CN105287985A - 药物组合物在制备防治老年痴呆的药物中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种组合物在制备防治老年痴呆的药物中的应用，该组合物包括以下组分：γ-氨基丁酸、氯化胆碱、谷维素、维生素E、维生素B1、烟酸、三七粉、丹参浸膏、刺五加浸膏、何首乌浸膏、石菖蒲浸膏。该组合物可以明显改善阿尔茨海默痴呆和血管性痴呆模型大鼠工作记忆障碍及空间辨别学习记忆障碍等，可以减轻氧自由基损伤，在防治老年痴呆方面具有很好的疗效。

Description

药物组合物在制备防治老年痴呆的药物中的应用

技术领域

本发明涉及医药领域，具体涉及一种药物组合物在制备防治老年痴呆的药物中的新应用。

背景技术

老年痴呆是一种以记忆力和认知功能减退为主要临床表现的神经系统退行性疾病，可以分为阿尔茨海默痴呆(AD)、血管性痴呆(VaD)及二者并存的混合型痴呆(MixD)。老年痴呆除认知、记忆功能不断恶化，日常生活能力进行性减退，多伴有各种神经精神症状和行为障碍。老年性痴呆症在我国患病率约2％～5％，随年龄的增长，患病率逐渐上升，高龄老人可达10％～20％。老年痴呆患者平均生存期只有5.9年，其死亡率仅次于心脑血管病、肿瘤和脑卒中，是威胁老人健康的“四大杀手”之一。

老年性痴呆的发病机制复杂，炎症、自由基损伤、神经递质缺陷、淀粉样蛋白、神经毒作用等均参与其中。目前常用的药物主要是针对不同的病因假说，提出了替代性药物治疗的方法，包括胆碱酯酶抑制剂、脑血管扩张药、钙拮抗药、防止Aβ沉积药、抗炎药等，但老年痴呆的发病涉及到多系统、多靶点的异常，单一作用点的药物一般很难取得较好的疗效，部分药物还存在副作用大等缺点，而常用的脑疾病相关的药物更不能随意用于老年性痴呆的治疗，治疗脑损伤等的药物能否用于防治老年痴呆还需要进行深入研究与探索，所以，现有的药物还不能满足防治老年性痴呆的临床所需。中医在益智健脑、延缓衰老等方面积累了丰富的理论和实践基础，采用中西药结合的复方可以针对老年痴呆的多个环节发挥作用，起到良好的治疗作用。

发明内容

基于此，本发明的目的在于提供一种组合物在制备防治老年痴呆的药物中的应用。该组合物是一种中西药结合的药物组合物，能有效地减轻老年痴呆患者氧化应激损伤。

具体技术方案如下：

一种组合物在制备防治老年痴呆的药物中的应用，所述组合物包括以下重量份的组分：

在其中一些实施中，所述组合物包括以下重量份的组分：

在其中一些实施中，所述组合物包括以下重量份的组分：

在其中一些实施中，所述组合物包括以下重量份的组分：

在其中一些实施中，所述组合物包括以下重量份的组分：

在其中一些实施中，所述组合物包括以下重量份的组分：

在其中一些实施例中，所述药物由上述组合物和医药辅料制备而成。

在其中一些实施例中，所述药物的剂型为片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、口服液或滴丸剂。上述组合物加入适宜的医药辅料，按所需剂型的常规制备工艺即可制成相应的片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、口服液或滴丸剂。

本发明的组合物，其中的主要化学成分γ-氨基丁酸与其他药物组分，特别是中药组分，能够产生协同作用，药效结果十分优异，可以明显改善阿尔茨海默痴呆和血管性痴呆模型大鼠工作记忆障碍及空间辨别学习记忆障碍等，可以减轻氧自由基损伤，在防治老年痴呆方面具有很好的疗效，而且毒副作用小、制备方法简便，适于临床应用。

具体实施方式

以下为本发明的具体实施方式，所述的实施例是为了进一步描述本发明，但并不限制本发明。

实施例1

本实施例实验组的试验药物由以下重量份的组分组成：

1.实验方法

1.1阿尔茨海默痴呆大鼠的制备

105只大鼠随机分为7组，分别为正常组、假手术组、模型组、阳性组、高中低剂量实验组，每组15只。模型组、阳性组、高中低剂量实验组的5组大鼠用戊巴比妥钠麻醉后，头顶部去毛，将皮肤消毒并切开，在双侧海马区注射点(AP-3.5mm，ML±2.5mm，DV3.0mm)各注射5μL(10μg)聚集态的Aβ25-35；假手术组注射等量生理盐水；正常组不进行上述任何操作，10min内注完。术后单笼饲养至完全清醒，再同组合并。

1.2药物干预

建模24h后开始给药，正常组、假手术组、模型组均予生理盐水灌胃；阳性组灌注多奈哌齐(1mg/kg)，高、中、低剂量实验组灌注不同剂量(75、150、300mg/kg)试验药物；每天1次，连续4周。

1.3测定指标

实验结束后第二天眼眶取血，分离血清测定氧化与抗氧化指标过氧化脂质(LPO)、丙二醛(MDA)、还原型谷胱甘肽(GSH)的含量及超氧化物歧化酶(SOD)的活性。

采血后第二天开始，利用Morris水迷宫对各组大鼠进行学习记忆能力检测。①定位航行试验：每日分上、下午2个系列，共训练16次。将大鼠面向池壁不同象限入水，记录其在120s内寻找到并爬上平台的时间即逃避潜伏期，并记录路程。②空间探索试验：定位航行实验后去除平台，然后任选1个入水点将大鼠面向池壁放入水中，记录120s内大鼠跨越原平台的次数。

2.实验结果

2.1各组大鼠学习记忆能力测定

与正常组及假手术组相比，模型组大鼠学习、记忆能力明显下降，表现为Morris水迷宫实验中逃避潜伏期和路程明显延长，跨越原平台次数显著减少(P<0.05)，表明动物造模成功。与模型组相比，给予试验药物治疗后，大鼠逃避潜伏期和路程缩短，跨越原平台次数增加(P<0.05)，且呈一定量效关系。试验结果见表1。

表1对阿尔茨海默痴呆大鼠学习记忆能力的影响

注：与模型组比较，*P<0.05

n为每组的大鼠数量，即造模结束时大鼠的存活数。

2.2各组大鼠氧化应激指标测定

与正常组及假手术组相比，模型组大鼠血清中氧化指标LPO、MDA含量显著增高，抗氧化指标GSH和SOD含量显著降低(P<0.05)，显示模型动物体内存在明显氧化应激损伤。与模型组相比，给予试验药物治疗后，血清中LPO、MDA含量显著降低，GSH和SOD含量显著升高(P<0.05)，且呈一定量效关系。试验结果见表2。

表2对阿尔茨海默痴呆大鼠氧化应激指标的影响

3.实验结论

衰老或老化是机体存在一定的抗氧化能力衰退或下降的趋势，具体表现为自由基代谢异常。自由基具有高度活性，可发挥强氧化作用，对脑组织造成损害，促进脑细胞的衰老和死亡，最终导致机体衰老和死亡。阿尔茨海默痴呆的共同病理特征是β淀粉样蛋白在脑内的大量沉积，脑部的小胶质细胞可与Aβ聚集结合，并释放出自由基，吞噬并清除Aβ，病理状态下小胶质细胞因难以清除大量的β淀粉样蛋白而使其堆积并引起病变。初步药效结果表明，阿尔茨海默痴呆大鼠给予试验药物能显著缩短大鼠逃避潜伏期和路程，增加跨越原平台次数；并能减少氧化物的产生，增加抗氧化剂的水平，使氧化/抗氧化系统趋于平衡，减轻氧化物对脑的损伤。

实施例2

本实施例实验组的试验药物由以下重量份的组分组成：

1.实验方法

1.1血管性痴呆大鼠的制备

105只大鼠随机分为7组，分别为正常组、假手术组、模型组、阳性组、高中低剂量实验组，每组15只。模型组、阳性组、高中低剂量实验组的5组大鼠用戊巴比妥钠麻醉后，仰卧固定，颈正中去毛消毒后，颈正中切口，分离双侧颈总动脉，双重丝线结扎双侧颈总动脉，缝合伤口；假手术组仅游离双侧颈总动脉；正常组不进行上述任何操作，各组大鼠同条件饲养。

1.2药物干预

建模24h后开始给药，正常组、假手术组、模型组均予生理盐水灌胃；阳性组灌注多奈哌齐(1mg/kg)，高、中、低剂量实验组灌注不同剂量(75、150、300mg/kg)试验药物；每天1次，连续4周。

1.3测定指标

同实施例1。

2.实验结果

2.1各组大鼠学习记忆能力测定

与正常组及假手术组相比，模型组大鼠学习、记忆能力明显下降，表现为Morris水迷宫实验中逃避潜伏期和路程明显延长，跨越原平台次数显著减少(P<0.05)，表明动物造模成功。与模型组相比，给予试验药物治疗后，大鼠逃避潜伏期和路程缩短，跨越原平台次数增加(P<0.05)，且呈一定量效关系。试验结果见表3。

表3对血管性痴呆大鼠学习记忆能力的影响

注：与模型组比较，*P<0.05

2.2各组大鼠氧化应激指标测定

与正常组及假手术组相比，模型组大鼠血清中氧化指标LPO、MDA含量显著增高，抗氧化指标GSH和SOD含量显著降低(P<0.05)，显示模型动物体内存在明显氧化应激损伤。与模型组相比，给予试验药物治疗后，血清中LPO、MDA含量显著降低，GSH和SOD含量显著升高(P<0.05)，且呈一定量效关系。试验结果见表4。

表4对血管性痴呆大鼠氧化应激指标的影响

3.实验结论

脑缺血发生后，缺血缺氧的脑组织通过黄嘌呤氧化酶系统、花生四烯酸一环氧酶系统及线粒体等途径产生大量自由基。自由基可攻击血管内皮细胞和平滑肌细胞，引起血管扩张，管壁肿胀，血脑屏障破坏，通透性增加，加重脑水肿的形成和发展；自由基还可损害神经元等富含脂质的脑细胞；使多聚不饱和脂肪酸发生过氧化反应，诱导蛋白酶丧失活性，神经元死亡或凋亡。因此自由基的毒性作用是脑缺血损害导致血管性痴呆的关键性病理环节。初步药效结果表明，血管性痴呆大鼠予试验药物也能显著缩短大鼠逃避潜伏期和路程，增加跨越原平台次数；并能减少氧化物的产生，增加抗氧化剂的水平，使氧化/抗氧化系统趋于平衡，减轻氧化物对脑的损伤。

以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。

以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (8)

1.一种组合物在制备防治老年痴呆的药物中的应用，所述组合物包括以下重量份的组分：

2.根据权利要求1所述的组合物在制备防治老年痴呆的药物中的应用，其特征在于，所述组合物包括以下重量份的组分：

3.根据权利要求2所述的组合物在制备防治老年痴呆的药物中的应用，其特征在于，所述组合物包括以下重量份的组分：

4.根据权利要求3所述的组合物在制备防治老年痴呆的药物中的应用，其特征在于，所述组合物包括以下重量份的组分：

5.根据权利要求2所述的组合物在制备防治老年痴呆的药物中的应用，其特征在于，所述组合物包括以下重量份的组分：

6.根据权利要求5所述的组合物在制备防治老年痴呆的药物中的应用，其特征在于，所述组合物包括以下重量份的组分：

7.根据权利要求1-6任一项所述的组合物在制备防治老年痴呆的药物中的应用，其特征在于，所述药物由权利要求1-6任一项所述的组合物和医药辅料制备而成。

8.根据权利要求1-6任一项所述的组合物在制备防治老年痴呆的药物中的应用，其特征在于，所述药物的剂型为片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、口服液或滴丸剂。