[go: up one dir, main page]

CN105163723A - 具有特定体外溶解曲线或药动学参数的多奈哌齐的药物组合物 - Google Patents

具有特定体外溶解曲线或药动学参数的多奈哌齐的药物组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN105163723A
CN105163723A CN201480024046.5A CN201480024046A CN105163723A CN 105163723 A CN105163723 A CN 105163723A CN 201480024046 A CN201480024046 A CN 201480024046A CN 105163723 A CN105163723 A CN 105163723A
Authority
CN
China
Prior art keywords
donepezil
compositions
time
administration
compositionss
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201480024046.5A
Other languages
English (en)
Inventor
D·S·巴贺利
C·A·沙阿
S·A·加德夫
N·沙玛
S·詹德兰
A·A·德希穆克
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Lupin Ltd
Original Assignee
Lupin Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lupin Ltd filed Critical Lupin Ltd
Publication of CN105163723A publication Critical patent/CN105163723A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
    • A61K9/0004—Osmotic delivery systems; Sustained release driven by osmosis, thermal energy or gas
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

提供了一种定时释放的多奈哌齐药物组合物，其中早晨给药的所述组合物的单剂量AUC(14-22)比夜间给药的多奈哌齐的速释组合物的单剂量AUC(2-10)少约5％至约30％，其中两种组合物具有等效剂量的多奈哌齐。

Description

具有特定体外溶解曲线或药动学参数的多奈哌齐的药物组合物
技术领域
本发明涉及一种多奈哌齐的定时释放药物组合物，其中该组合物提供了与脑中的乙酰胆碱(Ach)水平的昼夜节律相对应的血浆多奈哌齐浓度曲线。该组合物使包括入睡困难、睡眠中多次觉醒、梦魇、扰乱的睡眠-觉醒节律和清晨觉醒的睡眠障碍的发生率降低，并且还使患有阿兹海默氏症的受试者中所观察到的日落作用的发病率降低。口服给药该组合物使胃肠(GI)副作用的发生率减少。
背景技术
化学上作为(±)-2,3-二氢-5,6-二甲氧基2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-茚-1-酮已知的多奈哌齐是乙酰胆碱酯酶的可逆抑制剂。目前在商品名或下以5mg、10mg和23mg剂量的片剂剂量形式出售，或作为口服崩解片出售。23mg薄膜包衣片剂是缓释制剂。多奈哌齐表现出对已经确立为轻度、中度和重度阿兹海默氏疾病的阿兹海默氏症类型的痴呆有疗效。
阿兹海默氏症(AD)是与年龄有关的神经退行性疾病，其以记忆逐渐丧失和高度认知功能的恶化为特征。除了认知功能和记忆的缺失的传统症状，AD还以显著改变的昼夜节律为特征，由此以外与衰老相关。AD患者睡眠-觉醒周期比健康个体更加混乱，这可加剧行为障碍和记忆紊乱。
睡眠-觉醒周期包括三个主要阶段：觉醒、非快速眼动(NREM)睡眠和快速眼动(REM)睡眠。在睡眠深度的基础上，NREM睡眠被细分为多个阶段。健康的年轻成人中，睡眠通常在最轻阶段开始(NREM阶段1)，进展经过阶段2并进入最深度睡眠状态(阶段3)以及也称为δ或慢波睡眠的阶段4。睡眠者然后进展回较浅睡眠，然后进入REM睡眠。健康个体中，典型的8小时时间段的睡眠包含这些交替的睡眠阶段的4个或5个循环，偶有伴有短暂觉醒。在大多成年人中REM睡眠占总睡眠时间的20-25％。
众所周知，梦魇发生在睡眠的REM阶段。现有的多奈哌齐治疗增加了REM睡眠比例，从而导致了梦魇。
睡眠障碍在患有AD的人中很普遍。该睡眠障碍包括入睡困难、睡眠中多次觉醒、扰乱的睡眠-觉醒节律和清晨觉醒。患有AD的人的睡眠障碍对他们的看护者是身体和心理负担，也是将这类病人住进长期养护机构的重要原因。
ACh在维持对于记忆巩固很重要的正常睡眠模式发挥重要作用。在大脑中，ACh被认为是根据昼夜节律从胆碱能神经元中释放的。在清醒和肌动活动期间增加的传输和一般在睡眠期间降低的传输(伴有REM睡眠期间的短暂局部增加)对胆碱能系统进行调节。胆碱能系统的成分-突触ACh、存储ACh、乙酰胆碱酯酶活性和胆碱能受体-协调来实现这一目标。这些节律会随着衰老恶化，并且成为AD中的特别问题。
如夜间震颤谵妄、焦虑或神志恍惚的行为障碍在患有AD老年人中是值得注意的，并被认为与扰乱的生物节律有关。这种现象被称为“日落”，是痴呆症患者在下午晚些时候或傍晚一系列行为障碍增加。日落代表了正在研究的领域并且这种行为模式的神经生物学基础仍然是不确定的。一项研究表明，这种行为模式与时间依赖性基底前脑乙酰胆碱酯酶表达的变化相一致。
存在开发使得包括入睡困难、睡眠中多次觉醒、扰乱的睡眠-觉醒节律和清晨觉醒等睡眠障碍的发生率降低的多奈哌齐组合物的需要。还存在开发使得日落发生率降低的多奈哌齐组合物的需要。这些目标可通过将组合物为以对应于胆碱能神经元乙酰胆碱释放的昼夜节律的模式释放多奈哌齐来实现。
药物给药后的2至5小时内速释多奈哌齐组合物形成受试者血浆水平中的尖峰。口服给药后，在大约3个小时内出现了10mg的或的峰值血浆浓度。在血浆水平中的该初始尖峰在受试者体内引起了不被期望的副作用，如焦虑、梦魇、失眠和/或如恶心、呕吐和腹泻的胃肠道问题。
现有技术公开了用于降低这些副作用发生率的作为溶液的缓释组合物。
美国专利申请2005/0232990公开了一种包含无定形多奈哌齐或其无定形药学上可接受的盐和药学上可接受的聚合物载体的缓释制剂，其中聚合物载体使活性剂维持在基本上无定形的形式。
美国专利申请2006/0280789、2007/0129402、2006/0159753、2009/0208579和2011/0045074公开了可口服给药的基质型的缓释制剂，其包含基础药物、肠溶聚合物和任选地一种或多种选自水不溶性聚合物、水溶性糖、糖醇的化合物，和药学上可接受的赋形剂。
美国专利申请2008/0213368和2010/0152164公开了含有抗痴呆药物和稳定储存抗痴呆药物缓释基质的药物组合物，其中加入高分子量酸性物质以稳定抗痴呆药物。
PCT申请WO2011/069076公开了一种缓释片剂制剂，其包含多奈哌齐或其药学上可接受的盐，还包含至少一种释放速率控制材料，该材料为亲水性材料、疏水性材料、肠溶聚合物或其任意组合。
美国专利申请2011/0218216公开了用于口服给药的缓释药物组合物，其包含多奈哌齐或其药学上可接受的盐、控释剂和微环境pH调节剂。
美国专利申请2011/0237623公开了一种用于乙酰胆碱酯酶抑制剂的缓释制剂，其包含乙酰胆碱酯酶抑制剂和至少两种形成凝胶的聚合物。
然而，或的标签公开了胃肠道副作用(恶心、呕吐和腹泻)，当其出现时，10毫克/天剂量的副作用比5毫克/天剂量的副作用更频繁地出现，23毫克剂量(缓释制剂)比用10毫克剂量更频繁地出现。具体地是，在以10毫克/天的多奈哌齐治疗了至少三个月的患者中比较23毫克/天和10毫克/天的对照试验中，在23毫克组中恶心的发生率明显高于持续10毫克/天的患者(分别为11.8％相对于3.4％)，且23毫克的组中呕吐的发生率明显高于10毫克的组(分别为9.2％相对于2.5％)。在23毫克的组中由于呕吐而停止治疗的患者的百分比明显高于10毫克的组(分别为2.9％相对于.0.4％)。
由于23毫克剂量的不符合FDA所要求的作为批准痴呆药物条件的两个效能标准疗效，且由于23毫克剂量的相比于以前批准的10毫克剂量显著增加了不良反应，其包括提高了恶心、呕吐、腹泻、厌食和混淆的风险，代表全国范围超过225,000名成员和支持者的公共市民曾于2011年6月请求美国FDA立即从市场上撤回23毫克剂量的
因此，仍然需要开发使受试者体内包括恶心、呕吐和腹泻等不被期望的胃肠道副作用的发生率降低的多奈哌齐组合物。
发明内容
在一个实施方案中，多奈哌齐的定时释放药物组合物提供了对应于脑中ACh水平的昼夜节律的血浆多奈哌齐浓度曲线。
在另一个实施方案中，所述组合物使包括入睡困难、睡眠中多次觉醒、扰乱的睡眠-觉醒节律和清晨觉醒的睡眠障碍的发生率降低。
在另一个实施方案中，口服给药组合物使日落的发生率降低。
在另一个实施方案中，口服给药组合物使选自由恶心、呕吐和腹泻组成的症状组的胃肠道副作用的发生率降低。
在另一个实施方案中，所述组合物表现出体外溶解曲线，其中4小时内900ml的0.1NHCl中释放出的多奈哌齐少于约20％重量/重量；其中4小时内900毫升的pH6.8的磷酸盐缓冲液中释放出的多奈哌齐少于约20％重量/重量缓冲液；4至12小时内900毫升的pH6.8的磷酸盐缓冲液中释放出的多奈哌齐约20至90％重量/重量缓冲液，并且12小时后900毫升的pH6.8的磷酸盐缓冲液中释放出的多奈哌齐多于约90％重量/重量缓冲液。
在另一个实施方案中，早晨给药的所述组合物的单剂量AUC(14-22)比夜间给药的多奈哌齐的速释组合物的单剂量AUC(2-10)少5％至30％，优选地5％至25％，或更优选地10％至25％，或最优选地10％至20％，其中两种组合物具有等效剂量的多奈哌齐。
在另一个实施方案中，早晨给药的所述组合物的稳定阶段AUC(14-22)比夜间给药的多奈哌齐的速释组合物的稳定阶段AUC(2-10)少5％至25％，优选地5％至20％，或更优选地5％至15％，以及最优选地1％至10％，其中两种组合物具有等效剂量的多奈哌齐。
在另一个实施方案中，早晨给药的组合物的单剂量AUC(7-10)比夜间给药的多奈哌齐的速释组合物的单剂量AUC(19-22)多25％至85％、优选地40％至80％、更优选地45％至75％，更优选地50％至70％，和更优选地55％至65％，其中两种组合物具有等效剂量的多奈哌齐。
在另一个实施方案中，早晨给药的所述组合物的稳定阶段AUC(7-10)比夜间给药的多奈哌齐的速释组合物的稳定阶段AUC(19-22)多10％至60％、优选地25％至55％、优选地30％至50％，更优选地35％至45％和更优选地40％至50％，其中两种组合物具有等效剂量的多奈哌齐。
具体实施方式
市售可得的多奈哌齐组合物与在白天有活性而在晚上静止的胆碱能系统的生理学不一致。给药该组合物以便其在夜间有活性且干扰NREM睡眠并促进REM睡眠。这使得以多奈哌齐进行治疗的受试者发生睡眠障碍。
此外，日落综合征在患有AD的老年人中是值得注意的，并被认为与扰乱生物节律相关。一些研究表明，乙酰胆碱酯酶的增加是这一现象的原因。
说明书公开了一种多奈哌齐的定时释放药物组合物，其提供了对应于脑中的乙酰胆碱水平昼夜节律的血浆多奈哌齐浓度曲线。多奈哌齐从组合物的释放是这样的，与市售可得的多奈哌齐组合物(或)相比，其使得夜间多奈哌齐的水平更低，并使白天多奈哌齐的水平更高。
多奈哌齐的药物组合物表现出相似或更高疗效，也使相较于市售可得的多奈哌齐组合物副作用的发生率更低。
定义
术语“多奈哌齐”包括各种形式的多奈哌齐，诸如其药学上可接受的盐(类)、水合物(类)、溶剂化物(类)、多晶型物(类)、异构体(类)、立体异构体(类)、对映体(类)、外消旋体(类)、酯(类)、前药(类)、衍生物(类)、类似物(类)、代谢产物(类)和复合物(类)。多奈哌齐在组合物总重量中可存在0.5至90％重量/重量、优选地1至50％重量/重量且更优选地为1.5至25％重量/重量。
术语“药学上可接受的盐”是指一种对对受试者给药是可接受的盐，诸如哺乳动物(例如具有对给定剂量方案可接受的哺乳动物安全性的盐)。这些盐可衍生自药学上可接受的无机碱或有机碱和自药学上可接受的无机酸或有机酸。优选的盐是盐酸多奈哌齐(HCl)。
术语“定时释放药物组合物”是指被设计为在设置时间的期间内释放特定量的多奈哌齐，从而使得在受试者中所得血浆多奈哌齐浓度曲线模拟脑中的ACh水平的昼夜节律的组合物。在给药后，多奈哌齐的释放延迟了约2至6小时，然后在给药12小时后释放90％以上的多奈哌齐。
术语“溶解曲线”是指以时间函数释放的活性成分的累积量的图表。溶解曲线以所选择的测试条件为特征。因此，溶解曲线可以在预选的装置类型、轴速、温度、体积和溶解介质的pH下产生。溶解装置可以选自篮式或浆式。篮式装置的轴速可以是100转每分钟(RPM)，而浆式装置可以选自50至75RPM。如果被所获得的溶解数据支持，可在25至150RPM的范围内对轴速进行调整降低或增加。温度应为37℃。该装置的体积可以从500ml至1000mL中选择，最优选地为900ml。所使用的溶解介质为稀HCl(0.1N)、在pH范围1.2至6.8中缓冲液模拟胃液或肠液和水的缓冲液。
“昼夜节律”是在正常个体中观察到的有规律的24小时休息/觉醒模式。脑中的ACh水平也遵循清醒和肌动活动期间Ach水平增加，且一般睡眠期间Ach水平降低的昼夜节律。
睡眠-觉醒周期或节奏包括三个主要阶段：觉醒、非快速眼动(NREM)睡眠和快速眼动(REM)睡眠。在睡眠深度的基础上，NREM睡眠被细分为多个阶段。健康的年轻成人中，睡眠通常在最轻阶段开始(NREM阶段1)，进展经过阶段2发展并进入最深度睡眠状态(阶段3)以及也称为δ或慢波睡眠的阶段4。睡眠者然后进展回较浅睡眠，然后进入REM睡眠。健康个体中，典型的8小时时间段的睡眠包含这些交替的睡眠阶段的4个或5个循环，偶有伴有短暂觉醒。在大多成年人中REM睡眠占总睡眠时间的20-25％。
利用检测大脑皮质中电活动的脑电图、监测眼运动的眼电图和测量肌肉活动的肌电图来确定睡眠阶段。这三种记录的组合被称为多导睡眠图。
通过由自我报告或多导睡眠图所揭示的夜间睡眠特征来定义睡眠质量。其通常包括入睡时间、觉醒频率、入睡后的持续时间、夜间睡眠时间和睡眠效率。
“入睡时间”是指完成从完全清醒到睡眠(一般为最轻的非REM睡眠阶段)的转变的时间的长度。
“REM睡眠周期”是指在一般夜间睡眠期间睡眠者进入睡眠周期的REM阶段的次数。
“REM阶段持续时间”是指在一般夜间睡眠期间睡眠者保持在REM阶段时间长度。
“睡眠效率”是指睡眠者睡着的时间和睡眠者花费在床上的时间的比。
“异睡症”是指一类睡眠失调，其涉及在入睡、睡眠时、不同睡眠阶段之间，或从睡眠中微觉醒发生的异常和不自然的动作、行为、情绪、认知、和梦。大多数异睡症是在觉醒到NREM睡眠或觉醒到REM睡眠之间的转变期间的部分觉醒的分解的睡眠状态。
“REMS异睡症”是指一类涉及在睡眠的REM阶段发生的异常和不自然的动作、行为、情绪、认知和梦的睡眠失调。
“REM睡眠行为失调”是涉及在REM睡眠期间的异常行为的睡眠失调(异睡症)。在患有REM睡眠行为障碍(RBD)的人中，通常在REM睡眠期间发生的麻痹是不完整或不存在的，这使得一个人“表演”他或她的梦。RBD的特点是梦的表演是生动的、激烈的和暴力的。梦扮演行为包括说话、叫喊、拳打、脚踢、坐、从床上跳、挥舞手臂和抓。
“日落”是在患有阿兹海默氏症的受试者与下午和/或傍晚时分相关的行为障碍的出现或加重。在患有阿兹海默氏症的受试者中经常被称为日落的病情(condition)的个人行为组成部分可包括焦虑、躁动、自主活动、谵妄、循衣摸床的行为(坐立不安)、逃避行为，情感表达、说话和其他发声、外观搜索、斗志、无目的的运动、神志恍惚、大声/延长的不连贯的发声、幻觉、混淆、定向力障碍、限制去除、寻觅、敲击或敲打等。这些行为通常会在下午4时左右开始，并持续到下午11时。
多奈哌齐的定时释放药物组合物可以由描述了多奈哌齐随时间的体内特性的药动学(PK)参数为特征。这些PK参数包括的Cmax、Tmax、AUC、AUC(X-Y)。
Cmax是定义为在血浆中最大浓度点的多奈哌齐的浓度的“最大血浆浓度”。
“Tmax”是指血浆中的多奈哌齐的浓度最高的时间。
本文所用的术语“AUC”表示在血浆中的药物的浓度对摄取时间的图中的“曲线下面积”。通常给出AUC用于0至药物给药后的任何时间‘t’的时间间隔或外推至无穷大。基于利用有限次数的浓度测量的数学方法来估算零至无线的AUC。
“AUC(X-Y)”是在血浆中的药物浓度相对时间图中的“曲线下面积”，其测量自给药组合物后X小时的时间点至给药组合物后Y小时的时间点。
在给药单剂量的组合物或给药多剂量的组合物后，可以测量PK参数，由此达到多奈哌齐的稳定状态。
“单剂量AUC(X-Y)”涉及给药单剂量的组合物后所测定的AUC(X-Y)。“稳定状态AUC(X-Y)”涉及至少14天每日给药组合物后所测量的AUC(X-Y)。
“速释”是指常规的或未经改性的释放组合物，其中在给药45分钟内(优选地在给药30分钟内)释放出的活性剂大于或等于约75％。
“抢救抗酸药物”是指使用诸如质子泵抑制剂(PPI)、组胺2受体拮抗剂(H2RA)或抗酸剂的抗酸药物，以管理多奈哌齐治疗的持续或复发或加重的GI副作用。
“滴定期间”是指逐渐调节药物剂量以达到具有可接受耐受性的最佳治疗剂量所需的时间段。
“市售可得多奈哌齐组合物”包括以商品名销售的多奈哌齐的速释和缓释组合物。
“多奈哌齐的速释组合物”包括含有5&10mg多奈哌齐盐酸盐的“或”薄膜包衣片剂和含有乳糖一水合物、玉米淀粉、微晶纤维素、羟基丙基纤维素和硬脂酸镁的非活性成分。薄膜包衣含有滑石、聚乙二醇、羟基丙基甲基纤维素和二氧化钛。10mg片剂还包括作为着色剂的黄色氧化铁。多奈哌齐的速释组合物在单剂量给药2至5小时后达到Tmax。
“多奈哌齐的缓释组合物”包括含有23mg多奈哌齐盐酸盐的薄膜包衣片剂和含有乙基纤维素、羟基丙基纤维素、乳糖一水合物、硬脂酸镁和C型甲基丙烯酸共聚物的非活性成分。薄膜包衣包括氧化铁、羟基丙甲纤维素2910、聚乙二醇8000、滑石和二氧化钛。多奈哌齐的缓释组合物在单剂量给药8小时后达到Tmax。
在另一个实施方案中，组合物表现了体外溶解曲线，其中少于约20％重量/重量的多奈哌齐在4小时内释放于900ml的0.1NHCl中；其中少于约20％重量/重量的多奈哌齐在4小时内释放于900毫升的pH6.8的磷酸盐缓冲液中；约20至90％重量/重量、优选地为约20至85％重量/重量的多奈哌齐在4至12小时内释放于900毫升的pH6.8的磷酸盐缓冲液中且多于约90％重量/重量的多奈哌齐在12小时后释放于900毫升的pH6.8的磷酸盐缓冲液中。
在另一个实施方案中，早晨给药的所述组合物的单剂量AUC(14-22)比夜间给药的多奈哌齐的速释组合物的单剂量AUC(2-10)少5％至30％，优选地5％至25％，或更优选地10％至25％，或最优选地10％至20％，其中两种组合物具有等效剂量的多奈哌齐。
在另一个实施方案中，早晨给药的所述组合物的稳定阶段AUC(14-22)比夜间给药的多奈哌齐的速释组合物的稳定阶段AUC(2-10)少5％至25％，优选地5％至20％，或更优选地5％至15％，以及最优选地1％至10％，其中两种组合物具有等效剂量的多奈哌齐。
在另一个实施方案中，早晨给药的组合物的单剂量AUC(7-10)比夜间给药的多奈哌齐的速释组合物的单剂量AUC(19-22)多25％至85％、优选地40％至80％、更优选地45％至75％，更优选地50％至70％，和更优选地55％至65％，其中两种组合物具有等效剂量的多奈哌齐。
在另一个实施方案中，早晨给药的所述组合物的稳定阶段AUC(7-10)比夜间给药的多奈哌齐的速释组合物的稳定阶段AUC(19-22)多10％至60％、优选地25％至55％、优选地30％至50％，更优选地35％至45％和更优选地40％至50％，其中两种组合物具有等效剂量的多奈哌齐。
对这些组合物PK参数与多奈哌齐的速释组合物的PK参数进行比较，优选地在含有相似剂量的多奈哌齐的组合物之间比较。
在一个实施方案中，还对组合物的PK参数与包含23mg多奈哌齐盐酸盐的市售可得的缓释组合物的PK参数进行比较。
在另一个实施方案中，还对组合物的PK参数和市售可得的具有不同剂量多奈哌齐的多奈哌齐组合物进行了比较。在这种情况下，对剂量校正的部分AUC进行了比较。该剂量校正的部分AUC是由制剂中的多奈哌齐的毫克数划分的部分AUC。多奈哌齐的定时释放药物组合物提供了对应于脑中ACh水平的昼夜节律的血浆多奈哌齐浓度曲线。
在一个实施方案中，组合物使包括入睡困难、睡眠中多次觉醒、扰乱的睡眠-觉醒节律和清晨觉醒睡眠障碍的发生率降低。
在另一个实施方案中，根据口服给药组合物使失眠和梦魇的发生率降低并使入眠时间减少。其减少了REM睡眠循环数、REM阶段的持续时间、觉醒频率、入睡后觉醒的持续时间；延长了夜间睡眠持续时间，提高了睡眠效率，使REMS异睡症的发生率降低，使REM睡眠行为失调的行为和肌动活动的发生率降低。
在另一个实施方案中，口服给药的组合物使日落的发生率降低。
在另一个实施方案中，口服给药的组合物使选自由恶心、呕吐和腹泻组成的组的胃肠道副作用的发生率降低。该组合物降低了在以多奈哌齐进行治疗的受试者中使用抢救抗酸药物的需求。
在另一个实施方案中，组合物使多奈哌齐给药所需的滴定时间缩短。优选地，该组合物使多奈哌齐给药所需的滴定时间缩短了2到4个星期。
在另一个实施方案中，所述组合物用于治疗患有以痴呆和/或认知障碍的症状为特征的疾病或病情的受试者。该疾病或病情可以选自由阿兹海默氏症、轻度认知障碍(MCI)、老年性痴呆、血管性痴呆、帕金森氏病的痴呆、注意力缺陷障碍、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、路易小体相关的痴呆、AIDS痴呆复合(ADC)、皮克病、唐氏综合征相关的痴呆、肌萎缩性侧索硬化、亨廷顿病、创伤性脑损伤(TBI)相关的认知缺陷、精神分裂症相关的认知和感觉运动门控缺陷、双相精神障碍相关的认知缺陷、抑郁症相关的认知障碍、谵妄、感情分裂性精神病疾病、语言障碍、自闭症、精神分裂症样疾病、阻塞性睡眠呼吸暂停、睡眠剥夺、脑血管病变、复发缓解型多发性硬化、缺血性中风、焦虑症构成的组。
优选地，所述组合物用于治疗患有轻度、中度或重度阿兹海默氏症的受试者。
多奈哌齐的定时释放药物组合物包含选自3mg至50mg、5mg至25mg、10mg至25mg、7mg至18mg的量的多奈哌齐。在一个实施方案中，所述药物组合物包含3mg、4mg、5mg、6mg、6.5mg、7mg、7.5mg、8mg、8.5mg、9mg、9.5mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、17.5mg、18mg、18.5mg、19mg、20mg和23mg的多奈哌齐。
在一个实施方案中，所述定时释放药物组合物使标准剂量(5mg、10mg和23mg)减少了约5-50％、优选地10-45％、优选地15-40％，而没有降低功效。
可以依据包括受试者的年龄、体重、性别和病情，给药途径、诸如活性成分的活性、疗效、药代动力学和毒理学曲线的药理学考量以及是否采用药物递送系统的多种因素对以多奈哌齐治疗和预防本文所描述疾病的剂量方案进行选择。剂量可以在一天中将剂量以一至四部分进行给药，优选地为每天一次。
在一个实施方案中，可以在一天中分两部分给药多奈哌齐的定时释放药物组合物，其中两部分给药中存在的多奈哌齐的量相同或不同。优选地，两部分给药中存在的多奈哌齐的量不同，且其中在夜晚给药的部分比在早上给药的部分具有更大量的多奈哌齐。在一个优选的实施方案中，在夜晚给药包含16mg、17mg、17.5mg、18mg或18.5mg多奈哌齐的多奈哌齐药物组合物，而在早晨给药包含6.5mg、7mg、7.5mg、8mg、8.5mg或9mg多奈哌齐的多奈哌齐药物组合物。
本文中的术语活性成分、活性剂和药物可以互换使用。
可在早晨或在傍晚或夜间对受试者给药组合物。优选地，在早晨给药组合物。优选地在早晨6点到10点之间给药组合物，并且更优选地在早晨8点给药组合物。
组合物特别适合于口服给药。该组合物包括但不限于片剂(单层片剂、多层片剂、迷你片剂、生物粘附片剂、囊片、基质片剂、片剂中的片剂、粘膜粘附片剂、胃滞留片剂)，丸剂、珠剂、粒剂、胶囊剂、微胶囊剂、胶囊和微球中的片剂、基质制剂、微胶囊和用于混悬剂的粉末/丸剂/粒剂。在一些实施方案中，可用合适的聚合物或常规包衣材料对粉末、丸剂和粒剂进行包衣，从而获得例如胃肠道中的更好的稳定性，或获得所需的释放速率。此外，还可以对含有粉末、丸剂、颗粒剂的胶囊进行包衣。其还可包括试剂盒。最优选地使用片剂。
在一个实施方案中，所述组合物包含多奈哌齐和一种或多种控释剂来产生定时释放曲线。所述控释剂可选自亲水性或疏水性试剂，其可以是聚合的或非聚合的且能够调节释放活性成分的速率，其可以是取决于pH的或不取决于pH的。所述控释剂可以是天然的、半合成的和合成的试剂或其混合物。可使用总组合物的约1至约70％重量/重量、优选地约5至约60％重量/重量、最优选地约10至约50％重量/重量的控释剂。
所述亲水性控释剂可选自羟基乙基纤维素、羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羧基甲基纤维素钠、藻酸钠、卡波姆(Carbopol(TM))、黄原胶、瓜尔胶、刺槐豆胶、聚醋酸乙烯酯、聚乙烯醇。优选地，控释剂是羟基丙基甲基纤维素。
所述疏水性控释剂可选自氢化植物油、纯化级别的蜂蜡；脂肪酸；长链脂肪醇，诸如鲸蜡醇、肉豆蔻醇和硬脂醇；甘油酯，诸如脂肪酸的甘油酯(像单硬脂酸甘油酯、双硬脂酸甘油酯)、氢化蓖麻油的甘油酯和类似物；油，诸如矿物油和类似物，或乙酰化甘油酯；乙基纤维素、硬脂酸、石蜡、巴西棕榈蜡、滑石；和硬脂酸盐，诸如钙、镁、锌和本领域普通技术人员已知的其他材料。
天然控释剂可选自蛋白质(如亲水性蛋白质)，诸如果胶、玉米蛋白、改性玉米蛋白、酪蛋白、明胶、谷蛋白、血清白蛋白、或胶原、壳聚糖、低聚糖和多聚糖，诸如纤维素、葡聚糖、罗望子种子多糖、胶凝糖、角叉菜胶、黄原胶、阿拉伯胶、瓜尔胶、刺槐豆胶；透明质酸、聚透明质酸、藻酸、藻酸钠或其组合。
合成控释剂可选自聚酰胺、聚碳酸酯、聚亚烷基、诸如聚(乙二醇)的聚亚烷基二醇、聚烯化氧、聚环氧乙烷、聚亚烷基对苯二甲酸盐、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯基苯酚、聚乙烯醚、聚乙烯酯、聚乙烯酯、聚乙烯卤化物、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙交酯、聚硅氧烷、聚氨酯、聚苯乙烯、聚丙交酯、聚(丁酸)、聚(戊酸)、聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚(对苯二甲酸乙二酯)、聚(丙交酯-共-己内酯)、聚酐(如聚(己二酸酐)、聚原酸酯、聚(富马酸)、聚(马来酸)、聚乙酸乙烯酯、聚苯乙烯；丙烯酸和甲基丙烯酸酯的聚合物(以商品名出售，像RSPO、RLPO、L100-55)；卡波姆，纤维素和纤维素衍生物，诸如甲基纤维素(MC)、乙基纤维素(EC)、羟基丙基纤维素(HPC)、羟基丙基甲基纤维素(HPMC)、羟基丁基甲基纤维素、羟基乙基纤维素(HEC)、羧基甲基纤维素钠(Sod.CMC)、纤维素醋酸酯(CA)、纤维素丙酸酯、乙酸纤维素丁酸酯、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯(CAP)、羧基甲基纤维素、纤维素三醋酸酯、纤维素硫酸钠盐和共混物及其共聚物或其混合物。
该组合物还包含药学上可接受的赋形剂。药学上可接受的赋形剂的示例可以包括稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂和着色剂。采用的添加剂的量取决于诸如所要使用的活性剂的量的各种因素。
稀释剂可以选自氧化铝、淀粉、高岭土、波拉克林钾、粉状纤维素、微晶纤维素、诸如乳糖、葡萄糖、果糖、蔗糖、甘露糖、右旋糖、半乳糖、葡萄糖结合剂、糊精；糖醇，诸如甘露糖醇、山梨醇、木糖醇、乳糖醇、淀粉、碳酸钙、磷酸一氢钙或磷酸钙、硫酸钙或其组合。
粘合剂可以选自淀粉，诸如马铃薯淀粉、小麦淀粉、玉米淀粉；微晶纤维素，诸如以Avicel、Filtrak、Heweten或Pharmacel为注册商标的已知产品；纤维素，诸如HPC、HEC、HPMC、EC、羧基甲基纤维素钠；天然树胶，像阿拉伯胶、海藻酸、瓜尔豆胶；液体葡萄糖、糊精、聚维酮、糖浆、聚环氧乙烷、PVP、聚-N-乙烯基酰胺、聚乙二醇、明胶、聚丙二醇、黄芪胶、它们的组合和本领域普通技术人员已知的其他材料，及其混合物。
崩解剂可以选自低取代的羟基丙基纤维素，如L-HPC；交联的聚乙烯吡咯烷酮(PVP-XL)，如CL和XL；交联羧基甲基纤维素钠，如 淀粉羟乙酸钠，如羧基甲基纤维素钠；羧基甲基淀粉钠，如离子交换树脂，如或微晶纤维素，如淀粉和预胶化淀粉，如淀粉 福尔马林酪蛋白，如及其组合。
润滑剂可以为选自本领域中通常知晓的，诸如镁、铝或钙或硬脂酸锌、氧化硅、聚乙二醇、山嵛酸甘油酯(glycerylbehenate)，矿物油、滑石、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸、诸如氢化植物油的植物油及其组合物。
助流剂可以选自二氧化硅；三硅酸镁、滑石和磷酸三钙、硅酸钙、硅酸镁、胶体二氧化硅、硅水凝胶。
着色剂可以选自氧化铁、诸如二氧化钛的颜料。着色剂还可包括天然食品颜色和适用于食品、药品和化妆品应用的染料。
每种类型的赋形剂的量，如助流剂、粘合剂、崩解剂、填充剂或稀释剂和润滑剂，可以变化。因此如，助流剂的量可以在0.1至10％重量范围内变化，特别是0.1至5％重量范围内，如0.1至0.5％重量范围内；粘合剂的量可以在约0.5至45％重量范围内变化，如20至30％重量范围内；崩解剂的量可以在约0.5至5％重量范围内变化，如1％重量；填料或稀释剂的量可以在10至60％重量范围内变化；而润滑剂的量可以在0.1至5.0％重量范围内变化。
一种赋形剂可以发挥不只一种功能。
可以通过本领域中已知的各种方法制备该组合物，诸如干法制粒、湿法制粒、熔融制粒、直接压缩法、重压法、挤出造粒法、压条法和类似方法。所述药物组合物可以为任意形状和尺寸。在一个实施方案中，片剂是初始直径13.3毫米的圆。
在一个实施方案中，制备组合物的方法包括如下所述：
i)混合多奈哌齐和药学上可接受的添加剂，
ii)使所述共混物进行重击(slugging)/压实以形成压缩块(coprimate)，
iii)压缩块转换成颗粒剂，
iv)压缩颗粒剂以形成固体口服剂型，和
v)任选地包衣固体口服剂型。
可利用重击技术或碾压将共混物压实成为压缩块。可以根据常规研磨方法来对颗粒进行研磨。
湿法制粒的方法包括水性或非水性制粒。湿法制粒方法包括使活性成分与稀释剂和/或速率控制聚合物混合，以及使共混物与粘合剂质量成为粒状以形成湿重，随后进行干燥和上浆。共混物可任选地混有干燥共混物并以水性或非水性溶剂进行的制粒。非水制粒的溶剂选自乙醇、异丙醇和二氯甲烷或其混合物。
该组合物可以进一步，使用功能性或非功能性包衣包裹。该包衣可以包含所有组合物的约1％至约40％、约3％至约30％、约5％至约25％、约6％至约10％、约1％至约10％、约1％至约5％、约2％至约10％、约2％至约8％。
用于本文所公开的实施方案中的包衣材料包括但不限于天然的、半合成的和合成的药剂或其组合。
在包衣内增塑剂的有效量的内含物可改善包衣的物理性能。通常，包括在包衣溶液中的增塑剂的量基于聚合物的浓度，如最多约1至约50％重量的聚合物。然而，可以通过常规实验来确定增塑剂的浓度。增塑剂的示例包括诸如癸二酸二丁酯的增塑剂、诸如邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯的邻苯二甲酸酯、三醋精、乙酰化单甘油酯、蓖麻油、诸如柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯的柠檬酸酯、1,2-丙二醇、聚乙二醇、丙二醇、乙酸甘油酯或其组合。
合适的方法可以用于应用包衣，诸如简单或复杂凝聚、界面聚合、液体干燥、热和离子凝胶化、喷雾干燥、喷雾激冷、流化床包衣、锅包衣、静电沉积、压缩包衣、热熔(挤出)包衣。这些方法为本领域技术人员所熟知。
溶剂可选自醇或水醇。醇系溶剂可以选自甲醇、乙醇、异丙醇、诸如二氯甲烷(亚甲基氯化物)的卤代烃、烃类，如环己烷，和丙酮及其组合。
在一个实施方案中，所述组合物是包衣组合物，其包括：a)包含多奈哌齐和一种或多种释放控制剂的芯，和b)包含一种或多种释放控制剂的功能性包衣。
在另一个实施方案中，所述组合物是多层组合物，包括控制释放层和胃滞留层。控制释放层包含多奈哌齐和一种或多种释放控制剂。胃滞留层可以是生物附着层和/或膨胀层。所述多层组合物可以进一步使用包含一种或多种释放控制剂的功能性包衣包裹。
可利用膨胀或扩展系统来将所述药物组合物的滞留在胃中，该系统凭借所述药物组合物的尺寸被保留，所述药物组合物的尺寸大于幽门括约肌的尺寸，如插入型(Plug-Type)系统。优选地，该组合物的初始直径应为13.3毫米。在这种类型的胃滞留技术中，释放控制剂吸收水分并膨胀到足以保留在GIT的上部。
在另一个实施方案中，所述组合物是多层组合物，其中所述组合物是芯-壳型的，其中胃滞留组分和延迟控制释放组分使双层片剂作为芯或使片剂套片剂作为芯，其中延迟控制释放组分作为内芯和胃滞留组分作为外芯。
在另一个实施方案中，所述组合物是渗透驱动释放系统。随着渗透驱动释放系统，至少一个、优选地为全部，释放系统的表面(优选的是那些接触到或可接触到释放介质的)是半渗透性的，优选地设有半渗透性包衣，因此表面是可渗透性的以释放介质，但基本上，且优选的是完全地，不能渗透活性成分，由此，表面和/或任选地包衣包括至少一个用于释放活性成分的开口。优选地考虑到施加压力的具有释放孔、渗透药物组合物芯、半透膜和聚合物部分的片剂形式的系统。该系统的实用实施例特别包括系统，诸如系统、延迟系统、多层系统、Push-Stick系统，以及在某些情况下的其他类型的渗透活性成分递送系统，像初级渗透泵系统、可控孔隙度渗透泵系统、渗透破裂渗透泵系统、单片渗透系统、OROS-CT，也可以用来实现缓慢释放。
在另一个实施方案中，所述组合物可以是生物粘附或粘膜粘附组合物，其中为增加GIT停留时间，所述组合物可被保留在胃肠道(GIT)的任意部分，以增加组合物对GIT的暴露，从而有利于延长活性成分的吸收期。生物粘附和粘膜粘附可以互换使用。
动物研究
可使用以老年小鼠或淀粉样前体蛋白(APP)转基因小鼠或其他合适的动物物种的动物研究证明所述组合物在降低日落作用的发生率中的作用。可在明暗周期的不同时间点测量下列端点：
a)指示日落的行为参数：
-类焦虑行为
-自发活动
b)Ach水平测量
c)身体温度测量
临床研究
I、单剂量交叉PK研究AUC结果(晨间MR多奈哌齐相对于夜间IR多奈哌齐)
表1中揭示了单剂量交叉PK研究AUC结果(晨间MR多奈哌齐相对于夜间IR多奈哌齐)的结果。
表1：AUC差异：晨间MR多奈哌齐相对于夜间IR多奈哌齐
*和IR多奈哌齐相比(负(-)号表示低AUC；(+)号表示更高的值)
II、多导睡眠图研究：
可以进行多导睡眠研究，以评估相比于多奈哌齐的速释组合物由多奈哌齐的定时释放药物组合物所引起的睡眠障碍的降低。该研究可以是在健康志愿者或AD患者体内进行的单或多剂量、两组或三组和平行或交叉的研究。可以评估下列参数：
a)REM和NREM睡眠的EGG波形
b)组之间的REM睡眠总持续时间
c)组之间REM睡眠的频率
d)用药后入睡所用时间(睡眠潜伏期)
e)在最初入睡后总觉醒次数
f)保持清醒的总时长
g)总睡眠时长
h)组之间的睡眠效率
可以进行临床研究，以评估相比于多奈哌齐的速释组合物由组合物引起的胃肠道副作用的降低。该研究可以是在健康志愿者体内进行的单剂量、2或3期交叉研究。可以评估下列参数：
a)各组之间的诸如恶心、呕吐、消化不良等任一GI副作用的发生率
b)在各组之间比较所有剂量水平下GI副作用的发生率
c)用直观模拟量表或问卷来测量或评价恶心、呕吐、消化不良和其他GI症状
d)需要使用抢救抗酸药物的受试者比例和组间比较
前述实施例是说明性的实施例且仅仅是示范性的。本领域的技术人员可在不脱离本发明的精神和范围内作出各种变化和修改。所有这些修改和变化旨在包括于权利要求的范围之内。
实施例1：
成分 量％(重量/重量)
多奈哌齐HCl 2.0
羟基丙基甲基纤维素 26.7
乳糖 40.1
羟基乙酸淀粉钠 7.3
羟基丙基纤维素 4.0
微晶纤维素 11.5
胶体二氧化硅 0.9
硬脂酸镁 0.9
纯水 qs
包衣
乙基纤维素 2.65
羟基丙基甲基纤维素 2.65
柠檬酸三乙酯 1.3
异丙醇 qs
二氯甲烷 qs
总包衣片剂重量 100
简要制造过程：
1将多奈哌齐HCl、羟基乙酸淀粉钠、羟基丙基甲基纤维素、乳糖和羟基丙基纤维素称重、过筛并混合在一起。
2以合适的制粒参数使用纯水对步骤1的混合物进行制粒，然后干燥该颗粒。
3干燥的颗粒通过合适的筛子过筛。
4羟基丙基甲基纤维素、乳糖和微晶纤维素的剩余量通过合适的筛子过筛并与步骤3的颗粒混合。
5胶体二氧化硅和硬脂酸镁通过合适的筛子过筛并与步骤4的共混物混合。
6用使用合适的物理参数的圆形冲压机对步骤5的润滑共混物进行压缩。
7乙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素和柠檬酸三乙酯在连续搅拌下溶解在异丙醇和二氯甲烷的混合物中。
8用具有适合包衣参数的步骤7的包衣溶液包裹步骤6的压缩片剂。
9在0.1NHCl和pH6.8的磷酸盐缓冲液(P.B.)介质中使用USP-II、桨装置进行溶解。(表2)
表2：根据实施例1制备的多奈哌齐制剂的溶解数据
实施例2
成分 量％(重量/重量)
多奈哌齐HCl 2.00
羟基丙基甲基纤维素 26.70
乳糖 40.10
羟基乙酸淀粉钠 7.30
羟基丙基纤维素 4.00
微晶纤维素 11.50
胶体二氧化硅 0.90
硬脂酸镁 0.90
纯水 qs
包衣
丙烯酸树脂RSPO 2.65
丙烯酸树脂L100-55 2.65
柠檬酸三乙酯 1.30
异丙醇 qs
丙酮 qs
总包衣片剂重量 100
简要制造过程：
1将多奈哌齐HCl、羟基乙酸淀粉钠、羟基丙基甲基纤维素、乳糖和羟基丙基纤维素称重、过筛并混合在一起。
2以合适的制粒参数使用纯水对步骤1的混合物进行制粒，然后干燥该颗粒。
3干燥的颗粒通过合适的筛子过筛。
4羟基丙基甲基纤维素、乳糖和微晶纤维素的剩余量通过合适的筛子过筛并与步骤3的颗粒混合。
5胶体二氧化硅和硬脂酸镁通过合适的筛子过筛并与步骤4的共混物混合。
6用使用合适的物理参数的圆形冲压机对步骤5的润滑共混物进行压缩。
7乙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素和柠檬酸三乙酯在连续搅拌下溶解在异丙醇和二氯甲烷的混合物中。
8用具有适合包衣参数的步骤7的包衣溶液包裹步骤6的压缩片剂。
实施例3：
成分 量％(重量/重量)
硬化糖球 50.00
多奈哌齐HCl 8.33
羟基丙基甲基纤维素 4.50
羟基乙酸淀粉钠 8.01
滑石 1.94
柠檬酸三乙酯 0.28
异丙醇 qs
二氯甲烷 qs
纯水 qs
包衣
丙烯酸树脂RLPO 2.78
丙烯酸树脂RSPO 19.44
癸二酸二丁酯 4.72
异丙醇 qs
丙酮 qs
总包衣片剂重量 100.00
空心胶囊
简要制造过程：
1糖球硬化
1.1糖球使用振动筛过筛。
1.2柠檬酸三乙酯和羟基丙基甲基纤维素在连续搅拌下溶解在异丙醇和二氯甲烷的混合物中。
1.3糖球装载在流化床处理器中并开始流化。
1.4步骤1.2的全部溶液在合适温度下喷涂在糖球上。
1.5步骤1.4的硬化糖球在合适温度下的流化床处理器中干燥。
1.6步骤1.5的干燥硬化糖球通过合适的筛子过筛并排出精细物。
2载药
2.1向纯水中添加羟基丙基纤维素添获得澄清溶液。
2.2向步骤2.1的溶液中添加多奈哌齐盐酸盐获得澄清溶液。
2.3在连续搅拌下向步骤2.2的溶液中添加滑石并将分散物通过合适的筛子过滤。
2.4步骤1.6的干燥硬化糖球装载在流化床处理器中并开始流化。
2.5步骤2.3的全部分散物在合适的温度下喷涂到硬化糖球。
2.6步骤2.5的药物装载丸剂通过合适的筛子过筛并排出团聚体和精细物。
3包裹步骤
3.1丙烯酸树脂和癸二酸二丁酯在连续搅拌下溶解在异丙醇和丙酮的混合物中。
3.2以适合包衣参数用步骤3.1的溶液包裹步骤2.6的药物装载丸剂。
3.3步骤3.2的包衣丸剂以所需的填充重量填充在硬明胶胶囊壳内。
实施例4
成分 量％(重量/重量)
多奈哌齐HCl 3.6
丙烯酸树脂RLPO 1.2
丙烯酸树脂L100-55 18.08
丙烯酸树脂RSPO 8.44
乙基纤维素 8.48
乳糖 27.72
羟基丙基纤维素 4.82
微晶纤维素 17.60
胶体二氧化硅 0.96
硬脂酸镁 0.72
纯水 qs
包衣
丙烯酸树脂L100-55 6.02
柠檬酸三乙酯 2.36
异丙醇 qs
丙酮 qs
总包衣片剂重量 100
简要制造过程：
1将多奈哌齐HCl、丙烯酸树脂RLPO、丙烯酸树脂L100-55、丙烯酸树脂RSPO、乳糖和羟基丙基纤维素称重、过筛并混合在一起。
2以合适的制粒参数使用纯水对步骤1的混合物进行制粒，然后干燥该颗粒。
3干燥的颗粒通过合适的筛子过筛。
4微晶纤维素、胶体二氧化硅、硬脂酸镁通过合适的筛子过筛并与步骤3的共混物混合。
5用使用合适的物理参数的圆形冲压机压缩步骤4的润滑共混物。
6乙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素和癸二酸二丁酯在连续搅拌下溶解在异丙醇和二氯甲烷的混合物中。
7用具有适合的包衣参数的步骤6的包衣溶液包裹步骤5的压缩片剂。
实施例5
成分 量％(重量/重量)
活性层
多奈哌齐HCl 4.76
聚乙烯吡咯烷酮 1.59
甘露糖醇 15.90
聚环氧乙烷 14.29
硬脂酸镁 0.95
异丙醇 qs
Push-pull层
聚环氧乙烷 7.94
氯化钾 15.88
羟基丙基甲基纤维素 14.29
聚乙烯吡咯烷酮 3.18
硬脂酸镁 0.64
半渗透包衣
醋酸纤维素 7.94
柠檬酸三乙酯 1.59
丙酮 qs
功能性包衣
丙烯酸树脂L100-55 7.94
柠檬酸三乙酯 3.11
异丙醇 qs
丙酮 qs
总包衣片剂重量 100
简要制造过程：
1将多奈哌齐HCl、甘露糖醇和聚环氧乙烷过筛并混合在一起。
2以异丙醇中聚乙烯吡咯烷酮溶液对步骤1的混合物进行制粒。
3干燥步骤2的颗粒并通过合适的筛子过筛。
4以硬脂酸镁对步骤3的干燥颗粒进行润滑。
5将聚环氧乙烷、氯化钾和羟基丙基甲基纤维素过筛并混合在一起，使用硬脂酸镁进行润滑。
6利用具有合适的物理参数的圆形冲压机将步骤4的颗粒和步骤5的混合物压制成双层片剂。
7醋酸纤维素和柠檬酸三乙酯在搅拌下溶解在丙酮中。
8步骤6的压缩片剂用具有合适的包衣参数的步骤7的包衣溶液包裹。
9以激光钻孔技术在步骤8的包衣片剂一侧或两侧进行钻孔。
10丙烯酸树脂L100-55和柠檬酸三乙酯在连续搅拌下溶解在异丙醇和丙酮的混合物中。
11步骤9的包衣片剂使用具有合适的包衣参数的步骤10包衣溶液包裹。

Claims (41)

1.一种定时释放药物组合物，包含多奈哌齐，其中早晨给药的所述组合物的单剂量AUC(14-22)比夜间给药的多奈哌齐的速释组合物的单剂量AUC(2-10)少约5％至约30％，其中两种组合物具有等效剂量的多奈哌齐。
2.根据权利要求1所述的定时释放药物组合物，其中所述组合物使失眠和梦魇的发生率降低。
3.根据权利要求1所述的定时释放药物组合物，其中所述组合物使多奈哌齐给药所需的滴定时间缩短。
4.根据权利要求1所述的定时释放药物组合物，其中所述组合物使多奈哌齐给药所需的滴定时间缩短了2至4周。
5.根据权利要求1所述的定时释放药物组合物，其中所述组合物用于治疗患有以痴呆和/或认知障碍的症状为特征的疾病或病情的患者。
6.根据权利要求1所述的定时释放药物组合物，其中所述组合物用于治疗患有轻度、中度或重度阿兹海默氏疾病的患者。
7.一种定时释放药物组合物，包含多奈哌齐，其中早晨给药的所述组合物的稳定阶段AUC(14-22)比夜间给药的多奈哌齐的速释组合物的稳定阶段AUC(2-10)少约5％至约25％，其中两种组合物具有等效剂量的多奈哌齐且口服给药。
8.根据权利要求7所述的定时释放药物组合物，其中所述组合物使失眠和梦魇的发生率降低。
9.根据权利要求7所述的定时释放药物组合物，其中所述组合物使多奈哌齐给药所需的滴定时间缩短。
10.根据权利要求7所述的定时释放药物组合物，其中所述组合物使多奈哌齐给药所需的滴定时间缩短了2至4周。
11.根据权利要求7所述的定时释放药物组合物，其中所述组合物用于治疗患有以痴呆和/或认知障碍的症状为特征的疾病或病情的患者。
12.根据权利要求7所述的定时释放药物组合物，其中所述组合物用于治疗患有轻度、中度或重度阿兹海默氏疾病的患者。
13.一种定时释放药物组合物，包含多奈哌齐，其中早晨给药时所述组合物的单剂量AUC(7-10)比夜间给药的多奈哌齐的速释组合物的单剂量AUC(19-22)多约25％至约85％，其中两种组合物具有等效剂量的多奈哌齐。
14.根据权利要求13所述的定时释放药物组合物，其中所述组合物使日落综合征的发生率降低。
15.根据权利要求13所述的定时释放药物组合物，其中所述组合物用于治疗患有以痴呆和/或认知障碍的症状为特征的疾病或病情的患者。
16.根据权利要求13所述的定时释放药物组合物，其中所述组合物用于治疗患有轻度、中度或重度阿兹海默氏疾病的患者。
17.一种定时释放药物组合物，包含多奈哌齐，其中早晨给药时所述组合物的稳定阶段AUC(7-10)比夜间给药的多奈哌齐的速释组合物的稳定阶段AUC(19-22)多约100％至约50％，其中两种组合物具有等效剂量的多奈哌齐且口服给药。
18.根据权利要求17所述的定时释放药物组合物，其中所述组合物使日落综合征的发生率降低。
19.根据权利要求17所述的定时释放药物组合物，其中所述组合物用于治疗患有以痴呆和/或认知障碍的症状为特征的疾病或病情的患者。
20.根据权利要求17所述的定时释放药物组合物，其中所述组合物用于治疗患有轻度、中度或重度阿兹海默氏疾病的患者。
21.一种定时释放药物组合物，包含多奈哌齐，其中37℃下在浆法溶解装置中以50rpm对900mlpH为6.8的缓冲液中的所述组合物进行测试时，所述组合物表现出以下体外溶解曲线：
3至4小时内释放出的多奈哌齐小于约20％重量/重量，和
12小时后释放出的多奈哌齐超过85％重量/重量。
22.根据权利要求21所述的定时释放药物组合物，口服给药时使失眠和梦魇的发生率降低。
23.根据权利要求21所述的定时释放药物组合物，口服给药时使日落综合征的发生率降低。
24.根据权利要求21所述的定时释放药物组合物，其中所述组合物使多奈哌齐给药所需的滴定时间缩短。
25.根据权利要求21所述的定时释放药物组合物，其中所述组合物使多奈哌齐给药所需的滴定时间缩短了2至4周。
26.根据权利要求21所述的定时释放药物组合物，其中所述组合物用于治疗患有以痴呆和/或认知障碍的症状为特征的疾病或病情的患者。
27.根据权利要求21所述的定时释放药物组合物，其中所述组合物用于治疗患有轻度、中度或重度阿兹海默氏疾病的患者。
28.一种定时释放药物组合物，包含多奈哌齐，其中单剂量口服给药所述组合物提供了在以单剂量口服给药多奈哌齐缓释组合物剂量校正AUC(0-t)的约80％至约125％范围内的剂量校正AUC(0-t)。
29.根据权利要求28所述的定时释放药物组合物，其中所述组合物使失眠和梦魇的发生率降低。
30.根据权利要求28所述的定时释放药物组合物，其中所述组合物使多奈哌齐给药所需的滴定时间缩短。
31.根据权利要求28所述的定时释放药物组合物，其中所述组合物使多奈哌齐给药所需的滴定时间缩短了2至4周。
32.根据权利要求28所述的定时释放药物组合物，其中所述组合物用于治疗患有以痴呆和/或认知障碍的症状为特征的疾病或病情的患者。
33.根据权利要求28所述的定时释放药物组合物，其中所述组合物用于治疗患有轻度、中度或重度阿兹海默氏疾病的患者。
34.一种定时释放药物组合物，包含多奈哌齐，其中所述组合物提供了刺激大脑内源性乙酰胆碱血浆曲线中Ach分泌的血浆多奈哌齐浓度曲线。
35.根据权利要求34所述的定时释放药物组合物，具有延迟约2至约8小时释放的药物释放曲线，其中给药后约8至约12小时得到多奈哌齐的最大血浆浓度(Cmax)。
36.根据权利要求34所述的定时释放药物组合物，其中所述组合物使失眠和梦魇的发生率降低。
37.根据权利要求34所述的定时释放药物组合物，其中所述组合物使日落综合征的发生率降低。
38.根据权利要求34所述的定时释放药物组合物，其中所述组合物使多奈哌齐给药所需的滴定时间缩短。
39.根据权利要求34所述的定时释放药物组合物，其中所述组合物使多奈哌齐给药所需的滴定时间缩短。
40.根据权利要求34所述的定时释放药物组合物，其中所述组合物用于治疗患有以痴呆和/或认知障碍的症状为特征的疾病或病情的患者。
41.根据权利要求34所述的定时释放药物组合物，其中所述组合物用于治疗患有轻度、中度或重度阿兹海默氏疾病的患者。
CN201480024046.5A 2013-02-28 2014-02-27 具有特定体外溶解曲线或药动学参数的多奈哌齐的药物组合物 Pending CN105163723A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN991KO2012 2013-02-28
IN991/KOL/2012 2013-02-28
PCT/IB2014/059302 WO2014132218A1 (en) 2013-02-28 2014-02-27 Pharmaceutical compositions of donepezil having specific in vitro dissolution profile or pharmacokinetics parameters

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN105163723A true CN105163723A (zh) 2015-12-16

Family

ID=50288205

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201480024046.5A Pending CN105163723A (zh) 2013-02-28 2014-02-27 具有特定体外溶解曲线或药动学参数的多奈哌齐的药物组合物

Country Status (11)

Country Link
US (1) US20160015698A1 (zh)
EP (1) EP2961393B1 (zh)
JP (1) JP6429808B2 (zh)
KR (1) KR102241113B1 (zh)
CN (1) CN105163723A (zh)
BR (1) BR112015020771A2 (zh)
ES (1) ES2842208T3 (zh)
MX (1) MX378413B (zh)
RU (1) RU2015140567A (zh)
WO (1) WO2014132218A1 (zh)
ZA (1) ZA201506665B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102142026B1 (ko) * 2017-05-31 2020-08-06 주식회사 대웅제약 방출제어가 용이한 서방성 약물 미립자의 제조방법

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101090738A (zh) * 2004-12-27 2007-12-19 卫材R&D管理有限公司 含有碱性药物或其盐的基质型缓释制剂及其制备方法
US20110237623A1 (en) * 2010-03-01 2011-09-29 Adel Penhasi Sustained-release donepezil formulation
CN102309465A (zh) * 2010-06-30 2012-01-11 天津药物研究院 含盐酸多奈哌齐活性成分的缓释片及其制备方法和用途

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2351347A1 (en) * 1998-11-23 2000-06-02 Bonnie Davis Dosage formulations for acetylcholinesterase inhibitors
US20030190360A1 (en) * 2001-03-13 2003-10-09 Baichwal Anand R. Chronotherapeutic dosage forms containing glucocorticosteroid and methods of treatment
US20070196481A1 (en) * 2002-07-25 2007-08-23 Amidon Gregory E Sustained-release tablet composition
CA2552221A1 (en) * 2003-12-31 2005-07-21 Actavis Group Hf Donepezil formulations
US20070129402A1 (en) * 2004-12-27 2007-06-07 Eisai Research Institute Sustained release formulations
US20090208579A1 (en) * 2004-12-27 2009-08-20 Eisai R & D Management Co., Ltd. Matrix Type Sustained-Release Preparation Containing Basic Drug or Salt Thereof, and Method for Manufacturing the Same
NZ555693A (en) 2004-12-27 2010-10-29 Eisai R&D Man Co Ltd Matrix type sustained-release preparation containing donepezil
US20060159753A1 (en) 2004-12-27 2006-07-20 Eisai Co. Ltd. Matrix type sustained-release preparation containing basic drug or salt thereof
US20060280789A1 (en) 2004-12-27 2006-12-14 Eisai Research Institute Sustained release formulations
EA014249B1 (ru) * 2005-01-27 2010-10-29 Алембик Лимитед Формуляция леветирацетама длительного высвобождения
EP1874282B1 (en) * 2005-04-06 2010-09-15 Adamas Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treatment of cns disorders
US20130059003A1 (en) 2009-12-04 2013-03-07 Dr. Reddy's Laboratories, Inc. Sustained release donepezil formulations
US20110218216A1 (en) 2010-01-29 2011-09-08 Kumaravel Vivek Extended release pharmaceutical composition of donepezil
GB201003734D0 (en) * 2010-03-05 2010-04-21 Univ Strathclyde Delayed prolonged drug delivery
WO2012035409A1 (en) * 2010-09-14 2012-03-22 Rubicon Research Private Limited Sustained release compositions of anti-alzheimer's agents

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101090738A (zh) * 2004-12-27 2007-12-19 卫材R&D管理有限公司 含有碱性药物或其盐的基质型缓释制剂及其制备方法
US20110237623A1 (en) * 2010-03-01 2011-09-29 Adel Penhasi Sustained-release donepezil formulation
CN102309465A (zh) * 2010-06-30 2012-01-11 天津药物研究院 含盐酸多奈哌齐活性成分的缓释片及其制备方法和用途

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
喻东山: "胆碱酯酶抑制药治疗阿尔茨海默病", 《医药导报》 *
黄流清、邵福源: "Alzheimer病相关的睡眠障碍", 《临床精神医学杂志》 *

Also Published As

Publication number Publication date
US20160015698A1 (en) 2016-01-21
MX2015011099A (es) 2016-04-06
RU2015140567A (ru) 2017-03-31
JP6429808B2 (ja) 2018-11-28
EP2961393B1 (en) 2020-10-28
KR20150123302A (ko) 2015-11-03
KR102241113B1 (ko) 2021-04-15
JP2016513133A (ja) 2016-05-12
ZA201506665B (en) 2017-02-22
EP2961393A1 (en) 2016-01-06
MX378413B (es) 2025-03-10
ES2842208T3 (es) 2021-07-13
BR112015020771A2 (pt) 2017-07-18
WO2014132218A1 (en) 2014-09-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101752014B1 (ko) 고용량 및 저용량 약물들의 조합을 포함하는 구강붕해정 조성물
CN103417505B (zh) 具有双相释药行为的石杉碱甲控释制剂及其制备方法
US20120093938A1 (en) Orally disintegrating tablets comprising diphenhydramine
KR20160045728A (ko) 디메틸푸마레이트를 포함하는 일일 저용량 투여용 약제학적 조성물
WO2011101863A2 (en) Extended release pharmaceutical compositions of lacosamide
JP2008528494A (ja) 医薬製剤および使用方法
US20130236544A1 (en) Stable pharmaceutical compositions of fesoterodine
JP2021506944A (ja) 持続放出ミドドリン塩酸塩組成物及び使用方法
US20110033506A1 (en) Combination dosage form of low-dose modafinil and low-dose sildenafil
JP2024540082A (ja) バルベナジン組成物
AU2018282448B2 (en) Pharmaceutical compositions of donepezil having specific in vitro dissolution profile or pharmacokinetics parameters
EP2961393B1 (en) Pharmaceutical compositions of donepezil having specific in vitro dissolution profile or pharmacokinetics parameters
CN101677960A (zh) 美金刚胺的药物组合物
JP7714473B2 (ja) ピリミジニルアミノピラゾール化合物の調節放出製剤および処置方法
WO2020264092A1 (en) Atomoxetine hydrochloride extended release compositions and methods of use
CN121129799A (zh) 一种多重释放的缓控释组合物制剂及其制备方法和用途
JP2008520607A (ja) （＋）−（２ｓ，３ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−３，５，５−トリメチル−２−モルホリノール配合の医薬組成物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20151216