description
技术领域
本发明属于药物分析领域，具体涉及一种采用高效液相色谱检测替格瑞洛及其有关物质的方法。
背景技术
替格瑞洛，Ticagrelor，其化学名称为(1S,2S,3R，5S)-3-(7-(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙氨基)-5-丙巯基-3H-[1,2,3]三唑-[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟乙氧基)环戊烷-1，2-二醇。
替格瑞洛结构式为：
替格瑞洛为血小板聚集抑制剂，用于急性冠脉综合症(ACS)的治疗。替格瑞洛片是由英国阿斯利康(AstraZeneca)制药公司研制开发，于2011年7月获美国FDA批准上市，商品名为Brilinta。
替格瑞洛及其有关物质检测的难度在于，产品在合成过程中产生的杂质较多，可能产生的杂质包括关键起始物料、残留中间产品等多种杂质，而且替格瑞洛的杂质不易完全分离。目前，替格瑞洛的有关物质检测方法无相关文献报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种采用高效液相色谱检测替格瑞洛及其有关物质的方法。该方法可有效将替格瑞洛及其有关物质(即杂质)分离，分析时间短，从而实现了替格瑞洛及其杂质的有效检测，保证了替格瑞洛的质量控制。
具体地说，本发明的一种采用高效液相色谱检测替格瑞洛及其有关物质的方法，包括：以十八烷基硅烷键合硅胶为固定相的色谱柱,用缓冲盐水溶液和乙腈作为流动相，以紫外检测器为检测器，采用梯度洗脱法测定。
上述本发明的方法，色谱柱，优选地为C18柱，规格为4.6×150mm，1.8μm,其中，色谱柱的温度为20～30℃，最佳柱温为25℃，所述流动相流速为0.6～1.2ml/min，优选0.8ml/min，所述紫外检测器的检测波长为230～250nm，优选检测波长为242nm，所述缓冲盐水溶液的pH范围为5.0～6.0，其中，缓冲盐选自磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠中的一种或几种，优选为磷酸氢二钠的水溶液，用磷酸调节pH值为5.0～6.0。
上述本发明的方法，所述梯度洗脱法，其中，缓冲盐水溶液和乙腈体积比例的梯度如下表1：
表1缓冲盐水溶液和乙腈体积比例的梯度
| 时间(分钟) | 缓冲盐水溶液比例(％) | 乙腈比例(％) |
| 0 | 5％～95％ | 95％～5％ |
| 5 | 5％～95％ | 95％～5％ |
| 25 | 5％～95％ | 95％～5％ |
| 45 | 5％～95％ | 95％～5％ |
| 55 | 5％～95％ | 95％～5％ |
| 60 | 5％～95％ | 95％～5％ |
优选的，本发明的方法，所述梯度洗脱法，其中，缓冲盐水溶液和乙腈体积比例的梯度为如下表2：
表2缓冲盐水溶液和乙腈体积比例的梯度
| 时间(分钟) | 缓冲盐水溶液比例(％) | 乙腈比例(％) |
| 0 | 70％～80％ | 30％～20％ |
| 5 | 70％～80％ | 30％～20％ |
| 25 | 55％～65％ | 45％～35％ |
| 45 | 35％～45％ | 65％～55％ |
| 55 | 15％～25％ | 85％～75％ |
| 60 | 15％～25％ | 85％～75％ |
上述本发明的方法，具体操作过程包括取替格瑞洛适量，称重，用稀释液超声溶解，配成每1ml含替格瑞洛1mg的样品溶液，流速为0.8ml/ml，检测波长为242nm，柱温25℃；精密量取样品溶液10μl注入液相色谱仪，完成替格瑞洛及有关物质检测,所述稀释剂为乙腈：水＝35:65v/v的混合溶剂。
在一实施方案中，本发明的一种采用高效液相色谱检测替格瑞洛及其有关物质的方法，包括：以十八烷基硅烷键合硅胶为固定相的色谱柱,所述色谱柱优选为C18柱，规格为4.6×150mm，1.8μm,其中，色谱柱的温度为20～30℃，优选为25℃，用缓冲盐水溶液和乙腈作为流动相，所述缓冲盐水溶液的pH范围为5.0～6.0，优选用磷酸调节pH值为5.0～6.0，所述缓冲盐选自磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠中的一种或几种，优选为磷酸氢二钠的水溶液，以紫外检测器为检测器，所述紫外检测器的检测波长为230～250nm，优选检测波长为242nm，采用梯度洗脱法测定，所述梯度洗脱法，其中，缓冲盐水溶液和乙腈体积比例的梯度如上表1，优选如上表2。
本发明的一种用高效液相色谱检测替格瑞洛及其有关物质的方法，包括如下操作：
取本品(即替格瑞洛)适量，称重，用稀释液(乙腈-水＝35：65v/v)超声溶解，配成每1ml含替格瑞洛1mg的样品溶液，流速为0.8ml/ml，检测波长为240nm，柱温25℃；精密量取样品溶液10μl注入液相色谱仪，完成替格瑞洛及其有关物质的检测。
本发明的方法的优点是：各杂质之间分离度好，各杂质与替格瑞洛分离彻底，操作简便快捷，分析时间短，成本低，能有效的控制替格瑞洛的有关物质，确保产品的安全性和有效性。
在本发明的实施方案中，所述的百分比(％)除特别注明外都是指体积百分比。
在本发明的实施方案中，所述有关物质包括但不限于替格瑞洛的杂质：中间产品A、中间产品B、中间产品C、SM2、SM3；
中间产品A的化学结构式如下:
中间产品B的化学结构式如下:
中间产品C的化学结构式如下:
SM2的化学结构式如下:
SM3的化学结构式如下:
附图说明
图1为实施例1的色谱图。
图2为实施例2的色谱图。
图3为实施例3的色谱图。
图4为对比实施例的色谱图。
具体实施方式：
以下实施例用于说明本发明，但不作为对本发明保护范围的限制。
实施例1
仪器和条件
安捷伦1200高效液相色谱仪，C18柱(4.6×150mm，1.8μm)，以缓冲盐溶液(10mmol/L的磷酸氢二钠水溶液，用磷酸调节pH至5.0)为流动相A，以乙腈作为流动相B，检测波长为242nm，流速0.8ml/min，柱温25℃，稀释液为乙腈：水(35:65v/v)。进样量为10μl。按如下表3梯度程序进行洗脱：
表3流动相A和B的梯度
实验步骤：
取替格瑞洛及其杂质如中间产品A、中间产品B、中间产品C、SM2、SM3各自配成1ml溶液以及稀释剂，分别按上述条件进行高效液相分析，记录色谱图，获得替格瑞洛及各杂质的定位保留时间，替格瑞洛、中间产品A、中间产品B、中间产品C、SM2、SM3的保留时间(min)分别为33.05、34.46、29.36、50.73、32.23、20.33，稀释剂无干扰。
取本品(即替格瑞洛)适量，称重，用稀释液超声溶解，并加入替格瑞洛的杂质(中间产品A、中间产品B、中间产品C、SM2、SM3)，配成每1ml含替格瑞洛、中间产品A、中间产品B、中间产品C、SM2、SM3各20μg的混合溶液。按上述条件进行高效液相分析，记录色谱图。结果见图1和表4。
表4测定结果
| 峰# | 保留时间 | 面积 | 分离度 | 理论塔板 | 高度(mAu) | 对称因子 |
| 1 | 20.343 | 3223.83 | —— | 210193 | 454.50 | 0.81 |
| 2 | 29.370 | 2581.21 | 41.54 | 209938 | 259.16 | 0.86 |
| 3 | 32.244 | 1746.17 | 12.12 | 353382 | 203.98 | 0.85 |
| 4 | 33.062 | 2922.51 | 3.82 | 394521 | 350.66 | 0.91 |
| 5 | 34.468 | 2634.06 | 6.66 | 426563 | 316.09 | 0.90 |
| 6 | 50.728 | 2306.72 | 76.16 | 888962 | 273.08 | 0.79 |
结合替格瑞洛及各杂质的定位保留时间，图1保留时间为20.343min的色谱峰是SM3的色谱峰，保留时间为29.370min的色谱峰是中间产品B的色谱峰，保留时间为32.244min的色谱峰是SM2的色谱峰，保留时间为33.062min的色谱峰是替格瑞洛的色谱峰，保留时间为34.468min的色谱峰是中间产品A的色谱峰，保留时间为50.728min的色谱峰是中间产品C的色谱峰。在上述色谱条件下，替格瑞洛的杂质之间分离度好，且60min内结束整个有关物质检测，分析时间短，效率高，节约成本，满足中国药典的要求。
实施例2
仪器和条件
安捷伦1200高效液相色谱仪，C18柱(4.6×150mm，1.8μm)，以缓冲盐溶液(10mmol/L的磷酸氢二钠水溶液，用磷酸调节pH至6.0)为流动相A，以乙腈作为流动相B，检测波长为242nm，流速0.8ml/min，柱温25℃，稀释液为乙腈：水(35:65V/V)。进样量为10μl。按如下表5的梯度程序进行洗脱：
表5流动相A和B的梯度
实验步骤：
取替格瑞洛及其杂质如中间产品A、中间产品B、中间产品C、SM2、SM3各自配成1ml溶液，分别按上述条件进行高效液相分析，记录色谱图，获得替格瑞洛及各杂质的定位保留时间。替格瑞洛、中间产品A、中间产品B、中间产品C、SM2、SM3的保留时间(min)分别为36.66、37.40、33.20、53.15、35.87、24.57，稀释剂无干扰。
取本品(即替格瑞洛)适量，称重，用稀释液超声溶解，并加入替格瑞洛的杂质(中间产品A、中间产品B、中间产品C、SM2、SM3)，配成每1ml含替格瑞洛、中间产品A、中间产品B、中间产品C、SM2、SM3各20μg的混合溶液。按上述条件进行高效液相分析，记录色谱图。结果见图2和表6。
表6测定结果
| 峰# | 保留时间 | 面积 | 分离度 | 理论塔板 | 高度(mAu) | 对称因子 |
| 1 | 24.571 | 3258.78 | —— | 296086 | 457.98 | 0.86 |
| 2 | 33.208 | 2431.28 | 40.97 | 305258 | 262.52 | 0.90 |
| 3 | 35.885 | 1682.74 | 11.80 | 455436 | 203.55 | 0.90 |
| 4 | 36.650 | 2881.15 | 3.63 | 497952 | 355.60 | 0.97 |
| 5 | 37.995 | 2563.45 | 6.40 | 514074 | 311.08 | 0.96 |
| 6 | 53.163 | 2301.38 | 75.08 | 1234145 | 309.86 | 0.84 |
结合替格瑞洛及各杂质的定位保留时间，图2中保留时间为24.571min的色谱峰是SM3的色谱峰，保留时间为33.208min的色谱峰是中间产品B的色谱峰，保留时间为35.885min的色谱峰是SM2的色谱峰，保留时间为36.650min的色谱峰是替格瑞洛的色谱峰，保留时间为37.995min的色谱峰是中间产品A的色谱峰，保留时间为53.163min的色谱峰是中间产品C的色谱峰。在上述色谱条件下，替格瑞洛的杂质之间分离度好，且60min内结束整个有关物质检测，分析时间短，效率高，节约成本，满足中国药典的要求。
实施例3
仪器和条件
安捷伦1200高效液相色谱仪，C18柱(4.6×150mm，1.8μm)，以缓冲盐溶液(10mmol/L的磷酸氢二钠水溶液，用磷酸调节pH至6.0)为流动相A，以乙腈作为流动相B，检测波长为242nm，流速0.8ml/min，柱温25℃，稀释液为乙腈：水(35:65V/V)。进样量为10μl。按如下表7梯度程序进行洗脱：
表7流动相A和B的梯度
实验步骤：
取替格瑞洛及其杂质如中间产品A、中间产品B、中间产品C、SM2、SM3各自配成1ml溶液，分别按上述条件进行高效液相分析，记录色谱图，获得替格瑞洛及各杂质的定位保留时间。替格瑞洛、中间产品A、中间产品B、中间产品C、SM2、SM3的保留时间(min)分别为39.72、44.01、36.51、55.09、39.00、28.55，稀释剂无干扰。
取本品(即替格瑞洛)适量，称重，用稀释液超声溶解，并加入替格瑞洛的杂质(中间产品A、中间产品B、中间产品C、SM2、SM3)，配成每1ml含替格瑞洛、中间产品A、中间产品B、中间产品C、SM2、SM3各20μg的混合溶液。按上述条件进行高效液相分析，记录色谱图。结果见图3和表8测定结果。
表8测定结果
| 峰# | 保留时间 | 面积 | 分离度 | 理论塔板 | 高度(mAu) | 对称因子 |
| 1 | 28.566 | 3287.51 | —— | 431729 | 471.96 | 0.77 |
| 2 | 36.506 | 2597.88 | 39.53 | 412967 | 292.53 | 0.82 |
| 3 | 39.002 | 1762.63 | 11.50 | 572389 | 215.27 | 0.80 |
| 4 | 39.727 | 2933.46 | 3.57 | 635025 | 368.85 | 0.85 |
| 5 | 41.027 | 2635.85 | 6.45 | 652300 | 325.58 | 0.85 |
| 6 | 55.083 | 2328.00 | 72.38 | 424807 | 319.33 | 0.74 |
结合替格瑞洛及各杂质的定位保留时间，图3中保留时间为28.566min的色谱峰是SM3的色谱峰，保留时间为36.506min的色谱峰是中间产品B的色谱峰，保留时间为39.002min的色谱峰是SM2的色谱峰，保留时间为39.727min的色谱峰是替格瑞洛的色谱峰，保留时间为41.027min的色谱峰是中间产品A的色谱峰，保留时间为55.083min的色谱峰是中间产品C的色谱峰。在上述色谱条件下，替格瑞洛的杂质之间分离度好，且60min内结束整个有关物质检测，分析时间短，效率高，节约成本，满足中国药典的要求。
对比实施例
替格瑞洛片进口质量标准(进口标准号：JX20110193)公开了替格瑞洛片有关物质检测方法，我们采用该方法对替格瑞洛有关物质(杂质：中间产品A、中间产品B、中间产品C、SM2、SM3)进行检测，具体如下：
仪器和条件
安捷伦1200高效液相色谱仪，C18柱(4.6×150mm，1.8μm)，以缓冲盐溶液[取1.0mol/L的磷酸二氢钠水溶液(磷酸调节pH至3.0)10ml,加水至900ml，摇匀]-乙腈(90:10)为流动相A，以缓冲盐溶液[取1.0mol/L的磷酸二氢钠水溶液(磷酸调节pH至3.0)10ml,加水至300ml，摇匀]-乙腈(30:70)为流动相B，检测波长为242nm，流速1.0ml/min，柱温55℃，稀释液为乙腈：水(35:65v/v)。进样量为10μl。按如下表9梯度程序进行洗脱：
表9流动相A和B的梯度
| 时间(min) | 流动相A(％) | 流动相B(％) |
| 0 | 90 | 10 |
| 7 | 35 | 65 |
| 15 | 35 | 65 |
| 16 | 0 | 100 |
| 23 | 0 | 100 |
| 25 | 90 | 10 |
| 30 | 90 | 10 |
实验步骤：
取本品(即替格瑞洛)适量，称重，用稀释液超声溶解，并加入替格瑞洛的杂质(中间产品A、中间产品B、中间产品C、SM2、SM3)，配成每1ml含替格瑞洛、中间产品A、中间产品B、中间产品C、SM2、SM3各20μg的混合溶液。按上述条件进行高效液相分析，记录色谱图。结果见图4和表10测定结果。
表10测定结果
| 峰# | 保留时间 | 面积 | 分离度 | 理论塔板 | 高度(mAu) | 对称因子 |
| 1 | 6.120 | 2622.29 | —— | 93631 | 914.32 | 0.88 |
| 2 | 7.316 | 2066.49 | 14.72 | 126923 | 707.74 | 0.91 |
| 3 | 7.605 | 1369.29 | 3.58 | 147794 | 489.36 | 1.00 |
| 4 | 7.687 | 2446.89 | 1.02 | 139262 | 842.23 | 0.92 |
| 5 | 7.895 | 2078.76 | 2.52 | 146170 | 720.74 | 0.90 |
| 6 | 9.986 | 1943.58 | 24.32 | 201163 | 596.02 | 0.86 |
图4中保留时间为6.120min的色谱峰是SM3的色谱峰，保留时间为7.316min的色谱峰是中间产品B的色谱峰，保留时间为7.605min的色谱峰是SM2的色谱峰，保留时间为7.687min的色谱峰是替格瑞洛的色谱峰，保留时间为7.895min的色谱峰是中间产品A的色谱峰，保留时间为9.986min的色谱峰是中间产品C的色谱峰。在上述色谱条件下，替格瑞洛峰与相邻的SM2峰未能有效分离，分离度无法满足中国药典的要求。
Claims (10)
1.一种高效液相色谱检测替格瑞洛及其有关物质的方法，包括以十八烷基硅烷键合硅胶为固定相的色谱柱，用缓冲盐水溶液和乙腈作为流动相，以紫外检测器为检测器，采用梯度洗脱法测定。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述流动相流速为0.6～1.2ml/min，优选0.8ml/min。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，所述紫外检测器的检测波长为230～250nm，优选检测波长为242nm。
4.根据权利要求1所述的方法，其中，色谱柱的温度为20～30℃，最佳柱温为25℃。
5.根据权利要求1所述的方法，所述梯度洗脱法，其中，缓冲盐水溶液和乙腈体积比例的梯度为：
6.根据权利要求5所述的方法，所述梯度洗脱法，其中，缓冲盐水溶液和乙腈体积比例的梯度为：
7.根据权利要求1-6任一所述的方法，所述缓冲盐选自磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠中的一种或几种。
8.根据权利要求1-6任一所述的方法，其中，缓冲盐水溶液的pH范围为5.0～6.0。
9.根据权利要求7所述的方法，其中，所述缓冲盐水溶液为磷酸氢二钠的水溶液，用磷酸调节pH值为5.0～6.0。
10.根据权利要求1所述的方法，包括取替格瑞洛适量，称重，用稀释液超声溶解，配成每1ml含替格瑞洛1mg的样品溶液，流速为0.8ml/ml，检测波长为242nm，柱温25℃；精密量取样品溶液10μl注入液相色谱仪，完成替格瑞洛中活性组分及有关物质检测。
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