CN105169409A - 普萘洛尔或其可药用盐与离子交换树脂的复合物及其混悬液 - Google Patents
普萘洛尔或其可药用盐与离子交换树脂的复合物及其混悬液 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种普萘洛尔及其盐与离子交换树脂的复合物及其制备方法。其中，所述复合物包括普萘洛尔及其盐和离子交换树脂，其中所述离子交换树脂选自聚克立林(波拉克林)、聚克立林钾(波拉克林钾)、聚苯乙烯磺酸钠中的一种或多种。本发明的普萘洛尔及其盐复合物，可进一步制成口服制剂，尤其是口服混悬溶液，能消除普萘洛尔药物溶液的苦味和刺激性，同时大大提高了其稳定性，在提高其服药顺应性的同时，减少有害杂质的产生，提高产品质量，保证患者用药的安全。
Description
技术领域
本发明涉及普萘洛尔或其可药用盐与离子交换树脂的复合物及其混悬液，属于药物制剂领域。
背景技术
婴幼儿血管瘤(infantilehemangioma，IH)是婴幼儿期最常见的良性肿瘤。出生时血管瘤的发病率为1.1％～2.6％，1岁内发病率可以高达10％～12％。85％～90％的血管瘤可自发消退，无需特殊治疗，但部分血管瘤生长部位可能影响美观、影响机体功能甚至危及生命，需要积极治疗。传统的治疗方法很多，如冷冻、同位素贴敷、激光、药物治疗、手术切除植皮等，均有一定治疗效果，但均存在不同程度的副作用或治疗风险。
自2008年首次报道口服普萘洛尔用于IH的治疗后，为IH的治疗提供了新的思路。随后，大量的临床实践证实普萘洛尔治疗血管瘤起效快，疗效确切，个体差异小，在正常的剂量范围内，普萘洛尔不良反应少。
对于婴幼儿口服制剂来说，采用口服液体制剂可提高其服药的顺应性。但普萘洛尔本身味苦、有强烈刺激性、服用后口腔长时间产生麻木感，同时溶液对光照敏感，普萘洛尔的这些特点对其口服液体制剂的开发造成了一定的困难。CN102405041A中公开了一种含非糖型甜味剂不含醇的普萘洛尔水溶液，与其处方组成一致的产品，已由法国PierreFabre开发，并在美国上市，商品名为HEMANGEOLTM，用于治疗婴幼儿血管瘤增生的药物。该产品虽加入了大量的矫味剂及甜味剂，但普萘洛尔的苦味仍比较明显，服用后口腔的麻木感明显，且在光照条件下放置10天，溶液颜色变深，有关物质增加。
如果将普萘洛尔制备成口服液体制剂，采用物理添加矫味剂及甜味剂的方法，很难达到掩盖普萘洛尔苦味，提高其稳定性的目的，并且也不能够改善服用后口腔的刺激性，因此需采用适当的方法以达到掩味、解决服用后口腔的麻木感并同时提高稳定性的目的。
发明内容
为了克服普萘洛尔口服液体制剂的不足，本发明将普萘洛尔或其可药用盐与离子交换树脂形成复合物，该复合物具有载药量大，有效消除了口服混悬液中普萘洛尔的苦味及刺激性，解决了服用后口腔的麻木感，并同时提高了其稳定性，且该复合物制备方法简单，易于工业化生产。
本发明的一个方面提供了一种普萘洛尔复合物，其中，所述复合物包含普萘洛尔或其可药用盐和离子交换树脂。优选，所述复合物由普萘洛尔或其可药用盐和离子交换树脂组成。
在本发明中，优选离子交换树脂选自聚克立林(即波拉克林)、聚克立林钾(即波拉克林钾)、聚苯乙烯磺酸钠中的一种或多种的任意比例的混合物。更优选，离子交换树脂为聚克立林、聚克立林钾、聚克立林和聚克立林钾的任意比例的混合物、聚克立林钾和聚苯乙烯磺酸钠的任意比例的混合物、或聚克立林、聚克立林钾和聚苯乙烯磺酸钠的任意比例的混合物。最优选，离子交换树脂为聚克立林钾。
在本发明中，优选普萘洛尔的可药用盐选自盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、磷酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乳酸盐、富马酸盐、枸橼酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、水杨酸盐、抗坏血酸盐中的一种或多种；更优选，普萘洛尔的可药用盐选自盐酸盐、硫酸盐、马来酸盐、乳酸盐、富马酸盐、枸橼酸盐中的一种或多种；最优选，普萘洛尔的可药用盐为盐酸盐。
在优选实施方案中，复合物中普萘洛尔或其可药用盐和离子交换树脂的质量比为4:1～1:4，更优选2:1～1:2，最优选约1:1。
本发明的另一个方面提供了上述普萘洛尔复合物的制备方法，包括如下步骤：将普萘洛尔或其可药用盐溶解于溶剂中，加入离子交换树脂，搅拌直至离子交换达到平衡，得到含有复合物的溶液。优选，进一步将固液分离，对固体进行干燥，得到复合物干燥品。
在上述制备方法中，溶剂可以是任何能够溶解普萘洛尔或其可药用盐的溶剂，优选为水，最优选为纯化水。
在优选实施方案中，普萘洛尔或其可药用盐和离子交换树脂的用量比为4:1～1:4，更优选2:1～1:2，最优选约1:1。
在上述制备方法中，对于搅拌方式和搅拌时间并无特别限定，本领域可用的各种搅拌方式均适用本发明，搅拌时间直至离子交换达到平衡(即游离药物量达到恒定)。优选，搅拌时间至少5分钟，进一步优选15分钟～4小时，更进一步优选0.5～2小时，最优选约1小时。本领域可用的各种固液分离方法和干燥方法均适用本发明。
本发明的复合物可用于制备药物，例如可进一步添加本领域技术人员已知的各种辅料制成各种适宜的制剂，优选口服制剂，包括但不限于口服混悬液、口崩片、分散片、缓释片等剂型。
本发明另一个方面提供了一种口服混悬液，其中加入了本发明的普萘洛尔复合物。优选，每100毫升混悬液中加入本发明的普萘洛尔复合物0.125～10.0g，进一步优选0.3～4.5g，更优选0.45～3.0g，最优选0.45～1.8g。
本发明进一步提供了一种口服混悬液，其中包含普萘洛尔或其可药用盐，和离子交换树脂。优选，每100毫升混悬液中含普萘洛尔或其可药用盐0.1～2.0g,离子交换树脂0.025～8.0g；进一步优选普萘洛尔或其可药用盐0.2～1.5g，离子交换树脂0.1～3.0g；更优选普萘洛尔或其可药用盐0.3～1.0g，离子交换树脂0.15～2.0g；最优选普萘洛尔或其可药用盐0.3～0.6g，离子交换树脂0.15～1.2g。
在本发明中，优选口服混悬液中进一步包含表面活性剂。优选，表面活性剂可以使用本领域常用的各种表面活性剂，优选选自聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、脱水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸醇醚、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物中的一种或多种。优选，每100毫升混悬液中包含表面活性剂0.001g～10.0g，更优选0.01～3.0g，最优选0.1～1.0g。
在本发明中，优选口服混悬液进一步包含助悬剂、矫味剂、防腐剂、着色剂、pH值调节剂中的一种或多种。
在本发明中，助悬剂可以使用本领域常用的各种助悬剂，优选选自羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、甘油、丙二醇、山梨醇、麦芽糖醇、黄原胶、西黄蓍胶的一种或多种。优选，每100毫升混悬液中包含助悬剂0.001～10.0g，更优选0.01～3.0g，最优选0.1～1.0g。
在本发明中，矫味剂可以使用本领域常用的各种矫味剂，优选选自糖精钠、薄荷醇、樱桃香精、香草香精、草莓香精、香橙香精中的一种或多种。优选，每100毫升混悬液中包含矫味剂0.001～10.0g，更优选0.01～3.0g，最优选0.1～0.5g。
在本发明中，防腐剂可以使用本领域常用的各种防腐剂，优选选自尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丁酯中的一种或多种。优选，每100毫升混悬液中包含防腐剂0～1.0g，更优选0.05～0.5g，最优选0.1～0.3g。
在本发明中，着色剂可以使用本领域常用的各种着色剂，优选选自蓝莓色色素、FD&C黄色6号，FD&C红色3号，D&C红色33号的任一种或多种。优选，每100毫升混悬液中包含着色剂0.0005-0.1g，更优选0.001-0.05g，最优选0.005-0.02g。
在本发明中，pH值调节剂可以使用本领域常用的各种pH值调节剂，优选选自枸橼酸、枸橼酸钠、酒石酸、酒石酸钠、乳酸、乳酸钠等有机酸及其盐的一种或多种。优选口服混悬液的pH值范围为5～10，优选6～9，更优选6～8，最优选约7。
本发明另一个方面提供了一种口服混悬液的制备方法，包括以下步骤：将本发明的普萘洛尔复合物分散于水中，搅拌均匀。
本发明进一步提供了一种口服混悬液的制备方法，包括以下步骤：将普萘洛尔或其可药用盐溶解于水中，加入离子交换树脂，搅拌直至离子交换达到平衡。在该制备方法中，对于搅拌方式和搅拌时间并无特别限定，本领域可用的各种搅拌方式均适用本发明，搅拌时间直至离子交换达到平衡(即游离药物量达到恒定)。优选搅拌至少5分钟，进一步优选15分钟～4小时，更进一步优选0.5～2小时，最优选约1小时。
在本发明中，优选口服混悬液的制备方法进一步包括如下步骤：加入表面活性剂、助悬剂、矫味剂、防腐剂、着色剂、pH调节剂中的一种或多种，搅拌均匀。优选水为纯化水。
本发明的普萘洛尔复合物所制备的药物，例如本发明的口服混悬液，可用于治疗婴幼儿血管瘤、心律失常、心绞痛、高血压、嗜铬细胞瘤等疾病。
本发明的普萘洛尔复合物，消除了普萘洛尔的苦味及刺激性，在制成药物例如本发明的口服混悬液后，由于掩味效果好，且解决了服用后口腔的麻木感，提高了患者特别是婴幼儿患者服药的顺应性。此外，普萘洛尔与离子交换树脂的复合物还大大提高了药物例如本发明的口服混悬液的稳定性，能够减少有害杂质的产生，提高产品质量，保证患者用药的安全。对于婴幼儿血管瘤患者来说，制备口服顺应性良好，质量可控、稳定的普萘洛尔口服液体制剂，有利于该产品在临床上的推广和应用。
附图说明
图1：对比例1盐酸普萘洛尔溶液光照10天色谱图。
图2：市售品光照10天色谱图。
图3：实施例1盐酸普萘洛尔与聚克立林复合物溶液光照10天色谱图。
图4：实施例2盐酸普萘洛尔与聚克立林钾复合物溶液光照10天色谱图。
图5：实施例3盐酸普萘洛尔与聚苯乙烯磺酸钠复合物溶液光照10天色谱图。
图6：实施例8盐酸普萘洛尔复合物口服混悬液光照10天色谱图。
具体实施方式
本发明通过下述实施例进行详细说明，但本领域技术人员了解，本发明的保护范围不局限与此实施例，任何在本发明基础上做出的改进和变化，都在本发明的保护范围之内。
本发明实施例中使用的试剂和仪器如无特别说明，均为市售商品。辅料如无特别说明，均为药用级产品。
实施例1
制备工艺：取处方量的纯化水，加入处方量的盐酸普萘洛尔，搅拌溶解，加入处方量的聚克立林，搅拌1小时，即得。
实施例2
制备工艺：取处方量的纯化水，加入处方量的盐酸普萘洛尔，搅拌溶解，加入处方量的聚克立林钾，搅拌1小时，即得。
实施例3
制备工艺：取处方量的纯化水，加入处方量的盐酸普萘洛尔，搅拌溶解，加入处方量的聚苯乙烯磺酸钠，搅拌1小时，即得。
实施例4
制备工艺：取处方量的纯化水，加入处方量的盐酸普萘洛尔，搅拌溶解，加入处方量的聚克立林钾，搅拌1小时，即得。
实施例5
制备工艺：取处方量的纯化水，加入处方量的盐酸普萘洛尔，搅拌溶解，加入处方量的聚克立林钾，搅拌1小时，即得。
实施例6
制备工艺：取处方量的纯化水，加入处方量的盐酸普萘洛尔，搅拌溶解，加入处方量的聚克立林钾，搅拌1小时，将混悬溶液过滤，收集复合物，于60℃干燥1小时，即得复合物干燥品。
实施例7
制备工艺：取处方量的纯化水，加入处方量的盐酸普萘洛尔，搅拌溶解，加入处方量的聚克立林钾，搅拌1小时，将混悬溶液过滤，收集复合物，于60℃干燥1小时，即得复合物干燥品。
对比例1
制备工艺：取处方量的纯化水，加入处方量的盐酸普萘洛尔，搅拌溶解，即得。
试验例1
参考《中国药典》2010版二部附录IXIJ化学药品及药物制剂的稳定性试验研究指导原则中的实验方法，取实施例1-6和对比例1制备的样品与市售品HEMANGEOLTM进行稳定性试验研究，结果列于表1。
表1：稳定性试验研究
从上述试验结果可见，按照本发明方法制备的盐酸普萘洛尔复合物，与对比例1及市售品相比，消除了药物溶液的苦味和刺激性，同时大大提高了其稳定性，在提高其服药顺应性的同时，减少有害杂质的产生，提高产品质量，保证患者用药的安全。
实施例8
制备工艺：取处方量30％的纯化水，加入处方量的盐酸普萘洛尔复合物，搅拌使分散，加入pH值调节剂调节pH值至7.0，加入表面活性剂、助悬剂、矫味剂、防腐剂、着色剂，搅拌均匀，加纯化水至全量，搅拌均匀，即得。
实施例9
制备工艺：取处方量30％的纯化水，加入处方量的盐酸普萘洛尔，搅拌溶解，加入处方量的聚克立林，搅拌1小时，加入pH值调节剂调节pH值至7.0，加入表面活性剂、助悬剂、矫味剂、防腐剂、着色剂，搅拌均匀，加纯化水至全量，搅拌均匀，即得。
实施例10
制备工艺：取处方量30％的纯化水，加入处方量的盐酸普萘洛尔，搅拌溶解，加入处方量的聚克立林钾，搅拌1小时，加入pH值调节剂调节pH值至7.0，加入表面活性剂、助悬剂、矫味剂、防腐剂、着色剂，搅拌均匀，加纯化水至全量，搅拌均匀，即得。
实施例11
制备工艺：取处方量30％的纯化水，加入处方量的盐酸普萘洛尔，搅拌溶解，加入处方量的聚苯乙烯磺酸钠，搅拌1小时，加入pH值调节剂调节pH值至7.0，加入表面活性剂、助悬剂、矫味剂、防腐剂、着色剂，搅拌均匀，加纯化水至全量，搅拌均匀，即得。
实施例12
制备工艺：取处方量30％的纯化水，加入处方量的盐酸普萘洛尔，搅拌溶解，加入处方量的聚克立林钾，搅拌1小时，加入pH值调节剂调节pH值至7.0，加入表面活性剂、助悬剂、矫味剂、防腐剂、着色剂，搅拌均匀，加纯化水至全量，搅拌均匀，即得。
实施例13
制备工艺：取处方量30％的纯化水，加入处方量的盐酸普萘洛尔，搅拌溶解，加入处方量的聚克立林钾，搅拌1小时，加入pH值调节剂调节pH值至7.0，加入表面活性剂、助悬剂、矫味剂、防腐剂、着色剂，搅拌均匀，加纯化水至全量，搅拌均匀，即得。
实施例14
制备工艺：取处方量30％的纯化水，加入处方量的盐酸普萘洛尔，搅拌溶解，加入处方量的聚克立林钾，搅拌1小时，加入pH值调节剂调节pH值至5.0，加入表面活性剂、助悬剂、矫味剂、防腐剂、着色剂，搅拌均匀，加纯化水至全量，搅拌均匀，即得。
实施例15
制备工艺：取处方量30％的纯化水，加入处方量的盐酸普萘洛尔，搅拌溶解，加入处方量的聚克立林钾，搅拌1小时，加入表面活性剂、助悬剂、矫味剂、防腐剂、着色剂，搅拌均匀，加纯化水至全量，搅拌均匀，即得。
试验例2
参考《中国药典》2010版二部附录IXIJ化学药品及药物制剂的稳定性试验研究指导原则中的实验方法，取实施例8-15和对比例1制备的样品与市售品HEMANGEOLTM进行稳定性试验研究，结果列于表2。
表2：稳定性试验研究
从上述试验结果可见，按照本发明方法制备的盐酸普萘洛尔口服混悬液，与对比例1及市售品相比，消除了药物溶液的苦味和刺激性，同时大大提高了其稳定性，在提高其服药顺应性的同时，减少有害杂质的产生，提高产品质量，保证患者用药的安全。
在上述试验例1和2中，对比例1、市售品、实施例1、实施例2、实施例3和实施例8分别照射10天的色谱结果分别见下表，色谱图分别见附图1-6。
表3：对比例1盐酸普萘洛尔溶液光照10天色谱结果
检测器A292nm
| 峰号 | 保留时间 | 面积 | 面积％ | 分离度(USP) |
| 1 | 10.835 | 102345 | 0.355 | -- |
| 2 | 12.543 | 33838 | 0.117 | 3.855 |
| 3 | 13.795 | 17590 | 0.061 | 3.068 |
| 4 | 15.438 | 364776 | 1.264 | 3.812 |
| 5 | 18.831 | 55955 | 0.194 | 7.607 |
| 6 | 20.045 | 26938 | 0.093 | 2.595 |
| 7 | 21.089 | 15820 | 0.055 | 2.650 |
| 8 | 21.850 | 28242366 | 97.834 | 2.035 |
| 9 | 27.578 | 8035 | 0.028 | 12.902 |
| 总计 | 28867666 | 100.000 |
表4：市售品光照10天色谱结果
检测器ACh1292nm
| 峰# | 保留时间 | 面积 | 面积％ | 分离度 |
| 1 | 12.670 | 34025 | 0.104 | 0.000 |
| 2 | 17.163 | 26087 | 0.079 | 10.029 |
| 3 | 18.539 | 15473 | 0.047 | 4.040 |
| 4 | 19.833 | 210841 | 0.642 | 5.250 |
| 5 | 21.622 | 44116 | 0.134 | 9.829 |
| 6 | 24.806 | 32531401 | 98.994 | 10.321 |
| 总计 | 32861942 | 100.000 |
表5：实施例1盐酸普萘洛尔与聚克立林复合物溶液光照10天色谱结果
检测器ACh1292nm
| 峰# | 保留时间 | 面积 | 面积％ | 分离度 |
| 1 | 24.671 | 33643436 | 99.962 | 0.000 |
| 2 | 30.619 | 12900 | 0.038 | 16.533 |
| 总计 | 33656336 | 100.000 |
表6：实施例2盐酸普萘洛尔与聚克立林钾复合物溶液光照10天色谱结果
检测器ACh1292nm
| 峰# | 保留时间 | 面积 | 面积％ | 分离度 |
| 1 | 24.679 | 34867615 | 99.962 | 0.000 |
| 2 | 30.635 | 13350 | 0.038 | 16.089 |
| 总计 | 34880965 | 100.000 |
表7：实施例3盐酸普萘洛尔与聚苯乙烯磺酸钠复合物溶液光照10天色谱结果
检测器ACh1292nm
| 峰# | 保留时间 | 面积 | 面积％ | 分离度 |
| 1 | 24.693 | 33012788 | 99.963 | 0.000 |
| 2 | 30.661 | 12371 | 0.037 | 16.422 |
| 总计 | 33025159 | 100.000 |
表8：实施例8盐酸普萘洛尔复合物口服混悬液光照10天色谱
检测器ACh1292nm
| 峰# | 保留时间 | 面积 | 面积％ | 分离度 |
| 1 | 24.739 | 34233897 | 99.963 | 0.000 |
| 2 | 30.699 | 12581 | 0.037 | 16.126 |
| 总计 | 34246478 | 100.000 |
Claims (11)
1.一种复合物，其特征在于，所述复合物包含普萘洛尔或其可药用盐和离子交换树脂。
优选，所述复合物由普萘洛尔或其可药用盐和离子交换树脂组成。
更优选地，所述普萘洛尔或其可药用盐和离子交换树脂的质量比为4:1～1:4，优选2:1～1:2；最优选约1:1。
2.根据权利要求1所述的复合物，其特征在于，优选，所述离子交换树脂选自聚克立林、聚克立林钾、聚苯乙烯磺酸钠中的一种或多种的混合物。更优选，所述离子交换树脂为聚克立林、聚克立林钾、聚克立林和聚克立林钾的混合物、聚克立林钾和聚苯乙烯磺酸钠的混合物、或聚克立林、聚克立林钾和聚苯乙烯磺酸钠的混合物。最优选，所述离子交换树脂为聚克立林钾。
优选，所述可药用盐选自盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、磷酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乳酸盐、富马酸盐、枸橼酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、水杨酸盐、抗坏血酸盐中的一种或多种；更优选，所述可药用盐选自盐酸盐、硫酸盐、马来酸盐、乳酸盐、富马酸盐、枸橼酸盐中的一种或多种；最优选，所述可药用盐为盐酸盐。
3.根据权利要求1-2中任一项所述的复合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将普萘洛尔或其可药用盐溶解于溶剂中，加入离子交换树脂，搅拌直至离子交换达到平衡。优选，进一步包括如下步骤：将固液分离，对固体进行干燥。
优选所述溶剂为水，最优选为纯化水。
优选，所述普萘洛尔或其可药用盐与离子交换树脂的用量比为4:1～1:4，更优选2:1～1:2，最优选约1:1。
优选搅拌至少5分钟，进一步优选15分钟～4小时，更进一步优选0.5～2小时，最优选约1小时。
4.一种口服混悬液，其特征在于，其中加入了如权利要求1-2中任一项所述的复合物。
优选，每100毫升混悬液中加入如权利要求1-2中任一项所述的复合物0.125～10.0g，进一步优选0.3～4.5g，更优选0.45～3.0g，最优选0.45～1.8g。
5.一种口服混悬液，其特征在于，其中包含普萘洛尔或其可药用盐，和离子交换树脂。优选，每100毫升混悬液中包含普萘洛尔或其可药用盐0.1～2.0g,离子交换树脂0.025～8.0g；进一步优选普萘洛尔或其可药用盐0.2～1.5g，离子交换树脂0.1～3.0g；更优选普萘洛尔或其可药用盐0.3～1.0g，离子交换树脂0.15～2.0g；最优选普萘洛尔或其可药用盐0.3～0.6g，离子交换树脂0.15～1.2g。
优选，所述离子交换树脂选自聚克立林、聚克立林钾、聚苯乙烯磺酸钠中的一种或多种的混合物。更优选，所述离子交换树脂为聚克立林、聚克立林钾、聚克立林和聚克立林钾的混合物、聚克立林钾和聚苯乙烯磺酸钠的混合物、或聚克立林、聚克立林钾和聚苯乙烯磺酸钠的混合物。最优选，所述离子交换树脂为聚克立林钾。
优选，所述可药用盐选自盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、磷酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乳酸盐、富马酸盐、枸橼酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、水杨酸盐、抗坏血酸盐中的一种或多种；更优选，所述可药用盐选自盐酸盐、硫酸盐、马来酸盐、乳酸盐、富马酸盐、枸橼酸盐中的一种或多种；最优选，所述可药用盐为盐酸盐。
6.根据权利要求4或5所述的口服混悬液，其特征在于，进一步包含表面活性剂。
优选，所述表面活性剂选自聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、脱水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸醇醚、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物中的一种或多种。
优选，每100毫升混悬液中包含表面活性剂0.001g～10.0g，更优选0.01～3.0g，最优选0.1～1.0g。
7.根据权利要求4-6中任一项所述的口服混悬液，其特征在于，进一步包含助悬剂、矫味剂、防腐剂、着色剂、pH值调节剂中的一种或多种。
优选，所述助悬剂选自羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、甘油、丙二醇、山梨醇、麦芽糖醇、黄原胶、西黄蓍胶中的一种或多种。优选，每100毫升混悬液中包含助悬剂0.001～10.0g，更优选0.01～3.0g，最优选0.1～1.0g。
优选，所述矫味剂选自糖精钠、薄荷醇、樱桃香精、香草香精、草莓香精、香橙香精中的一种或多种。优选，每100毫升混悬液中包含矫味剂0.001～10.0g，更优选0.01～3.0g，最优选0.1～0.5g。
优选，所述防腐剂选自尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丁酯中的一种或多种。优选，每100毫升混悬液中包含防腐剂0～1.0g，更优选0.05～0.5g，最优选0.1～0.3g。
优选，所述着色剂选自蓝莓色色素、FD&C黄色6号，FD&C红色3号，D&C红色33号中的一种或多种。优选，每100毫升混悬液中包含着色剂0.0005～0.1g，更优选0.001～0.05g，最优选0.005～0.02g。
优选，所述pH值调节剂选自枸橼酸、枸橼酸钠、酒石酸、酒石酸钠、乳酸、乳酸钠中的一种或多种。优选，混悬液的pH值范围为5～10，优选6～9，更优选6～8，最优选约7。
8.根据权利要求4所述的口服混悬液的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将所述复合物分散于水中，搅拌均匀。
9.根据权利要求5所述的口服混悬液的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将普萘洛尔或其可药用盐溶解于水中，加入离子交换树脂，搅拌直至离子交换达到平衡。
优选搅拌至少5分钟，进一步优选15分钟～4小时，更进一步优选0.5～2小时，最优选约1小时。
10.根据权利要求8或9所述的制备方法，其特征在于，进一步包括如下步骤：加入表面活性剂、助悬剂、矫味剂、防腐剂、着色剂、pH值调节剂中的一种或多种，搅拌均匀。优选所述水为纯化水。
11.根据权利要求1-2中任一项所述的复合物或权利要求4-7任一项的口服混悬液在制备药物中的用途。
优选，所述药物为口服制剂，更优选为口服混悬液。更优选地，所述药物用于治疗婴幼儿血管瘤、心律失常、心绞痛、高血压或嗜铬细胞瘤。还更优选所述药物用于治疗婴幼儿血管瘤。
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|---|---|---|---|---|
| CN115350152A (zh) * | 2022-07-27 | 2022-11-18 | 武汉科福新药有限责任公司 | 一种普萘洛尔缓释口服混悬液及其制备方法 |
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| CN102406616A (zh) * | 2011-11-30 | 2012-04-11 | 上海景峰制药有限公司 | 一种联合蒙脱石的普萘洛尔缓释干混悬剂、其制备方法和用于其中的钠基蒙脱石的制备方法 |
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