CN105147701B - 治疗非酒精性脂肪性肝病的中药有效成分复方制剂及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种治疗非酒精性脂肪性肝病的中药有效成分复方制剂，其特征在于，由三种中药有效成分原人参二醇、丹参酮IIA和大黄素组成，原人参二醇、丹参酮IIA和大黄素的摩尔比为(10～100):(10～100):(1～10)。本发明中药有效成分复方制剂，可按照常规方法制备成临床常用制剂，包括片剂、颗粒剂、胶囊或口服液。本发明中药有效成分复方制剂经应用权重配方法设计按照各药物不同剂量比例配伍，并通过干预脂肪酸诱导的肝细胞脂肪变性效应筛选得出，可显著改善肝细胞脂肪变性，降低非酒精性脂肪肝小鼠血脂水平及减轻肝脏脂肪积聚和肝细胞损伤。
Description
技术领域
本发明属于中医药研究开发利用领域，具体涉及一种用于治疗非酒精性脂肪性肝病的中药有效成分复方制剂及其用途。
背景技术
非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)概括了从单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis,NASH)到肝纤维化甚至肝硬化的一类疾病。随着肥胖和糖尿病的流行，NAFLD的发病率快速上升，成为引起慢性肝病最主要的发病因素之一。西方人群中，NAFLD的发病率在25～30％，在肥胖和糖尿病人中高达80％，成为引起肝酶异常的首要原因。在我国，由于饮食结构和生活方式的改变，NAFLD的发病率也逐渐上升，已成为仅次于病毒性肝病的第二大肝病。目前NAFLD的具体发病机制还不十分清楚，其形成主要由于进食过多脂肪或脂肪代谢障碍，导致甘油三酯(triglycerides,TG)在肝细胞内积聚。Day等提出的以氧应激和脂质过氧化为轴心的“二次打击”学说似乎可以解释其复杂的发病机理，在学术界较为流行。在NAFLD形成的“二次打击”中，第一次打击是肝脏内脂肪的积聚，尤其是脂肪酸和TG，形成单纯性脂肪肝；第二次打击氧化应激和脂质过氧化导致脂肪变的肝脏发生炎症、坏死和纤维化，发展为NASH。
中国专利CN101919986A公开了一种治疗非酒精性脂肪性肝病的中药组合物,该组合物是由以下重量份的原料药制成:丹参10～20份,葛根10～20份,垂盆草20～40份,女贞子10～20份、白术10～20份、片姜黄5～15份。
中国专利CN102883721A于2013-01-16公开了一种用于预防和治疗非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的药物组合物，其包含选自式1表示的化合物1、西格列汀、维格列汀、利拉利汀或它们的药学可接受的盐的活性成分。
中国专利CN103800352A于2014-05-21公开了一种抗非酒精性脂肪性肝病的中药有效成分复方制剂，由栀子苷和绿原酸2种成分组成。
NAFLD尚无疗效理想的治疗药物，目前大批治疗NAFLD的药物，包括前述中国专利CN101919986A、CN102883721A和CN103800352A公开的药物在内，可调节脂代谢、抗氧化、改善IR等，或多或少显示出一定治疗作用，但尚无完全有效、作用肯定的药物可供临床使用，且这些药物长期服用存在一定毒性，因此患者很难长期坚持。本发明研制出的复方制剂，基于目前临床常用于治疗脂肪肝的三种中药绞股蓝、虎杖、丹参，由这三种草药中的主要有效成分组成。传统中药复方注重整体综合治疗，其作用机理是多靶作用，但缺乏对药效物质的微观分析和组分质量控制，这成为中医药迅速发展的瓶颈。分离提取中药有效成分，阐述其作用并明确其靶点和机制，是中药研究国际化发展的热点和趋势，对开发成分较少、质量可控、机制明确的新药具有重要意义。
发明内容
针对现有技术的上述不足，根据本发明的实施例，希望提出一种可显著改善细胞脂肪变性，减少脂滴积聚，减轻肝细胞损伤，并且疗效确切的治疗非酒精性脂肪性肝病的中药有效成分复方制剂。
本发明基于中医药防治脂肪肝的临床实践和扎实工作基础，应用权重配方法构建有效组分配比优化筛选模式，实现复方制剂组分优化配伍复方。
根据实施例，本发明提供的一种治疗非酒精性脂肪性肝病的中药有效成分复方制剂，由三种中药有效成分原人参二醇、丹参酮IIA和大黄素组成，原人参二醇、丹参酮IIA和大黄素的摩尔比为(10～100):(10～100):(1～10)。
根据一个实施例，本发明前述治疗非酒精性脂肪性肝病的中药有效成分复方制剂中，原人参二醇、丹参酮IIA和大黄素的摩尔比为10:10:1。
根据一个实施例，本发明前述治疗非酒精性脂肪性肝病的中药有效成分复方制剂中，所述复方制剂为片剂、颗粒剂、胶囊或口服液。
根据一个实施例，本发明前述治疗非酒精性脂肪性肝病的中药有效成分复方制剂中，非酒精性脂肪性肝病为肝脏脂肪积聚及肝损伤。
本发明所述的原人参二醇按常规方法采用原材料绞股蓝制备或市购。
本发明所述的丹参酮IIA按常规方法采用原材料丹参制备或市购。
本发明所述的大黄素按常规方法采用原材料虎杖制备或市购。
本发明的中药有效成分复方制剂，可按照常规方法制备成临床常用制剂，包括片剂、颗粒剂、胶囊或口服液。
随后的实施例和试验例将证明，本发明应用权重配方法设计多组药物剂量配伍复方，依据干预脂肪酸诱导的脂肪变性肝细胞的效应筛选最佳配伍。研究结果表明，本发明中药有效成分复方制剂可显著改善细胞脂肪变性，减少脂滴积聚，减轻肝细胞损伤。另外，在高脂饮食诱导的小鼠非酒精性脂肪肝模型干预试验中，观察到本制剂可下调血脂、减轻肝脂积聚及肝损伤。同时观察本发明中药有效成分复方制剂对脂质代谢和氧化应激的影响，以阐述其降脂效应机理。因此，不同于中药复方，本发明中药有效成分复方制剂还具有组分简单明确、质量可控的优势，用于脂肪肝治疗具有良好的市场前景。
附图说明
图1为药物A-F配伍药物对HepG2细胞脂肪变性的作用图(油红O染色，200×)。
图2为药物A-F配伍药物对L02细胞脂肪变性的作用图(油红O染色，200×)。
图3为药物A-F配伍药物对HepG2和L02脂肪变性细胞脂质含量的影响图(与模型组比较，***P<0.001，**P<0.01，*P<0.05)。
图4为药物F对脂肪变性HepG2细胞活性氧水平的影响(荧光显微镜，×200；N：正常对照组；M：模型组；F：组分配伍F组)。
图5为药物F对脂肪变性HepG2细胞MDA、CYP2E1水平的影响图(与模型组比较，**P<0.01，*P<0.05)。
图6为药物F对脂肪变性HepG2细胞TG合成相关蛋白表达或活化水平的影响图(N：正常对照组；M：模型组；F：组分配伍F组；与模型组比较，**P<0.01，*P<0.05)。
图7为药物F高中低剂量对非酒精性脂肪肝小鼠模型干预后各组小鼠体重肝重的变化图(*P<0.05)。
图8为药物F高中低剂量对非酒精性脂肪肝小鼠模型干预后各组小鼠血脂和血糖的变化图(***P<0.001，**P<0.01，*P<0.05)。
图9为药物F高中低剂量对非酒精性脂肪肝小鼠模型干预后各组小鼠血清转氨酶的变化图(*P<0.05)。
图10为药物F高中低剂量对非酒精性脂肪肝小鼠模型干预后各组小鼠肝组织病理学变化图。
图11为药物F高中低剂量对非酒精性脂肪肝小鼠模型干预后各组小鼠肝脂含量的变化图(***P<0.001，*P<0.05)。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例，进一步阐述本发明。这些实施例应理解为仅用于说明本发明而不用于限制本发明的保护范围。在阅读了本发明记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等效变化和修饰同样落入本发明权利要求所限定的范围。
本发明以下实施例所使用的原人参二醇、丹参酮IIA和大黄素均为市购，购于上海融禾医药科技发展有限公司，纯度大于98％。
实施例1(筛选出有效的药效成分和最佳药物成分配比方案)
首先确定药效组分的安全剂量，然后以单体干预脂肪变性细胞24h，据细胞油红或尼罗红染色及细胞内甘油三酯(triglyceride，TG)测定、上清丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天冬氨酸氨基转移酶(AST)活性水平来评价药效，然后将有效单体进行剂量配伍并据上述指标筛选最佳配比方案。
1.建立脂肪变性细胞模型
以1mM游离脂肪酸(FFA)，包含不同比例油酸和棕榈酸，刺激HepG2和L02细胞24h，油红染色倒置光学显微镜观察细胞内出现大量脂滴，细胞上清ALT活性在脂肪酸诱导HepG2和L02细胞24h后较对照显著上调，表明成功构建单纯脂肪变性模型和伴有细胞凋亡的脂肪变性模型。
2.单一组分处理细胞
分别用各单一组分的高中低剂量处理FFA(2:1)诱导脂肪变性的HepG2及L02细胞24h，应用油红O染色观察各组分在各剂量对细胞脂肪变性的影响。结果显示，模型组细胞肿胀，并有大量脂滴积聚，原人参二醇、丹参酮ⅡA、大黄素高中剂量干预组细胞内脂滴明显减少，其余干预组细胞内脂滴也有轻度减少，图中标记Ⅰ为原人参二醇，Ⅱ为丹参酮ⅡA，Ⅲ为大黄素。
用尼罗红染色后微孔板检测荧光强度显示，原人参二醇、丹参酮ⅡA、大黄素高中剂量可下调荧光强度值(P<0.05)其它组有下调趋势，与油红染色观察结果一致。
3.应用权重配方法获得6组配比方案、筛选最佳配伍
取有效单体原人参二醇、丹参酮ⅡA、大黄素进行剂量配伍，获得6组配伍药物(如表1所示)。
表1.复方制剂中组分单体浓度配伍(umol/L)
直接用6个配伍组A-F原剂量处理脂肪变性细胞，部分组细胞死亡数多，表明有细胞毒性，因此以配伍后稀释10倍剂量进行试验干预脂肪变性的HepG2及L02细胞研究药效。
油红染色显示模型组细胞脂肪大量积聚，各组药物均不同程度地减轻脂滴含量(图1、图2)。细胞甘油三脂(triglyceride，TG)检测显示配伍C、F组在HepG2细胞有显著降低TG作用，在L02细胞中除C、F外还有A组发挥显著作用，F组药效最显著。各组总胆固醇(totalCholesterol，TC)含量无显著改变(图3)。
实施例2(阐述最佳药物成分配比方案的药效机制)
选取降脂和降转氨酶最有效的药物及配伍F，对脂肪变性的HepG2细胞干预，进行进一步药效机制的初步探讨，主要包括氧化应激、脂质代谢相关信号分子。
1.氧化应激相关机制
首先检测药物对细胞中氧自由基含量的影响。利用荧光探针DCFH-DA进行细胞内活性氧(ROS)检测，对照细胞无明显绿色荧光，模型组细胞内有较强绿色荧光，说明用1mmol/L油酸和棕榈酸建立的脂肪变性肝细胞存在氧化应激反应，药物F可明显减轻ROS含量(图4)。脂质过氧化产物丙二醛(malondialdehyde,MDA)及可造成ROS增加的氧化应激关键分子细胞色素P450亚型2E1(cytochrome P4502E1,CYP2E1)在模型组上调，药物F的干预使其含量显著下降(图5)。
2.甘油三脂代谢相关机制
由于药物对细胞内TG有较显著调节作用，因此检测TG合成相关分子。AMPK的活化可抑制脂肪合成酶乙酰CoA羧化酶(Acetyl CoA carboxylase,ACC)和脂肪酸合成酶(fattyacid synthetase,FAS)表达和活化，因此对这几个指标进行检测。Western blot表明模型组AMPK活化水平下调，而ACC的活化及FAS表达水平显著增高，药物F对此均有所改善(图6)。
实施例3(最佳成分配比药物在小鼠体内试验药效)
SPF级雄性C57BL/6小鼠，约20g，随机分为对照组(C)、模型组(M)、F高剂量(HF)、F中剂量(MF)、F低剂量(LF)和黄连素组(BBR)。除对照给予正常饲料外，其余予60％高脂饲料。造模3周后，各干预组予以相应药物灌胃4周。其中H高中低组分别给予药物F 52、26、13mg/kg/day，BBR组给予黄连素100mg/kg/day。药物干预4周后空腹8h，称体重，摘眼球取血并分离血清冻存待测，颈椎脱臼处死，取肝组织称重，肝组织冻存于-80℃冰箱备用，或置于包埋盒于10％甲醛固定。检测血清及肝脏各指标。
1.药物对肝重、体重的影响
图7显示，予高脂饲料各组小鼠体重均较正常组有增高，各药物干预组对此无明显改变。各组间肝重变化不明显。
2.药物对血脂和血糖的影响
图8示第7周模型组血清TC、HDL-c、LDL-c及血清空腹血糖(FBG)均显著高于正常对照，F各剂量组对血脂和血糖均有一定下调作用，其中HF对TC、HDL-c干预显著，其余为下调趋势，H各剂量及BBR均可显著下调LDL-c含量，对血糖干预不显著。
3.药物对血清转氨酶的影响
模型组血清ALT、AST升高显著，各药物组较M有改善趋势，其中HF明显下调AST，见图9。
4.肝脏组织病理变化
肝组织石蜡切片HE染色(图10)观察，模型组以小叶中央静脉区周围弥漫性肝细胞脂肪变性，无明显炎性细胞浸润；各药物干预组脂质积聚均有改善，HF最优。
5.药物对肝脂含量的影响
图11表明，模型组肝脏TG含量较正常饮食鼠升高明显，HF及黄连素组显著下调其含量，以HF效果最优，HM、HL有下调肝脂的趋势。
结论
综上所述，本发明中药有效成分复方制剂可有效降低肝细胞内脂质积聚，另外筛选出最佳降脂配伍F组，可改善非酒精性脂肪肝模型小鼠肝脂积聚、下调血脂及减轻肝损伤。进一步机制研究揭示配伍F的改善细胞脂肪变性的药效机理包括对氧化应激和AMPK相关脂肪合成信号通路的调节。
Claims (3)
1.一种治疗非酒精性脂肪性肝病的中药有效成分复方制剂，其特征在于，由三种中药有效成分原人参二醇、丹参酮IIA和大黄素组成，原人参二醇、丹参酮IIA和大黄素的摩尔比为10:10:1。
2.根据权利要求1所述的治疗非酒精性脂肪性肝病的中药有效成分复方制剂，其特征在于，所述复方制剂为片剂、颗粒剂、胶囊或口服液。
3.权利要求1所述的中药有效成分复方制剂在制备治疗非酒精性脂肪性肝病的药物中的用途。
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
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