[go: up one dir, main page]

CN105246891A - 用于治疗癌症的新化合物 - Google Patents

用于治疗癌症的新化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN105246891A
CN105246891A CN201480032697.9A CN201480032697A CN105246891A CN 105246891 A CN105246891 A CN 105246891A CN 201480032697 A CN201480032697 A CN 201480032697A CN 105246891 A CN105246891 A CN 105246891A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
alkoxy
phenyl
group
amino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201480032697.9A
Other languages
English (en)
Inventor
V.舒尔策
H.希罗克
D.科泽蒙德
H.布里姆
B.巴德
U.伯默
A.M.温格纳
G.西迈斯特
P.利瑙
D.施特基希特
U.吕金
A.沙尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Bayer Pharma AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=50897594&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN105246891(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Bayer Pharma AG filed Critical Bayer Pharma AG
Publication of CN105246891A publication Critical patent/CN105246891A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及表现出对Mps-1激酶的抑制作用的新化合物，涉及制备所述化合物的方法，涉及包含所述化合物的药物组合物和组合，涉及所述化合物用于制备用于治疗或预防疾病的药物组合物的用途，以及涉及可用于制备所述化合物的中间体化合物。

Description

用于治疗癌症的新化合物
本发明涉及如在本文中描述和定义的通式(I)的新化合物，涉及制备所述化合物的方法，涉及包含所述化合物的药物组合物和组合，涉及所述化合物用于制备用于治疗或预防疾病的药物组合物的用途，以及涉及可用于制备所述化合物的中间体化合物。
背景技术
本发明涉及抑制Mps-1（单极纺锤体1）激酶（也称作酪氨酸苏氨酸激酶，TTK）的化学化合物。Mps-1是双重特异性Ser/Thr激酶，其在有丝分裂检验点（也称作纺锤体检验点，纺锤体组装检验点）的活化中起关键作用，从而确保在有丝分裂过程中恰当的染色体分离[Abrieu A等人 , Cell, 2001, 106, 83-93]。每个分裂细胞必须确保复制的染色体均等地分离进入两个子细胞。一旦进入有丝分裂，染色体立即在其动粒处连接至纺锤体装置的微管。有丝分裂检验点是监督机制，只要存在未连接的动粒其即为活性的，并且其防止有丝分裂细胞进入分裂后期并从而完成具有未连接的染色体的细胞分裂[Suijkerbuijk SJ和Kops GJ, Biochemica et Biophysica Acta, 2008, 1786, 24-31; Musacchio A和Salmon ED, Nat Rev Mol Cell Biol., 2007, 8, 379-93]。一旦所有动粒均以正确的双取向的（即两极的）形式与有丝分裂纺锤体连接，所述检验点被满足并且所述细胞进入分裂后期并且继续进行有丝分裂。有丝分裂检验点由许多重要蛋白质的复杂网络组成，所述蛋白质包括MAD（有丝分裂阻滞缺陷蛋白，MAD1-3）和Bub（不受苯并咪唑抑制的出芽蛋白，Bub1-3）家族的成员，动力蛋白CENP-E、Mps-1激酶以及其它组分，这些蛋白中的许多蛋白在正在增殖的细胞(例如，癌细胞）和组织中过度表达[Yuan B等人 , Clinical Cancer Research, 2006, 12, 405-10]。Mps-1激酶活性在有丝分裂检验点信号传递中的重要作用已通过shRNA-沉默、化学遗传学以及Mps-1激酶的化学抑制剂证实[Jelluma N等人 , PLos ONE, 2008, 3, e2415; Jones MH等人 , Current Biology, 2005, 15, 160-65; Dorer RK等人 , Current Biology, 2005, 15, 1070-76; Schmidt M等人 , EMBO Reports, 2005, 6, 866-72]。
存在足够证据将减少的且不完全的有丝分裂检验点功能与非整倍性和肿瘤发生相联系[Weaver BA和Cleveland DW, Cancer Research, 2007, 67, 10103-5; King RW, Biochimica et Biophysica Acta, 2008, 1786, 4-14]。相反，已认识到有丝分裂检验点的完全抑制导致严重的染色体错误分离和诱导肿瘤细胞的凋亡[Kops GJ等人 , Nature Reviews Cancer, 2005, 5, 773-85; Schmidt M和Medema RH, Cell Cycle, 2006, 5, 159-63; Schmidt M和Bastians H, Drug Resistance Updates, 2007, 10, 162-81]。
因此，通过Mps-1激酶或有丝分裂检验点的其它组分的药理学抑制废除有丝分裂检验点代表一种用于治疗增殖性障碍的新方法，所述增殖性障碍包括实体瘤如癌和肉瘤，以及白血病和淋巴恶性肿瘤，或与不受控制的细胞增殖有关的其它障碍。
现有技术已公开了显示出对Mps-1激酶的抑制作用的不同化合物：
WO 2009/024824 A1公开了2-苯胺基嘌呤-8-酮类作为用于治疗增殖性障碍的Mps-1抑制剂。WO 2010/124826 A1公开了取代的咪唑并喹喔啉化合物作为Mps-1激酶的抑制剂。WO 2011/026579 A1公开了取代的氨基喹喔啉类作为Mps-1抑制剂。
WO2011/157688(A1)、WO2011/063908(A1)、WO2011/064328(A1)、WO2011063907(A1)和WO2012/143329(A1)公开了取代的三唑并吡啶化合物作为Mps-1激酶的抑制剂。
但是，上述的现有技术没有描述如在本文中描述和定义的本发明的通式(I)的化合物、或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐、或者它们的混合物（并在下文中称作“本发明的化合物”）、或者它们的药理学活性。已发现，所述本发明的化合物具有令人惊奇的和有利的性质，并且这构成本发明的基础。
具体而言，已经令人惊奇地发现，所述本发明的化合物有效地抑制Mps-1激酶并且可因此用于治疗或预防不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎性应答的疾病，或伴随有不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答、或不适当的细胞炎性应答的疾病，特别是其中所述不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎性应答是由Mps-1激酶介导的疾病，例如血液肿瘤、实体瘤和/或其转移灶，例如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、包括脑肿瘤和脑转移灶在内的头和颈部肿瘤、包括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤在内的胸部肿瘤、胃肠肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺肿瘤和其它妇科肿瘤、包括肾脏肿瘤、膀胱肿瘤和前列腺肿瘤在内的泌尿系统肿瘤、皮肤肿瘤以及肉瘤，和/或它们的转移灶。
发明内容
本发明涵盖通式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物：
其中：
A选自：
其中*代表与氮原子的连接点，且**代表与R1基团的连接点；
R1代表苯基基团
- 其被取代基相同地或不同地取代一次或多次，所述取代基选自：
-OH、-N(H)C(=O)R6、-N(R7)C(=O)R6、-N(H)C(=O)NR6R7、-N(R7)C(=O)NR6R7、-NH2、-NR6R7、-C(=O)N(H)R6、-C(=O)NR6R7；
且
- 其任选地被C1-C6-烷基-基团相同地或不同地取代一次或多次；
R2代表氢原子或选自苯基-、吡啶基-的基团；所述基团被取代基相同地或不同地取代一次或多次，所述取代基选自：
卤素-、羟基-、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R9-、R9-(C1-C6-烷基)-、R9-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-、R9-(C1-C6-烷氧基)-、R9-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R9-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-、R9-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-O-、-O-(CH2)n-C(=O)NR9R7、R9-O-、-C(=O)R9、-C(=O)O-R9、-OC(=O)-R9、-N(H)C(=O)R9、-N(R7)C(=O)R9、-N(H)C(=O)NR9R7、-N(R7)C(=O)NR9R7、-NR9R7、-C(=O)N(H)R9、-C(=O)NR9R7、R9-S-、R9-S(=O)-、R9-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R9、-N(R7)S(=O)R9、-S(=O)N(H)R9、-S(=O)NR9R7、-N(H)S(=O)2R9、-N(R7)S(=O)2R9、-S(=O)2N(H)R9、-S(=O)2NR9R7、-S(=O)(=NR9)R7、-S(=O)(=NR7)R9或-N=S(=O)(R9)R7；
或者
R2代表选自以下的基团：
其中*指示所述基团与分子的其余部分的连接点；
B代表4-6元杂环；其任选地被卤素-、-CN、-OH、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R8-(C1-C6-烷氧基)-、R8-O-、-NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、(C3-C6-环烷基)-(CH2)n-O-相同地或不同地取代一次或多次；
C代表4-6元杂环；其任选地被卤素-、-CN、-OH、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R8-(C1-C6-烷氧基)-、R8-O-、-NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、(C3-C6-环烷基)-(CH2)n-O-相同地或不同地取代一次或多次；
每个R5a
独立地代表选自以下的基团：
卤素-、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R8-(C1-C6-烷氧基)-、R8-O-、-NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、(C3-C6-环烷基)-(CH2)n-O-；
R6代表选自以下的基团：
C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3-10元杂环烷基-、芳基-、杂芳基-、-(CH2)q-(C3-C6-环烷基)、-(CH2)q-杂芳基、-(CH2)q-(3-10元杂环烷基)、-(CH2)q-芳基；
所述基团任选地被取代基相同地或不同地取代一次或多次，所述取代基选自：
卤素-、羟基-、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R8-(C1-C6-烷基)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-、R8-(C1-C6-烷氧基)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R8-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-、R8-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-O-、芳基-、R8-O-、-C(=O)R8、-C(=O)O-R8、-OC(=O)-R8、-N(H)C(=O)R8、-N(R7)C(=O)R8、-N(H)C(=O)NR8R7、-N(R7)C(=O)NR8R7、-NR8R7、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R8、-N(R7)S(=O)R8、-S(=O)N(H)R8、-S(=O)NR8R7、-N(H)S(=O)2R8、-N(R7)S(=O)2R8、-S(=O)2N(H)R8、-S(=O)2NR8R7、-S(=O)(=NR8)R7、-S(=O)(=NR7)R8、-N=S(=O)(R8)R7；
R7代表氢原子、C1-C6-烷基-或C3-C6-环烷基-基团；
或者
R6和R7,
与它们所连接的氮原子一起，
代表3-10元杂环烷基-基团；
R8代表氢原子、C1-C6-烷基-或C3-C6-环烷基-基团；
R9代表C1-C6-烷基-或C3-C6-环烷基-基团；
或者
R9和R7,
与它们所连接的氮原子一起，
代表3-10元杂环烷基-基团；
其任选地被卤素原子取代；
n、m、p
彼此独立地代表0、1、2、3、4或5的整数；
q代表0、1、2或3的整数；
且
t代表0、1或2的整数。
本发明还涉及制备通式(I)的化合物的方法，涉及包含所述化合物的药物组合物和组合，涉及所述化合物用于制备用于治疗或预防疾病的药物组合物的用途，以及涉及可用于制备所述化合物的中间体化合物。
具体实施方式
本文中所提及的术语优选具有以下含义：
术语“卤素原子”、“卤代-”或“Hal-”应理解为表示氟、氯、溴或碘原子,优选氟、氯或溴原子。
术语“C1-C10-烷基”应理解为优选表示具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的直链或支链的、饱和的、单价的烃基，例如，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、或1,2-二甲基丁基，或其异构体。特别地，所述基团具有1、2、3、4、5或6个碳原子(“C1-C6-烷基”)，更特别地，所述基团具有1、2、3或4个碳原子(“C1-C4-烷基”)，例如甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基；甚至更特别地具有1、2或3个碳原子(“C1-C3-烷基”)，例如，甲基、乙基、正丙基或异丙基。
术语“C1-C10-亚烷基”应理解为优选表示具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的直链或支链的、饱和的、二价的烃基，例如亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚正丁基、亚正戊基、2-甲基亚丁基、亚正己基、3-甲基亚戊基，或其异构体。特别地，所述基团是直链的，且具有2、3、4或5个碳原子(“C2-C5-亚烷基”)，例如亚乙基、亚正丙基、亚正丁基、亚正戊基，更特别地具有3或4个碳原子(“C3-C4-亚烷基”)，例如亚正丙基或亚正丁基。
术语“卤代-C1-C6-烷基”应理解为优选表示这样的直链或支链的、饱和的、单价的烃基，其中术语“C1-C6-烷基”如上定义，并且其中一个或多个氢原子被卤素原子相同地或不同地(即，卤素原子彼此独立)替代。特别地，所述卤素原子为F。所述卤代-C1-C6-烷基是，例如，-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3或-CH2CF3。
术语“羟基-C1-C6-烷基-”应理解为优选表示这样的直链或支链的、饱和的、单价烃基，其中术语“C1-C6-烷基-”如上定义，并且其中一个或多个氢原子被羟基替代，前提条件是，不超过一个与单个碳原子连接的氢原子被替代。所述羟基-C1-C6-烷基-基团是，例如，-CH2OH、-CH2CH2-OH、-C(OH)H-CH3或-C(OH)H-CH2OH。
术语“C1-C6-烷氧基”应理解为优选表示式-O-(C1-C6-烷基)的直链或支链的、饱和的、单价的烃基(其中术语“C1-C6-烷基”如上定义)，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、异戊氧基或正己氧基，或其异构体。
术语“卤代-C1-C6-烷氧基”应理解为优选表示如上定义的直链或支链的、饱和的、单价的C1-C6-烷氧基，其中一个或多个氢原子被卤素原子相同地或不同地替代。特别地，所述卤素原子为F。所述卤代-C1-C6-烷氧基是，例如，-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCF2CF3或-OCH2CF3。
术语“C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基”应理解为优选表示如上定义的直链或支链的、饱和的、单价的C1-C6-烷基，其中一个或多个氢原子被如上定义的C1-C6-烷氧基相同地或不同地替代，例如甲氧基烷基、乙氧基烷基、丙氧基烷基、异丙氧基烷基、丁氧基烷基、异丁氧基烷基、叔丁氧基烷基、仲丁氧基烷基、戊氧基烷基、异戊氧基烷基、己氧基烷基，或其异构体。
术语“卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基”应理解为优选表示如上定义的直链或支链的、饱和的、单价的C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基，其中一个或多个氢原子被卤素原子相同地或不同地替代。特别地，所述卤素原子为F。所述卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基是，例如，-CH2CH2OCF3、-CH2CH2OCHF2、-CH2CH2OCH2F、-CH2CH2OCF2CF3或-CH2CH2OCH2CF3。
术语“C2-C10-烯基”应理解为优选表示直链或支链的、单价的烃基，其含有一个或多个双键，并且其具有2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子，特别是具有2、3、4、5或6个碳原子(“C2-C6-烯基”)，更特别是具有2或3个碳原子(“C2-C3-烯基”)，应当理解，在所述烯基含有多于一个的双键的情况下，则所述双键可彼此隔离或彼此共轭。所述烯基是，例如，乙烯基、烯丙基、(E)-2-甲基乙烯基、(Z)-2-甲基乙烯基、高烯丙基、(E)-丁-2-烯基、(Z)-丁-2-烯基、(E)-丁-1-烯基、(Z)-丁-1-烯基、戊-4-烯基、(E)-戊-3-烯基、(Z)-戊-3-烯基、(E)-戊-2-烯基、(Z)-戊-2-烯基、(E)-戊-1-烯基、(Z)-戊-1-烯基、己-5-烯基、(E)-己-4-烯基、(Z)-己-4-烯基、(E)-己-3-烯基、(Z)-己-3-烯基、(E)-己-2-烯基、(Z)-己-2-烯基、(E)-己-1-烯基、(Z)-己-1-烯基、异丙烯基、2-甲基丙-2-烯基、1-甲基丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、(E)-1-甲基丙-1-烯基、(Z)-1-甲基丙-1-烯基、3-甲基丁-3-烯基、2-甲基丁-3-烯基、1-甲基丁-3-烯基、3-甲基丁-2-烯基、(E)-2-甲基丁-2-烯基、(Z)-2-甲基丁-2-烯基、(E)-1-甲基丁-2-烯基、(Z)-1-甲基丁-2-烯基、(E)-3-甲基丁-1-烯基、(Z)-3-甲基丁-1-烯基、(E)-2-甲基丁-1-烯基、(Z)-2-甲基丁-1-烯基、(E)-1-甲基丁-1-烯基、(Z)-1-甲基丁-1-烯基、1,1-二甲基丙-2-烯基、1-乙基丙-1-烯基、1-丙基乙烯基、1-异丙基乙烯基、4-甲基戊-4-烯基、3-甲基戊-4-烯基、2-甲基戊-4-烯基、1-甲基戊-4-烯基、4-甲基戊-3-烯基、(E)-3-甲基戊-3-烯基、(Z)-3-甲基戊-3-烯基、(E)-2-甲基戊-3-烯基、(Z)-2-甲基戊-3-烯基、(E)-1-甲基戊-3-烯基、(Z)-1-甲基戊-3-烯基、(E)-4-甲基戊-2-烯基、(Z)-4-甲基戊-2-烯基、(E)-3-甲基戊-2-烯基、(Z)-3-甲基戊-2-烯基、(E)-2-甲基戊-2-烯基、(Z)-2-甲基戊-2-烯基、(E)-1-甲基戊-2-烯基、(Z)-1-甲基戊-2-烯基、(E)-4-甲基戊-1-烯基、(Z)-4-甲基戊-1-烯基、(E)-3-甲基戊-1-烯基、(Z)-3-甲基戊-1-烯基、(E)-2-甲基戊-1-烯基、(Z)-2-甲基戊-1-烯基、(E)-1-甲基戊-1-烯基、(Z)-1-甲基戊-1-烯基、3-乙基丁-3-烯基、2-乙基丁-3-烯基、1-乙基丁-3-烯基、(E)-3-乙基丁-2-烯基、(Z)-3-乙基丁-2-烯基、(E)-2-乙基丁-2-烯基、(Z)-2-乙基丁-2-烯基、(E)-1-乙基丁-2-烯基、(Z)-1-乙基丁-2-烯基、(E)-3-乙基丁-1-烯基、(Z)-3-乙基丁-1-烯基、2-乙基丁-1-烯基、(E)-1-乙基丁-1-烯基、(Z)-1-乙基丁-1-烯基、2-丙基丙-2-烯基、1-丙基丙-2-烯基、2-异丙基丙-2-烯基、1-异丙基丙-2-烯基、(E)-2-丙基丙-1-烯基、(Z)-2-丙基丙-1-烯基、(E)-1-丙基丙-1-烯基、(Z)-1-丙基丙-1-烯基、(E)-2-异丙基丙-1-烯基、(Z)-2-异丙基丙-1-烯基、(E)-1-异丙基丙-1-烯基、(Z)-1-异丙基丙-1-烯基、(E)-3,3-二甲基丙-1-烯基、(Z)-3,3-二甲基丙-1-烯基、1-(1,1-二甲基乙基)乙烯基、丁-1,3-二烯基、戊-1,4-二烯基、己-1,5-二烯基或甲基己二烯基。特别地，所述基团是乙烯基或烯丙基。
术语“C2-C10-炔基”应理解为优选表示直链或支链的、单价的烃基，其含有一个或多个三键，并且其含有2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子，特别是含有2、3、4、5或6个碳原子(“C2-C6-炔基”)，更特别地含有2或3个碳原子(“C2-C3-炔基”)。所述C2-C10-炔基是，例如，乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、戊-1-炔基、戊-2-炔基、戊-3-炔基、戊-4-炔基、己-1-炔基、己-2-炔基、己-3-炔基、己-4-炔基、己-5-炔基、1-甲基丙-2-炔基、2-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-2-炔基、3-甲基丁-1-炔基、1-乙基丙-2-炔基、3-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-4-炔基、1-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-3-炔基、1-甲基戊-3-炔基、4-甲基戊-2-炔基、1-甲基戊-2-炔基、4-甲基戊-1-炔基、3-甲基戊-1-炔基、2-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-2-炔基、1-丙基丙-2-炔基、1-异丙基丙-2-炔基、2,2-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-2-炔基、或3,3-二甲基丁-1-炔基。特别地，所述炔基是乙炔基、丙-1-炔基或丙-2-炔基。
术语“C3-C10-环烷基”应当理解为是指饱和的、单价的、单环或二环烃环，其含有3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子(“C3-C10-环烷基”)。所述C3-C10-环烷基是例如，单环烃环，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基或环癸基，或二环烃环，例如perhydropentalenylene或十氢化萘环。特别地，所述环含有3、4、5或6个碳原子(“C3-C6-环烷基”)。
术语“C3-C6-环烷氧基”表示(C3-C6-环烷基)-O-基团，其中“C3-C6-环烷基”如本文中定义。例子包括、但不限于环丙氧基和环丁氧基。
术语“C4-C10-环烯基”应理解为优选表示非芳族的、单价的、单环或二环烃环，其含有4、5、6、7、8、9或10个碳原子和1、2、3或4个共轭或非共轭的双键(当所述环烯基环的大小允许时)。所述C4-C10-环烯基是例如单环烃环，例如环丁烯基、环戊烯基或环己烯基，或二环烃，例如：
。
术语“C5-C8-环烯基氧基”表示(C5-C8-环烯基)-O-基团，其中“C5-C8-环烯基”如本文中定义。
术语“3-10元杂环烷基”应当理解为是指饱和的、单价的、单环或二环烃环，其含有2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子和一个或多个选自-C(=O)-、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-N(Ra)-的含杂原子的基团，其中Ra代表氢原子或C1-C6-烷基-基团；所述杂环烷基可能通过任一个碳原子或氮原子(如果存在的话)与分子的其余部分连接。
特别地，所述3-10元杂环烷基可以含有2、3、4或5个碳原子和一个或多个上述含杂原子的基团(“3-6元杂环烷基”)，更特别地所述杂环烷基可以含有4或5个碳原子和一个或多个上述含杂原子的基团(“5-6元杂环烷基”)。
特别地，不限于此，所述杂环烷基可以是，例如，4-元环，诸如氮杂环丁基、氧杂环丁基，或5-元环，诸如四氢呋喃基、dioxolinyl、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基，或6-元环，诸如四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、二硫杂环己基、硫代吗啉基、哌嗪基或三硫杂环己基，或7-元环，诸如二氮杂环庚烷基环。
所述杂环烷基可以是二环，例如，不限于此，5,5-元环，例如六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基环，或5,6-元二环，例如六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基环。
所述杂环烷基可以是螺环，例如，不限于此，例如2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷环或2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷环或2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷环。
术语“4-10元杂环烯基”应当理解为是指非芳族的、不饱和的、单价的、单环或二环烃环，其含有3、4、5、6、7、8或9个碳原子和一个或多个选自-C(=O)-、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-N(Ra)-的含杂原子的基团，其中Ra代表氢原子或C1-C6-烷基-基团；所述杂环烯基可能通过任一个碳原子或氮原子(如果存在的话)与分子的其余部分连接。所述杂环烯基的例子是例如4H-吡喃基、2H-吡喃基、3H-二氮杂环丙烯基、2,5-二氢-1H-吡咯基、[1,3]二氧杂环戊烯基、4H-[1,3,4]噻二嗪基、2,5-二氢呋喃基、2,3-二氢呋喃基、2,5-二氢噻吩基、2,3-二氢噻吩基、4,5-二氢噁唑基或4H-[1,4]噻嗪基。
术语“杂环”（如在术语“4-、5-或6-元杂环”或“4-6元杂环”或“4-5元杂环”中使用的，例如，如在本文中定义的通式(I)的化合物的定义中使用的）应当理解为是指饱和的、部分不饱和的或芳族的单环烃环，其含有1、2、3、4或5个碳原子、以及一个或多个选自-C(=O)-、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、=N-、-N(H)-、-N(R’’)-的含杂原子基团，其中R’’代表C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、-C(=O)-(C1-C6-烷基)或-C(=O)-(C1-C6-环烷基)基团。
术语“芳基”应理解为优选表示单价的、芳香族或部分芳香族的、单环或二环或三环烃环，其具有6、7、8、9、10、11、12、13或14个碳原子(“C6-C14-芳基”基团)，特别地为具有6个碳原子的环(“C6-芳基”基团)，例如苯基，或联苯基，或具有9个碳原子的环(“C9-芳基”基团)，例如茚满基或茚基，或具有10个碳原子的环(“C10-芳基”基团)，例如萘满基、二氢萘基或萘基，或具有13个碳原子的环(“C13-芳基”基团)，例如芴基，或具有14个碳原子的环(“C14-芳基”基团)，例如蒽基。优选地，所述芳基是苯基。
术语“杂芳基”应理解为优选表示单价的单环、二环或三环芳香族环系，其具有5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个环原子(“5-14元杂芳基”基团)，特别地具有5或6或9或10个原子，并且其含有至少一个的可相同或不同的杂原子（所述杂原子为例如氧、氮或硫），并且另外在每种情况下可为苯并稠合的。特别地，杂芳基选自：噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、硫杂-4H-吡唑基等和它们的苯并衍生物，例如，苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基等；或吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等和它们的苯并衍生物，例如，喹啉基、喹唑啉基、异喹啉基等；或氮杂环辛四烯基、吲嗪基、嘌呤基等和它们的苯并衍生物；或噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、喋啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、呫吨基或氧杂环庚三烯基等。
如遍及本文所使用的，例如在“C1-C6-烷基”、“C1-C6-卤代烷基”、“C1-C6-烷氧基”或“C1-C6-卤代烷氧基”的定义的上下文中所使用的术语“C1-C6”，应当理解为是指具有1-6个有限碳原子数（即1、2、3、4、5或6个碳原子）的烷基。还应当理解，所述术语“C1-C6”应解释为任意子范围被包含在其中，例如C1-C6、C2-C5、C3-C4、C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5；特别是C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5、C1-C6；更特别是C1-C4；对于“C1-C6-卤代烷基”或“C1-C6-卤代烷氧基”，甚至更特别地为C1-C2。
类似地，本文中使用的术语“C2-C6”，如遍及本文所使用的，例如在“C2-C6-烯基”和“C2-C6-炔基”的定义的上下文中所使用的，应当理解为是指具有2-6个有限碳原子数（即2、3、4、5或6个碳原子）的烯基或炔基。还应当理解，所述术语“C2-C6”应解释为任意子范围被包含在其中，例如C2-C6、C3-C5、C3-C4、C2-C3、C2-C4、C2-C5；特别是C2-C3。
此外，本文中使用的术语“C3-C6”，如遍及本文所使用的，例如在“C3-C6-环烷基”的定义的上下文中所使用的，应当理解为是指具有3-6个有限碳原子数（即3、4、5或6个碳原子）的环烷基。还应当理解，所述术语“C3-C6”应解释为任意子范围被包含在其中，例如C3-C6、C4-C5、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C5-C6；特别是C3-C6。
术语“取代的”是指，所指定的原子上的一个或多个氢被指定基团的选项替代，前提条件是，未超过所指定的原子在现有情况下的正常化合价，并且所述取代产生稳定的化合物。取代基和/或变量的组合只有在该组合产生稳定化合物时才是允许的。
术语“任选地取代的”是指任选地被特定的基团、残基或部分取代。
本文中使用的术语“离去基团”表示在化学反应中作为带有成键电子的稳定体被替换的一个原子或一组原子。优选地，离去基团选自：卤素，具体地为氯、溴或碘；甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、九氟丁磺酰氧基、(4-溴-苯)磺酰氧基、(4-硝基-苯)磺酰氧基、(2-硝基-苯)-磺酰氧基、(4-异丙基-苯)磺酰氧基、(2,4,6-三-异丙基-苯)-磺酰氧基、(2,4,6-三甲基-苯)磺酰氧基、(4-叔丁基-苯)磺酰氧基、苯磺酰氧基和(4-甲氧基-苯)磺酰氧基。
本文中使用的术语“保护基”是连接到用于制备通式I的化合物的中间体中的氮上的保护基。例如通过各个氨基的化学修饰引入这样的基团，以便在随后的化学反应中获得化学选择性。用于氨基的保护基例如描述于T.W. Greene和P.G.M. Wuts的Protective Groups in Organic Synthesis, 第3版, Wiley 1999；更特别地，所述的基团可以选自取代的磺酰基诸如甲磺酰基-、甲苯磺酰基-或苯磺酰基-，酰基诸如苯甲酰基、乙酰基或四氢吡喃酰基（tetrahydropyranoyl），或基于氨基甲酸酯的基团诸如叔丁氧基羰基(Boc)，或者可以包含硅，例如在2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基(SEM)中。
本文中使用的术语“一个/次或多个/次”，例如在本发明通式化合物的取代基的定义中所使用的，应当理解为是指“一个/次、两个/次、三个/次、四个/次或五个/次，特别是一个/次、两个/次、三个/次或四个/次，更特别是一个/次、两个/次或三个/次，甚至更特别是一个/次或两个/次”。
本发明还包括本发明的化合物的所有合适的同位素变体。本发明的化合物的同位素变体被定义为这样的化合物：其中至少一个原子被其它原子替代，所述其它原子具有相同的原子数，但是其原子质量不同于自然界通常或占优势存在的原子质量。可以掺入本发明的化合物中的同位素的例子包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘的同位素，分别诸如2H (氘)、3H (氚)、11C、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I和131I。本发明的化合物的某些同位素变体，例如，在其中掺入了一种或多种放射性同位素（诸如3H或14C）的那些，在药物和/或底物组织分布研究中是有用的。氚化的同位素和碳-14（即，14C）同位素由于它们的容易制备和可检测性而特别优选。此外，用诸如氘等同位素置换可以提供由更大的代谢稳定性引起的某些治疗益处，例如，增加的体内半衰期或减小的剂量需求，并且因此在某些情况下可以是优选的。本发明的化合物的同位素变体通常可以通过本领域技术人员已知的常规程序（诸如通过示例性的方法或通过在下面的实施例中描述的制备）使用合适试剂的适当同位素变体来制备。
当在本文中使用复数形式的词语“化合物”、“盐”、“多晶型物”、“水合物”、“溶剂合物”等时，这还指单一的化合物、盐、多晶型物、异构体、水合物、溶剂合物等。
“稳定的化合物”或者“稳定的结构”是指这样的化合物：其足够稳固以承受从反应混合物中分离至有用的纯度和配制到有效的治疗剂中。
本发明的化合物可以含有一个或多个不对称中心，这取决于所需的多种取代基的位置和性质。不对称碳原子可以以(R)或(S)构型存在，导致在单一不对称中心的情况下的外消旋混合物，和在多个不对称中心的情况下的非对映异构体混合物。在某些情况下，由于围绕一个给定键(例如，连接具体化合物的两个取代的芳香环的中心键）的受限的旋转也可出现不对称性。
本发明的化合物可以含有不对称的硫原子，诸如例如以下结构的不对称的亚砜或亚砜亚胺(sulphoximine)基团：
其中*指示分子的其余部分可以与其结合的原子。
环上的取代基也可以以顺式或反式的形式存在。所有所述构型(包括对映异构体和非对映异构体)均意欲包括在本发明的范围内。
优选的化合物为产生更理想的生物学活性的化合物。本发明的化合物的分离的、纯的或部分纯化的异构体和立体异构体或外消旋混合物或非对映异构体混合物也包括在本发明的范围内。所述物质的纯化和分离可通过本领域已知的标准技术完成。
纯立体异构体可通过根据常规方法拆分外消旋混合物而获得，例如通过使用光学活性的酸或碱形成非对映异构的盐或形成共价的非对映异构体而拆分。适当的酸的例子为酒石酸、二乙酰基酒石酸、二甲苯酰基酒石酸和樟脑磺酸。非对映异构体的混合物可基于各非对映异构体的物理和/或化学差异通过本领域已知的方法(例如，通过色谱法或分步结晶）分离为其单个的非对映异构体。光学活性的碱或酸随后从所分离的非对映异构的盐中释放。分离光学异构体的一种不同方法涉及利用手性色谱法(例如，手性HPLC柱)，采用或不采用常规衍生化(最佳地被选择以使对映异构体的分离最大化)。合适的手性HPLC柱由Daicel制造，例如，Chiracel OD和Chiracel OJ以及许多其它的柱，全部是常规可选择的。也可利用酶法分离，采用或不采用衍生化。本发明的光学活性的化合物也可通过使用光学活性原料的手性合成而获得。
为了限定彼此不同类型的异构体，参考IUPAC Rules Section E (Pure Appl Chem 45, 11-30, 1976)。
本发明包括本发明的化合物的所有可能的立体异构体，无论是单一的立体异构体的形式，或是任意比例的所述立体异构体（例如(R)或(S)异构体、或(E)或(Z)异构体）的任意混合物的形式。本发明的化合物的单一的立体异构体(例如，单一的对映异构体或单一的非对映异构体）的分离可通过任何合适的现有技术方法如色谱法，尤其是例如手性色谱法而实现。
此外，本发明的化合物可以以互变异构体的形式存在。例如，含有例如吡唑基团作为杂芳基的任意本发明的化合物例如可以以1H互变异构体，或2H互变异构体，或甚至任意量的两种互变异构体的混合物的形式存在；或含有例如三唑基团作为杂芳基的任意本发明的化合物可以以1H互变异构体、2H互变异构体或4H互变异构体，或甚至任意量的所述1H、2H和4H互变异构体的混合物的形式存在，即：
。
本发明包括本发明的化合物的所有可能的互变异构体，无论是单一互变异构体的形式，或是任意比例的所述互变异构体的任意混合物的形式。
此外，本发明的化合物可以以N-氧化物的形式存在，所述N-氧化物被定义为本发明的化合物的至少一个氮被氧化。本发明包括所有这样的可能的N-氧化物。
本发明还涉及本文所公开的化合物的可用形式，例如代谢物、水合物、溶剂合物、盐，特别是药学上可接受的盐，以及共沉淀物。
本发明的化合物可以以水合物的形式或溶剂合物的形式存在，其中本发明的化合物含有极性溶剂，特别是例如水、甲醇或乙醇作为化合物晶格的结构要素。极性溶剂（特别是水）的量可以以化学计量或非化学计量的比例存在。对于化学计量的溶剂合物(例如水合物），可分别为半-（hemi-, (semi-)）、单-、倍半-、二-、三-、四-、五-等溶剂合物或水合物。本发明包括所有这样的水合物或溶剂合物。
此外，本发明的化合物可以以游离形式（例如，作为游离碱，或作为游离酸，或作为两性离子）存在，或可以以盐的形式存在。所述盐可为任意盐，有机或无机加成盐，特别是药学中通常所使用的任何药学上可接受的有机或无机加成盐。
术语“药学上可接受的盐”指本发明的化合物的相对无毒的、无机或有机酸加成盐。例如，参见S. M. Berge等人, “Pharmaceutical Salts,”J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19。
本发明的化合物的合适的药学上可接受的盐可以是，例如，在链中或环中带有氮原子(例如，其是足够碱性的)的本发明的化合物的酸加成盐，诸如与无机酸（如氢氯酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、重硫酸（bisulfuric acid）、磷酸或硝酸）的酸加成盐，或例如与有机酸（如甲酸、乙酸、乙酰乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水杨酸、2-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、樟脑酸、肉桂酸、环戊烷丙酸、二葡糖酸（digluconic acid）、3-羟基-2-萘甲酸、烟酸、扑酸、果胶酯酸、过硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、特戊酸、2-羟基乙磺酸、衣康酸、氨基磺酸、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、己二酸、藻酸、马来酸、富马酸、D-葡糖酸、扁桃酸、抗坏血酸、葡庚糖酸、甘油磷酸、天冬氨酸、磺基水杨酸、半硫酸(hemisulfuric acid)或硫氰酸）的酸加成盐。
此外，足够酸性的本发明的化合物的另一合适的药学上可接受的盐为碱金属盐，例如钠盐或钾盐；碱土金属盐，例如钙盐或镁盐；铵盐或与提供生理上可接受的阳离子的有机碱形成的盐，例如与N-甲基葡糖胺、二甲基葡糖胺、乙基葡糖胺、赖氨酸、二环己基胺、1,6-己二胺、乙醇胺、葡糖胺、肌氨酸、丝氨醇、三羟基甲基氨基甲烷、氨基丙二醇、sovak-碱、1-氨基-2,3,4-丁三醇的盐，或与季铵盐诸如四甲基铵、四乙基铵、四(正丙基)铵、四(正丁基)铵或N-苄基- N,N,N-三甲基铵的盐。
本领域技术人员将进一步认识到，所要求保护的化合物的酸加成盐可经由多种已知方法中的任一种使所述化合物与合适的无机或有机酸进行反应而制备。可替换地，本发明的酸性化合物的碱金属和碱土金属盐经由多种已知方法使本发明的化合物与合适的碱反应而制备。
本发明包括本发明的化合物的所有可能的盐，无论是单一的盐的形式，或是任意比例的所述盐的任意混合物的形式。
此外，本发明包括本发明的化合物的所有可能的晶体形式，或多晶型物（或者是单一的多晶型物的形式，或者是任意比例的多于一种的多晶型物的混合物的形式）。
根据第一方面，本发明涵盖通式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物：
其中：
A选自：
其中*代表与氮原子的连接点，且**代表与R1基团的连接点；
R1代表苯基基团
- 其被取代基相同地或不同地取代一次或多次，所述取代基选自：
-OH、-N(H)C(=O)R6、-N(R7)C(=O)R6、-N(H)C(=O)NR6R7、-N(R7)C(=O)NR6R7、-NH2、-NR6R7、-C(=O)N(H)R6、-C(=O)NR6R7；
且
- 其任选地被C1-C6-烷基-基团相同地或不同地取代一次或多次；
R2代表氢原子或选自苯基-、吡啶基-的基团；所述基团被取代基相同地或不同地取代一次或多次，所述取代基选自：
卤素-、羟基-、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R9-、R9-(C1-C6-烷基)-、R9-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-、R9-(C1-C6-烷氧基)-、R9-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R9-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-、R9-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-O-、-O-(CH2)n-C(=O)NR9R7、R9-O-、-C(=O)R9、-C(=O)O-R9、-OC(=O)-R9、-N(H)C(=O)R9、-N(R7)C(=O)R9、-N(H)C(=O)NR9R7、-N(R7)C(=O)NR9R7、-NR9R7、-C(=O)N(H)R9、-C(=O)NR9R7、R9-S-、R9-S(=O)-、R9-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R9、-N(R7)S(=O)R9、-S(=O)N(H)R9、-S(=O)NR9R7、-N(H)S(=O)2R9、-N(R7)S(=O)2R9、-S(=O)2N(H)R9、-S(=O)2NR9R7、-S(=O)(=NR9)R7、-S(=O)(=NR7)R9或-N=S(=O)(R9)R7；
或者
R2代表选自以下的基团：
其中*指示所述基团与分子的其余部分的连接点；
B代表4-6元杂环；其任选地被卤素-、-CN、-OH、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R8-(C1-C6-烷氧基)-、R8-O-、-NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、(C3-C6-环烷基)-(CH2)n-O-相同地或不同地取代一次或多次；
C代表4-6元杂环；其任选地被卤素-、-CN、-OH、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R8-(C1-C6-烷氧基)-、R8-O-、-NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、(C3-C6-环烷基)-(CH2)n-O-相同地或不同地取代一次或多次；
每个R5a
独立地代表选自以下的基团：
卤素-、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R8-(C1-C6-烷氧基)-、R8-O-、-NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、(C3-C6-环烷基)-(CH2)n-O-；
R6代表选自以下的基团：
C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3-10元杂环烷基-、芳基-、杂芳基-、-(CH2)q-(C3-C6-环烷基)、-(CH2)q-杂芳基、-(CH2)q-(3-10元杂环烷基)、-(CH2)q-芳基；
所述基团任选地被取代基相同地或不同地取代一次或多次，所述取代基选自：
卤素-、羟基-、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R8-(C1-C6-烷基)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-、R8-(C1-C6-烷氧基)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R8-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-、R8-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-O-、芳基-、R8-O-、-C(=O)R8、-C(=O)O-R8、-OC(=O)-R8、-N(H)C(=O)R8、-N(R7)C(=O)R8、-N(H)C(=O)NR8R7、-N(R7)C(=O)NR8R7、-NR8R7、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R8、-N(R7)S(=O)R8、-S(=O)N(H)R8、-S(=O)NR8R7、-N(H)S(=O)2R8、-N(R7)S(=O)2R8、-S(=O)2N(H)R8、-S(=O)2NR8R7、-S(=O)(=NR8)R7、-S(=O)(=NR7)R8、-N=S(=O)(R8)R7；
R7代表氢原子、C1-C6-烷基-或C3-C6-环烷基-基团；
或者
R6和R7,
与它们所连接的氮原子一起，
代表3-10元杂环烷基-基团；
R8代表氢原子、C1-C6-烷基-或C3-C6-环烷基-基团；
R9代表C1-C6-烷基-或C3-C6-环烷基-基团；
或者
R9和R7,
与它们所连接的氮原子一起，
代表3-10元杂环烷基-基团；
其任选地被卤素原子取代，优选地被氟取代；
n、m、p
彼此独立地代表0、1、2、3、4或5的整数；
q代表0、1、2或3的整数；
且
t代表0、1或2的整数。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
A代表：
其中*代表与氮原子的连接点，且**代表与R1基团的连接点。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
A代表：
其中*代表与氮原子的连接点，且**代表与R1基团的连接点。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
A代表：
其中*代表与氮原子的连接点，且**代表与R1基团的连接点。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
A代表：
其中*代表与氮原子的连接点，且**代表与R1基团的连接点。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
A代表：
其中*代表与氮原子的连接点，且**代表与R1基团的连接点。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
A代表：
其中*代表与氮原子的连接点，且**代表与R1基团的连接点。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
A代表：
其中*代表与氮原子的连接点，且**代表与R1基团的连接点。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R1代表苯基
- 其被取代基相同地或不同地取代一次或多次，所述取代基选自：
-OH、-N(H)C(=O)R6、-NH2、-C(=O)N(H)R6；
且
- 其任选地被C1-C6-烷基-基团相同地或不同地取代一次或多次。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R1代表苯基
- 其被取代基相同地或不同地取代一次或多次，所述取代基选自：
-N(H)C(=O)R6、-C(=O)N(H)R6。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R1代表
其中*指示所述基团与分子的其余部分的连接点；
R10代表选自以下的基团：C1-C3-烷基-、羟基-C1-C3-烷基-、N(H)(R8)-C1-C3-烷基-；且
R6a代表
基团；
其中*指示所述基团与分子的其余部分的连接点；
其中所述基团任选地被卤素原子或甲基-基团相同地或不同地取代一次或多次。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R1代表
其中*指示所述基团与分子的其余部分的连接点。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R2代表苯基或吡啶基
- 其被取代基相同地或不同地取代一次或多次，所述取代基选自：
卤素-、羟基-、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、-C(=O)R9、-C(=O)O-R9、-OC(=O)-R9、-N(H)C(=O)R9、-N(R7)C(=O)R9、-N(H)C(=O)NR9R7、-N(R7)C(=O)NR9R7、-NR9R7、-C(=O)N(H)R9、-C(=O)NR9R7、R9-S-、R9-S(=O)-、R9-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R9、-N(R7)S(=O)R9、-S(=O)N(H)R9、-S(=O)NR9R7、-N(H)S(=O)2R9、-N(R7)S(=O)2R9、-S(=O)2N(H)R9、-S(=O)2NR9R7、-S(=O)(=NR9)R7、-S(=O)(=NR7)R9或-N=S(=O)(R9)R7。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R2代表苯基
- 其被取代基相同地或不同地取代一次或多次，所述取代基选自：
卤素-、羟基-、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、-C(=O)R9、-C(=O)O-R9、-OC(=O)-R9、-N(H)C(=O)R9、-N(R7)C(=O)R9、-N(H)C(=O)NR9R7、-N(R7)C(=O)NR9R7、-NR9R7、-C(=O)N(H)R9、-C(=O)NR9R7、R9-S-、R9-S(=O)-、R9-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R9、-N(R7)S(=O)R9、-S(=O)N(H)R9、-S(=O)NR9R7、-N(H)S(=O)2R9、-N(R7)S(=O)2R9、-S(=O)2N(H)R9、-S(=O)2NR9R7、-S(=O)(=NR9)R7、-S(=O)(=NR7)R9或-N=S(=O)(R9)R7。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R2代表苯基
- 其被取代基相同地或不同地取代一次或多次，所述取代基选自：
卤素-、氰基-、C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、-NR9R7、-C(=O)NR9R7、R9-S(=O)2-。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R2代表
其中*指示所述基团与分子的其余部分的连接点；
R5a代表选自以下的基团：C1-C4-烷氧基-、卤代-C1-C4-烷氧基-、C1-C4-烷基；
R5b代表选自以下的基团：-C(=O)N(H)R9、-C(=O)NR9R7、-NR9R7、R9-S(=O)2-；
Q1代表CH或N；
Q2代表CH或N；
前提条件是，如果Q2代表N，则Q1代表CH；且如果Q1代表N，则Q2代表CH。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R2代表
其中*指示所述基团与分子的其余部分的连接点；
R5a代表选自以下的基团：
C1-C4-烷氧基-，优选甲氧基、-CN；
R5b代表氢原子或选自以下的基团：
-NR9R7、-C(=O)NR9R7、R7-S(=O)2-、羟基-C1-C6-烷基-；
R5c代表卤素，优选氟；
Q1代表CH或N；
Q2代表CH或N；
前提条件是，如果Q2代表N，则Q1代表CH；且如果Q1代表N，则Q2代表CH。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R2代表
其中*指示所述基团与分子的其余部分的连接点；
R5a代表选自以下的基团：C1-C4-烷氧基-、卤代-C1-C4-烷氧基-、C1-C4-烷基；
R5b代表选自以下的基团：-C(=O)N(H)R9、-C(=O)NR9R7、-NR9R7、R9-S(=O)2-。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R2代表
其中*指示所述基团与分子的其余部分的连接点；
R5a代表选自以下的基团：
C1-C4-烷氧基-，优选甲氧基、-CN；
R5b代表氢原子或选自以下的基团：
-NR9R7、-C(=O)NR9R7、R7-S(=O)2-、羟基-C1-C6-烷基-；
R5c代表卤素，优选氟。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R2代表选自以下的基团：
其中*指示所述基团与分子的其余部分的连接点。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R2代表选自以下的基团：
其中*指示所述基团与分子的其余部分的连接点。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R2代表
其中*指示所述基团与分子的其余部分的连接点。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R2代表：
其中*指示所述基团与分子的其余部分的连接点。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R2选自：
其中*指示所述基团与分子的其余部分的连接点。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R2选自：
其中*指示所述基团与分子的其余部分的连接点。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R2选自：
其中*指示所述基团与分子的其余部分的连接点。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R2代表：
其中*指示所述基团与分子的其余部分的连接点。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R2代表选自以下的基团：
其中*指示所述基团与分子的其余部分的连接点。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中B代表5-6元杂环；其任选地被C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-相同地或不同地取代一次或多次。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中B代表5-6元杂环。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中B代表5-元杂环。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中C代表5-6元杂环；其任选地被卤素-、-CN、-OH、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷氧基-、羟基-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-、R8-(C1-C3-烷氧基)-、R8-O-、-NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、(C3-C6-环烷基)-(CH2)n-O-相同地或不同地取代一次或多次。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中C代表5-6元杂环；其任选地被C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-相同地或不同地取代一次或多次。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中C代表5-6元杂环。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中C代表5-元杂环。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
t = 1；且
R5a代表选自以下的基团：
卤素-、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R8-(C1-C6-烷氧基)-、R8-O-、R8-S-、R8-S(=O)2-、(C3-C6-环烷基)-(CH2)n-O-。
优选地，R5a选自：
卤素-、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、(C3-C6-环烷基)-(CH2)n-O-。
更优选地，R5a选自：
F-、甲基-、甲氧基-、乙氧基-、正丙氧基-、异丙氧基-、环丙基-O-、环丙基-CH2-O-、CH3-O-CH2CH2-O-、CHF2-O-、CF3-O-、CF3CH2-O-。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
t = 1；且
R5a代表C1-C6-烷氧基-基团。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
t = 1；且
R5a代表C1-C3-烷氧基-基团。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
t = 1；且
R5a代表卤代-C1-C6-烷氧基-基团。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
t = 1；且
R5a代表卤代-C1-C3-烷氧基-基团。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
t = 1；且
R5a代表(C3-C6-环烷基)-(CH2)n-O-基团。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述的式(I)的化合物，其中t = 1，且R5a代表选自以下的基团：
C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷氧基-、C1-C3-烷基-。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述的式(I)的化合物，其中t = 1，且R5a代表选自以下的基团：
C1-C2-烷氧基-、卤代-C1-C2-烷氧基-、C1-C2-烷基-。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述的式(I)的化合物，其中t = 1，且R5a代表选自以下的基团：
C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷氧基-。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述的式(I)的化合物，其中t = 1，且R5a代表选自以下的基团：
C1-C2-烷氧基-、卤代-C1-C2-烷氧基-。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述的式(I)的化合物，其中t = 1，且R5a代表甲氧基-或乙氧基-基团，其任选地被卤素原子相同地或不同地取代一次或多次。优选的卤素原子是F。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述的式(I)的化合物，其中t = 1，且R5a代表选自以下的基团：甲氧基-、乙氧基-、F3C-CH2-O-。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述的式(I)的化合物，其中t = 1，且R5a代表选自以下的基团：甲氧基-、F3C-CH2-O-。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述的式(I)的化合物，其中t = 1，且R5a代表甲氧基-。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述的式(I)的化合物，其中t = 1，且R5a代表F3C-CH2-O-。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述的式(I)的化合物，其中R5b代表选自以下的基团：
-C(=O)N(H)R9、-C(=O)NR9R7、-NR9R7、R9-S(=O)2-。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述的式(I)的化合物，其中R5b代表选自以下的基团：
-C(=O)N(H)R9、-C(=O)NR9R7。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述的式(I)的化合物，其中R5b代表基团：
-NR9R7。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述的式(I)的化合物，其中R5b代表基团：
R9-S(=O)2-。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述的式(I)的化合物，其中R5b代表氢原子或选自以下的基团：
-NR9R7、-C(=O)NR9R7、R7-S(=O)2-、羟基-C1-C6-烷基-。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述的式(I)的化合物，其中R5b代表氢原子。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述的式(I)的化合物，其中R5b代表基团：
羟基-C1-C6-烷基-。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中其中R5c代表卤素。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中其中R5c代表氟。
R6代表选自以下的基团：
C3-C6-环烷基-、-(CH2)q-(C3-C6-环烷基)、-(CH2)q-(3-10元杂环烷基)、-(CH2)q-芳基或-(CH2)q-杂芳基；
所述基团任选地被取代基相同地或不同地取代一次或多次，所述取代基选自：
卤素-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R6代表-(CH2)q-(C3-C6-环烷基)；
所述基团任选地被取代基相同地或不同地取代一次或多次，所述取代基选自：
卤素-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R6代表-(CH2)q-芳基；
所述基团任选地被取代基相同地或不同地取代一次或多次，所述取代基选自：
卤素-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R6代表选自以下的基团：
-(CH2)q-(C3-C6-环烷基)、-(CH2)q-芳基；
所述基团任选地被取代基相同地或不同地取代一次或多次，所述取代基选自：
卤素-、C1-C6-烷基-。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R6代表-(CH2)q-(C3-C6-环烷基)；
所述基团任选地被取代基相同地或不同地取代一次或多次，所述取代基选自：
卤素-、C1-C6-烷基-。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R6代表-(CH2)q-芳基；
所述基团任选地被取代基相同地或不同地取代一次或多次，所述取代基选自：
卤素-、C1-C6-烷基-。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R6代表C1-C6-烷基、-(CH2)q-(C3-C6-环烷基)或-(CH2)q-芳基；
所述基团任选地被卤素-相同地或不同地取代一次或多次。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述的式(I)的化合物，其中R6代表选自以下的基团：
其中*指示所述基团与分子的其余部分的连接点。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述的式(I)的化合物，其中R6代表选自以下的基团：
其中*指示所述基团与分子的其余部分的连接点。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述的式(I)的化合物，其中R6代表基团：
其中*指示所述基团与分子的其余部分的连接点。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述的式(I)的化合物，其中R6代表基团：
其中*指示所述基团与分子的其余部分的连接点。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述的式(I)的化合物，其中R6代表基团：
其中*指示所述基团与分子的其余部分的连接点。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R7代表氢原子、C1-C6-烷基-或C3-C6-环烷基-基团。
优选地，R7代表氢原子或C1-C6-烷基-基团。更优选地，R7代表氢原子。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R6和R7,
与它们所连接的氮原子一起，
代表3-10元杂环烷基-基团。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R8代表氢原子或C1-C6-烷基-基团。
优选地，R8代表C1-C6-烷基-基团。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R9代表C1-C6-烷基-基团。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R9和R7,
与它们所连接的氮原子一起，
代表3-10元杂环烷基-基团
其任选地被卤素原子取代，优选地被氟取代。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R9和R7,
与它们所连接的氮原子一起，
代表选自以下的基团：
其中*指示所述基团与分子的其余部分的连接点。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R9和R7,
与它们所连接的氮原子一起，
代表选自以下的基团：
其中*指示所述基团与分子的其余部分的连接点。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R9和R7,
与它们所连接的氮原子一起，
代表选自以下的基团：
其中*指示所述基团与分子的其余部分的连接点。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中Q1代表CH且Q2代表CH。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
n、m、p
彼此独立地代表0、1、2或3的整数。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
q代表1或2的整数。
优选地，q是1。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
t代表1或2的整数。
优选地，t代表1。
应当理解，本发明也涉及上述的优选实施方案的任意组合。
在下文中给出了组合的一些实例。但是，本发明不限于这些组合。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物：
其中：
A选自：
其中*代表与氮原子的连接点，且**代表与R1基团的连接点；
R1代表苯基基团
- 其被取代基相同地或不同地取代一次或多次，所述取代基选自：
-OH、-N(H)C(=O)R6、-NH2、-C(=O)N(H)R6；
且
- 其任选地被C1-C6-烷基-基团相同地或不同地取代一次或多次；
R2代表氢原子或苯基基团；所述苯基基团被取代基相同地或不同地取代一次或多次，所述取代基选自：
卤素-、氰基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、-NR9R7、-C(=O)NR9R7、R9-S(=O)2-；
或者
R2代表：
其中*指示所述基团与分子的其余部分的连接点；
B代表5-6元杂环；其任选地被C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-相同地或不同地取代一次或多次。
R5a代表选自以下的基团：
卤素-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-；
R6代表选自以下的基团：
C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、-(CH2)q-(C3-C6-环烷基)、-(CH2)q-芳基；
所述基团任选地被取代基相同地或不同地取代一次或多次，所述取代基选自：
氟代-；
R9和R7,
与它们所连接的氮原子一起，
代表3-10元杂环烷基-基团；
q代表1的整数；
且
t代表1的整数。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物：
其中：
A选自：
其中*代表与氮原子的连接点，且**代表与R1基团的连接点；
R1代表苯基基团
- 其被取代基相同地或不同地取代一次或多次，所述取代基选自：
-OH、-N(H)C(=O)R6、-NH2、-C(=O)N(H)R6；
且
- 其任选地被C1-C6-烷基-基团相同地或不同地取代一次或多次；
R2代表氢原子或苯基基团；所述苯基基团被取代基相同地或不同地取代一次或多次，所述取代基选自：
卤素-、氰基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、-NR9R7、-C(=O)NR9R7、R9-S(=O)2-；
或者
R2代表：
其中*指示所述基团与分子的其余部分的连接点；
B代表5-6元杂环；其任选地被C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-相同地或不同地取代一次或多次。
R5a代表选自以下的基团：
卤素-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-；
R6代表选自以下的基团：
C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、-(CH2)q-(C3-C6-环烷基)、-(CH2)q-芳基；
所述基团任选地被取代基相同地或不同地取代一次或多次，所述取代基选自：
氟代-、甲基-；
R9和R7,
与它们所连接的氮原子一起，
代表3-10元杂环烷基-基团；
q代表1的整数；
且
t代表1的整数。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物：
其中：
A代表
其中*代表与氮原子的连接点，且**代表与R1基团的连接点；
R1代表苯基基团
- 其被取代基取代一次，所述取代基选自：
-N(H)C(=O)R6、-C(=O)N(H)R6；
R2代表苯基基团；所述苯基基团被取代基相同地或不同地取代一次或多次，所述取代基选自：
卤素-、羟基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、-NR9R7、-C(=O)N(H)R9、-C(=O)NR9R7、R9-S-、R9-S(=O)-、R9-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R9、-N(R7)S(=O)R9、-S(=O)N(H)R9、-S(=O)NR9R7、-N(H)S(=O)2R9、-N(R7)S(=O)2R9、-S(=O)2N(H)R9、-S(=O)2NR9R7、-S(=O)(=NR9)R7、-S(=O)(=NR7)R9或-N=S(=O)(R9)R7；
或者
R2代表
其中*指示所述基团与分子的其余部分的连接点；
B代表4-6元杂环；其任选地被卤素-、-CN、-OH、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R8-(C1-C6-烷氧基)-、R8-O-、-NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、(C3-C6-环烷基)-(CH2)n-O-相同地或不同地取代一次或多次；
每个R5a
独立地代表选自以下的基团：
卤素-、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R8-(C1-C6-烷氧基)-、R8-O-、-NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、(C3-C6-环烷基)-(CH2)n-O-；
R6代表选自以下的基团：
C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3-10元杂环烷基-、芳基-、杂芳基-、-(CH2)q-(C3-C6-环烷基)、-(CH2)q-杂芳基、-(CH2)q-(3-10元杂环烷基)、-(CH2)q-芳基；
所述基团任选地被取代基相同地或不同地取代一次或多次，所述取代基选自：
卤素-、羟基-、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R8-(C1-C6-烷基)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-、R8-(C1-C6-烷氧基)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R8-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-、R8-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-O-、芳基-、R8-O-、-C(=O)R8、-C(=O)O-R8、-OC(=O)-R8、-N(H)C(=O)R8、-N(R7)C(=O)R8、-N(H)C(=O)NR8R7、-N(R7)C(=O)NR8R7、-NR8R7、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R8、-N(R7)S(=O)R8、-S(=O)N(H)R8、-S(=O)NR8R7、-N(H)S(=O)2R8、-N(R7)S(=O)2R8、-S(=O)2N(H)R8、-S(=O)2NR8R7、-S(=O)(=NR8)R7、-S(=O)(=NR7)R8、-N=S(=O)(R8)R7；
R7代表氢原子、C1-C6-烷基-或C3-C6-环烷基-基团；
R8代表氢原子、C1-C6-烷基-或C3-C6-环烷基-基团；
R9代表C1-C6-烷基-基团；
或者
R9和R7,
与它们所连接的氮原子一起，
代表3-10元杂环烷基-基团；
n、m、p
彼此独立地代表0、1、2、3、4或5的整数；
q代表1的整数；
且
t代表0、1或2的整数。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物：
其中：
A选自：
其中*代表与氮原子的连接点，且**代表与R1基团的连接点；
R1代表
其中*指示所述基团与分子的其余部分的连接点；
R2代表苯基，其被取代基相同地或不同地取代一次或多次，所述取代基选自：
卤素-、氰基-、C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、-NR9R7、-C(=O)NR9R7、R9-S(=O)2-；
或者
R2代表：
其中*指示所述基团与分子的其余部分的连接点；
R5a代表C1-C3-烷氧基-或卤代-C1-C3-烷氧基-基团；
R6a代表
基团；
其中*指示所述基团与分子的其余部分的连接点；其中所述基团任选地被卤素原子或甲基-基团相同地或不同地取代一次或多次；
R7代表氢原子、C1-C6-烷基-或C3-C6-环烷基-基团；
R8代表氢原子、C1-C6-烷基-或C3-C6-环烷基-基团；
R9代表C1-C6-烷基-基团；
或者
R9和R7,
与它们所连接的氮原子一起，
代表3-10元杂环烷基-基团；
且
R10代表选自以下的基团：C1-C3-烷基-、羟基-C1-C3-烷基-、N(H)(R8)-C1-C3-烷基-。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物：
其中：
A代表
其中*代表与氮原子的连接点，且**代表与R1基团的连接点；
R1代表
其中*指示所述基团与分子的其余部分的连接点；
R2代表选自以下的基团：
其中*指示所述基团与分子的其余部分的连接点。
本发明涵盖在本文下面的实施例部分中公开的通式(I)的化合物。
在上述方面的上述实施方案的一个实施方案中，本发明涉及任意式(I)的化合物的立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或其盐，或它们的混合物。
根据另一个方面，本发明涵盖制备本发明的化合物的方法，所述方法包括如本文实验部分中描述的步骤。
本发明还涉及含有一种或多种本发明的化合物的药物组合物。这些组合物可用于通过施用给有此需要的患者而实现所需的药理学作用。就本发明的目的而言，患者为需要对于具体病症或疾病的治疗的哺乳动物，包括人。因此，本发明包括药物组合物，其包含药学上可接受的载体和药学上有效量的本发明的化合物或其盐。药学上可接受的载体优选为在与活性成分的有效活性相一致的浓度下对患者相对无毒且无害、使可归于载体的任意副作用不损害活性成分的有益作用的载体。药学上有效量的化合物优选为对正在治疗的具体病症产生结果或施加影响的量。本发明的化合物可使用任意有效的常规剂量单位形式与本领域公知的药学上可接受的载体一起施用，所述剂量单位形式包括通过口服、肠胃外、局部、鼻、眼（ophthalmically）、眼睛（optically）、舌下、直肠、阴道等的速释制剂、缓释制剂和定时释放制剂。
本发明的化合物可作为单独的药学试剂施用或与一种或多种其它药学试剂联合施用（在所述组合不产生不可接受的不利效果的情况下）。本发明还涉及此类组合。例如，本发明的化合物可与已知的抗过度增殖剂或其它适应症试剂等及其混合物或其组合联合。其它适应症试剂包括，但不限于，抗血管生成剂、有丝分裂抑制剂、烷基化剂、抗代谢物、嵌入DNA的抗生素、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、生物响应调节剂或抗激素。
优选的另外的药学试剂是：131I-chTNT、阿巴瑞克、阿比特龙、阿柔比星、阿地白介素、阿仑珠单抗、阿利维A酸、六甲蜜胺、氨鲁米特、氨柔比星、安吖啶、阿那曲唑、阿格拉宾、三氧化二砷、天门冬酰胺酶、阿扎胞苷、巴利昔单抗、BAY 80-6946、BAY 1000394、BAY 86-9766 (RDEA 119)、贝洛替康、苯达莫司汀、贝伐珠单抗、贝沙罗汀、比卡鲁胺、比生群、博来霉素、硼替佐米、布舍瑞林、白消安、卡巴他赛、亚叶酸钙、左亚叶酸钙、卡培他滨、卡铂、卡莫氟、卡莫司汀、卡妥索单抗、塞来考昔、西莫白介素、西妥昔单抗、苯丁酸氮芥、氯地孕酮、氮芥、顺铂、克拉屈滨、氯屈膦酸、氯法拉滨、crisantaspase、环磷酰胺、环丙特龙、阿糖胞苷、达卡巴嗪、更生霉素、促红血球生成素α、达沙替尼、柔红霉素、地西他滨、地加瑞克、地尼白介素2、地舒单抗、地洛瑞林、二溴螺氯铵、多西他赛、去氧氟尿苷、多柔比星、多柔比星+ 雌酮、依库珠单抗、依屈洛单抗、依利醋铵、艾曲泊帕、内皮他丁、依诺他滨、表柔比星、环硫雄醇、红细胞生成素α、红细胞生成素β、依他铂、艾立布林、厄洛替尼、雌二醇、雌莫司汀、依托泊苷、依维莫司、依西美坦、法倔唑、非格司亭、氟达拉滨、氟尿嘧啶、氟他胺、福美坦、福莫司汀、氟维司群、硝酸镓、加尼瑞克、吉非替尼、吉西他滨、吉妥珠单抗、glutoxim、戈舍瑞林、二盐酸组胺、组氨瑞林、羟基脲、I-125种子、伊班膦酸、替伊莫单抗、伊达比星、异环磷酰胺、伊马替尼、咪喹莫特、英丙舒凡、干扰素α、干扰素β、干扰素γ、伊匹木单抗、伊立替康、伊沙匹隆、兰瑞肽、拉帕替尼、来那度胺、来格司亭、香菇多糖、来曲唑、亮丙瑞林、左旋咪唑、利舒脲、洛铂、洛莫司汀、氯尼达明、马索罗酚、甲羟孕酮、甲地孕酮、美法仑、美雄烷、巯嘌呤、甲氨蝶呤、甲氧沙林、氨基乙酰丙酸甲酯、甲睾酮、米法莫肽、米替福新、米立铂、二溴甘露醇、米托胍腙、二溴卫矛醇、丝裂霉素、米托坦、米托蒽醌、奈达铂、奈拉滨、尼洛替尼、尼鲁米特、尼妥珠单抗、尼莫司汀、尼曲吖啶、奥法木单抗、奥美拉唑、奥普瑞白介素、奥沙利铂、p53基因治疗、紫杉醇、帕利夫明、钯-103种子、帕米磷酸、帕木单抗、帕唑帕尼、培门冬酶、PEG-红细胞生成素β(甲氧基PEG-红细胞生成素β)、培非司亭、聚乙二醇干扰素α-2b、培美曲塞、喷他佐辛、喷司他丁、培洛霉素、培磷酰胺、毕西巴尼、吡柔比星、普乐沙福、普卡霉素、聚氨葡糖、聚磷酸雌二醇、多糖-K、卟吩姆钠、普拉曲沙、泼尼莫司汀、丙卡巴肼、喹高利特、雷洛昔芬、雷替曲塞、雷莫司汀、雷佐生、瑞戈非尼、利塞膦酸、利妥昔单抗、罗米地新、罗米司亭、沙格司亭、sipuleucel-T、西佐喃、索布佐生、甘氨双唑钠、索拉非尼、链佐星、舒尼替尼、他拉泊芬、他米巴罗汀、他莫昔芬、他索那敏、替西白介素、替加氟、替加氟+ 吉美拉西+ 奥替拉西、替莫泊芬、替莫唑胺、坦罗莫司、替尼泊苷、睾酮、替曲膦、沙利度胺、塞替派、胸腺法新、硫鸟嘌呤、托珠单抗、托泊替康、托瑞米芬、托西莫单抗、曲贝替定、曲妥珠单抗、曲奥舒凡、维A酸、曲洛司坦、曲普瑞林、曲磷胺、色氨酸、乌苯美司、戊柔比星、凡他尼布、伐普肽、威罗菲尼、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春氟宁、长春瑞滨、伏林司他、伏氯唑、钇-90玻璃微球、净司他丁、净司他丁斯酯、唑来膦酸、佐柔比星。
可加入组合物的任选的抗过度增殖剂包括，但不限于，在第11版的Merck Index,(1996)（特此通过引用并入）中关于癌症化疗药物方案所列举的化合物，诸如门冬酰胺酶、博来霉素、卡铂、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、顺铂、左旋门冬酰胺酶、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、更生霉素、柔红霉素、多柔比星(阿霉素)、表柔比星、依托泊苷、5-氟尿嘧啶、六甲蜜胺、羟基脲、异环磷酰胺、伊立替康、醛氢叶酸、洛莫司汀、氮芥、6-巯嘌呤、美司钠、甲氨蝶呤、丝裂霉素C、米托蒽醌、泼尼松龙、泼尼松、丙卡巴肼、雷洛昔芬、链佐星、他莫昔芬、硫鸟嘌呤、托泊替康、长春碱、长春新碱和长春地辛。
适合于与本发明的组合物一起使用的其它抗过度增殖剂包括，但不限于：在Goodman和Gilman的The Pharmacological Basis of Therapeutics (第九版), Molinoff等人编著, McGraw-Hill出版, 第1225-1287页(1996)(其特此通过引用并入)中被认可用于治疗肿瘤疾病的那些化合物，诸如氨鲁米特、L-门冬酰胺酶、硫唑嘌呤、5-氮胞苷克拉屈滨、白消安、己烯雌酚、2',2'-二氟脱氧胞苷、多西他赛、赤式-羟基壬基腺嘌呤、炔雌醇、5-氟脱氧尿苷、单磷酸5-氟脱氧尿苷、磷酸氟达拉滨、氟甲睾酮、氟他胺、己酸羟孕酮、伊达比星、干扰素、醋酸甲羟孕酮、乙酸甲地孕酮、美法仑、米托坦、紫杉醇、喷司他丁、N-膦酰基乙酰基-L-天冬氨酸(PALA)、普卡霉素、司莫司汀、替尼泊苷、丙酸睾酮、塞替派、三甲基蜜胺、尿苷和长春瑞滨。
适合于与本发明的组合物一起使用的其它抗过度增殖剂包括，但不限于，其它抗癌剂如埃博霉素及其衍生物、伊立替康、雷洛昔芬和托泊替康。
本发明的化合物还可与蛋白质治疗剂联合施用。适用于治疗癌症或其它血管生成障碍以及适合与本发明的组合物一起使用的这类蛋白质治疗剂包括，但不限于，干扰素(例如，干扰素α、β或γ)、超激动型单克隆抗体（supraagonistic monoclonal antibodies）、Tuebingen、TRP-1蛋白疫苗、Colostrinin、抗-FAP抗体、YH-16、吉妥珠单抗、英夫利昔单抗、西妥昔单抗、曲妥珠单抗、地尼白介素2、利妥昔单抗、胸腺素α1、贝伐珠单抗、美卡舍明、林美卡舍明、奥普瑞白介素、那他珠单抗、rhMBL、MFE-CP1 + ZD-2767-P、ABT-828、ErbB2-特异性的免疫毒素、SGN-35、MT-103、rinfabate、AS-1402、B43-染料木黄酮、基于L-19的放射免疫治疗剂、AC-9301、NY-ESO-1疫苗、IMC-1C11、CT-322、rhCC10、r(m)CRP、MORAb-009、阿维库明、MDX-1307、Her-2疫苗、APC-8024、NGR-hTNF、rhH1.3、IGN-311、内皮他丁、伏洛昔单抗、PRO-1762、来沙木单抗、SGN-40、培妥珠单抗、EMD-273063、L19-IL-2融合蛋白、PRX-321、CNTO-328、MDX-214、替加泊肽、CAT-3888、拉贝珠单抗、发射α-粒子的放射性同位素连接的林妥珠单抗、EM-1421、HyperAcute疫苗、西莫白介素单抗、加利昔单抗、HPV-16-E7、Javelin-前列腺癌、Javelin-黑素瘤、NY-ESO-1疫苗、EGF疫苗、CYT-004-MelQbG10、WT1肽、奥戈伏单抗、奥法木单抗、扎芦木单抗、贝辛白介素、WX-G250、Albuferon、阿柏西普、地舒单抗、疫苗、CTP-37、依芬古单抗或131I-chTNT-1/B。可用作蛋白质治疗剂的单克隆抗体包括，但不限于，莫罗单抗-CD3、阿昔单抗、依屈洛单抗、达克珠单抗、吉妥珠单抗、阿仑珠单抗、ibritumomab、西妥昔单抗、贝伐单抗、依法珠单抗、阿达木单抗、奥马佐单抗、莫罗单抗-CD3、利妥昔单抗、达克珠单抗、曲妥珠单抗、帕利珠单抗、巴利昔单抗和英夫利昔单抗。
通常，细胞毒素剂和/或细胞生长抑制剂与本发明的化合物或组合物结合使用将可：
(1) 与单独任一药剂的施用相比，在减少肿瘤生长或甚至消除肿瘤方面产生更好的效力，
(2) 提供更少量的所施用的化学治疗剂的施用，
(3) 提供这样的化学疗法治疗：其在患者中被良好地耐受，且与用单一药剂化学疗法和某些其它组合疗法所观察到的效果相比，具有更少的有害药理学并发症，
(4) 治疗哺乳动物（尤其是人类）中的更广谱的不同癌症类型，
(5) 使得在所治疗的患者中的应答率更高，
(6) 与标准化学疗法治疗相比，在所治疗的患者中提供更长的存活时间，
(7) 提供更长的肿瘤进展时间，和/或
(8) 与其中其它癌症药剂组合产生拮抗效应的已知情况相比，产生至少与单独使用所述药剂的结果一样好的效力和耐受性结果。
因此，根据另一方面，本发明涵盖了用于治疗或预防上述疾病的如在本文中描述和定义的通式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐--特别为其药学上可接受的盐--或它们的混合物。
因此，本发明的另一个具体方面是上述通式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐--特别为其药学上可接受的盐--或它们的混合物用于预防或治疗疾病的用途。
因此，本发明的另一个具体方面是上述通式(I)的化合物用于制备治疗或预防疾病的药物组合物的用途。
在前述两段中所提到的疾病是不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎性应答的疾病，或伴随有不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎性应答的疾病，特别是其中所述不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎性应答是由Mps-1介导的疾病，例如血液肿瘤、实体瘤和/或其转移灶，例如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、包括脑肿瘤和脑转移灶在内的头和颈部肿瘤、包括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤在内的胸部肿瘤、胃肠肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺肿瘤和其它妇科肿瘤、包括肾脏肿瘤、膀胱肿瘤和前列腺肿瘤在内的泌尿系统肿瘤、皮肤肿瘤以及肉瘤，和/或它们的转移灶。
本发明上下文中的术语“不适当的”，具体在本文中使用的“不适当的细胞免疫应答，或不适当的细胞炎性应答”的上下文中的术语“不适当的”，应当理解为优选是指低于或大于正常的应答，且其与所述疾病的病理学相关、或者引起或导致所述疾病的病理学。
优选地，所述用途是治疗或预防疾病，其中所述疾病为血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移灶。
本发明涉及使用本发明的化合物及其组合物治疗哺乳动物过度增殖性障碍的方法。化合物可用于对细胞增殖和/或细胞分裂实现抑制、阻断、减少、降低等，和/或产生凋亡。该方法包括向需要其的哺乳动物（包括人）给予有效治疗所述障碍的量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、多晶型物、代谢物、水合物、溶剂合物或酯等。过度增殖性障碍包括，但不限于，例如，银屑病、瘢痕瘤以及其它影响皮肤的增生、良性前列腺增生(BPH)、实体瘤，如乳腺癌、呼吸道癌、脑癌、生殖器官癌、消化道癌、泌尿道癌、眼癌、肝癌、皮肤癌、头颈癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌及其远端转移灶。那些障碍还包括淋巴瘤、肉瘤和白血病。
乳腺癌的例子包括，但不限于，浸润性导管癌、浸润性小叶癌、原位导管癌和原位小叶癌。
呼吸道癌的例子包括，但不限于，小细胞肺癌和非小细胞肺癌，以及支气管腺瘤和胸膜肺母细胞瘤。
脑癌的例子包括，但不限于，脑干和下丘脑(hypophtalmic)神经胶质瘤、小脑和大脑星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、室管膜瘤，以及神经外胚层瘤和松果体瘤。
男性生殖器官的肿瘤包括，但不限于，前列腺癌和睾丸癌。女性生殖器官的肿瘤包括，但不限于，子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌、阴道癌和外阴癌，以及子宫的肉瘤。
消化道肿瘤包括，但不限于，肛门癌、结肠癌、结肠直肠癌、食管癌、胆囊癌、胃癌、胰腺癌、直肠癌、小肠癌和唾液腺癌。
泌尿道肿瘤包括，但不限于，膀胱癌、阴茎癌、肾癌、肾盂癌、输尿管癌、尿道癌和人乳头状肾癌。
眼癌包括，但不限于，眼内黑素瘤和视网膜母细胞瘤。
肝癌的例子包括，但不限于，肝细胞癌(具有或不具有纤维板层变异体的肝细胞癌)、胆管癌(肝内胆管癌)和混合的肝细胞胆管癌。
皮肤癌包括，但不限于，鳞状细胞癌、卡波西肉瘤、恶性黑素瘤、梅克尔细胞皮肤癌和非黑素瘤皮肤癌。
头颈癌包括，但不限于，喉癌、下咽癌、鼻咽癌、口咽癌、唇癌和口腔癌以及鳞状细胞。淋巴瘤包括，但不限于，AIDS-相关的淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、霍奇金病，和中枢神经系统的淋巴瘤。
肉瘤包括，但不限于，软组织的肉瘤、骨肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、淋巴肉瘤和横纹肌肉瘤。
白血病包括，但不限于，急性髓性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病和毛细胞性白血病。
这些障碍已在人类中确定地表征，而且也在其它哺乳动物中存在类似的病因学，并可通过给予本发明的药物组合物而治疗。
本文通篇所述的术语“治疗（treating或treatment）”以常规方式使用，例如，管理或照顾对象以抵抗、减轻、减少、缓解、改善疾病或障碍（例如癌）的状况等。
本发明还提供了治疗与异常的丝裂原细胞外激酶活性相关的障碍的方法，所述障碍包括，但不限于，中风、心力衰竭、肝肿大、心肥大、糖尿病、阿尔茨海默病、囊性纤维化、异种移植物排斥症状、感染性休克或哮喘。
有效量的本发明的化合物可用于治疗此类障碍，包括以上背景技术部分中所提及的那些疾病(例如，癌症)。尽管如此，此类癌症和其它疾病可用本发明的化合物进行治疗，不论作用机制和/或激酶和障碍之间的关系如何。
短语“异常的激酶活性”或“异常的酪氨酸激酶活性”包括编码激酶的基因或其编码的多肽的任意异常表达或活性。此类异常的活性的例子包括，但不限于，基因或多肽的过度表达；基因扩增；产生组成活性或过度活性的激酶活性的突变；基因突变、缺失、置换、添加等。
本发明还提供了抑制激酶活性（尤其是丝裂原细胞外激酶活性）的方法，包括施用有效量的本发明的化合物，包括其盐、多晶型物、代谢物、水合物、溶剂合物，及其非对映异构体形式。激酶活性可在细胞中抑制（例如，体外），或在哺乳动物对象（尤其是需要治疗的人患者）的细胞中抑制。
实验部分
以下表列出了在本段落中和在实施例部分中使用的缩写。
缩写 含义
BINAP 2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘
rac-BINAP rac-(2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘
(R)-BINAP (R)-(2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
h 小时
HATU N-[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐
HPLC, LC 高效液相色谱法
Hünig碱 N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺
M 体积摩尔浓度(M = mol/L)
min 分钟
MS 质谱法
NMR 核磁共振
NMP N-甲基吡咯烷酮
Pd(OAc)2 乙酸钯
PdCl2(PPh3)2 二氯双(三苯基膦)钯(II)
Pd(dba)2 (1E,4E)-1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮- 钯(2:1)
Pd2dba3 三(二亚苄基丙酮)​二钯(0)
Pd(dppf)Cl2 二氯[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)
Pd(dppf)Cl2. CH2Cl2 二氯[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加成化合物
Pd-Brett-Phos-pre-cat 氯[2-(二环己基膦基)-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'-三异丙基-1,1'-联苯][2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)
Pd-tBu-X-Phos-pre-cat 氯(2-二叔丁基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II),
Pd-X-Phos-pre-cat 氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)甲基-叔丁基醚加成化合物
PPh3 三苯基膦
P(oTol)3 三-邻-甲苯基膦
Rac 外消旋的
Rt 保留时间
r.t. 室温
TBAF 四丁基氟化铵
TBTU N-[(1H-苯并三唑-1-基氧基)(二甲基氨基)亚甲基]-N-甲基甲铵四氟硼酸盐
THF 四氢呋喃
TFA 三氟乙酸
X-Phos 2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯
NMR峰形式按照其在谱图中的出现进行说明，不考虑可能的高阶效应。
以下所述的方案和程序例示了本发明通式(I)的化合物的一般合成路线，并且其不意图是限制性的。本领域技术人员清楚，方案中例示的转化的次序可以多种方式改变。因此，方案中例示的转化的次序不意图是限制性的。此外，任意取代基R1、R2、R5a、R5b、R6、R7、R8或R9的互变可以在所例示的转变之前和/或之后实现。这些改变可为，如引入保护基团、保护基团的裂解、官能团的还原或氧化、卤化、金属化、取代或本领域技术人员已知的其它反应。这些转化包括引入允许取代基进一步互变的官能团的那些转化。适当的保护基团及其引入和裂解是本领域技术人员公知的(参见例如T.W. Greene和P.G.M. Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis, 第3版, Wiley 1999)。在随后的段落中描述具体实施例。
第一个反应方案在下文中列出：
本发明的通式(I)的化合物的合成
方案1
其中A、R1和R2如在上文中关于通式(I)的化合物所定义，且Y代表离去基团，诸如例如卤素原子或三氟甲基磺酰氧基或九氟代丁基磺酰氧基基团，且Z代表合适的官能团，借此R1-Z化合物的R1可通过偶联反应偶联至化合物(4)的带有Y的碳原子上，从而用所述R1基团替代所述Y。式R2-Y的许多芳基卤化物可市售获得。通式结构R1a-Z和R1-Z的试剂可以例如为芳基硼酸或芳基硼酸酯。通式结构R1a-Z和R1-Z的许多此类试剂也可市售获得。通式结构R1a-Z和R1-Z的试剂可由芳基卤化物制得[参见例如K.L. Billingslay, T.E. Barde, S.L Buchwald, Angew. Chem. 2007, 119, 5455或T.Graening, Nachrichten aus der Chemie, 2009年1月, 57, 34]。
R1a可以在一个或几个步骤中转化成R1。通常，R1a可以是受保护的苯基-胺，特别是-苯基-NH-Boc或苯基-甲酸、[-苯基-C(O)OH]或-苯基-甲酸酯[-苯基-C(O)O-烷基]。例如，当R1a是-NH2取代基所结合的苯基时，可以允许该-NH2取代基与通式R1b-X (7a)的化合物反应，其中R1b是-C(=O)R6或-C(=O)NR6R7 (R6和R7如在权利要求书中所定义的本发明的通式(I)的化合物所定义)，且X是合适的官能团(例如-OH、-O-C1-C6-烷基或卤素原子)，借此可以将R1b-X化合物(7a)的R1b经由偶联反应（诸如例如酰胺偶联反应）偶联到与化合物(7)的苯基R1a结合的-NH2取代基上，由此用所述R1a替换所述X，从而提供本发明的通式(I)的化合物。
可以如下将通式(3)的中间体转化成通式(4)的中间体：在有合适的碱（例如，例如NaOtBu或碳酸铯或磷酸钾）和合适的催化剂/配位体系统（例如Pd2(dba)3/rac-BINAP、Pd2dba3/X-Phos、Pd2dba3/tBu-X-Phos、Pd2dba3/Brett-Phos、Pd-X-Phos-pre-cat/X-Phos、Pd-tBu-X-Phos-pre-cat/tBu-X-Phos、Pd-Brett-Phos-pre-cat/Brett-Phos）存在下，在合适的溶剂（诸如THF、甲苯、二甲苯、DME或NMP、或这些溶剂的混合物）中，在室温至200℃范围内的温度，与合适的芳基化合物R2-Y（优选芳基溴或芳基碘或例如三氟甲基磺酸芳酯或九氟丁基磺酸芳酯）反应。本领域技术人员会认识到，反应条件的适当选择，诸如温度、溶剂和催化剂系统的选择，对于在通式(3)的中间体的氨基处的优选的衍生化而言是至关重要的。
可替换地，可以如下将通式(3)的中间体转化成通式(4)的中间体：在有合适的碱（例如，例如氢化钠）存在下，在合适的溶剂（诸如THF、DMF、DME或NMP，优选THF或NMP或这些溶剂的混合物）中，在室温至200℃范围内的温度（优选130℃），在微波容器中，与合适的苯基或吡啶基化合物R2-Y（优选苯基氯，且更优选2-氯-吡啶类或6-氯-吡啶类）反应。
可以如下将通式(4)的中间体转化成通式(I)的化合物：在有合适的催化剂系统（如例如Pd(OAc)2和P(oTol)3、或PdCl2(PPh3)2和PPh3）和合适的碱（如例如碳酸钾水溶液）存在下，在合适的溶剂（如例如THF、DME、乙醇或1-丙醇或这些溶剂的混合物）中，在室温至200℃范围内的温度（优选所使用的溶剂的沸点），与合适的试剂（如例如硼酸衍生物）反应。
在合成通式(I)的化合物的替代路线中，可以在有合适的催化剂系统（如例如Pd(OAc)2和P(oTol)3、或PdCl2(PPh3)2和PPh3）和合适的碱（如例如碳酸钾水溶液）存在下在合适的溶剂（如例如THF、DME、乙醇或1-丙醇或这些溶剂的混合物）中在室温至200℃范围内的温度（优选所使用的溶剂的沸点）使通式(3)的中间体与合适的试剂（如例如硼酸衍生物）反应，以提供通式(5)的中间体。
可以如下将通式(5)的中间体转化成通式(I)的化合物：在有合适的碱（例如，例如NaOtBu或碳酸铯或磷酸钾）和合适的催化剂/配位体系统（例如Pd2(dba)3/rac-BINAP、Pd2dba3/X-Phos、Pd2dba3/tBu-X-Phos、Pd2dba3/Brett-Phos、Pd-X-Phos-pre-cat/X-Phos、Pd-tBu-X-Phos-pre-cat/tBu-X-Phos、Pd-Brett-Phos-pre-cat/Brett-Phos）存在下，在合适的溶剂（诸如THF、甲苯、二甲苯、DME或NMP或这些溶剂的混合物）中，在室温至200℃范围内的温度，与合适的苯基或吡啶基化合物R2-Y（优选溴化物、碘化物、三氟甲基磺酸酯或九氟丁基磺酸酯）反应。
也如在方案1中所示，是合成通式(I)的化合物的另一个替代路线：通过如上面关于通式(5)的中间体的合成描述的偶联反应（由此用所述R1a基团替代通式(3)的中间体的所述Y），可以将通式(3)的中间体转化成通式(6)的中间体。
然后可以通过如上面关于通式(4)的中间体的合成描述的偶联反应（由此在NH和所述R2基团之间形成键），将通式(6)的中间体转化成通式(7)的中间体。然后可以通过一个或多个另外的转化将通式(7)的中间体转化成通式(I)的化合物。这些可以是各种修饰，诸如保护基团的裂解、官能团的还原或氧化、卤化、金属化、取代或本领域技术人员已知的其它反应，例如酰胺键的形成、脲的形成、或磺酰胺的形成，由此将R1a转化成所述R1基团。
另外，可以通过一个或多个另外的转化将通式(6)的中间体转化成通式(5)的中间体。这些可以是各种修饰，诸如保护基团的裂解、官能团的还原或氧化、卤化、金属化、取代或本领域技术人员已知的其它反应，例如酰胺键的形成、脲的形成、或磺酰胺的形成，由此将R1a转化成所述R1基团。
然后可以通过如上面关于通式(4)的中间体的合成描述的偶联反应（由此在NH和所述R2基团之间形成键），将通式(5)的中间体转化成通式(I)的化合物。
根据本发明方法所制备的化合物和中间体可能需要纯化。有机化合物的纯化是本领域技术人员公知的，且可存在数种纯化相同化合物的方式。在某些情况下，纯化可不是必需的。在某些情况下，化合物可通过结晶纯化。在某些情况下，杂质可使用合适的溶剂搅拌出。在某些情况下，化合物可通过色谱法（尤其是快速色谱法）进行纯化，使用例如预填充硅胶柱（例如得自Separtis）诸如Isolute®Flash硅胶(硅胶色谱法)，或Isolute®Flash NH2硅胶(氨基相-硅胶色谱法)联用合适的色谱系统诸如Flashmaster II (Separtis)或Isolera系统(Biotage)和洗脱液，例如，己烷/乙酸乙酯或DCM/甲醇的梯度。在某些情况下，化合物可通过制备型HPLC进行纯化，使用例如装有二极管阵列检测器和/或在线电喷雾电离质谱仪的Waters自动纯化仪，其联用合适的预填充反相柱和洗脱剂，如水和乙腈的梯度（其可以含有添加剂如三氟乙酸、甲酸或氨水）。
使用ACD/Name Batch 12.00版或ACD/Name Batch 12.01版，产生化合物的名称。使用ACD/Name Batch 12.00版，产生表格格式的化合物名称。
在本文中，特别是在实验部分中，关于本发明的中间体和实施例的合成，当提及化合物作为与对应的碱或酸形成的盐形式时，所述盐形式（如通过各种制备和/或纯化方法所得到的）的精确化学计量组成在大多数情况下是未知的。
除非另有说明，否则对于化学名称或结构式的后缀诸如“盐酸盐”、“三氟乙酸盐”、“钠盐”或“x HCl”、“x CF3COOH”、“x Na+”，例如，应理解为不是化学计量的说明，而仅仅作为盐形式。
这类似地适用于这样的情况：其中通过所述的制备和/或纯化方法已经得到作为溶剂合物，诸如具有(如果确定的话)未知化学计量组成的水合物的合成中间体或实施例化合物或其盐。
HPLC方法：
方法1：
仪器: Waters Acquity UPLCMS ZQ4000；柱: Acquity UPLC BEH C18 1.7µm, 50x2.1mm；洗脱液A: 水+ 0.05体积%甲酸, 洗脱液B: 乙腈+ 0.05体积%甲酸梯度: 0-1.6 min 1-99%B, 1.6-2.0 min 99%B；流速：0.8 mL/min；温度: 60℃；注射: 2µL; DAD扫描：210-400 nm; ELSD。
方法2：
仪器: Waters Acquity UPLCMS SQD 3001；柱: Acquity UPLC BEH C18 1.7µm, 50x2.1mm；洗脱液A: 水+ 0.1体积%甲酸(95%), 洗脱液B: 乙腈, 梯度: 0-1.6 min 1-99%B, 1.6-2.0 min 99%B；流速：0.8 mL/min；温度: 60℃；注射: 2µL; DAD扫描：210-400 nm; ELSD。
方法3：
仪器: Waters Acquity UPLCMS SQD；柱: Acquity UPLC BEH C18 1.7µm, 50x2.1mm；洗脱液A: 水+ 0.05体积%甲酸(95%), 洗脱液B: 乙腈+ 0.05体积%甲酸(95%), 梯度: 0-1.6 min 1-99%B, 1.6-2.0 min 99%B；流速：0.8 mL/min；温度: 60℃；注射: 2µL; DAD扫描：210-400 nm; ELSD。
方法4：
仪器: Waters Acquity UPLC-MS SQD；柱: Acquity UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm；洗脱液A: 水+ 0.1体积%甲酸(99%), 洗脱液B: 乙腈；梯度: 0-1.6 min 1-99%B, 1.6-2.0 min 99%B；流速：0.8 mL/min；温度: 60℃；注射: 2µL; DAD扫描：210-400 nm; ELSD。
方法5：
仪器: Waters Acquity UPLCMS SQD 3001；柱: Acquity UPLC BEH C18 1.7µm, 50x2.1mm；洗脱液A: 水+ 0.2 vol.%氨(32%), 洗脱液B: 乙腈, 梯度: 0-1.6 min 1-99%B, 1.6-2.0 min 99%B；流速：0.8 mL/min；温度: 60℃；注射: 2µL; DAD扫描：210-400 nm; ELSD。
方法6
仪器: Waters Acquity UPLC-MS SQD；柱: Acquity UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm；洗脱液A: 水+ 0.2体积%氨(32%), 洗脱液B: 乙腈；梯度: 0-1.6 min 1-99%B, 1.6-2.0 min 99%B；流速：0.8 mL/min；温度：60℃；注射: 2µl; DAD扫描：210-400 nm; ELSD。
方法7
仪器: Waters Acquity UPLC-MS ZQ；柱: Acquity UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm；洗脱液A: 水+ 0.1体积%甲酸(99%), 洗脱液B: 乙腈；梯度: 0-1.6 min 1-99%B, 1.6-2.0 min 99%B；流速：0.8 mL/min；温度: 60℃；注射: 2µl; DAD扫描：210-400 nm; ELSD。
方法8：
仪器: Waters Acquity UPLCMS SQD；柱: Acquity UPLC BEH C18 1.7µm, 50x2.1mm；洗脱液A: 水+ 0.2体积%氨(32%), 洗脱液B: 乙腈；梯度: 0-1.6 min 1-99%B, 1.6-2.0 min 99%B；流速：0.8 mL/min；温度: 60℃；注射: 2µl; DAD扫描：210-400 nm; ELSD。
中间体
中间体实施例01.01.
[(6-溴哒嗪-3-基)硫代氨基甲酰基]氨基甲酸乙酯
将乙氧基羰基异硫氰酸酯(9.12 g)加入6-溴哒嗪-3-胺(11 g)在二氧杂环己烷(113 mL)中的搅拌溶液中。将混合物在室温搅拌16 h。沉淀出白色固体。加入己烷(110 mL)，并通过过滤收集白色固体，得到16.6 g标题化合物。
中间体实施例01.02.
6-溴[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪-2-胺
将盐酸羟胺(13.7 g)悬浮于甲醇(70 mL)中，并在室温加入乙醇(70 mL)和Hünig碱(20.5 mL)。将混合物加热至60℃，逐份加入[(6-溴哒嗪-3-基)硫代氨基甲酰基]氨基甲酸乙酯(10.0 g)，并将混合物在60℃搅拌2 h。沉淀出固体并通过过滤进行收集。将固体与氢氧化钠水溶液(100 mL, c = 1M)一起搅拌1 h。将固体通过过滤进行收集，并用水洗涤和真空中干燥，得到5.1 g标题化合物。
中间体实施例01.03.
[4-(2-氨基[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪-6-基)苯基]氨基甲酸叔丁酯
向6-溴[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪-2-胺(5.0 g)在1-丙醇(135 mL)中的搅拌溶液中加入2M碳酸钾溶液(35 mL)、{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]苯基}硼酸(6.1 g)、三苯基膦(306 mg)和PdCl2(PPh3)2 (953 mg)。将混合物加热至回流保持1h。加入另外的三苯基膦(306 mg)和PdCl2(PPh3)2 (953 mg)，并将混合物加热至回流保持1h。将混合物在室温搅拌16 h，沉淀出固体并通过过滤进行收集。将固体与水(100 mL)一起搅拌1 h。将固体通过过滤进行收集并在真空中干燥，得到5.6 g标题化合物。
中间体实施例01.04.
6-(4-氨基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪-2-胺
向[4-(2-氨基[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪-6-基)苯基]氨基甲酸叔丁酯(5.6 g)在二氯甲烷(56 mL)中的搅拌混悬液中加入TFA (13.2 mL)。将混合物在室温搅拌70 h。将混合物在真空中浓缩。加入水，并将溶液过滤。加入氢氧化钠的水溶液直到达到pH 11。沉淀出固体，并通过过滤进行收集，并在真空中干燥，得到2.7 g标题化合物。
中间体实施例01.05.
N-[4-(2-氨基[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪-6-基)苯基]-2-(4-氟苯基)乙酰胺
向6-(4-氨基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪-2-胺(2.70 g)在THF (135 mL)中的搅拌溶液中加入Hünig碱(2.29 mL)、(4-氟苯基)乙酸(2.02 g)和HATU (4.99 g)。将混合物在室温搅拌24 h。加入水，并将混合物在室温搅拌1 h。将沉淀的固体通过过滤进行收集，用乙醇和己烷洗涤，并在真空中干燥，得到2.4 g标题化合物。
中间体实施例02.01.
[(5-溴吡嗪-2-基)硫代氨基甲酰基]氨基甲酸乙酯
将乙氧基羰基异硫氰酸酯(49.7 g)加入5-溴吡嗪-2-胺(60.0 g)在二氧杂环己烷(600 mL)中的搅拌溶液中。将混合物在室温搅拌48 h。沉淀出白色固体。将白色固体通过过滤进行收集，得到78.5 g标题化合物。
中间体实施例02.02.
6-溴[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-胺
在室温将盐酸羟胺(99.1 g)悬浮于甲醇(498 mL)中，并加入乙醇(450 mL)和Hünig碱(150 mL)。将混合物加热至60℃，逐份加入[(5-溴吡嗪-2-基)硫代氨基甲酰基]氨基甲酸乙酯(75 g)，并将混合物在60℃搅拌2 h。加入己烷(500 mL)，并将固体通过过滤进行收集。将固体与水(75 mL)一起搅拌1 h。将固体通过过滤进行收集，并用水洗涤和真空中干燥，得到46.2 g标题化合物。
中间体实施例02.03.
[4-(2-氨基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯基]氨基甲酸叔丁酯
向6-溴[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-胺(10.0 g)在1-丙醇(420 mL)中的搅拌溶液中加入2M碳酸钾溶液(70 mL)、{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]苯基}硼酸(15.6 g)、三苯基膦(613 mg)和PdCl2(PPh3)2 (3.28 g)。将混合物加热至回流保持2h。加入水，并将混合物在室温搅拌15分钟。沉淀出固体，并通过过滤进行收集，并在真空中干燥，得到14.7 g标题化合物。
中间体实施例02.04.
6-(4-氨基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-胺
向[4-(2-氨基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯基]氨基甲酸叔丁酯(14.7 g)在二氯甲烷(115 mL)中的搅拌混悬液中加入TFA (52 mL)。将混合物在室温搅拌5 h。将混合物在真空中浓缩至大约40 mL。加入水，并加入碳酸钾的水溶液直到达到pH 11。沉淀出固体，并通过过滤进行收集，并在真空中干燥，得到8.7 g标题化合物。
中间体实施例02.05.
N-[4-(2-氨基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯基]-2-(4-氟苯基)乙酰胺
向6-(4-氨基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-胺(4.00 g)在THF (270 mL)中的搅拌溶液中加入Hünig碱(5.4 mL)、(4-氟苯基)乙酸(3.48 g)和HATU (12.1 g)。将混合物在室温搅拌24 h。加入水，并将混合物在室温搅拌16 h。将沉淀的固体通过过滤进行收集，用甲醇和乙醚洗涤，并在真空中干燥，得到5.4 g标题化合物。
中间体实施例02.06.
N-[4-(2-氨基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯基]-2-苯基乙酰胺
向6-(4-氨基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-胺(300 mg)在DMF (10 mL)中的搅拌混悬液中加入碳酸钾(0.49 g)、苯乙酸(199 mg)和HATU (554 mg)。将混合物在室温搅拌24 h。加入水，并将混合物在室温搅拌1 h。将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相干燥(硫酸钠)并在真空中除去溶剂，得到固体，将其从乙醇中重结晶，得到330 mg标题化合物。
中间体实施例02.07.
N-[4-(2-氨基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯基]-2-(3,4-二氟苯基)乙酰胺
向6-(4-氨基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-胺(300 mg)在THF (25 mL)中的搅拌溶液中加入Hünig碱(0.25 mL)、(3,4-二氟苯基)乙酸(256 mg)和HATU (555 mg)。将混合物在室温搅拌16 h。加入水，并将混合物在室温搅拌1 h。将沉淀的固体通过过滤进行收集，并用乙醇和乙醚洗涤。将固体从乙醇中重结晶，得到500 mg标题化合物。
中间体实施例02.08.
(4-{2-[(2-氰基苯基)氨基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基}苯基)氨基甲酸叔丁酯
向[4-(2-氨基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯基]氨基甲酸叔丁酯(2.0 g)在甲苯(10 mL)和NMP (0.4 mL)中的搅拌混悬液中加入2-溴苄腈(1.57 g)、rac-BINAP (389 mg)和Pd2dba3 (281 mg)和碳酸铯(6.1 g)，并将烧瓶脱气2次，并用氩气回填。将混合物加热至回流保持16 h。加入水，并将反应混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤、干燥(硫酸钠)并在真空中除去溶剂，得到固体，将其与二氯甲烷一起研磨，得到1.3 g标题化合物。
中间体实施例02.09.
4-(2-氨基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-2,6-二甲基苯酚
向2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(777 mg)在二氯甲烷中的溶液中加入盐酸水溶液(c=2N, 7.5 mL)。将混合物剧烈摇动5分钟，将有机相分离，并将水相用二氯甲烷和甲醇(100:1)的混合物萃取。将合并的有机相干燥(硫酸钠)并在真空中除去溶剂。
将残余物(720 mg)溶解在1-丙醇(35 mL)和2 M碳酸钾溶液(3.5 mL)中，加入6-溴[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-胺(500 mg)、三苯基膦(13 mg)和PdCl2(PPh3)2 (164 mg)。将混合物加热至回流保持3h，加入水(100 mL)，并将混合物用乙酸乙酯和己烷的混合物(3:1)萃取。将有机相用水和用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)并在真空中除去溶剂。硅胶色谱法得到固体，将其与乙醇一起研磨，得到250 mg标题化合物。
中间体实施例02.10.
N-[4-(2-氨基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯基]-2-环丙基乙酰胺
向6-(4-氨基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-胺(320 mg)在THF (27 mL)中的搅拌溶液中加入Hünig碱(0.27 mL)、环丙基乙酸(156 mg)和HATU (592 mg)。将混合物在室温搅拌64 h。加入水，并将混合物在室温搅拌1 h。将沉淀的固体通过过滤进行收集，并用乙醇和乙醚洗涤，得到420 mg标题化合物。
中间体实施例02.11.
3-(2-氨基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲酸
向6-溴[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-胺(5.0 g)在1-丙醇(350 mL)中的搅拌溶液中加入2M碳酸钾溶液(35 mL)、3-(二羟基硼基)苯甲酸(5.04 g)、三苯基膦(306 mg)和PdCl2(PPh3)2 (1.64 g)。将混合物加热至回流保持2h。在真空中除去溶剂。加入柠檬酸的水溶液(10%w/w)，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相分离，过滤并在真空中除去溶剂，得到5.82 g标题化合物。
中间体实施例02.12.
3-(2-氨基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲酸乙酯
在冰浴冷却下向3-(2-氨基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲酸(6.0 g)在乙醇(120 mL)中的搅拌混悬液中加入亚硫酰氯(15.4 mL)。将混合物加热至回流保持48 h。在冰浴冷却下加入另外的乙醇(100 mL)和另外的亚硫酰氯(15.4 mL)，并将混合物加热至回流保持另外64 h。将混合物冷却至室温，并将固体通过过滤进行收集。将固体溶解在二氯甲烷和甲醇(10:1)的混合物中，并用碳酸氢钠的水溶液洗涤。将有机相分离，过滤并在真空中除去溶剂，得到4.31 g标题化合物。
中间体实施例02.13.
3-{2-[(2-氰基苯基)氨基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基}苯甲酸乙酯
向3-(2-氨基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲酸乙酯(500 mg)在甲苯(15 mL)和NMP (0.3 mL)中的搅拌混悬液中加入2-溴苄腈(662 mg)、rac-BINAP (112 mg)和Pd2dba3 (81 mg)和碳酸铯(1.76 g)，并将烧瓶脱气2次，并用氩气回填。将混合物加热至回流保持3 h。加入水，并将反应混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤、干燥(硫酸钠)并在真空中除去溶剂。硅胶色谱法得到548 mg标题化合物。
中间体实施例02.14.
3-{2-[(2-氰基苯基)氨基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基}苯甲酸
向3-{2-[(2-氰基苯基)氨基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基}苯甲酸乙酯(444 mg)在甲醇(14 mL)和四氢呋喃(7.0 mL)中的搅拌溶液中加入氢氧化钠的水溶液(11.6 mL, c = 2.5 M)。将混合物在室温搅拌2 h。加入盐酸的水溶液(c = 2 N)直到达到pH 3。将混合物搅拌10分钟，并将沉淀的固体通过过滤进行收集，得到407 mg标题化合物。
中间体实施例03.01.
[4-(2-氨基-1,3-苯并噻唑-6-基)苯基]氨基甲酸叔丁酯
向6-溴-1,3-苯并噻唑-2-胺(2.0 g)在1-丙醇(50 mL)中的搅拌溶液中加入2M碳酸钾溶液(13 mL)、{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]苯基}硼酸(2.28 g)、三苯基膦(343 mg)和PdCl2(PPh3)2 (919 mg)。将混合物加热至回流保持3 h。在真空中除去溶剂，加入水并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，穿过硅藻土过滤并在真空中除去溶剂。将残余物与二氯甲烷一起研磨，得到1.21 g标题化合物。
中间体实施例03.02.
6-(4-氨基苯基)-1,3-苯并噻唑-2-胺
向[4-(2-氨基-1,3-苯并噻唑-6-基)苯基]氨基甲酸叔丁酯(1.2 g)在二氯甲烷(6.0 mL)中的搅拌溶液中加入TFA (2.7 mL)。将混合物在室温搅拌3 h。加入饱和碳酸钾溶液直到达到pH 9。将混合物用二氯甲烷萃取。将溶液干燥(硫酸钠)并在真空中除去溶剂。氨基相-硅胶色谱法得到固体，将其与二氯甲烷一起研磨，得到662 mg标题化合物。
中间体实施例04.01.
4-溴-3-甲氧基苯甲酸甲酯
向4-溴-3-羟基苯甲酸甲酯(10.0 g)在DMF (50 mL)中的搅拌溶液中加入碳酸钾(17.9 g)和碘甲烷(9.2 mg)。将混合物在室温搅拌2 h。加入乙酸乙酯，并将混合物用水洗涤。将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤、干燥(硫酸钠)并在真空中除去溶剂，得到10 g标题化合物，将其不经进一步纯化地使用。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.82 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 7.41 (dd, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.67 (d, 1H)。
中间体实施例04.02.
4-溴-3-甲氧基苯甲酸
向4-溴-3-甲氧基苯甲酸甲酯(11.2 g)在THF (130 mL)、甲醇(45 mL)和水(45 mL)中的搅拌溶液中，加入1 M的氢氧化锂在水中的溶液(140 mL)。将混合物在室温搅拌1 h。在真空中除去溶剂。加入水，并在冰浴冷却下加入1 N盐酸直到达到pH 4。将沉淀的固体通过过滤进行收集，用水洗涤并在真空中干燥，得到10.1 g标题化合物，将其不经进一步纯化地使用。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.87 (s, 3H), 7.42 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 13.21 (br. s., 1H)。
中间体实施例04.03.
(4-溴-3-甲氧基苯基)(吗啉-4-基)甲酮
在0℃向4-溴-3-甲氧基苯甲酸(3.0 g)在二氯甲烷(32 mL)和DMF (1.0 mL)中的搅拌溶液中加入草酰氯(1.78 g)。将混合物在室温搅拌1 h。在真空中除去溶剂。将残余物溶解在THF (62 mL)中，并加入Hünig碱(6.6 mL)和吗啉(1.66 g)。将混合物在室温搅拌1 h。加入半饱和碳酸氢钠溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤、干燥(硫酸钠)并在真空中除去溶剂。硅胶色谱法得到3.76 g标题化合物。
1H-NMR (400MHz, 氯仿-d): δ [ppm] = 3.74 (br. s., 8H), 3.92 (s, 3H), 6.83 (dd, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.56 (d, 1H)。
中间体实施例04.04.
氮杂环丁烷-1-基(4-溴-3-甲氧基苯基)甲酮
向4-溴-3-甲氧基苯甲酸(400 mg)在DMF (4.0 mL)中的搅拌溶液中加入碳酸钾(720 mg)、氮杂环丁烷(148 mg)和TBTU (890 mg)。将混合物在室温搅拌60 h。加入水，将混合物搅拌15分钟，并在真空中除去溶剂。加入水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤、干燥(硫酸钠)并在真空中除去溶剂。硅胶色谱法得到370 mg标题化合物。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 2.15 - 2.27 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.00 (t, 2H), 4.26 (t, 2H), 7.07 (dd, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.61 (d, 1H)。
中间体实施例04.05.
(4-溴-3-甲氧基苯基)(3-氟氮杂环丁烷-1-基)甲酮
向4-溴-3-甲氧基苯甲酸(1.4 g)在DMF (15 mL)中的搅拌溶液中加入碳酸钾(2.51 g)、3-氟氮杂环丁烷盐酸盐(1.01 g)和HATU (3.69 g)。将混合物在室温搅拌18 h。4加入水，将混合物搅拌15分钟并在真空中除去溶剂。加入水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相用水、饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)并在真空中除去溶剂，得到1.25 g标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.90 (s, 3H), 3.99 - 4.16 (m, 1H), 4.31 - 4.65 (m, 3H), 5.36 (tt, 0.5H), 5.50 (tt, 0.5H), 7.14 (dd, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.66 (d, 1H)。
中间体实施例05.01.
2-(4-溴-3-甲氧基苯基)丙烷-2-醇
在室温向4-溴-3-甲氧基苯甲酸甲酯(5.3 g)在THF (250 mL)中的搅拌溶液中加入甲基溴化镁(21.5 mL; c = 3.0 M)，并将混合物加热至回流保持1 h。加入半饱和的氯化铵水溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤、干燥(硫酸钠)并在真空中除去溶剂。硅胶色谱法得到3.09 g标题化合物。
中间体实施例06.01.
1-溴-2-甲氧基-4-(甲基硫烷基)苯
向1-溴-4-氟-2-甲氧基苯(4.0 mg)在DMF (40 mL)中的搅拌溶液中加入甲硫醇钠(2.76 g)。将混合物在室温搅拌30分钟和在85℃搅拌2 h。加入水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤、干燥(硫酸钠)并在真空中除去溶剂。硅胶色谱法得到280 mg标题化合物。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.46 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 6.74 (dd, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.44 (d, 1H)。
1-溴-2-甲氧基-4-(甲基硫烷基)苯
向1-溴-4-氟-2-甲氧基苯(10.0 g)在DMF (100 mL)中的搅拌溶液中加入甲硫醇钠(4.44 g)。将混合物在65℃搅拌2 h。将混合物冷却至0℃并加入碘代甲烷(4.55 mL)。将混合物在室温搅拌1 h，并加入另外的甲硫醇钠(4.44 g)。将混合物在65℃搅拌1 h。将混合物冷却至0℃并加入碘代甲烷(4.55 mL)。将混合物在室温搅拌1 h。加入水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤、干燥(硫酸钠)并在真空中除去溶剂。硅胶色谱法得到6.2 g标题化合物，作为与起始原料的2:1混合物。将该混合物不经纯化地用于下一步。
中间体实施例06.02.
1-溴-2-甲氧基-4-(甲基磺酰基)苯
向1-溴-2-甲氧基-4-(甲基硫烷基)苯(265 mg)在氯仿(10 mL)中的搅拌溶液中加入3-氯过氧苯甲酸(mCPBA) (890 mg)。将混合物在室温搅拌1 h。加入半饱和碳酸氢钠溶液，并将混合物用二氯甲烷萃取。将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤、干燥(硫酸钠)并在真空中除去溶剂。硅胶色谱法得到252 mg标题化合物。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.22 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 7.39 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.84 (d, 1H)。
中间体实施例07.01.
1-(4-溴-3-甲氧基苯基)哌嗪
在5℃将1-(3-甲氧基苯基)哌嗪二盐酸盐(11.97 g, 45.1 mmol)和醋酸钠(4.07 g, 49.7 mmol)加入水(77 mL)和冰醋酸(360 mL)的混合物中。缓慢地加入溴(7.93 g, 49.7 mmol)，并将混合物在0℃搅拌1 h。随后，在真空中除去溶剂。将该残余物溶解在乙酸乙酯中，并用1N氢氧化钠溶液洗涤。将有机层干燥(硫酸钠)并将溶剂蒸发。HPLC分离得到4.39 g标题化合物。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.79 - 2.83 (4H), 3.03 - 3.08 (4H), 3.33 (1H), 3.81 (3H), 6.42 (1H), 6.59 (1H), 7.30 (1H)。
中间体实施例07.02.
1-(4-溴-3-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪
向1-(4-溴-3-甲氧基苯基)哌嗪(1.0 g, 3.69 mmol)在甲醇(60 mL)中的搅拌溶液中加入乙酸(0.42 mL)，并在5 min以后加入氰基硼氢化钠(463 mg, 7.38 mmol)。另外5 min以后，加入甲醛溶液(33%在水中; 0.59 mL, 7.38 mmol)。将反应混合物在60℃搅拌16 h。随后，在真空中除去溶剂。将该残余物溶解在乙酸乙酯中，并用1N氢氧化钠溶液洗涤。将有机层干燥(硫酸钠)并将溶剂蒸发。从戊烷/叔丁基甲基醚中结晶，得到961 mg (91%)标题化合物。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.21 (3H), 2.41 - 2.46 (4H), 3.12 - 3.17 (4H), 3.81 (3H), 6.44 (1H), 6.61 (1H), 7.30 (1H)。
中间体实施例08.01.
Rac-2-(4-氟苯基)丙酸甲酯
在-78℃向二异丙胺(13.0 g)在四氢呋喃(160 mL)中的搅拌溶液中加入正丁基锂在己烷中的溶液(51.4 mL; c= 2.5 M)。将溶液在0℃搅拌15分钟。将溶液冷却至-78℃，并加入(4-氟苯基)乙酸甲酯(18.0 g)溶解在四氢呋喃(40 mL)中的溶液。将溶液在-78℃搅拌30分钟。在-78℃加入碘代甲烷(10.0 mL)，并在1 h内将溶液温热至0℃。加入水，并将反应混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相干燥(硫酸钠)并在真空中除去溶剂。硅胶色谱法得到18.9 g标题化合物。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.34 (d, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.79 (q, 1H), 7.08 - 7.15 (m, 2H), 7.25 - 7.32 (m, 2H)。
中间体实施例08.02.
rac-2-(4-氟苯基)丙酸
向rac-2-(4-氟苯基)丙酸甲酯(18.9 g)在乙醇(200 mL)中的搅拌溶液中加入氢氧化钾(35 g)溶解在水(200 mL)中的溶液。将混合物在0℃搅拌4 h。加入盐酸(c = 4.0 M)直到达到pH 5，并将反应混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相分离，并在真空中除去溶剂，得到15.64 g标题产物。将粗产物不经进一步纯化地使用。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.31 (d, 3H), 3.66 (q, 1H), 7.05 - 7.15 (m, 2H), 7.24 - 7.33 (m, 2H), 12.30 (s, 1H)。
中间体实施例08.03.
(2R)-2-(4-氟苯基)丙酸
向Rac-2-(4-氟苯基)丙酸(23.6 g)在回流的乙酸乙酯(250mL)中的搅拌溶液中加入(1S)-1-苯基乙胺(17.35 g)在乙酸乙酯中的溶液。在1 h内将混合物冷却至室温。将白色固体通过过滤进行收集，用乙酸乙酯洗涤，并在真空中干燥，得到27.5 g固体。将固体从400 mL回流的乙酸乙酯重结晶。将混合物冷却至室温。将白色固体通过过滤进行收集，用乙酸乙酯洗涤，并在真空中干燥，得到18.3 g固体。将固体从回流的乙酸乙酯(350 mL; 300 mL)重结晶2次。将白色固体通过过滤进行收集，用乙酸乙酯洗涤，并在真空中干燥，得到10.51 g固体。将固体溶解在水中，加入盐酸(c = 2.0 M)直到达到pH 5，并将反应混合物用二氯甲烷萃取。将有机相干燥(硫酸钠)并在真空中除去溶剂，得到5.6 g标题产物。将粗产物不经进一步纯化地使用。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.31 (d, 3H), 3.66 (q, 1H), 7.05 - 7.16 (m, 2H), 7.24 - 7.33 (m, 2H), 12.28 (br. s., 1H)。
[α]D 20: -79.3°(在DMSO中)
柱：Chiralcel OJ-H 150x4.6；流速：1.00 mL/min；溶剂：A：己烷，B：含有0.1%甲酸的2-丙醇；溶剂混合物：80%A + 20%B。运行时间：30 min。保留时间：3.41 min；UV 254 nm；对映体比：99.8%：0.2%。
中间体实施例08.04.
(2R)-2-(4-氟苯基)-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]丙酰胺
向4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(1.0 g)在DMF (45 mL)和二氯甲烷(90 mL)中的搅拌溶液中加入碳酸氢钠(766 mg)、(2R)-2-(4-氟苯基)丙酸(844 mg)和HATU (2.6 g)。将混合物在室温搅拌4 h。加入水，并将混合物搅拌30分钟。加入半饱和碳酸氢钠溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤、干燥(硫酸钠)并在真空中除去溶剂。硅胶色谱法得到1.53 g标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ[ppm] = 1.23 (12H), 1.37 (3H), 3.74-3.87 (1H), 7.06-7.16 (2H), 7.31-7.42 (2H), 7.51-7.61 (4H), 10.12 (1H)。
中间体实施例08.05.
(4-{[(2R)-2-(4-氟苯基)丙酰基]氨基}苯基)硼酸
向(4-氨基苯基)硼酸盐酸盐(2.00 g)在DMF (42 mL)中的搅拌溶液中加入碳酸氢钠(2.9 g)、(2R)-2-(4-氟苯基)丙酸(2.04 g)和HATU (6.58 g)。将混合物在室温搅拌72 h。加入水(140 mL)，并将混合物搅拌2 h。将白色沉淀物通过过滤进行收集，并用水洗涤和在真空中干燥，得到2.86 g标题化合物。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ[ppm] = 1.39 (3H), 3.84 (1H), 7.08-7.21 (2H), 7.35-7.44 (2H), 7.52 (2H), 7.69 (2H), 7.88 (2H), 10.07 (1H)。
中间体实施例09.01.
(2R)-N-[4-(2-氨基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)苯基]-2-(4-氟苯基)丙酰胺
向7-溴[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(100 mg; CAS-RN [882521-63-3]；可商购得自Allichem LLC, USA; Baltimore, MD；制备描述在WO2010/020363A1中)在1-丙醇(3 mL)中的搅拌溶液中加入碳酸钾溶液(0.7 mL, c = 2 M)、(4-{[(2R)-2-(4-氟苯基)丙酰基]氨基}苯基)硼酸(202 mg)、三苯基膦(12 mg)和PdCl2(PPh3)2 (33 mg)。将混合物加热至回流保持16 h。加入另外的三苯基膦(12 mg)和PdCl2(PPh3)2 (33 mg)，并将混合物加热至回流保持另外4 h。将反应混合物穿过氨基相-硅胶柱过滤，并在真空中除去溶剂。硅胶色谱法得到150 mg标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ[ppm]= 1.42 (3H), 3.86 (1H), 5.97 (2H), 7.08-7.25 (3H), 7.35-7.49 (2H), 7.58 (1H), 7.63-7.83 (4H), 8.53 (1H), 10.21 (1H)。
中间体实施例09.02.
[(4-氯吡啶-2-基)硫代氨基甲酰基]氨基甲酸乙酯
将乙氧基羰基异硫氰酸酯(11.1 g)加入2-氨基-4-氯吡啶(10.1 g)在二氧杂环己烷(100 mL)中的搅拌溶液中。将混合物在室温搅拌2h。沉淀出白色固体。加入己烷(25 mL)，并通过过滤收集白色固体，得到8.0 g标题化合物。在真空中浓缩溶液，并将残余物从乙酸乙酯中重结晶，得到另外的8.5 g标题化合物。
中间体实施例09.03.
7-氯[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
在室温将盐酸羟胺(13.9 g)悬浮于甲醇(70 mL)中，并加入乙醇(65 mL)和Hünig碱(21.1 mL)，将混合物加热至60℃，逐份加入[(4-氯吡啶-2-基)硫代氨基甲酰基]氨基甲酸乙酯(9.0 g)，并将混合物在60℃搅拌2h。在真空中除去溶剂，并加入水(150 mL)。将固体通过过滤进行收集，并用乙醇洗涤和在真空中干燥。硅胶色谱法得到4.2 g标题化合物。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ[ppm] = 6.14 (2H), 6.92 (1H), 7.50 (1H), 8.55 (1H)。
中间体实施例09.04.
7-氯-N-[2-甲氧基-4-(甲基磺酰基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
从7-氯[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(300 mg)和1-溴-2-甲氧基-4-(甲基磺酰基)苯(543 mg)开始，与中间体实施例09.05. 的制备程序类似地制备中间体实施例09.04.。收率：236 mg标题化合物。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ[ppm] = 3.18 (3H), 3.97 (3H), 7.17 (1H), 7.44 (1H), 7.53 (1H), 7.86 (1H), 8.43 (1H), 8.75 (1H), 8.87 (1H)。
中间体实施例09.05.
{4-[(7-氯[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]-3-甲氧基苯基}(3-氟氮杂环丁烷-1-基)甲酮
向7-氯[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(190 mg)在甲苯(7 mL)和NMP (0.7 mL)中的搅拌混悬液中加入(4-溴-3-甲氧基苯基)(3-氟氮杂环丁烷-1-基)甲酮(373 mg)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)甲基-叔丁基醚加成化合物(28 mg)、X-Phos (16 mg)和粉末状磷酸钾一水合物(0.60 g)，并将烧瓶脱气2次，并用氩气回填。将混合物加热至回流保持16 h。
加入半饱和碳酸钾溶液，并将混合物用二氯甲烷和甲醇的混合物萃取。将有机相干燥(硫酸钠)并在真空中除去溶剂。将混合物过滤并在真空中浓缩。硅胶色谱法得到120 mg标题化合物。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ[ppm] = 3.91 (3H), 3.94-4.80 (4H), 5.26-5.59 (1H), 7.15 (1H), 7.23-7.33 (2H), 7.82 (1H), 8.21-8.36 (1H), 8.46 (1H), 8.85 (1H)。
中间体实施例09.06.
7-氯-N-[4-(甲基磺酰基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
从7-氯[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(100 mg)和1-溴-4-(甲基磺酰基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯(227 mg)开始，与中间体实施例09.05. 的制备程序类似地制备中间体实施例09.06.。收率：50 mg标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ[ppm] = 3.19 (3H), 5.00 (2H), 7.18 (1H), 7.58-7.71 (2H), 7.86 (1H), 8.44 (1H), 8.70 (1H), 8.81-8.92 (1H)。
中间体实施例09.07.
{4-[(7-氯[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基}(3-氟氮杂环丁烷-1-基)甲酮
从7-氯[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(250 mg)和[4-溴-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基](3-氟氮杂环丁烷-1-基)甲酮(607 mg)开始，与中间体实施例09.05.的制备程序类似地制备中间体实施例09.07.。收率：198 mg标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ[ppm] = 3.93-4.72 (4H), 4.93 (2H), 5.32-5.55 (1H), 7.16 (1H), 7.36-7.43 (2H), 7.83 (1H), 8.27-8.33 (1H), 8.41 (1H), 8.81-8.90 (1H)。
中间体实施例09.08.
氮杂环丁烷-1-基{4-[(7-氯[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]-3-甲氧基苯基}甲酮
从7-氯[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(190 mg)和氮杂环丁烷-1-基(4-溴-3-甲氧基苯基)甲酮(350 mg)开始，与中间体实施例09.05. 的制备程序类似地制备中间体实施例09.08.。收率：130 mg标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ[ppm] = 2.27 (2H), 3.88-3.94 (3H), 3.97-4.47 (4H), 7.15 (1H), 7.23-7.31 (2H), 7.83 (1H), 8.28 (1H), 8.42 (1H), 8.79-8.93 (1H)。
中间体实施例10.01.
6-氯-N-[2-甲氧基-4-(甲基磺酰基)苯基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-胺
向6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-胺(250 mg; CAS-RN [887625-09-4]；可商购得自Zylexa Pharma Ltd.；英国)在甲苯(10 mL)和NMP (1.0 mL)中的搅拌混悬液中加入1-溴-2-甲氧基-4-(甲基磺酰基)苯(590 mg)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)甲基-叔丁基醚加成化合物(123 mg)、X-Phos (71 mg)和粉末状磷酸钾一水合物(1.57 g)，并将烧瓶脱气2次，并用氩气回填。将混合物加热至回流保持16 h。将混合物过滤并在真空中浓缩。硅胶色谱法和随后的氨基相硅胶色谱法得到120 mg标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ[ppm] = 3.15 (3H), 3.99 (3H), 7.26 (1H), 7.40 (1H), 7.46 (1H), 8.01 (1H), 8.05 (1H), 8.53 (1H), 8.92 (1H)。
中间体实施例11.01.
2-氯-3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)吡啶
向亚硫酸钠(448 mg)和碳酸氢钠(313 mg)在水(2.4 ml)中的溶液中加入6-氯-5-甲氧基吡啶-3-磺酰氯(430 mg; CAS-RN [75720-93-3]；可商购得自Ablock Pharmatech, Inc., USA)和乙醇(1.2 mL)。将混合物加热至50℃保持45分钟并浓缩至干燥。将残余物悬浮于DMF (3.6 mL)中，加入碘甲烷(1261 mg)，并将混合物在室温搅拌1小时。将混合物用水稀释，由此沉淀出期望的产物。将固体通过抽滤进行分离，并在真空中干燥，得到265 mg标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3), δ[ppm] = 3.16 (3H), 4.04 (3H), 7.66 (1H), 8.55 (1H)。
中间体实施例11.02.
6-溴-N-[3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)吡啶-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-胺
在0℃向6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-2-胺盐酸盐(144 mg; CAS-RN [947248-52-4]；可商购得自Apollo Scientific Ltd.；英国)在THF (10 mL)中的搅拌混悬液中加入氢化钠(101 mg; 55%)，并将混合物搅拌30分钟。加入2-氯-3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)吡啶(150 mg)，并将混悬液在封闭的微波容器中在微波炉中在130℃加热1小时。冷却后，将混合物用水稀释，并用乙酸乙酯(3x)萃取。将合并的有机相用氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。硅胶色谱法得到75 mg标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ[ppm] = 3.24 (3H), 3.98 (3H), 7.32 (1H), 7.40 (1H), 7.55 (1H), 8.29 (1H), 8.40 (1H), 8.93 (1H), 9.07 (1H)。
中间体实施例12.01
5-溴-6-甲氧基-2,3-二氢-1-苯并噻吩
如David W. Robertson等人在European Journal of Medicinal Chemistry, 1986, 21, 第223-229页中所述，制备Int12.01。
还可以如下所述以类似的方式制备Int12.01：
中间体实施例12.01.a
1-[(2,2-二甲氧基乙基)硫烷基]-3-甲氧基苯
向3-甲氧基苯硫酚(5.14 g)在乙腈(31 mL)中的搅拌溶液中加入碳酸钾(6.08 g)，并将混合物在室温搅拌2 h。加入2-溴-1,1-二甲氧基乙烷(7.67 g)，并将混合物在室温搅拌70 h。加入水，并将混合物用乙酸乙酯和己烷的混合物(1:1)萃取。将有机相干燥(硫酸钠)并在真空中除去溶剂。硅胶色谱法得到8.0 g标题化合物。
1H-NMR (300 MHz, 氯仿-d), δ[ppm] = 3.15 (2H), 3.40 (6H), 3.82 (3H), 4.56 (1H), 6.76 (1H), 6.92-7.01 (2H), 7.19-7.26 (1H)。
中间体实施例12.01.b
6-甲氧基-1-苯并噻吩
向1-[(2,2-二甲氧基乙基)硫烷基]-3-甲氧基苯(1.0 g)在氯苯(40 mL)中的搅拌溶液中加入聚磷酸(1.0 g; CAS-RN: [8017-16-1]; >83% phosphate(作为P2O5)，得自Sigma-Aldrich；定货号04101)，并将混合物加热至80℃保持1 h。将混合物用冰浴冷却至0℃，并在冰浴冷却下加入氢氧化钠的水溶液直达达到pH7。将混合物用二氯甲烷萃取，将有机相干燥(硫酸钠)并在真空中除去溶剂。硅胶色谱法得到407 mg标题化合物，其含有大约20%的第二异构体。将该混合物不经进一步纯化地用于下一步。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ[ppm] = 3.81 (3H), 6.99 (1H), 7.31-7.35 (1H), 7.51 (1H), 7.56 (1H), 7.74 (1H)。产物含有大约20%的第二异构体。
中间体实施例12.01.c
6-甲氧基-1-苯并噻吩1,1-二氧化物
在0℃向6-甲氧基-1-苯并噻吩(700 mg)在氯仿(11 mL)中的搅拌溶液中加入3-氯过氧苯甲酸(1.99 g)，并将混合物在室温搅拌2 h。加入硫代硫酸钠的水溶液，将混合物搅拌30分钟，并连续地用乙酸乙酯和用二氯甲烷萃取。将两个有机相用半饱和碳酸氢钠溶液和用饱和氯化钠溶液洗涤。将有机相合并，干燥(硫酸钠)并在真空中除去溶剂。硅胶色谱法得到612 mg标题化合物，其含有大约20%的第二异构体。将该混合物不经进一步纯化地用于下一步。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ[ppm] = 3.86 (3H), 7.15-7.22 (2H), 7.45 (1H), 7.49 (1H), 7.54 (1H)。
中间体实施例12.01.d
6-甲氧基-2,3-二氢-1-苯并噻吩1,1-二氧化物
向6-甲氧基-1-苯并噻吩1,1-二氧化物(605 mg)在乙醇(10 mL)和二氯甲烷(10 mL)中的搅拌溶液中加入炭载钯(10%w/w钯) (147 mg)，并将混合物在氢气氛中在室温搅拌16 h。将混合物过滤，并在真空中浓缩。硅胶色谱法得到固体，将其从乙醇中重结晶，得到248 mg作为单一异构体的标题化合物。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ[ppm] = 3.20-3.29 (2H), 3.53-3.63 (2H), 3.82 (3H), 7.18-7.25 (2H), 7.42 (1H)。
中间体实施例12.01.e
6-甲氧基-2,3-二氢-1-苯并噻吩
向6-甲氧基-2,3-二氢-1-苯并噻吩1,1-二氧化物(224 mg)在乙醚(80 mL)中的搅拌溶液中加入氢化铝锂(386 mg)，并将混合物加热至回流保持4 h。加入水，并加入盐酸水溶液直到已经形成澄清溶液。将混合物用乙醚萃取，将溶液干燥(硫酸钠)并在真空中除去溶剂。硅胶色谱法得到136 mg标题化合物。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ[ppm] = 3.08-3.17 (2H), 3.28-3.37 (2H), 3.69 (3H), 6.55 (1H), 6.81 (1H), 7.11 (1H)。
中间体实施例12.01
5-溴-6-甲氧基-2,3-二氢-1-苯并噻吩
在0℃向6-甲氧基-2,3-二氢-1-苯并噻吩(136 mg)在三氯甲烷(9.5 mL)中的搅拌溶液中加入新鲜制备的溴在三氯甲烷中的溶液(0.44 mL; c = 10%w/w)，并将溶液在0℃搅拌1 h。加入硫代硫酸钠的水溶液，并将混合物用二氯甲烷萃取。将有机相干燥(硫酸钠)并在真空中除去溶剂。硅胶色谱法得到170 mg标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ[ppm] = 3.13-3.19 (2H), 3.34-3.40 (2H), 3.78 (3H), 7.03 (1H), 7.33-7.45 (1H)。
中间体实施例12.02
5-溴-1,1-二氧代-2,3-二氢-1-苯并噻吩-6-基甲基醚
向5-溴-6-甲氧基-2,3-二氢-1-苯并噻吩(200 mg)在氯仿(15 mL)中的搅拌溶液中加入3-氯过氧苯甲酸(380 mg)，并将混合物在室温搅拌1 h。加入硫代硫酸钠的水溶液，将混合物搅拌30分钟并用二氯甲烷萃取。将有机相用半饱和的碳酸钾溶液和用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)并在真空中除去溶剂。硅胶色谱法得到130 mg标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ[ppm] = 3.26 (2H), 3.59 (2H), 3.93 (3H), 7.40 (1H), 7.82 (1H)。
中间体实施例13.01
1-溴-4-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯
在微波试管中向2-溴-5-氟苯酚(1.5 g)在乙腈(0.5 mL)和DMF (8.5 mL)中的搅拌溶液中加入碳酸钾(2.1 g)和三氟甲磺酸-2,2,2-三氟乙酯(2.37 g)。在微波炉中将混合物加热至150℃保持30分钟。在第二个微波试管中，重复相同的反应。将两种混合物合并。在真空中除去溶剂，加入乙酸乙酯和己烷(1:1)，并将混合物用水洗涤。将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤、干燥(硫酸钠)并在真空中除去溶剂。硅胶色谱法得到4.0 g标题化合物。
1H-NMR (300MHz, 氯仿-d): δ [ppm]= 4.39 (q, 2H), 6.62 - 6.78 (m, 2H), 7.53 (dd, 1H)。
中间体实施例13.02
1-溴-4-(甲基硫烷基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯
向1-溴-4-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯(4.0 g)在DMF (15 mL)中的搅拌溶液中加入甲硫醇钠(1.0 g)。将混合物在60℃搅拌2 h。将混合物冷却至室温。加入水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤、干燥(硫酸钠)并在真空中除去溶剂，得到3.8 g粗制标题化合物，将其不经纯化地用于下一步。
1H-NMR (300MHz, 氯仿-d): δ [ppm]= 2.48 (s, 3H), 4.39 (q, 2H), 6.78 - 6.88 (m, 2H), 7.46 (d, 1H)。
中间体实施例13.03
1-溴-4-(甲基磺酰基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯
向1-溴-4-(甲基硫烷基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯(3.8 g)在氯仿(100 mL)中的搅拌溶液中加入3-氯过氧苯甲酸(mCPBA) (8.48 g)。将混合物在室温搅拌16 h。在冰浴冷却下，加入半饱和碳酸氢钠溶液和0.2 M的硫代硫酸钠溶液，将混合物搅拌30分钟，并将混合物用二氯甲烷萃取。将有机相用0.2 M的硫代硫酸钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)并在真空中除去溶剂。硅胶色谱法得到固体，将其与乙醚一起研磨，得到2.1 g标题化合物。
1H-NMR (400MHz, 氯仿-d): δ [ppm]= 3.06 (s, 3H), 4.50 (q, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.81 (d, 1H)。
中间体实施例14.01
4-溴-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酸甲酯
在微波试管中向4-溴-3-羟基苯甲酸甲酯(2.5 g)在乙腈(0.5 mL)和DMF (10 mL)中的搅拌溶液中加入碳酸钾(2.93 g)和三氟甲磺酸-2,2,2-三氟乙酯(2.79 g)。在微波炉中将混合物加热至150℃保持30分钟。在真空中除去溶剂，加入乙酸乙酯，并将混合物用水洗涤。将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤、干燥(硫酸钠)并在真空中除去溶剂。将残余物从乙醇中重结晶，得到1.2 g标题化合物。将母液在真空中浓缩和通过氨基相-硅胶色谱法纯化，随后从甲醇和水中重结晶，得到另外的0.64 g标题化合物。
1H-NMR (300MHz, 氯仿-d): δ [ppm]= 3.93 (s, 3H), 4.47 (q, 2H), 7.56 (d, 1H), 7.58 - 7.70 (m, 2H)。
中间体实施例14.02
4-溴-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酸
向4-溴-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酸甲酯(1.83 g)在THF (30 mL)、甲醇(10 mL)和水(10 mL)中的搅拌溶液中加入1 M的氢氧化锂在水中的溶液(18 mL)。将混合物在室温搅拌1 h。加入水，并加入2 N盐酸直到达到pH 4。将沉淀的固体通过过滤进行收集，用水洗涤。将固体用甲苯悬浮，并在真空中浓缩。将残余物与己烷一起研磨，得到1.6 g标题化合物。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 4.95 (q, 2H), 7.51 (dd, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 13.29 (br. s., 1H)。
中间体实施例14.03
4-溴-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺
向4-溴-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酸(0.50 g)在THF (20 mL)中的搅拌混悬液中加入DMF (0.2 mL)和草酰氯(0.30 mL)。将混合物在室温搅拌0.5 h。在冰浴冷却下，用氨气在反应混合物中鼓泡。沉淀出白色固体。将混合物搅拌另外15分钟。加入乙酸乙酯，并将混合物用水洗涤和用饱和氯化钠溶液洗涤。将有机相干燥(硫酸钠)并在真空中除去溶剂，得到白色固体。将固体与甲苯一起研磨，并用甲苯和己烷类洗涤，得到0.27 g标题化合物。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 4.88 (q, 2H), 7.45 (dd, 1H), 7.50 (br. s., 1H), 7.64 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 8.00 (br. s., 1H)。
中间体实施例14.04
[4-溴-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基](3-氟氮杂环丁烷-1-基)甲酮
从4-溴-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酸和3-氟氮杂环丁烷盐酸盐开始，与中间体实施例04.05的制备程序类似地制备中间体实施例14.04。
实施例
实施例1.1.
2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[2-甲氧基-4-(吗啉-4-基羰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪-6-基)苯基]乙酰胺
向N-[4-(2-氨基[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪-6-基)苯基]-2-(4-氟苯基)乙酰胺(100 mg)在甲苯(2.5 mL)和NMP (1.3 mL)中的搅拌混悬液中加入(4-溴-3-甲氧基苯基)(吗啉-4-基)甲酮(124 mg)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)甲基-叔丁基醚加成化合物(22.8 mg)和X-Phos (13.4 mg)，并将烧瓶脱气2次，并用氩气回填。将混合物在室温搅拌5分钟。加入粉末状磷酸钾(293 mg)，并将烧瓶脱气2次，并用氩气回填。将混合物加热至回流保持3 h。将反应混合物穿过氨基相-硅胶柱过滤，并在真空中除去溶剂。氨基相-硅胶色谱法得到79 mg标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ[ppm] = 3.50 (4H), 3.58 (4H), 3.66 (2H), 3.89 (3H), 7.03-7.08 (2H), 7.09-7.18 (2H), 7.31-7.39 (2H), 7.76 (2H), 8.03 (2H), 8.07-8.12 (1H), 8.15-8.21 (1H), 8.26 (1H), 8.46 (1H), 10.38 (1H)。
实施例1.2.
2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[4-(2-羟基丙烷-2-基)-2-甲氧基苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪-6-基)苯基]乙酰胺
向N-[4-(2-氨基[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪-6-基)苯基]-2-(4-氟苯基)乙酰胺(100 mg)在甲苯(2.5 mL)和NMP (1.3 mL)中的搅拌混悬液中加入2-(4-溴-3-甲氧基苯基)丙烷-2-醇(101 mg)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)甲基-叔丁基醚加成化合物(22.8 mg)和X-Phos (13.4 mg)，并将烧瓶脱气2次，并用氩气回填。将混合物在室温搅拌5分钟。加入粉末状磷酸钾(293 mg)，并将烧瓶脱气2次，并用氩气回填。将混合物加热至回流保持3 h。将反应混合物穿过氨基相-硅胶柱过滤，并在真空中除去溶剂。氨基相-硅胶色谱法得到90 mg标题化合物。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ[ppm] = 1.41 (6H), 3.66 (2H), 3.84 (3H), 4.93 (1H), 7.01 (1H), 7.07-7.18 (3H), 7.29-7.40 (2H), 7.75 (2H), 7.96-8.09 (4H), 8.09-8.17 (2H), 10.39 (1H)。
实施例1.3.
2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲基磺酰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪-6-基)苯基]乙酰胺
向N-[4-(2-氨基[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪-6-基)苯基]-2-(4-氟苯基)乙酰胺(100 mg)在甲苯(2.5 mL)和NMP (1.3 mL)中的搅拌混悬液中加入1-溴-2-甲氧基-4-(甲基磺酰基)苯(110 mg)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)甲基-叔丁基醚加成化合物(22.8 mg)和X-Phos (13.4 mg)，并将烧瓶脱气2次，并用氩气回填。将混合物在室温搅拌5分钟。加入粉末状磷酸钾(293 mg)，并将烧瓶脱气2次，并用氩气回填。将混合物加热至回流保持3 h。将反应混合物穿过氨基相-硅胶柱过滤，并在真空中除去溶剂。氨基相-硅胶色谱法得到90 mg标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ[ppm] = 3.17 (3H), 3.66 (2H), 3.96 (3H), 7.08-7.17 (2H), 7.31-7.39 (2H), 7.44 (1H), 7.55 (1H), 7.76 (2H), 8.04 (2H), 8.13 (1H), 8.19-8.27 (1H), 8.46 (1H), 8.85 (1H), 10.40 (1H)。
实施例2.1.
N-(4-{2-[(2-氰基苯基)氨基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基}苯基)-2-(4-氟苯基)乙酰胺
向N-[4-(2-氨基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯基]-2-(4-氟苯基)乙酰胺(4.00 g)在甲苯(100 mL)和NMP (8.0 mL)中的搅拌混悬液中加入2-溴苄腈(4.10 g)、(R)-BINAP (1.37 g)和Pd2dba3 (1.01 g)和碳酸铯(17.98 g)，并将烧瓶脱气2次，并用氩气回填。将混合物加热至回流保持3 h。加入水，并将反应混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤、干燥(硫酸钠)并在真空中除去溶剂。硅胶色谱法得到固体，将其与二氯甲烷一起研磨，并在此后与热乙酸乙酯一起研磨，得到1.88 g作为固体的粗制标题化合物。将固体溶解在DMF (50 mL)中。加入乙酸乙酯(300 mL)，并将有机相用半饱和氯化钠溶液洗涤3次。化合物沉淀在有机相中，并通过过滤进行收集。将固体用二氯甲烷和己烷洗涤并在真空中干燥，得到1.65 g标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ[ppm] = 3.65 (2H), 7.09-7.16 (2H), 7.20 (1H), 7.31-7.38 (2H), 7.62-7.72 (3H), 7.76 (1H), 7.94 (1H), 8.01-8.08 (2H), 9.10 (1H), 9.43 (1H), 9.90 (1H), 10.33 (1H)。
实施例2.2.
N-(4-{2-[(2-氰基-3-氟苯基)氨基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基}苯基)-2-(4-氟苯基)乙酰胺
向N-[4-(2-氨基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯基]-2-(4-氟苯基)乙酰胺(200 mg)在甲苯(2 mL)和NMP (0.2 mL)中的搅拌混悬液中加入2-溴-6-氟苄腈(227 mg)、(rac)-BINAP (35 mg)和Pd2dba3 (25 mg)和碳酸铯(551 mg)，并将烧瓶脱气2次，并用氩气回填。将混合物加热至回流保持4 h。加入乙酸乙酯和甲醇的混合物(100:1; 250 mL)，并将混合物穿过硅藻土过滤。将有机相用饱和碳酸氢钠溶液、用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)并在真空中除去溶剂。重复的硅胶色谱法得到固体，将其与温乙醇一起研磨，得到31 mg标题化合物。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ[ppm] = 3.64 (2H), 7.08-7.18 (3H), 7.30-7.39 (2H), 7.65-7.75 (3H), 7.80-7.87 (1H), 8.05 (2H), 9.15 (1H), 9.46 (1H), 10.23 (1H), 10.31 (1H)。
实施例2.3.
N-(4-{2-[(2-氰基苯基)氨基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基}苯基)-2-苯基乙酰胺
向2-{[6-(4-氨基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]氨基}苄腈(70 mg)在DMF (2.1 mL)中的搅拌溶液中加入碳酸钾(118 mg)、苯乙酸(43.7 mg)和TBTU (206 mg)。将混合物在室温搅拌64 h。加入水，将混合物搅拌15分钟，并将混合物用二氯甲烷和甲醇(100:1)萃取。将有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)并在真空中除去溶剂。重复的硅胶色谱法和随后的制备型反相HPLC得到固体，将其与温乙醇一起研磨，得到11 mg标题化合物。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ[ppm] = 3.64 (2H), 7.16-7.25 (2H), 7.26-7.35 (4H), 7.62-7.73 (3H), 7.76 (1H), 7.94 (1H), 8.04 (2H), 9.11 (1H), 9.43 (1H), 9.90 (1H), 10.31 (1H)。
实施例2.4.
2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯基]乙酰胺
向N-[4-(2-氨基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯基]-2-(4-氟苯基)乙酰胺(150 mg)在甲苯(7.0 mL)和NMP (3.4 mL)中的搅拌混悬液中加入1-(4-溴-3-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪(236 mg)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)甲基-叔丁基醚加成化合物(34.2 mg)和X-Phos (20.1 mg)，并将烧瓶脱气2次，并用氩气回填。将混合物在室温搅拌5分钟。加入2-甲基丙烷-2-醇化钠(199 mg)，并将烧瓶脱气2次，并用氩气回填。将混合物加热至回流保持2 h。加入水，并将反应混合物用乙酸乙酯和甲醇(10:1)萃取。将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤、干燥(硫酸钠)并在真空中除去溶剂。重复的氨基相-硅胶色谱法得到固体，将其与二氯甲烷一起研磨，得到28 mg标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ[ppm] = 2.19 (3H), 2.40-2.45 (4H), 3.02-3.12 (4H), 3.64 (2H), 3.79 (3H), 6.48 (1H), 6.62 (1H), 7.08-7.17 (2H), 7.30-7.38 (2H), 7.68 (2H), 7.72-7.77 (1H), 8.02 (2H), 8.20 (1H), 8.93-9.02 (1H), 9.35 (1H), 10.30 (1H)。
实施例2.5.
N-(4-{2-[(2-氰基-3-氟苯基)氨基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基}苯基)-2-苯基乙酰胺
向N-[4-(2-氨基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯基]-2-苯基乙酰胺(330 mg)在甲苯(3.5 mL)和NMP (0.35 mL)中的搅拌混悬液中加入2-溴-6-氟苄腈(395 mg)、(rac)-BINAP (61 mg)和Pd2dba3 (44 mg)和碳酸铯(956 mg)，并将烧瓶脱气2次，并用氩气回填。将混合物加热至回流保持4 h。加入乙酸乙酯和甲醇的混合物(100:1; 250 mL)，并将混合物穿过硅藻土过滤。将有机相用饱和碳酸氢钠溶液、用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)并在真空中除去溶剂。硅胶色谱法和随后的重复的氨基相-硅胶色谱法得到固体，将其溶解在DMF/THF/甲醇中，并通过将该溶液加入过量的水中形成沉淀。将沉淀物通过过滤进行收集，用水、乙醇和乙醚洗涤，并在真空中干燥，得到52 mg标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ[ppm] = 3.64 (2H), 7.13 (1H), 7.19-7.25 (1H), 7.26-7.35 (4H), 7.65-7.75 (3H), 7.84 (1H), 8.05 (2H), 9.15 (1H), 9.47 (1H), 10.24 (1H), 10.32 (1H)。
实施例2.6.
N-(4-{2-[(2-氰基苯基)氨基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基}苯基)-2-(3,4-二氟苯基)乙酰胺
向N-[4-(2-氨基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯基]-2-(3,4-二氟苯基)乙酰胺(270 mg)在甲苯(4.0 mL)和NMP (0.4 mL)中的搅拌混悬液中加入2-溴苄腈(196 mg)、(rac)-BINAP (45.1 mg)和Pd2dba3 (32.5 mg)和碳酸铯(708 mg)，并将烧瓶脱气2次，并用氩气回填。将混合物加热至回流保持4 h。加入乙酸乙酯和甲醇(100:1)，并将混合物穿过硅胶柱过滤，并在真空中除去溶剂。氨基相-硅胶色谱法得到固体，将其与乙醇一起研磨，得到固体。将固体溶解在DMF和THF (1:1)中，并通过将该溶液加入过量的水中形成沉淀。将沉淀物通过过滤进行收集，用水、乙醇和乙醚洗涤，并在真空中干燥，得到固体，将其从乙醇中重结晶，得到17 mg标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ[ppm] = 3.68 (2H), 7.11-7.25 (2H), 7.31-7.42 (2H), 7.61-7.72 (3H), 7.76 (1H), 7.94 (1H), 8.05 (2H), 9.11 (1H), 9.43 (1H), 9.89 (1H), 10.31 (1H)。
实施例2.7.
N-(4-{2-[(2-氰基-3-氟苯基)氨基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基}苯基)-2-(3,4-二氟苯基)乙酰胺
向N-[4-(2-氨基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯基]-2-(3,4-二氟苯基)乙酰胺(270 mg)在甲苯(4.0 mL)和NMP (0.4 mL)中的搅拌混悬液中加入2-溴-6-氟苄腈(220 mg)、(rac)-BINAP (45.1 mg)和Pd2dba3 (32.5 mg)和碳酸铯(708 mg)，并将烧瓶脱气2次，并用氩气回填。将混合物加热至回流保持4 h。加入乙酸乙酯和甲醇(100:1)，并将混合物穿过硅胶柱过滤，并在真空中除去溶剂。氨基相-硅胶色谱法得到固体，将其与乙醇一起研磨，得到固体。将固体溶解在DMF和THF (1:1)中，并通过将该溶液加入过量的水中形成沉淀。将沉淀物通过过滤进行收集，用水、乙醇和乙醚洗涤，并在真空中干燥，得到80 mg标题化合物。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ[ppm] = 3.67 (2H), 7.06-7.19 (2H), 7.29-7.43 (2H), 7.63-7.76 (3H), 7.78-7.88 (1H), 8.06 (2H), 9.15 (1H), 9.46 (1H), 10.22 (1H), 10.32 (1H)。
实施例2.8.
2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲基磺酰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯基]乙酰胺
向N-[4-(2-氨基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯基]-2-(4-氟苯基)乙酰胺(100 mg)在甲苯(3.0 mL)和NMP (1.5 mL)中的搅拌混悬液中加入1-溴-2-甲氧基-4-(甲基磺酰基)苯(146 mg)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)甲基-叔丁基醚加成化合物(22.8 mg)和X-Phos (13.4 mg)，并将烧瓶脱气2次，并用氩气回填。将混合物在室温搅拌5分钟。加入粉末状磷酸钾(293 mg)，并将烧瓶脱气2次，并用氩气回填。将混合物加热至回流保持2 h。将反应混合物穿过氨基相-硅胶柱过滤，并在真空中除去溶剂。氨基相-硅胶色谱法得到88 mg标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ[ppm] = 3.17 (3H), 3.65 (2H), 3.95 (3H), 7.06-7.19 (2H), 7.35 (2H), 7.44 (1H), 7.53 (1H), 7.70 (2H), 8.07 (2H), 8.46 (1H), 9.06 (1H), 9.17 (1H), 9.47 (1H), 10.32 (1H)。
实施例3.1.
2-{[6-(4-羟基-3,5-二甲基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]氨基}苄腈
向4-(2-氨基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-2,6-二甲基苯酚(90 mg)在甲苯(3.0 mL)和NMP (0.3 mL)中的搅拌混悬液中加入2-溴苄腈(97.2 mg)、(rac)-BINAP (22.4 mg)和Pd2dba3 (16.1 mg)和碳酸铯(352 mg)，并将烧瓶脱气2次，并用氩气回填。将混合物加热至回流保持5 h。加入乙酸乙酯和甲醇(100:1)，并将混合物穿过硅藻土过滤。将有机相用饱和碳酸氢钠溶液、用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)并在真空中除去溶剂。硅胶色谱法得到固体，将其与温乙醇一起研磨，得到80 mg标题化合物。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ[ppm] = 2.14-2.25 (6H), 7.19 (1H), 7.61-7.71 (3H), 7.75 (1H), 7.94 (1H), 8.52 (1H), 9.06 (1H), 9.30 (1H), 9.86 (1H)。
实施例3.2.
N-(4-{2-[(2-氰基苯基)氨基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基}苯基)-2-环丙基乙酰胺
向N-[4-(2-氨基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯基]-2-环丙基乙酰胺(140 mg)在甲苯(1.65 mL)和NMP (0.165 mL)中的搅拌混悬液中加入2-溴苄腈(125 mg)、(rac)-BINAP (28.8 mg)和Pd2dba3 (20.8 mg)和碳酸铯(453 mg)，并将烧瓶脱气2次，并用氩气回填。将混合物加热至回流保持4 h。加入乙酸乙酯和甲醇(100:1)，并将混合物穿过硅胶柱过滤，并在真空中除去溶剂。氨基相-硅胶色谱法得到固体，将其与乙醇一起研磨，得到固体。将固体溶解在DMF和THF (1:1)中，过滤并通过将该溶液加入过量水中形成沉淀。将沉淀物通过过滤进行收集，用水、乙醇和乙醚洗涤，并在真空中干燥，得到87 mg标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ[ppm] = 0.13-0.22 (2H), 0.41-0.51 (2H), 0.98-1.11 (1H), 2.21 (2H), 7.21 (1H), 7.63-7.72 (3H), 7.76 (1H), 7.94 (1H), 7.99-8.08 (2H), 9.11 (1H), 9.44 (1H), 9.91 (1H), 9.95 (1H)。
实施例3.3.
3-{2-[(2-氰基苯基)氨基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基}-N-环丙基苯甲酰胺
向3-{2-[(2-氰基苯基)氨基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基}苯甲酸(88 mg)在THF (3.0 mL)中的搅拌混悬液中加入Hünig碱(46µL)、环丙胺(19µL)和HATU (103 mg)。将混合物在室温搅拌16 h。加入水，并将混合物在室温搅拌15分钟。在真空中除去溶剂，并将残余物与甲醇一起研磨，得到56 mg标题化合物。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ[ppm] = 0.53-0.61 (2H), 0.65-0.74 (2H), 2.85 (1H), 7.22 (1H), 7.55 (1H), 7.67 (1H), 7.77 (1H), 7.83 (1H), 7.94 (1H), 8.22 (1H), 8.45-8.59 (2H), 9.17 (1H), 9.56 (1H), 9.96 (1H)。
实施例3.4.
3-{2-[(2-氰基苯基)氨基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基}-N-乙基苯甲酰胺
向3-{2-[(2-氰基苯基)氨基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基}苯甲酸(133 mg)在THF (5.0 mL)中的搅拌混悬液中加入Hünig碱(70µL)、乙胺(205µL；在THF中的溶液，c = 2M)和HATU (156 mg)。将混合物在室温搅拌64 h。加入水，并将混合物在室温搅拌1 h。将沉淀的固体通过过滤进行收集，用乙醇和乙醚洗涤并在真空中干燥，得到130 mg标题化合物。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, 检测的信号), δ[ppm] = 1.13 (3H), 7.22 (1H), 7.56 (1H), 7.67 (1H), 7.77 (1H), 7.85 (1H), 7.94 (1H), 8.22 (1H), 8.49-8.61 (2H), 9.17 (1H), 9.57 (1H), 9.97 (1H)。
实施例3.5.
3-{2-[(2-氰基苯基)氨基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基}-N-环戊基苯甲酰胺
向3-{2-[(2-氰基苯基)氨基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基}苯甲酸(133 mg)在THF (5.0 mL)中的搅拌混悬液中加入Hünig碱(70µL)、环戊胺(40µL)和HATU (156 mg)。将混合物在室温搅拌64 h。加入水，并将混合物在室温搅拌1 h。将沉淀的固体通过过滤进行收集，用乙醇和乙醚洗涤并在真空中干燥，得到140 mg标题化合物。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ[ppm] = 1.40-1.61 (4H), 1.62-1.77 (2H), 1.81-1.99 (2H), 4.13-4.33 (1H), 7.22 (1H), 7.55 (1H), 7.67 (1H), 7.77 (1H), 7.85 (1H), 7.94 (1H), 8.17-8.26 (1H), 8.37 (1H), 8.50 (1H), 9.18 (1H), 9.59 (1H), 9.96 (1H)。
实施例3.6.
N-(4-{2-[(2-氰基-3-氟苯基)氨基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基}苯基)-2-环丙基乙酰胺
向N-[4-(2-氨基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯基]-2-环丙基乙酰胺(280 mg)在甲苯(3.3 mL)和NMP (0.33 mL)中的搅拌混悬液中加入2-溴-6-氟苄腈(280 mg)、(rac)-BINAP (57.7 mg)和Pd2dba3 (41.6 mg)和碳酸铯(906 mg)，并将烧瓶脱气2次，并用氩气回填。将混合物加热至回流保持4 h。加入乙酸乙酯和甲醇(100:1)，并将混合物穿过硅藻土和穿过硅胶柱过滤，并在真空中除去溶剂。将残余物与乙醇一起研磨，得到固体。将固体溶解在DMF和THF (1:1)中，并通过将该溶液加入过量的水中形成沉淀。将沉淀物通过过滤进行收集，用水、乙醇和乙醚洗涤，并在真空中干燥，得到固体，将其从乙醇中重结晶，得到258 mg标题化合物。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ[ppm] = 0.10-0.24 (2H), 0.38-0.52 (2H), 0.94-1.13 (1H), 2.20 (2H), 7.07-7.19 (1H), 7.63-7.77 (3H), 7.80-7.88 (1H), 8.05 (2H), 9.15 (1H), 9.46 (1H), 9.95 (1H), 10.23 (1H)。
实施例3.7.
2-{[6-(4-氨基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]氨基}苄腈
向(4-{2-[(2-氰基苯基)氨基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基}苯基)氨基甲酸叔丁酯(1.3 g)在二氯甲烷(65 mL)中的搅拌混悬液中加入1,3二甲氧基苯(3.89 mL)和冰醋酸(43 mL)。将混合物在室温搅拌直到已经形成澄清溶液。将溶液冷却至0℃，并加入三氟化硼乙醚络合物(1.54 mL)。将混合物在室温搅拌2 h。加入碳酸钾水溶液直到达到pH 11，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤、干燥(硫酸钠)并在真空中除去溶剂。硅胶色谱法得到120 mg标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ[ppm] = 5.40 (2H), 6.61 (2H), 7.19 (1H), 7.66 (1H), 7.72-7.82 (3H), 7.94 (1H), 9.03 (1H), 9.21 (1H), 9.81 (1H)。
实施例3.8.
4-{2-[(2-甲氧基苯基)氨基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基}-2,6-二甲基苯酚
向4-(2-氨基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-2,6-二甲基苯酚(160 mg)在甲苯(5.3 mL)和NMP (0.53 mL)中的搅拌混悬液中加入1-溴-2-甲氧基苯(0.16 mL)、(rac)-BINAP (39.8 mg)和Pd2dba3 (28.7 mg)和碳酸铯(612 mg)，并将烧瓶脱气2次，并用氩气回填。将混合物加热至回流保持5 h。加入乙酸乙酯和甲醇(100:1)，并将混合物穿过硅藻土过滤。将有机相用饱和碳酸氢钠溶液、用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)并在真空中除去溶剂。硅胶色谱法得到固体，将其与二异丙基醚和乙醇的混合物一起研磨，得到9 mg标题化合物。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ[ppm] = 2.21 (6H), 3.84 (3H), 6.88-7.08 (3H), 7.69 (2H), 8.08-8.22 (1H), 8.36 (1H), 8.51 (1H), 9.03 (1H), 9.29 (1H)。
实施例3.9.
3-{2-[(2-氰基苯基)氨基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基}-N-环己基苯甲酰胺
向3-{2-[(2-氰基苯基)氨基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基}苯甲酸(133 mg)在THF (5.0 mL)中的搅拌混悬液中加入Hünig碱(70µL)、环己胺(41µL)和HATU (156 mg)。将混合物在室温搅拌64 h。加入水，并将混合物在室温搅拌1 h。将沉淀的固体通过过滤进行收集，用乙醇和乙醚洗涤并在真空中干燥，得到140 mg固体，将其与二氯甲烷一起研磨，得到109 mg标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, 甲醇-d4), δ[ppm] = 1.85-1.99 (1H), 2.02-2.19 (4H), 2.41 (1H), 2.53 (2H), 2.65 (2H), 4.49-4.67 (1H), 8.03 (1H), 8.37 (1H), 8.48 (1H), 8.58 (1H), 8.64-8.69 (1H), 8.75 (1H), 9.00-9.06 (1H), 9.10 (1H), 9.26-9.36 (1H), 9.99 (1H), 10.40 (1H), 10.78 (1H)。
实施例4.1.
2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[2-甲氧基-4-(吗啉-4-基羰基)苯基]氨基}-1,3-苯并噻唑-6-基)苯基]乙酰胺
向N-[4-(2-氨基-1,3-苯并噻唑-6-基)苯基]-2-(4-氟苯基)乙酰胺(100 mg)在甲苯(2.4 mL)和NMP (1.3 mL)中的搅拌混悬液中加入(4-溴-3-甲氧基苯基)(吗啉-4-基)甲酮(119 mg)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)甲基-叔丁基醚加成化合物(21.9 mg)和X-Phos (12.9 mg)，并将烧瓶脱气2次，并用氩气回填。将混合物在室温搅拌5分钟。加入粉末状磷酸钾(281 mg)，并将烧瓶脱气2次，并用氩气回填。将混合物加热至回流保持3 h。加入另外的氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)甲基-叔丁基醚加成化合物(11 mg)和X-Phos (6.5 mg)，并将烧瓶脱气2次，并用氩气回填。将混合物加热至回流保持另外2 h。将反应混合物穿过氨基相-硅胶柱过滤，并在真空中除去溶剂。氨基相-硅胶色谱法和随后的制备型反相HPLC得到固体，将其与二氯甲烷一起研磨，得到7 mg标题化合物。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ[ppm] = 3.44-3.66 (10H), 3.89 (3H), 7.00-7.19 (4H), 7.34 (2H), 7.51-7.72 (6H), 8.07 (1H), 8.62 (1H), 10.03 (1H), 10.20 (1H)。
实施例4.2.
2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲基磺酰基)苯基]氨基}-1,3-苯并噻唑-6-基)苯基]乙酰胺
向N-[4-(2-氨基-1,3-苯并噻唑-6-基)苯基]-2-(4-氟苯基)乙酰胺(100 mg)在甲苯(2.4 mL)和NMP (1.3 mL)中的搅拌混悬液中加入1-溴-2-甲氧基-4-(甲基磺酰基)苯(105 mg)、氯(2-二环己基-膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)甲基-叔丁基醚加成化合物(21.9 mg)和X-Phos (12.9 mg)，并将烧瓶脱气2次，并用氩气回填。将混合物在室温搅拌5分钟。加入粉末状磷酸钾(281 mg)，并将烧瓶脱气2次，并用氩气回填。将混合物加热至回流保持3 h。将反应混合物穿过氨基相-硅胶柱过滤，并在真空中除去溶剂。氨基相-硅胶色谱法和随后的制备型反相HPLC得到固体，将其与二氯甲烷一起研磨，得到25 mg标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ[ppm] = 3.18 (3H), 3.63 (2H), 3.98 (3H), 7.09-7.17 (2H), 7.29-7.39 (2H), 7.46 (1H), 7.55 (1H), 7.57-7.70 (6H), 8.12 (1H), 8.88 (1H), 10.24 (1H), 10.33 (1H)。
实施例4.3.
N-[4-(2-氨基-1,3-苯并噻唑-6-基)苯基]-2-(4-氟苯基)乙酰胺
向6-(4-氨基苯基)-1,3-苯并噻唑-2-胺(645 mg)在THF (33 mL)中的搅拌溶液中加入Hünig碱(0.50 mL)、(4-氟苯基)乙酸(454 mg)和HATU (1.12 g)，并将混合物在室温搅拌16 h。加入水，将混合物搅拌1 h，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤、干燥(硫酸钠)并在真空中除去溶剂。将残余物与二氯甲烷一起研磨，得到970 mg标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ[ppm] = 3.62 (2H), 7.08-7.16 (2H), 7.29-7.37 (3H), 7.45 (1H), 7.48 (2H), 7.53-7.59 (2H), 7.60-7.64 (2H), 7.90 (1H), 10.20 (1H)。
实施例5.1.
(2R)-2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲基磺酰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)苯基]丙酰胺
向(2R)-N-[4-(2-氨基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)苯基]-2-(4-氟苯基)丙酰胺(100 mg)在甲苯(4 mL)和NMP (0.2 mL)中的搅拌混悬液中加入1-溴-2-甲氧基-4-(甲基磺酰基)苯(106 mg)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)甲基-叔丁基醚加成化合物(22 mg)、X-Phos (13 mg)和粉末状磷酸钾一水合物(283 mg)，并将烧瓶脱气2次，并用氩气回填。将混合物加热至回流保持16 h。将混合物过滤并在真空中浓缩。硅胶色谱法和随后的制备型反相HPLC得到10 mg标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ[ppm] = 1.44 (3H), 3.20 (3H), 3.88 (1H), 4.00 (3H), 7.12-7.24 (2H), 7.40-7.50 (4H), 7.56 (1H), 7.75 (2H), 7.86 (2H), 7.92 (1H), 8.52 (1H), 8.63 (1H), 8.86 (1H), 10.28 (1H)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.28 min; MS (ESIpos) m/z = 560 [M+H]+。
实施例5.2.
(2R)-N-{4-[2-({4-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-2-甲氧基苯基}氨基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]苯基}-2-(4-氟苯基)丙酰胺
向{4-[(7-氯[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]-3-甲氧基苯基}(3-氟氮杂环丁烷-1-基)甲酮(110 mg)在甲苯(4.0 mL)和NMP (0.4 mL)中的搅拌混悬液中加入(4-{[(2R)-2-(4-氟苯基)丙酰基]氨基}苯基)硼酸(126 mg)、粉末状磷酸钾一水合物(248 mg)、二环己基(2',6'-二甲氧基联苯-2-基)膦(24 mg)和Pd(OAc)2 (6.6 mg)，并将烧瓶脱气2次，并用氩气回填。将混合物加热至回流保持2 h。将反应混合物过滤并在真空中除去溶剂。氨基相硅胶色谱法得到固体，将其与乙醚一起研磨，得到150 mg标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ[ppm] = 1.44 (3H), 3.82-3.98 (4H), 3.98-4.77 (4H), 5.31-5.59 (1H), 7.18 (2H), 7.24-7.35 (2H), 7.37-7.50 (3H), 7.75 (2H), 7.80-7.95 (3H), 8.29-8.48 (2H), 8.83 (1H), 10.27 (1H)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.27 min; MS (ESIpos) m/z = 583 [M+H]+。
实施例5.3.
(2R)-N-{4-[2-({4-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基}氨基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]苯基}-2-(4-氟苯基)丙酰胺
从{4-[(7-氯[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基}(3-氟氮杂环丁烷-1-基)甲酮(70 mg)和(4-{[(2R)-2-(4-氟苯基)丙酰基]氨基}苯基)硼酸(61 mg)开始，与实施例5.2. 的制备程序类似地制备实施例5.3.。收率：73 mg标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ[ppm] = 1.44 (3H), 3.89 (1H), 3.96-4.76 (4H), 4.96 (2H), 5.34-5.59 (1H), 7.13-7.22 (2H), 7.39-7.48 (5H), 7.75 (2H), 7.81-7.87 (2H), 7.89 (1H), 8.28 (1H), 8.38-8.44 (1H), 8.84 (1H), 10.28 (1H)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.35 min; MS (ESIpos) m/z = 651 [M+H]+。
实施例5.4.
(2R)-2-(4-氟苯基)-N-(4-{2-[(6-甲氧基-1,1-二氧代-2,3-二氢-1-苯并噻吩-5-基)氨基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}苯基)丙酰胺
与本文所述的方法类似地，可以制备实施例5.4. 的化合物。
实施例5.5.
(2R)-2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[4-(甲基磺酰基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)苯基]丙酰胺
从7-氯-N-[4-(甲基磺酰基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(50 mg)和(4-{[(2R)-2-(4-氟苯基)丙酰基]氨基}苯基)硼酸(51 mg)开始，与实施例5.2. 的制备程序类似地制备实施例5.5.。收率：20 mg标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ[ppm] = 1.42 (3H), 3.19 (3H), 3.87 (1H), 5.02 (2H), 7.12-7.20 (2H), 7.39-7.46 (3H), 7.62-7.67 (2H), 7.74 (2H), 7.81-7.88 (2H), 7.91 (1H), 8.53 (1H), 8.60 (1H), 8.85 (1H), 10.27 (1H)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.35 min; MS (ESIpos) m/z = 628 [M+H]+。
实施例5.6.
(2R)-N-[4-(2-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-甲氧基苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)苯基]-2-(4-氟苯基)丙酰胺
从氮杂环丁烷-1-基{4-[(7-氯[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]-3-甲氧基苯基}甲酮(120 mg)和(4-{[(2R)-2-(4-氟苯基)丙酰基]氨基}苯基)硼酸(144 mg)开始，与实施例5.2. 的制备程序类似地制备实施例5.6.。收率：30 mg标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ[ppm] = 1.42 (3H), 2.25 (2H), 3.82-3.94 (4H), 4.03 (2H), 4.36 (2H), 7.12-7.20 (2H), 7.22-7.29 (2H), 7.35-7.46 (3H), 7.73 (2H), 7.80-7.89 (3H), 8.29 (1H), 8.33 (1H), 8.81 (1H), 10.26 (1H)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.27 min; MS (ESIpos) m/z = 565 [M+H]+。
实施例6.1.
(2R)-2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲基磺酰基)苯基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯基]丙酰胺
向6-氯-N-[2-甲氧基-4-(甲基磺酰基)苯基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-胺(100 mg)在甲苯(4.0 mL)和NMP (0.4 mL)中的搅拌混悬液中加入(4-{[(2R)-2-(4-氟苯基)丙酰基]氨基}苯基)硼酸(122 mg)、粉末状磷酸钾一水合物(240 mg)、二环己基(2',6'-二甲氧基联苯-2-基)膦(23 mg)和Pd(OAc)2 (6.4 mg)，并将烧瓶脱气2次，并用氩气回填。将混合物加热至回流保持2 h。将反应混合物过滤并在真空中除去溶剂。硅胶色谱法和随后的氨基相硅胶色谱法和随后的制备型反相HPLC得到固体，将其与温乙醇一起研磨，得到35 mg标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ[ppm] = 1.44 (3H), 3.17 (3H), 3.89 (1H), 4.01 (3H), 7.12-7.24 (2H), 7.38-7.53 (4H), 7.70 (1H), 7.77 (2H), 7.97-8.08 (4H), 8.57 (1H), 8.84 (1H), 10.31 (1H)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.28 min; MS (ESIpos) m/z = 560 [M+H]+。
实施例7.1.
(2R)-2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)吡啶-2-基]氨基}咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯基]丙酰胺
将6-溴-N-[3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)吡啶-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-胺(70 mg)、(4-{[2-(4-氟苯基)丙酰基]氨基}苯基)硼酸(56 mg)和[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II) (14 mg)在1,2-二甲氧基乙烷(1.29 mL)和碳酸钾水溶液(2M, 0.26 mL)中的搅拌混悬液在氩气下在90℃搅拌过夜。冷却后，将混合物用水稀释，并用乙酸乙酯(3x)萃取。将合并的有机相干燥(MgSO4)、过滤并浓缩。将残余物通过制备型反相HPLC纯化，得到20 mg标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ[ppm] = 1.43 (3H), 3.26 (3H), 3.87 (1H), 4.01 (3H), 7.13-7.20 (2H), 7.42-7.46 (2H), 7.47-7.50 (1H), 7.53-7.57 (2H), 7.64 (2H), 7.69-7.72 (2H), 8.32 (1H), 8.42 (1H), 8.92 (1H), 8.99 (1H), 10.18 (1H)。
此外，本发明的式(I)化合物可通过本领域技术人员已知的任意方法转化为本文所述的任意盐。类似地，本发明的式(I)化合物的任意盐可通过本领域技术人员已知的任意方法转化为游离化合物。
生物学测定：增殖测定
将培养的肿瘤细胞(MCF7，激素依赖性的人乳腺癌细胞，ATCC HTB22；NCI-H460，人非小细胞肺癌细胞，ATCC HTB-177；DU 145，非激素依赖性的人前列腺癌细胞，ATCC HTB-81；HeLa-MaTu，人宫颈癌细胞，EPO-GmbH，柏林；HeLa-MaTu-ADR，多药耐药性的人宫颈癌细胞，EPO-GmbH，柏林；HeLa人宫颈肿瘤细胞，ATCC CCL-2；B16F10小鼠黑素瘤细胞，ATCC CRL-6475)以5000个细胞/孔(MCF7、DU145、HeLa-MaTu-ADR)、3000个细胞/孔(NCI-H460、HeLa-MaTu、HeLa)或1000个细胞/孔(B16F10)的密度铺板于96孔多滴定板（multititer plate）内的200 μl它们各自的补充有10%胎牛血清的生长培养基中。24小时后，将一个板（零点板）的细胞用结晶紫染色（参见以下），同时用新鲜培养基(200 μl)替代其它板的培养基，向其中加入不同浓度的试验物(0 μM，以及在0.01-30 μM范围内；溶剂二甲亚砜的终浓度为0.5%)。将细胞在试验物存在下温育4天。通过用结晶紫染色细胞而测定细胞增殖：通过加入20 μl/测量点的11%戊二醛溶液在室温持续15分钟而固定所述细胞。被固定的细胞用水进行三次洗涤循环后，将板在室温干燥。通过加入100 μl/测量点的0.1%结晶紫溶液(pH3.0)而将细胞染色。被染色的细胞用水进行三次洗涤循环后，将板在室温干燥。通过加入100 μl/测量点的10%乙酸溶液而溶解染料。通过在595 nm波长的光度测定法而测定消光（extinction）。通过将测量值标准化为零点板的消光值(=0%)和未处理的(0 μm)细胞的消光值(=100%)而计算细胞数目的改变，以百分比计。使用本公司自己的软件，借助于4参数拟合而确定IC50值。
本发明的化合物的特征在于下述IC50值，所述值在HeLa细胞增殖测定（如上所述）中确定：
Mps-1 激酶测定
人激酶Mps-1会将生物素化的底物肽磷酸化。磷酸化产物的检测通过时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)实现，所述能量转移是从作为供体的铕-标记的抗-磷酸-丝氨酸/苏氨酸抗体至作为受体的用交联的别藻蓝蛋白标记的抗生蛋白链菌素(SA-XLent)。试验化合物对激酶活性的抑制。
使用N-末端GST-标记的人全长重组Mps-1激酶(购自Invitrogen, Karslruhe, 德国, 目录号PV4071)。使用氨基酸序列PWDPDDADITEILG的生物素化的肽(C-端呈酰胺形式，购自Biosynthan GmbH, 柏林)作为激酶反应的底物。
为了测定，将50 nl的试验化合物在DMSO中的100倍浓缩溶液移液至黑色低容量384孔微量滴定板(Greiner Bio-One, Frickenhausen, 德国)，加入2 μl的Mps-1在测定缓冲液[0.1 mM正钒酸钠、10 mM MgCl2、2 mM DTT、25 mM Hepes pH 7.7、0.05%BSA、0.001%Pluronic F-127]中的溶液，并将混合物在22℃温育15 min，以使试验化合物在激酶反应开始前与Mps-1预结合。随后，通过加入3 μl的16.7 腺苷三磷酸(ATP, 16.7µM => 在5 μl测定体积中的终浓度为10 μM)和肽底物(1.67µM => 在5 μl测定体积中的终浓度为1µM)在测定缓冲液中的溶液而启动激酶反应，并将所得混合物在22℃温育60 min的反应时间。将Mps-1在测定中的浓度调节至酶批次活性，并将其进行适当选择以使测定在线性范围内，典型的酶浓度在约1 nM (在5µl测定体积中的终浓度)的范围内。通过加入3µl的HTRF检测试剂的溶液(100 mM Hepes pH 7.4, 0.1%BSA, 40 mM EDTA, 140 nM抗生蛋白链菌素-XLent [# 61GSTXLB, Fa. Cis Biointernational, Marcoule, 法国]、1.5 nM抗-磷酸(Ser/Thr)-铕-抗体[#AD0180, PerkinElmer LAS, Rodgau-Jügesheim, 德国])，停止反应。
将所得混合物在22℃温育1 h，以使磷酸化的肽与抗-磷酸(Ser/Thr)-铕-抗体结合。随后，通过测量从铕标记的抗-磷酸(Ser/Thr)抗体至抗生蛋白链菌素-XLent的共振能量转移，评价磷酸化的底物的量。因此，在Viewlux TR-FRET读数器(PerkinElmer LAS, Rodgau-Jügesheim, 德国)中，测量在350 nm激发后在620 nm和665 nm处的荧光发射。将“空白校正的标准化比例”(Viewlux专有读出，类似于在665 nm和在622 nm的发射的常规比例，其中在计算比例之前，从665 nm信号中减去空白和Eu-供体串扰)用作磷酸化底物的量的量度。将数据标准化(不含抑制剂的酶反应=0%抑制，所有其它测定组分但不含酶=100%抑制)。将试验化合物以在20 μM至1 nM范围内的10个不同浓度(20µM、6.7µM、2.2µM、0.74µM、0.25µM、82 nM、27 nM、9.2 nM、3.1 nM和1 nM，在测定前以100倍浓缩储备溶液的水平通过连续的1:3稀释而制得的稀释系列)在相同微量滴定板上进行试验，每个浓度重复两次数值，并且使用内部软件通过4个参数拟合而计算得到IC50值。
纺锤体组装检验点测定
纺锤体组装检验点确保在有丝分裂过程中染色体的适当分离。一旦进入有丝分裂，染色体开始缩聚，其伴随有组蛋白H3在丝氨酸10上的磷酸化。组蛋白H3在丝氨酸10上的去磷酸化开始于分裂后期，并结束于分裂末期的早期。因此，组蛋白H3在丝氨酸10上的磷酸化可用作有丝分裂中的细胞的标志物。诺考达唑是微管失稳物质。因此，诺考达唑会干扰微管动力学，并动员纺锤体组装检验点。细胞在G2/M转换时停止有丝分裂，并显示出在丝氨酸10上磷酸化的组蛋白H3。Mps-1抑制剂对纺锤体组装检验点的抑制，会废除在诺考达唑存在下的有丝分裂阻断，并且细胞过早地完成有丝分裂。该改变通过具有在丝氨酸10上的组蛋白H3磷酸化的细胞的减少而检测到。该下降被用作确定本发明的化合物的诱导有丝分裂突破点（mitotic breakthrough）的能力的标志物。
将人宫颈肿瘤细胞系HeLa (ATCC CCL-2)的培养细胞以2500个细胞/孔的密度铺板于384孔微量滴定板内的20 μl补充有1%(v/v)谷氨酰胺、1%(v/v)青霉素、1%(v/v)链霉素和10%(v/v)胎牛血清的Dulbeco氏培养基(不含酚红，不含丙酮酸钠，含1000 mg/mL葡萄糖，含吡多辛)中。在37℃温育过夜后，将10µl/孔的诺考达唑以0.1µg/mL的终浓度加给细胞。温育24 h后，细胞停止于细胞周期进程的G2/M期。将溶解于二甲亚砜(DMSO)中的试验化合物以多种浓度(0 μM，以及在0.005µM-10 μM范围内；溶剂DMSO的终浓度为0.5%(v/v))加入。将细胞在试验化合物存在下于37℃温育4 h。此后，在4%(v/v)的低聚甲醛在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中的溶液中在4℃固定细胞过夜，随后用0.1%(v/v)的Triton XTM 100在PBS中的溶液在室温渗透化处理20 min，并用0.5%(v/v)的牛血清白蛋白(BSA)在PBS中的溶液在室温阻断15 min。用PBS洗涤后，将20 μl/孔的抗体溶液(抗-磷酸-组蛋白H3克隆3H10，FITC；Upstate，目录号16-222；1:200稀释)加给细胞，将所述细胞在室温温育2 h。然后，将细胞用PBS洗涤，并将20µl/孔的HOECHST 33342染料溶液(5µg/mL)加给细胞，将细胞在室温在暗处温育12 min。将细胞用PBS洗涤两次，随后用PBS覆盖，并在4℃贮存直至分析。用Perkin Elmer OPERATM High-Content Analysis读数器获得图像。用得自Molecular devices的图像分析软件MetaXpressTM使用细胞周期应用模块，分析图像。在该测定中，测量了两种标记HOECHST 33342和在丝氨酸10上的磷酸化组蛋白H3。HOECHST 33342会标记DNA，并用于对细胞数目进行计数。在丝氨酸10上的磷酸化的组蛋白H3的染色会确定有丝分裂细胞的数目。Mps-1的抑制会减少在诺考达唑存在下有丝分裂细胞的数目，诺考达唑指示不适当的有丝分裂进程。通过四参数逻辑回归分析进一步分析原始测定数据，以确定每种试验化合物的IC50值。
因此，本发明的化合物有效地抑制Mps-1激酶，并因此适用于治疗或预防不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎性应答的疾病，特别是其中所述不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎性应答是由Mps-1介导的疾病，更特别是其中所述不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎性应答的疾病是血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移灶，例如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、头和颈部肿瘤（包括脑肿瘤和脑转移灶）、胸部肿瘤（包括非小细胞和小细胞肺肿瘤）、胃肠肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺和其它妇科肿瘤、泌尿系统肿瘤（包括肾脏肿瘤、膀胱肿瘤和前列腺肿瘤）、皮肤肿瘤以及肉瘤和/或它们的转移灶。
序列表
<110> Bayer Pharma Aktiengesellschaft
<120> 用于治疗癌症的新化合物
<160> 1
<170> BiSSAP 1.2
<210> 1
<211> 14
<212> PRT
<213> 未知的
<220>
<223> 氨基酸序列 PWDPDDADITEILG的生物素化肽
<400> 1
Pro Trp Asp Pro Asp Asp Ala Asp Ile Thr Glu Ile Leu Gly
1 5 10

Claims (18)

1. 通式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物：
其中：
A选自：
其中*代表与氮原子的连接点，且**代表与R1基团的连接点；
R1代表苯基基团
- 其被取代基相同地或不同地取代一次或多次，所述取代基选自：
-OH、-N(H)C(=O)R6、-N(R7)C(=O)R6、-N(H)C(=O)NR6R7、-N(R7)C(=O)NR6R7、-NH2、-NR6R7、-C(=O)N(H)R6、-C(=O)NR6R7；
且
- 其任选地被C1-C6-烷基-基团相同地或不同地取代一次或多次；
R2代表氢原子或选自苯基-、吡啶基-的基团；所述基团被取代基相同地或不同地取代一次或多次，所述取代基选自：
卤素-、羟基-、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R9-、R9-(C1-C6-烷基)-、R9-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-、R9-(C1-C6-烷氧基)-、R9-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R9-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-、R9-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-O-、-O-(CH2)n-C(=O)NR9R7、R9-O-、-C(=O)R9、-C(=O)O-R9、-OC(=O)-R9、-N(H)C(=O)R9、-N(R7)C(=O)R9、-N(H)C(=O)NR9R7、-N(R7)C(=O)NR9R7、-NR9R7、-C(=O)N(H)R9、-C(=O)NR9R7、R9-S-、R9-S(=O)-、R9-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R9、-N(R7)S(=O)R9、-S(=O)N(H)R9、-S(=O)NR9R7、-N(H)S(=O)2R9、-N(R7)S(=O)2R9、-S(=O)2N(H)R9、-S(=O)2NR9R7、-S(=O)(=NR9)R7、-S(=O)(=NR7)R9或-N=S(=O)(R9)R7；
或者
R2代表选自以下的基团：
其中*指示所述基团与分子的其余部分的连接点；
B代表4-6元杂环；其任选地被卤素-、-CN、-OH、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R8-(C1-C6-烷氧基)-、R8-O-、-NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、(C3-C6-环烷基)-(CH2)n-O-相同地或不同地取代一次或多次；
C代表4-6元杂环；其任选地被卤素-、-CN、-OH、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R8-(C1-C6-烷氧基)-、R8-O-、-NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、(C3-C6-环烷基)-(CH2)n-O-相同地或不同地取代一次或多次；
每个R5a
独立地代表选自以下的基团：
卤素-、氰基、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R8-(C1-C6-烷氧基)-、R8-O-、-NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、(C3-C6-环烷基)-(CH2)n-O-；
R6代表选自以下的基团：
C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3-10元杂环烷基-、芳基-、杂芳基-、-(CH2)q-(C3-C6-环烷基)、-(CH2)q-杂芳基、-(CH2)q-(3-10元杂环烷基)、-(CH2)q-芳基；
所述基团任选地被取代基相同地或不同地取代一次或多次，所述取代基选自：
卤素-、羟基-、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R8-(C1-C6-烷基)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-、R8-(C1-C6-烷氧基)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R8-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-、R8-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-O-、芳基-、R8-O-、-C(=O)R8、-C(=O)O-R8、-OC(=O)-R8、-N(H)C(=O)R8、-N(R7)C(=O)R8、-N(H)C(=O)NR8R7、-N(R7)C(=O)NR8R7、-NR8R7、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R8、-N(R7)S(=O)R8、-S(=O)N(H)R8、-S(=O)NR8R7、-N(H)S(=O)2R8、-N(R7)S(=O)2R8、-S(=O)2N(H)R8、-S(=O)2NR8R7、-S(=O)(=NR8)R7、-S(=O)(=NR7)R8、-N=S(=O)(R8)R7；
R7代表氢原子、C1-C6-烷基-或C3-C6-环烷基-基团；
或者
R6和R7,
与它们所连接的氮原子一起，
代表3-10元杂环烷基-基团；
R8代表氢原子、C1-C6-烷基-或C3-C6-环烷基-基团；
R9代表C1-C6-烷基-或C3-C6-环烷基-基团；
或者
R9和R7,
与它们所连接的氮原子一起，
代表3-10元杂环烷基-基团，
其任选地被卤素取代；
n、m、p
彼此独立地代表0、1、2、3、4或5的整数；
q代表0、1、2或3的整数；
且
t代表0、1或2的整数。
2. 根据权利要求1所述的化合物，其中：
R1代表苯基
- 其被取代基相同地或不同地取代一次或多次，所述取代基选自：
-OH、-N(H)C(=O)R6、-NH2、-C(=O)N(H)R6；且
- 其任选地被取代基相同地或不同地取代一次或多次，所述取代基选自：
C1-C6-烷基-；且
R6代表选自以下的基团：
-CH2-(C3-C6-环烷基)、-CH2-芳基；
其中所述基团任选地被取代基相同地或不同地取代一次或多次，所述取代基选自：
卤素-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-。
3. 根据权利要求1或2所述的化合物，其中：
R1代表
其中*指示所述基团与分子的其余部分的连接点；
R10代表选自以下的基团：C1-C3-烷基-、羟基-C1-C3-烷基-、N(H)(R8)-C1-C3-烷基-；且
R6a代表
基团；
其中*指示所述基团与分子的其余部分的连接点；
其中所述基团任选地被卤素原子或甲基-基团相同地或不同地取代一次或多次。
4. 根据权利要求1-3中的任一项所述的化合物，其中：
R2代表
其中*指示所述基团与分子的其余部分的连接点；
R5a代表选自以下的基团：C1-C4-烷氧基-、卤代-C1-C4-烷氧基-、C1-C4-烷基；
R5b代表选自以下的基团：-C(=O)N(H)R9、-C(=O)NR9R7、-NR9R7、R9-S(=O)2-；
Q1代表CH或N；
Q2代表CH或N；
前提条件是，如果Q2代表N，则Q1代表CH；且如果Q1代表N，则Q2代表CH。
5. 根据权利要求1-3中的任一项所述的化合物，其中：
R2代表
其中*指示所述基团与分子的其余部分的连接点；
B代表5-6元杂环；其任选地被C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-相同地或不同地取代一次或多次；
t = 1；
R5a代表选自以下的基团：
卤素-、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、(C3-C6-环烷基)-(CH2)n-O-；且
n = 0或1。
6. 根据权利要求1-5中的任一项所述的化合物，其中：
R6代表-(CH2)q-(C3-C6-环烷基)或-(CH2)q-芳基；
所述基团任选地被卤代-或C1-C3-烷基-相同地或不同地取代一次或多次；
且
q = 0或1。
7. 根据权利要求1-6中的任一项所述的化合物，其中：
R7代表氢原子或C1-C6-烷基-基团；优选甲基-基团；且
R8代表C1-C6-烷基-基团。
8. 根据权利要求1-6所述的化合物，其中：
R9和R7,
与它们所连接的氮原子一起，
代表选自以下的基团：
其中*指示所述基团与分子的其余部分的连接点。
9. 根据权利要求1-6中的任一项所述的化合物，其中：
R9代表C1-C6-烷基-基团。
10. 根据权利要求1-9中的任一项所述的化合物，其中：
A选自：
其中*代表与氮原子的连接点，且**代表与R1基团的连接点。
11. 根据权利要求1-9中的任一项所述的化合物，其中：
A代表
其中*代表与氮原子的连接点，且**代表与R1基团的连接点。
12. 根据权利要求1所述的化合物，其选自：
2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[2-甲氧基-4-(吗啉-4-基羰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪-6-基)苯基]乙酰胺，
2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[4-(2-羟基丙烷-2-基)-2-甲氧基苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪-6-基)苯基]乙酰胺，
2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲基磺酰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪-6-基)苯基]乙酰胺，
N-(4-{2-[(2-氰基苯基)氨基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基}苯基)-2-(4-氟苯基)乙酰胺，
N-(4-{2-[(2-氰基-3-氟苯基)氨基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基}苯基)-2-(4-氟苯基)乙酰胺，
N-(4-{2-[(2-氰基苯基)氨基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基}苯基)-2-苯基乙酰胺，
2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯基]乙酰胺，
N-(4-{2-[(2-氰基-3-氟苯基)氨基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基}苯基)-2-苯基乙酰胺，
N-(4-{2-[(2-氰基苯基)氨基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基}苯基)-2-(3,4-二氟苯基)乙酰胺，
N-(4-{2-[(2-氰基-3-氟苯基)氨基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基}苯基)-2-(3,4-二氟苯基)乙酰胺，
2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲基磺酰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯基]乙酰胺，
2-{[6-(4-羟基-3,5-二甲基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]氨基}苄腈，
N-(4-{2-[(2-氰基苯基)氨基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基}苯基)-2-环丙基乙酰胺，
3-{2-[(2-氰基苯基)氨基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基}-N-环丙基苯甲酰胺，
3-{2-[(2-氰基苯基)氨基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基}-N-乙基苯甲酰胺，
3-{2-[(2-氰基苯基)氨基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基}-N-环戊基苯甲酰胺，
N-(4-{2-[(2-氰基-3-氟苯基)氨基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基}苯基)-2-环丙基乙酰胺，
2-{[6-(4-氨基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]氨基}苄腈，
4-{2-[(2-甲氧基苯基)氨基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基}-2,6-二甲基苯酚，
3-{2-[(2-氰基苯基)氨基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基}-N-环己基苯甲酰胺，
2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[2-甲氧基-4-(吗啉-4-基羰基)苯基]氨基}-1,3-苯并噻唑-6-基)苯基]乙酰胺，
2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲基磺酰基)苯基]氨基}-1,3-苯并噻唑-6-基)苯基]乙酰胺，
N-[4-(2-氨基-1,3-苯并噻唑-6-基)苯基]-2-(4-氟苯基)乙酰胺，
(2R)-2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲基磺酰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)苯基]丙酰胺,
(2R)-N-{4-[2-({4-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-2-甲氧基苯基}氨基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]苯基}-2-(4-氟苯基)丙酰胺，
(2R)-N-{4-[2-({4-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基}氨基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]苯基}-2-(4-氟苯基)丙酰胺，
(2R)-2-(4-氟苯基)-N-(4-{2-[(6-甲氧基-1,1-二氧代-2,3-二氢-1-苯并噻吩-5-基)氨基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}苯基)丙酰胺，
(2R)-2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[4-(甲基磺酰基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)苯基]丙酰胺，
(2R)-N-[4-(2-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-甲氧基苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)苯基]-2-(4-氟苯基)丙酰胺,
(2R)-2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲基磺酰基)苯基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯基]丙酰胺和
(2R)-2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)吡啶-2-基]氨基}咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯基]丙酰胺，
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物。
13. 用于治疗或预防疾病的根据权利要求1-12中的任一项所述的通式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐、特别是其药学上可接受的盐、或它们的混合物。
14. 一种药物组合物，其包含根据权利要求1-12中的任一项所述的通式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐、特别是其药学上可接受的盐、或它们的混合物，以及药学上可接受的稀释剂或载体。
15. 一种药物组合，其包含：
- 一种或多种根据权利要求1-12中的任一项所述的通式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐、特别是其药学上可接受的盐、或它们的混合物；
和
- 一种或多种选自以下的试剂：紫杉烷，诸如多西他赛、紫杉醇或泰素；埃博霉素，诸如伊沙匹隆、帕妥匹隆或沙戈匹隆；米托蒽醌；泼尼松龙；地塞米松；雌莫司汀；长春碱；长春新碱；多柔比星；阿霉素；伊达比星；柔红霉素；博来霉素；依托泊苷；环磷酰胺；异环磷酰胺；丙卡巴肼；美法仑；5-氟尿嘧啶；卡培他滨；氟达拉滨；阿糖胞苷；Ara-C；2-氯-2´-脱氧腺苷；硫鸟嘌呤；抗雄激素，诸如氟他胺、醋酸环丙孕酮或比卡鲁胺；硼替佐米；铂衍生物，诸如顺铂或卡铂；苯丁酸氮芥；甲氨蝶呤；和利妥昔单抗。
16. 根据权利要求1-12中的任一项所述的通式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐、特别是其药学上可接受的盐、或它们的混合物用于预防或治疗疾病的用途。
17. 根据权利要求1-12中的任一项所述的通式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐、特别是其药学上可接受的盐、或它们的混合物用于制备预防或治疗疾病的药物的用途。
18. 根据权利要求16或17的用途，其中所述疾病是不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎性应答的疾病，特别是其中所述不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎性应答是由Mps-1介导的疾病，更特别是其中所述不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎性应答的疾病是血液肿瘤、实体瘤和/或其转移灶，例如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、包括脑肿瘤和脑转移灶在内的头和颈部肿瘤、包括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤在内的胸部肿瘤、胃肠肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺肿瘤和其它妇科肿瘤、包括肾脏肿瘤、膀胱肿瘤和前列腺肿瘤在内的泌尿系统肿瘤、皮肤肿瘤以及肉瘤，和/或它们的转移灶。
CN201480032697.9A 2013-06-10 2014-06-04 用于治疗癌症的新化合物 Pending CN105246891A (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP13171171.5 2013-06-10
EP13171171 2013-06-10
EP13198899.0 2013-12-20
EP13198899 2013-12-20
PCT/EP2014/061530 WO2014198594A1 (en) 2013-06-10 2014-06-04 Novel compounds for the treatment of cancer

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN105246891A true CN105246891A (zh) 2016-01-13

Family

ID=50897594

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201480032697.9A Pending CN105246891A (zh) 2013-06-10 2014-06-04 用于治疗癌症的新化合物

Country Status (25)

Country Link
US (1) US20160207928A1 (zh)
EP (1) EP3008061A1 (zh)
JP (1) JP2016521737A (zh)
KR (1) KR20160019426A (zh)
CN (1) CN105246891A (zh)
AU (1) AU2014280395A1 (zh)
BR (1) BR112015030774A2 (zh)
CA (1) CA2914668A1 (zh)
CL (1) CL2015003584A1 (zh)
CR (1) CR20150653A (zh)
CU (1) CU20150175A7 (zh)
DO (1) DOP2015000298A (zh)
EA (1) EA201501175A1 (zh)
HK (1) HK1219737A1 (zh)
IL (1) IL242546A0 (zh)
MX (1) MX2015017011A (zh)
NI (1) NI201500175A (zh)
PE (1) PE20160747A1 (zh)
PH (1) PH12015502747A1 (zh)
SG (1) SG11201509351UA (zh)
SV (1) SV2015005126A (zh)
TN (1) TN2015000542A1 (zh)
TW (1) TW201529560A (zh)
UY (1) UY35602A (zh)
WO (1) WO2014198594A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109045036A (zh) * 2018-07-19 2018-12-21 中山大学 [1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA201600002A1 (ru) * 2013-06-11 2016-06-30 Байер Фарма Акциенгезельшафт Производные пролекарства замещенных триазолопиридинов
US10913738B2 (en) 2017-02-13 2021-02-09 Bristol-Myers Squibb Company Aminotriazolopyridines as kinase inhibitors
WO2019089442A1 (en) 2017-10-30 2019-05-09 Bristol-Myers Squibb Company Aminoimidazopyridines as kinase inhibitors
CN111393405B (zh) * 2019-01-02 2022-11-25 中国科学院上海药物研究所 一类含氟取代的苯并噻吩类化合物及其药物组合物及应用
US11976052B2 (en) 2019-01-11 2024-05-07 Naegis Pharmaceuticals Inc. Leukotriene synthesis inhibitors
AR123793A1 (es) 2020-10-19 2023-01-11 Bristol Myers Squibb Co Compuestos de triazolopiridinilo como inhibidores de quinasas
CN120500485A (zh) 2023-02-14 2025-08-15 深圳众格生物科技有限公司 一种抑制nlrp3的化合物及制备方法和应用

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010007100A1 (en) * 2008-07-15 2010-01-21 Cellzome Ltd 7-substituted amino triazoles as pi3k inhibitors
WO2011161159A1 (en) * 2010-06-22 2011-12-29 Fovea Pharmaceuticals Heterocyclic compounds, their preparation and their therapeutic application
WO2012080230A1 (en) * 2010-12-17 2012-06-21 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 6 substituted imidazopyrazines for use as mps-1 and tkk inhibitors in the treatment of hyperproliferative disorders
WO2012136531A1 (en) * 2011-04-06 2012-10-11 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted imidazopyridines and intermediates thereof
WO2012143329A1 (en) * 2011-04-21 2012-10-26 Bayer Intellectual Property Gmbh Triazolopyridines

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPWO2009128520A1 (ja) * 2008-04-18 2011-08-04 塩野義製薬株式会社 Ｐｉ３ｋ阻害活性を有する複素環化合物
WO2009133127A1 (en) * 2008-04-30 2009-11-05 Merck Serono S.A. Fused bicyclic compounds and use thereof as pi3k inhibitors
KR20110046503A (ko) * 2008-07-24 2011-05-04 지멘스 메디컬 솔루션즈 유에스에이, 인크. Ａｄ 병인을 확인하기에 유용한 영상화제
TWI453207B (zh) * 2008-09-08 2014-09-21 Signal Pharm Llc 胺基三唑并吡啶，其組合物及使用其之治療方法
WO2011110575A1 (en) * 2010-03-11 2011-09-15 Glaxo Group Limited Derivatives of 2-[2-(benzo- or pyrido-) thiazolylamino]-6-aminopyridine, useful in the treatment of respiratoric, allergic or inflammatory diseases
WO2012160029A1 (en) * 2011-05-23 2012-11-29 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted triazolopyridines
CA2866450C (en) * 2012-03-07 2020-02-18 Merck Patent Gmbh Triazolopyrazine derivatives

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010007100A1 (en) * 2008-07-15 2010-01-21 Cellzome Ltd 7-substituted amino triazoles as pi3k inhibitors
WO2011161159A1 (en) * 2010-06-22 2011-12-29 Fovea Pharmaceuticals Heterocyclic compounds, their preparation and their therapeutic application
WO2012080230A1 (en) * 2010-12-17 2012-06-21 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 6 substituted imidazopyrazines for use as mps-1 and tkk inhibitors in the treatment of hyperproliferative disorders
WO2012136531A1 (en) * 2011-04-06 2012-10-11 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted imidazopyridines and intermediates thereof
WO2012143329A1 (en) * 2011-04-21 2012-10-26 Bayer Intellectual Property Gmbh Triazolopyridines

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ROBERT URICH ET AL.: "DeNovo Design of Protein Kinase Inhibitors by in Silico Identification of Hinge Region-Binding Fragments", 《ACS CHEMICAL BIOLOGY》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109045036A (zh) * 2018-07-19 2018-12-21 中山大学 [1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用

Also Published As

Publication number Publication date
TN2015000542A1 (en) 2017-04-06
UY35602A (es) 2015-01-30
AU2014280395A1 (en) 2015-12-17
CU20150175A7 (es) 2016-05-30
SG11201509351UA (en) 2015-12-30
MX2015017011A (es) 2016-04-25
PE20160747A1 (es) 2016-08-25
BR112015030774A2 (pt) 2017-07-25
CR20150653A (es) 2016-03-04
IL242546A0 (en) 2016-02-01
PH12015502747A1 (en) 2016-03-14
CA2914668A1 (en) 2014-12-18
SV2015005126A (es) 2017-01-30
EP3008061A1 (en) 2016-04-20
DOP2015000298A (es) 2016-03-15
KR20160019426A (ko) 2016-02-19
WO2014198594A1 (en) 2014-12-18
US20160207928A1 (en) 2016-07-21
TW201529560A (zh) 2015-08-01
NI201500175A (es) 2016-01-06
JP2016521737A (ja) 2016-07-25
EA201501175A1 (ru) 2016-10-31
CL2015003584A1 (es) 2016-06-24
HK1219737A1 (zh) 2017-04-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2897957B1 (en) Substituted pyrrolopyrimidinylamino-benzothiazolones as mknk kinase inhibitors
CN104114552B (zh) 取代的三唑并吡啶及其作为ttk抑制剂的用途
EP2834245B1 (en) Amino-substituted imidazopyridazines
CN105246891A (zh) 用于治疗癌症的新化合物
JP2016527216A (ja) 置換ピラゾロピリジン
WO2014195276A1 (en) Substituted triazolopyridines having activity as mps-1 inhibitors
CN106661049A (zh) 取代的四氢吡啶并噻吩并嘧啶
TW201326170A (zh) 經取代之三唑并吡啶
EP2977376A1 (en) Amino-substituted isoxazoles
EP2977377A1 (en) Amino-substituted isoxazoles
HK1179249A1 (zh) 取代的咪唑并吡嗪
HK1179249B (zh) 取代的咪唑并吡嗪
HK1187622B (zh) 在过度增殖性病症的治疗中用作mps-1和tkk抑制剂的2-取代的咪唑并吡嗪
HK1187622A1 (zh) 在过度增殖性病症的治疗中用作mps-1和tkk抑制剂的2-取代的咪唑并吡嗪
HK1203200B (zh) 取代的三唑并吡啶及其作为ttk抑制剂的用途

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1219737

Country of ref document: HK

RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20160113

RJ01 Rejection of invention patent application after publication
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1219737

Country of ref document: HK