CN105142610A - 氙用于限制肿瘤细胞迁移的用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及含有氙作为活性成分的气体组合物，其用于在患有癌症的个体中预防或限制肿瘤细胞迁移和/或限制或预防转移形成。预防或限制肿瘤细胞迁移是通过氙对游离癌细胞的作用获得的。氙作用于血液携带的游离癌细胞。氙的有效体积比例是5％至79％，其优选是至少50％。所述气体组合物还含有至少21％的体积比例的氧(O₂)。其通过吸入或吹入施用。

Description

氙用于限制肿瘤细胞迁移的用途

本发明涉及含有气态氙的气体组合物用于在癌症患者中预防或限制肿瘤细胞迁移和/或因此限制或预防转移的形成、特别是用于杀死所述患者中血液循环携带的癌细胞中的一些或全部的用途。

癌症是以生物体的正常组织或器官内的异常高水平的细胞增殖为特征的疾病，所述异常高水平的细胞增殖威胁所述生物体的存活。癌细胞均衍生自一种相同的原始细胞，即癌起始细胞，其已经获得了某些使其无限期分裂的特征。

在疾病发生过程中，某些细胞从癌性组织或器官中释放或脱离，在体内可以从它们产生的地方迁移到其它地方。因此这些游离的迁移的细胞在体内产生其它癌性部位，称为转移。

这些迁移的细胞自发地被释放或者在对患者进行手术期间被无意地释放。

实际上，用于消除癌症的最广泛使用的手术技术之一是以手术除去癌性部位为基础的。

对于该目的，使用手术刀、激光束或其它装置切除癌性组织以及所述癌性组织发生于其上但尚未被感染的部分组织。以这种方式，除去了所有癌性肿瘤，也除去了健康组织，以便消除直接切入肿瘤和从而扩散大量癌细胞的风险，其可在体液、尤其是血液和淋巴中终止。

目前，尽管这种切除癌性组织的技术是基本的，因为它使得可能完全除去形成癌性部位的癌性组织，但是它存在缺陷，无论如何，它导致释放迁移的癌细胞，所述癌细胞然后可以通过被血液携带而被输送至体内其它地方，并且可以在体内其它地方形成转移，从而感染其它组织或器官。

在纠正它的尝试中，在化疗的情形中有时使用某些抗癌物质来对抗转移的形成，但这些化学物质经常在患者中产生不希望的副作用，例如神经性疼痛。

然后产生的问题是要提供用于在患有癌症的个体中预防、限制、减缓或停止肿瘤细胞迁移、以便限制或预防转移的形成的有效的组合物或药物产品，特别是能杀死或根除个体(典型地是人类患者)的血液携带的游离癌细胞、特别是在目的为从所述个体中除去癌性部位的手术期间被释放的癌细胞中的一些或全部的组合物或药物产品，并且在个体中不产生副作用。

本发明的方案是含有氙作为活性成分的气体组合物，其用于在患有癌症的个体中预防或限制肿瘤细胞迁移和/或限制或预防转移的形成。

在本发明的上下文中使用了下列定义：

-“患者”意指患有癌症的个体，无论是男性、女性、儿童，还是新生儿等；

-“游离癌细胞”意指未粘附在癌性组织或器官(即癌性部位)、但源自所述癌性部位且能被运输的细胞；

-“％”意指以体积计的百分比，即vol％，另有说明的除外；

-术语“预防”、“限制”、“减缓”或“停止”被视为大致上具有相同的含义，主要表示“预防”或“对抗”。

在适宜的情况下，以可吸入药物产品形式使用的本发明的气体组合物可以包含一个或多个以下技术特征：

-它可以通过吸入、例如利用呼吸面罩被施用；

-它可以通过吹入、例如利用适合于该用途或类似用途的内窥镜、管被施用；

-预防或限制转移的形成是通过氙对所述游离癌细胞的作用获得的；

-氙对血液携带的游离癌细胞起作用；

-氙通过阻断至少一定比例的所述游离癌细胞的转移作用而对游离癌细胞起作用；

-氙在患者进行从所述患者中除去癌性部位的手术的同时被施用；

-氙的施用在目的为从所述患者中除去癌性部位的手术之前或期间开始、在手术期间继续，并且优选氙的施用在手术操作后继续；

-氙对在目的为从所述患者中除去癌性部位的手术期间释放的血液携带的游离癌细胞起作用；

-患者具有所谓的“实体”癌，其选自肝癌、肾癌、脑癌、皮肤癌、乳腺癌或结肠直肠癌；

-以体积计的氙的有效比例是5-79％；

-以体积计的氙的有效比例是5-75％；

-以体积计的氙的有效比例是5-70％；

-以体积计的氙的比例是至少10％；

-以体积计的氙的比例是至少20％；

-以体积计的氙的比例是至少30％；

-以体积计的氙的比例是至少40％；

-以体积计的氙的比例是至少50％；

-以体积计的氙的比例是至少60％；

-以体积计的氙的比例是至少65％；

-以体积计的氙的比例是62-75％；

-以体积计的氙的比例是65-73％；

-它还含有以体积计至少21％的比例的氧(O₂)，典型地为21％-50％、特别是21-35％的氧；

-它可以通过吸入被施用至少15分钟/天、优选至少30min/天、更优选至少1h/天；

-它可以通过吸入被施用足够的时间以便在其通过吸入被施用后的当天或数天获得可观察到的作用；

-它可以通过吸入连续或分次、即以几次重复或分几次被施用；

-任选地，它与用于抗癌化疗的物质共同施用，即，它在施用用于抗癌化疗的物质之前、期间和/或之后被施用；

-在使用用于抗癌化疗的物质治疗患者的至少整个时间段期间它通过吸入被施用。因此，例如，如果患者必须服用用于抗癌化疗的物质达6个月，则还可以施用所述药物产品达这一相同的6个月期限，或者甚至达更长一点的时间，以缓解任何延迟的作用；

-它还包含另外的气体，所述另外的气体选自氩、氦、氖、氪、NO、CO、硫化氢(H₂S)和氮，包括选自空气；

-所述患者是人，即男性或女性，包括儿童、青少年或任意其它组别的个体，例如新生儿或中老年人；

-它是即用型的；

-它被包装在气瓶、特别是装配有龙头或带有整合的减压阀的龙头的气瓶或气缸中。优选地，所述的龙头或带有整合的减压阀的龙头被保护罩保护。

换言之，根据本发明，提出了通过吸入或吹入施用基于氙的组合物，其优选含有多于60％的氙，其余是氧，以便氙作为活性成分用于在具有癌症的个体中预防或限制肿瘤细胞迁移，从而限制或预防转移的形成，特别是旨在杀死可能在目的为除去癌性部位的手术操作期间已经被释放的癌细胞中的一些或全部。

最适合用于给定患者的施用浓度和/或持续时间可以由治疗人员根据经验选择，例如作为患者健康状况或身体情况、疼痛的严重性、他们的性别、他们的年龄、癌症类型、共同施用的抗癌药的类型等的函数选择。

本发明的基于氙的气体可用在治疗性处置的方法的情形中，其中所述气体混合物例如利用呼吸面罩通过吸入被施用，所述面罩直接连接所需浓度的氙源例如即用型气瓶或者由几种气体(O₂、Xe等)源提供的气体混合器的输出口以获得所需的混合物；或连接供应一种或多种所需气体的呼吸换气机。

换言之，本发明因此基于含有有效比例的氙作为活性产物的治疗性气体混合物用于制备可吸入药物产品的用途，所述可吸入药物产品具有限制肿瘤细胞迁移、即已经进行了目的为除去被所述癌症侵害的组织或器官的手术的癌症患者的血液携带的癌细胞的治疗作用。

由于下面的描述和随后的实施例，参照附图，本发明将被更好地理解，给出实施例纯粹是为了举例说明，其中：

-图1显示了暴露于或不暴露于含有气态氙的气氛的MDA-MB-231型ER-癌细胞的迁移。

-图2显示了暴露于或不暴露于含有气态氙的气氛的MCF7型ER+癌细胞的迁移。

为了证实本发明的基于氙的气体用于对抗癌症患者的血液携带的游离癌细胞的迁移的有效性，在下面的条件下进行了测试。

将人腺癌(乳腺癌)的ER-和ER+癌细胞(雌激素受体)、即MDA-MB-231和MCF7细胞系沉积在包被了胶原蛋白的板上，它们在其中粘附。这些细胞系是可商购获得的。

然后将具有粘附的细胞的板放入密封的室中，用以下气氛饱和1h、3h和5h：

-对照气氛(对照)，即由25％O₂、5％CO₂和70％N₂(vol％)形成的气体混合物；

-或本发明的基于氙的测试气氛，即由25％O₂、5％CO₂和70％氙(vol％)形成的气体混合物。

24小时后使用MTT(溴化甲基噻唑基二苯基-四唑)试验测定了细胞存活。该试验是用于测定细胞生存力的常规试验。其仅基于活细胞检测，所述活细胞检测是通过它们的线粒体脱氢酶活性进行的，其使得能评价细胞毒性、增殖和/或细胞活化。

为了实现该目的，在Oris^TM细胞迁移试验的情形中使用荧光标记的细胞在24小时后测定了24h时的细胞迁移。在该试验中，标记的细胞迁移入目标区，然后在目标区中用测量相对荧光单位(RFU)的荧光板读数器对它们进行定量。

这些试验显示，氙对细胞存活没有显著影响。

相反，无论暴露于气体的时间如何，相对于对照组(未接触氙的细胞)，氙在下表中所示的比例下均抑制MDA-MB-231细胞和MCF7细胞二者的细胞迁移。

表

n:测定/试验的数量

P＝概率值(如果p<0.05，则证实了显著性)

这些结果如图1和2中所示。

更准确地，如已经说明的那样，用不同的气体气氛进行了多次试验(3或4次试验)达不同的暴露时间，将结果表示为相对荧光单位(RFU)的形式。

将暴露于含有氙的气氛的癌细胞的迁移计算为相对于暴露于对照气氛、即暴露于不含氙的气氛(在100％下固定的RFU)并且在相同条件下的癌细胞的迁移的百分比(％)。

用于细胞系间差异的统计学分析的二因素t-检验和低于0.05的概率值P被视为具有显著性。

如从图1可见的，氙(Xe)显著减少了ER-MDA-MB-231细胞的迁移，以及显著减少了ER+MCF7细胞的迁移，如图2所示，从暴露1小时开始。

这证实了气态氙用于在患有癌症的个体中预防或限制肿瘤细胞迁移、从而限制或预防转移的形成的有效性。

Claims (15)

1.含有氙作为活性成分的气体组合物，其用于在患有癌症的个体中预防或限制肿瘤细胞迁移和/或限制或预防转移的形成。

2.以上权利要求所述的组合物，其特征在于所述的预防或限制肿瘤细胞迁移是通过氙对游离癌细胞的作用获得的。

3.以上权利要求之一所述的组合物，其特征在于氙对血液携带的游离癌细胞起作用。

4.以上权利要求之一所述的组合物，其特征在于氙通过阻断至少一定比例的所述游离癌细胞的转移作用而对游离癌细胞起作用。

5.以上权利要求之一所述的组合物，其特征在于以体积计氙的有效比例是5-79％。

6.以上权利要求之一所述的组合物，其特征在于以体积计氙的有效比例是至少50％。

7.以上权利要求之一所述的组合物，其特征在于它还含有以体积计至少21％的比例的氧(O₂)。

8.以上权利要求之一所述的组合物，其特征在于它还含有另外的气体，其选自空气、氩、氦、氖、氪、NO、CO、硫化氢(H₂S)、N₂O和氮。

9.以上权利要求之一所述的组合物，其特征在于它与用于抗癌化疗的物质共同施用。

10.以上权利要求之一所述的组合物，其特征在于所述个体是人。

11.以上权利要求之一所述的组合物，其特征在于它可以通过吸入或通过吹入施用。

12.以上权利要求之一所述的组合物，其特征在于所述患者具有肝癌、肾癌、脑癌、皮肤癌、乳腺癌或结肠直肠癌。

13.以上权利要求之一所述的组合物，其特征在于氙在所述个体进行目的为除去所述个体的癌性部位的手术的同时被施用。

14.以上权利要求之一所述的组合物，其特征在于氙的施用从目的为除去所述个体的癌性部位的手术之前或期间开始、在手术期间继续，并且优选氙的施用在手术操作后继续。

15.以上权利要求之一所述的组合物，其特征在于氙对在目的为除去所述个体的癌性部位的手术期间释放的血液携带的游离癌细胞起作用。