CN105126116A - 一种白藜芦醇纳米颗粒及其制备方法 - Google Patents
一种白藜芦醇纳米颗粒及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种白藜芦醇纳米颗粒，由具有式(I)结构的聚乙二醇单甲醚衍生物、具有式(II)结构的白藜芦醇衍生物和具有式(III)结构的二硫醇单体经交联反应得到。本发明还提供了一种白藜芦醇纳米颗粒的制备方法。本发明以聚乙二醇单甲醚衍生物、白藜芦醇衍生物和二硫醇单体为原料发生反应，形成交联网状结构的纳米粒子，其不仅具有良好的水溶性，且能够提高白藜芦醇分子的稳定性。实验结果表明，本发明制备得到的白藜芦醇纳米粒子具有良好的水溶性，且对细胞的杀伤效果优于白藜芦醇原药。
Description
技术领域
本发明涉及纳米药物技术领域，尤其涉及一种白藜芦醇纳米颗粒及其制备方法。
背景技术
白藜芦醇是一种天然的多酚类化合物，广泛存在于葡萄、桑椹、花生等植物及其制品之中。近年来人们发现白藜芦醇具有多种对人体有益的生物活性，如抗肿瘤、保护心血管、抗氧化、抗炎、抗菌等。然而，白藜芦醇存在水溶性差、光稳定性差、生物利用度低等问题，从而阻碍其成为临床药物使用。
为解决上述难题，最近人们提出利用纳米载体包载白藜芦醇形成纳米制剂，其不仅可以大大提高白藜芦醇在水溶液中的分散性，更可改变药物的代谢行为，从而提高生物利用度。目前为止，常见的白藜芦醇纳米制剂类型有脂质体、高分子胶束和纳米乳液等，而通过化学键合方法制备白藜芦醇交联纳米颗粒的研究尚未见报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种白藜芦醇纳米颗粒及其制备方法，本发明提供的白藜芦醇纳米颗粒通过化学键合的方式担载白藜芦醇分子，制备方法简单、结构稳定，且具有良好的水溶性。
本发明提供了一种白藜芦醇纳米颗粒，由聚乙二醇单甲醚衍生物、白藜芦醇衍生物和二硫醇单体经交联反应得到；
其中，所述聚乙二醇单甲醚衍生物具有式(I)结构：
式(I)中，R1选自氢或甲基；20≤m≤500；
所述白藜芦醇衍生物具有式(II)结构：
式(II)中，R2选自氢或甲基；
所述二硫醇单体具有式(III)结构：
式(III)中，n为2～10的整数。
优选的，所述纳米颗粒的粒径为30nm～200nm。
本发明还提供了一种白藜芦醇纳米颗粒的制备方法，包括以下步骤：
在有机碱作用下，聚乙二醇单甲醚衍生物、白藜芦醇衍生物和二硫醇单体在有机溶剂中发生交联反应，得到白芦藜醇纳米颗粒；
其中，所述聚乙二醇单甲醚衍生物具有式(I)结构：
式(I)中，R1选自氢或甲基；20≤m≤500；
所述白藜芦醇衍生物具有式(II)结构：
式(II)中，R2选自氢或甲基；
所述二硫醇单体具有式(III)结构：
式(III)中，n为2～10的整数。
优选的，所述有机碱选自1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、三乙胺和正丙胺中的一种或多种。
优选的，所述有机溶剂选自二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮或四氢呋喃。
优选的，所述聚乙二醇单甲醚衍生物和白藜芦醇衍生物的摩尔比为1:5～100；
所述二硫醇单体的摩尔数为所述白藜芦醇衍生物中双键基团和所述聚乙二醇单甲醚衍生物中双键基团的总摩尔数的0.5～0.6倍。优选的，所述交联反应的温度为15～50℃，所述交联反应的时间为12h～98h。
优选的，所述白藜芦醇衍生物按照以下方法制备：
白藜芦醇和丙烯酰氯或甲基丙烯酰氯在有机溶剂和缚酸剂作用下进行反应，得到白藜芦醇衍生物。
优选的，所述有机溶剂为四氢呋喃，所述缚酸剂为无水碳酸钾。
优选的，所述反应的温度为0～25℃，所述反应的时间为48h。
本发明以具有式(I)结构的聚乙二醇单甲醚衍生物、具有式(II)结构的白藜芦醇衍生物和具有式(III)结构的二硫醇单体为原料，聚乙二醇单甲醚衍生物中的双键和白藜芦醇衍生物中的双键与二硫醇单体中的硫醇基团发生反应，形成交联网状结构的纳米粒子；其中，白藜芦醇衍生物为疏水性结构，聚乙二醇单甲醚衍生物为亲水性结构，得到的纳米粒子分散于水后能够形成白藜芦醇为内核、聚乙二醇单甲醚为外壳的类似于核壳结构的纳米粒子，具有良好的水溶性。同时，该纳米粒子中，白藜芦醇是通过酯键与其他结构相连，不仅能够提高白藜芦醇分子的稳定性，而且还能够在人体环境内缓慢降解，从而释放出白芦藜醇分子，发挥药效。实验结果表明，本发明制备得到的白藜芦醇纳米粒子具有良好的水溶性，且对细胞的杀伤效果优于白藜芦醇原药。
附图说明
图1为本发明实施例1制备得到的白藜芦醇三丙烯酸酯的核磁共振波谱图；
图2为本发明实施例2制备得到的白藜芦醇三甲基丙烯酸酯的核磁共振波谱图；
图3为本发明实施例16制备得到的白藜芦醇纳米粒子的核磁共振波谱图；
图4为本发明实施例16制备得到的白藜芦醇纳米粒子的傅里叶变换-红外光谱图；
图5为本发明实施例16制备得到的白藜芦醇纳米粒子的动态光散射图；
图6为本发明实施例16制备得到的白藜芦醇纳米粒子的透射电子显微镜镜照片；
图7为本发明实施例16制备得到的白藜芦醇纳米粒子浓度和细胞存活率的关系图。
具体实施方式
本发明提供了一种白藜芦醇纳米颗粒，由聚乙二醇单甲醚衍生物、白藜芦醇衍生物和二硫醇单体经交联反应得到；
其中，所述聚乙二醇单甲醚衍生物具有式(I)结构：
式(I)中，R1选自氢或甲基；20≤m≤500；
所述白藜芦醇衍生物具有式(II)结构：
式(II)中，R2选自氢或甲基；
所述二硫醇单体具有式(III)结构：
式(III)中，n为2～10的整数。
本发明以具有式(I)结构的聚乙二醇单甲醚衍生物、具有式(II)结构的白藜芦醇衍生物和具有式(III)结构的二硫醇单体为原料，聚乙二醇单甲醚衍生物中的双键和白藜芦醇衍生物中的双键与二硫醇单体中的硫醇基团发生反应，形成交联网状结构的纳米粒子；其中，白藜芦醇衍生物为疏水性结构，聚乙二醇单甲醚衍生物为亲水性结构，得到的纳米粒子具有良好的水溶性。
在本发明中，所述聚乙二醇单甲醚衍生物具有式(I)结构：
式(I)中，R1选自氢或甲基；20≤m≤500；
R1为氢时，其为聚乙二醇单甲醚丙烯酸酯；R1为甲基时，其为聚乙二醇单甲醚甲基丙烯酸酯。20≤m≤500，优选的，40≤m≤450，更为优选为45≤m≤227；最优选的，m为45、113或181。
本发明对所述聚乙二醇单甲醚丙烯酸酯或聚乙二醇单甲醚甲基丙烯酸酯的来源没有特殊限制，市场上购买即可。
所述白藜芦醇衍生物具有式(II)结构：
式(II)中，R2选自氢或甲基。
R2为氢时，白藜芦醇衍生物具有式(II-a)结构，化学名称为白藜芦醇三丙烯酸酯：
R2为甲基时，白藜芦醇衍生物具有式(II-b)结构，化学名称为白藜芦醇三甲基丙烯酸酯：
本发明对所述白藜芦醇衍生物的来源没有特殊限制，可以按照以下方法制备：
白藜芦醇和丙烯酰氯或甲基丙烯酰氯在有机溶剂和缚酸剂作用下进行反应，得到白藜芦醇衍生物。
首先将白藜芦醇和缚酸剂溶于有机溶剂，然后加入丙烯酰氯或甲基丙烯酰氯，反应完毕后，旋干有机溶剂，即可得到白藜芦醇衍生物。
在白藜芦醇衍生物的制备过程中，所述有机溶剂为四氢呋喃，所述缚酸剂为无水碳酸钾，所述反应的温度为0～25℃，所述反应的时间为48h。其中，白藜芦醇与丙烯酰氯或甲基丙烯酰氯的摩尔比为1:3.0～4.0，优选为1：3.0～3.5，更优选为1:3.2；所述有机溶剂与白藜芦醇的质量比优选为50～200：1；所述缚酸剂与白藜芦醇的质量比优选为3:1。
本发明优选在搅拌的条件下使丙烯酰氯或甲基丙烯酰氯与白藜芦醇反应，所述搅拌速率优选为200～400rpm。
旋干有机溶剂后，将得到的产物溶解后过滤，滤液浓缩后进行柱层析分离，得到白藜芦醇衍生物。本发明优选将得到的产物用二氯甲烷溶解。进行柱层析时，淋洗剂为正己烷和乙酸乙酯的混合液，正己烷和乙酸乙酯的体积比优选为95～85:5～15，更优选为10:1。
所述二硫醇单体具有式(III)结构：
式(III)中，n为2～10的整数。
具体的，所述二硫醇单体具体为：
其化学名称依次为：1,2-乙二硫醇、1,3-丙二硫醇、1,4-丁二硫醇、1,5-戊二硫醇、1,6-己二硫醇、1,7-庚二硫醇、1,8-辛二硫醇、1,9-壬二硫醇和1,10-癸二硫醇。
本发明对所述二硫醇单体的来源没有特殊限制，市场上购买即可。
在有机碱作用下，具有式(I)结构的聚乙二醇单甲醚衍生物、具有式(II)结构的白藜芦醇衍生物和具有式(III)结构的二硫醇单体在有机溶剂中发生交联反应，即可得到白芦藜醇纳米颗粒。
本发明首先将具有式(I)结构的聚乙二醇单甲醚衍生物、具有式(II)结构的白藜芦醇衍生物和具有式(III)结构的二硫醇单体溶于有机溶剂中，然后加入有机碱进行交联反应，即可得到白芦藜醇纳米颗粒。
在本发明中，所述有机溶剂的作用在于提供反应介质，所述有机溶剂优选选自二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮或四氢呋喃，更优选为二氯甲烷或N,N-二甲基甲酰胺。
在本发明中，所述有机碱的作用在于作为催化剂，所述有机碱优选选自1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、三乙胺和正丙胺中的一种或多种，更优选为1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯。
在本发明中，所述聚乙二醇单甲醚衍生物和白藜芦醇衍生物的摩尔比优选为1:5～100，更优选为1:5～50，最优选为1:5～25；所述二硫醇单体的摩尔数为所述白藜芦醇衍生物中双键基团和所述聚乙二醇单甲醚衍生物中双键基团的总摩尔数的0.5～0.6倍，更优选为0.5～0.55倍，最优选为0.52～0.55倍。所述有机溶剂与聚乙二醇单甲醚衍生物的质量比优选为10:0.01～1，更优选为10:0.06～0.2。所述有机碱与聚乙二醇单甲醚衍生物的质量比优选为5:15～1000，更优选为3:200～300。
本发明首先将具有式(I)结构的聚乙二醇单甲醚衍生物、具有式(II)结构的白藜芦醇衍生物和具有式(III)结构的二硫醇单体搅拌溶解于有机溶剂中，搅拌溶解后，通入高纯氮气鼓泡15～45分钟，脱除体系中的溶解氧气。所述氮气鼓泡时间优选为25分钟。再在搅拌和氮气保护条件下，加入有机碱催化剂进行交联反应。本发明优选在15～50℃、更优选为20～45℃的条件下，搅拌反应12～96h，更优选反应24～72h，最优选反应48h。反应结束后，将所述反应产物溶液在过量有机溶剂中沉降。所述沉降用有机溶剂优选为无水乙醚和甲醇的混合物。沉降后，将产物分离，得到白色固体。将所述白色固体进行洗涤和干燥，使用的洗涤剂优选为无水乙醚，所述洗涤的次数优选为1～5次。所述干燥的方式优选为抽真空干燥，所述干燥的时间优选为12～24h。将洗涤和干燥后的产物再次溶于适量有机溶剂中，所述有机溶剂优选为N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜，透析、冻干，得到交联的白藜芦醇纳米颗粒。
本发明得到的白芦藜醇纳米颗粒的粒径优选为30nm～200nm，更优选为50nm～150nm，最优选为90nm～120nm。本发明提供的白藜芦醇纳米颗粒在水中可组装成白藜芦醇为内核、聚乙二醇单甲醚衍生物为外壳，同时通过硫键交联的网状核壳结构，结构稳定、水溶性好，且能够增强白藜芦醇原药的药效。
本发明以具有式(I)结构的聚乙二醇单甲醚衍生物、具有式(II)结构的白藜芦醇衍生物和具有式(III)结构的二硫醇单体为原料，聚乙二醇单甲醚衍生物中的双键和白藜芦醇衍生物中的双键与二硫醇单体中的硫醇基团发生反应，形成交联网状结构的纳米粒子；其中，白藜芦醇衍生物为疏水性结构，聚乙二醇单甲醚衍生物为亲水性结构，得到的纳米粒子分散于水后能够形成白藜芦醇为内核、聚乙二醇单甲醚为外壳的类似于核壳结构的纳米粒子，具有良好的水溶性。同时，该纳米粒子中，白藜芦醇是通过酯键与其他结构相连，不仅能够提高白藜芦醇分子的稳定性，而且能够在人体环境内缓慢降解，从而释放出白芦藜醇分子，发挥药效。实验结果表明，本发明制备得到的白藜芦醇纳米粒子具有良好的水溶性，且对细胞的杀伤效果优于白藜芦醇原药。
另外，本发明提供的方法步骤简单，易于操作，适于工业化生产。
为了进一步说明本发明，下面结合实施例对本发明提供的白藜芦醇纳米颗粒及其制备方法进行详细地描述，但不能将它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1白藜芦醇三丙烯酸酯的合成
称取1.0g白藜芦醇，3.0g无水碳酸钾，加入50mL干燥的四氢呋喃，在0℃冰浴条件下向反应体系缓慢滴加1.6g丙烯酰氯。室温下搅拌2天后，旋干四氢呋喃溶剂，加二氯甲烷溶解产物，过滤，滤液浓缩后进行柱层析分离，得到白藜芦醇三丙烯酸酯，淋洗剂为正己烷/乙酸乙酯(10/1v/v)。
对得到的白藜芦醇三丙烯酸酯进行1HNMR测试，结果参见图1，图1为本发明实施例1制备得到的白藜芦醇三丙烯酸酯的核磁共振波谱图。结果表明，该白藜芦醇三丙烯酸酯具有式(II-a)结构。
实施例2白藜芦醇三甲基丙烯酸酯的合成
称取1.0g白藜芦醇，3.0g无水碳酸钾，加入50mL干燥的四氢呋喃，在0℃冰浴条件下向反应体系缓慢滴加1.9g甲基丙烯酰氯。室温下搅拌2天后，旋干四氢呋喃溶剂，加二氯甲烷溶解产物，过滤，滤液浓缩后进行柱层析分离，得到白藜芦醇三甲基丙烯酸酯，淋洗剂为正己烷/乙酸乙酯(10/1v/v)。对得到的白藜芦醇三甲基丙烯酸酯进行1HNMR测试，结果参见图2，图2为本发明实施例2制备得到的白藜芦醇三甲基丙烯酸酯的核磁共振波谱图。结果表明，该白藜芦醇三甲基丙烯酸酯具有式(II-b)结构。
实施例3
称取0.70g的聚乙二醇单甲醚丙烯酸酯(数均分子量为2000g/mol)，0.73g实施例1制得的白藜芦醇三丙烯酸酯和0.30g的1,2-乙二硫醇，溶解于50mL干燥的二氯甲烷中，加入溶解于5ml二氯甲烷的10mg的1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，室温下搅拌48小时后，利用过量的乙醚/甲醇(2/1v/v)沉降，再利用无水乙醚洗涤两次，抽真空干燥。将反应产物再次溶于适量N,N-二甲基甲酰胺，透析、冻干，得到交联的白藜芦醇纳米粒子。
实施例4
称取0.7g的聚乙二醇单甲醚丙烯酸酯(数均分子量为5000g/mol)，0.29g实施例1制得的白藜芦醇三丙烯酸酯和0.12g的1,2-乙二硫醇，溶解于50mL干燥的二氯甲烷中，加入溶解于5ml二氯甲烷的10mg的1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，室温下搅拌48小时后，利用过量的乙醚/甲醇(2/1v/v)沉降，再利用无水乙醚洗涤两次，抽真空干燥。将反应产物再次溶于适量N,N-二甲基甲酰胺，透析、冻干，得到交联的白藜芦醇纳米粒子。
实施例5
称取0.7g的聚乙二醇单甲醚丙烯酸酯(数均分子量为8000g/mol)，0.36g实施例1制得的白藜芦醇三丙烯酸酯和0.15g的1,2-乙二硫醇，溶解于50mL干燥的二氯甲烷中，加入溶解于5ml二氯甲烷的10mg的1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，室温下搅拌48小时后，利用过量的乙醚/甲醇(2/1v/v)沉降，再利用无水乙醚洗涤两次，抽真空干燥。将反应产物再次溶于适量N,N-二甲基甲酰胺，透析、冻干，得到交联的白藜芦醇纳米粒子。
实施例6
称取0.7g的聚乙二醇单甲醚丙烯酸酯(数均分子量为2000g/mol)，0.73g实施例1制得的白藜芦醇三丙烯酸酯和0.35g的1,3-丙二硫醇，溶解于50mL干燥的二氯甲烷中，加入溶解于5ml二氯甲烷的10mg的1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，室温下搅拌48小时后，利用过量的乙醚/甲醇(2/1v/v)沉降，再利用无水乙醚洗涤两次，抽真空干燥。将反应产物再次溶于适量N,N-二甲基甲酰胺，透析、冻干，得到交联的白藜芦醇纳米粒子。
实施例7
称取0.7g的聚乙二醇单甲醚丙烯酸酯(数均分子量为5000g/mol)，0.29g实施例1制得的白藜芦醇三丙烯酸酯和0.14g的1,3-丙二硫醇，溶解于50mL干燥的二氯甲烷中，加入溶解于5ml二氯甲烷的10mg的1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，室温下搅拌48小时后，利用过量的乙醚/甲醇(2/1v/v)沉降，再利用无水乙醚洗涤两次，抽真空干燥。将反应产物再次溶于适量N,N-二甲基甲酰胺，透析、冻干，得到交联的白藜芦醇纳米粒子。
实施例8
称取0.7g的聚乙二醇单甲醚丙烯酸酯(数均分子量为8000g/mol)，0.36g实施例1制得的白藜芦醇三丙烯酸酯和0.17g的1,3-丙二硫醇，溶解于50mL干燥的二氯甲烷中，加入溶解于5ml二氯甲烷的10mg的1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，室温下搅拌48小时后，利用过量的乙醚/甲醇(2/1v/v)沉降，再利用无水乙醚洗涤两次，抽真空干燥。将反应产物再次溶于适量N,N-二甲基甲酰胺，透析、冻干，得到交联的白藜芦醇纳米粒子。
实施例9
称取0.7g的聚乙二醇单甲醚丙烯酸酯(数均分子量为2000g/mol)，0.73g实施例1制得的白藜芦醇三丙烯酸酯和0.39g的1,4-丁二硫醇，溶解于50mL干燥的二氯甲烷中，加入溶解于5ml二氯甲烷的10mg的1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，室温下搅拌48小时后，利用过量的乙醚/甲醇(2/1v/v)沉降，再利用无水乙醚洗涤两次，抽真空干燥。将反应产物再次溶于适量N,N-二甲基甲酰胺，透析、冻干，得到交联的白藜芦醇纳米粒子。
实施例10
称取0.7g的聚乙二醇单甲醚丙烯酸酯(数均分子量为5000g/mol)，0.29g实施例1制得的白藜芦醇三丙烯酸酯和0.16g的1,4-丁二硫醇，溶解于50mL干燥的二氯甲烷中，加入溶解于5ml二氯甲烷的10mg的1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，室温下搅拌48小时后，利用过量的乙醚/甲醇(2/1v/v)沉降，再利用无水乙醚洗涤两次，抽真空干燥。将反应产物再次溶于适量N,N-二甲基甲酰胺，透析、冻干，得到交联的白藜芦醇纳米粒子。
实施例11
称取0.7g的聚乙二醇单甲醚丙烯酸酯(数均分子量为8000g/mol)，0.36g实施例1制得的白藜芦醇三丙烯酸酯和0.20g的1,4-丁二硫醇，溶解于50mL干燥的二氯甲烷中，加入溶解于5ml二氯甲烷的10mg的1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，室温下搅拌48小时后，利用过量的乙醚/甲醇(2/1v/v)沉降，再利用无水乙醚洗涤两次，抽真空干燥。将反应产物再次溶于适量N,N-二甲基甲酰胺，透析、冻干，得到交联的白藜芦醇纳米粒子。
实施例12
称取0.7g的聚乙二醇单甲醚丙烯酸酯(数均分子量为2000g/mol)，0.73g实施例1制得的白藜芦醇三丙烯酸酯和0.44g的1,5-戊二硫醇，溶解于50mL干燥的二氯甲烷中，加入溶解于5ml二氯甲烷的10mg的1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，室温下搅拌48小时后，利用过量的乙醚/甲醇(2/1v/v)沉降，再利用无水乙醚洗涤两次，抽真空干燥。将反应产物再次溶于适量N,N-二甲基甲酰胺，透析、冻干，得到交联的白藜芦醇纳米粒子。
实施例13
称取0.7g的聚乙二醇单甲醚丙烯酸酯(数均分子量为5000g/mol)，0.29g实施例1制得的白藜芦醇三丙烯酸酯和0.17g的1,5-戊二硫醇，溶解于50mL干燥的二氯甲烷中，加入溶解于5ml二氯甲烷的10mg的1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，室温下搅拌48小时后，利用过量的乙醚/甲醇(2/1v/v)沉降，再利用无水乙醚洗涤两次，抽真空干燥。将反应产物再次溶于适量N,N-二甲基甲酰胺，透析、冻干，得到交联的白藜芦醇纳米粒子。
实施例14
称取0.7g的聚乙二醇单甲醚丙烯酸酯(数均分子量为8000g/mol)，0.36g实施例1制得的白藜芦醇三丙烯酸酯和0.22g的1,5-戊二硫醇，溶解于50mL干燥的二氯甲烷中，加入溶解于5ml二氯甲烷的10mg的1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，室温下搅拌48小时后，利用过量的乙醚/甲醇(2/1v/v)沉降，再利用无水乙醚洗涤两次，抽真空干燥。将反应产物再次溶于适量N,N-二甲基甲酰胺，透析、冻干，得到交联的白藜芦醇纳米粒子。
实施例15
称取0.7g的聚乙二醇单甲醚丙烯酸酯(数均分子量为2000g/mol)，0.73g实施例1制得的白藜芦醇三丙烯酸酯和0.48g的1,6-己二硫醇，溶解于50mL干燥的二氯甲烷中，加入溶解于5ml二氯甲烷的10mg的1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，室温下搅拌48小时后，利用过量的乙醚/甲醇(2/1v/v)沉降，再利用无水乙醚洗涤两次，抽真空干燥。将反应产物再次溶于适量N,N-二甲基甲酰胺，透析、冻干，得到交联的白藜芦醇纳米粒子。
实施例16
称取0.7g的聚乙二醇单甲醚丙烯酸酯(数均分子量为5000g/mol)，0.29g实施例1制得的白藜芦醇三丙烯酸酯和0.19g的1,6-己二硫醇，溶解于50mL干燥的二氯甲烷中，加入溶解于5ml二氯甲烷的10mg的1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，室温下搅拌48小时后，利用过量的乙醚/甲醇(2/1v/v)沉降，再利用无水乙醚洗涤两次，抽真空干燥。将反应产物再次溶于适量N,N-二甲基甲酰胺，透析、冻干，得到交联的白藜芦醇纳米粒子。
对所述白藜芦醇纳米粒子进行分析，结果参见图3和图4，图3为本发明实施例16制备得到的白藜芦醇纳米粒子的核磁共振波谱图；图4为本发明实施例16制备得到的白藜芦醇纳米粒子的傅里叶变换-红外光谱图。结果表明，得到的白藜芦醇纳米粒子为交联产物。
实施例17
称取0.7g的聚乙二醇单甲醚丙烯酸酯(数均分子量为8000g/mol)，0.36g实施例1制得的白藜芦醇三丙烯酸酯和0.24g的1,6-己二硫醇，溶解于50mL干燥的二氯甲烷中，加入溶解于5ml二氯甲烷的10mg的1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，室温下搅拌48小时后，利用过量的乙醚/甲醇(2/1v/v)沉降，再利用无水乙醚洗涤两次，抽真空干燥。将反应产物再次溶于适量N,N-二甲基甲酰胺，透析、冻干，得到交联的白藜芦醇纳米粒子。
实施例18
称取0.7g的聚乙二醇单甲醚丙烯酸酯(数均分子量为2000g/mol)，0.73g实施例1制得的白藜芦醇三丙烯酸酯和0.53g的1,7-庚二硫醇，溶解于50mL干燥的二氯甲烷中，加入溶解于5ml二氯甲烷的10mg的1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，室温下搅拌48小时后，利用过量的乙醚/甲醇(2/1v/v)沉降，再利用无水乙醚洗涤两次，抽真空干燥。将反应产物再次溶于适量N,N-二甲基甲酰胺，透析、冻干，得到交联的白藜芦醇纳米粒子。
实施例19
称取0.7g的聚乙二醇单甲醚丙烯酸酯(数均分子量为5000g/mol)，0.29g实施例1制得的白藜芦醇三丙烯酸酯和0.21g的1,7-庚二硫醇，溶解于50mL干燥的二氯甲烷中，加入溶解于5ml二氯甲烷的10mg的1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，室温下搅拌48小时后，利用过量的乙醚/甲醇(2/1v/v)沉降，再利用无水乙醚洗涤两次，抽真空干燥。将反应产物再次溶于适量N,N-二甲基甲酰胺，透析、冻干，得到交联的白藜芦醇纳米粒子。
实施例20
称取0.7g的聚乙二醇单甲醚丙烯酸酯(数均分子量为8000g/mol)，0.36g实施例1制得的白藜芦醇三丙烯酸酯和0.26g的1,7-庚二硫醇，溶解于50mL干燥的二氯甲烷中，加入溶解于5ml二氯甲烷的10mg的1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，室温下搅拌48小时后，利用过量的乙醚/甲醇(2/1v/v)沉降，再利用无水乙醚洗涤两次，抽真空干燥。将反应产物再次溶于适量N,N-二甲基甲酰胺，透析、冻干，得到交联的白藜芦醇纳米粒子。
实施例21
称取0.7g的聚乙二醇单甲醚丙烯酸酯(数均分子量为2000g/mol)，0.73g实施例1制得的白藜芦醇三丙烯酸酯和0.57g的1,8-辛二硫醇，溶解于50mL干燥的二氯甲烷中，加入溶解于5ml二氯甲烷的10mg的1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，室温下搅拌48小时后，利用过量的乙醚/甲醇(2/1v/v)沉降，再利用无水乙醚洗涤两次，抽真空干燥。将反应产物再次溶于适量N,N-二甲基甲酰胺，透析、冻干，得到交联的白藜芦醇纳米粒子。
实施例22
称取0.7g的聚乙二醇单甲醚丙烯酸酯(数均分子量为5000g/mol)，0.29g实施例1制得的白藜芦醇三丙烯酸酯和0.23g的1,8-辛二硫醇，溶解于50mL干燥的二氯甲烷中，加入溶解于5ml二氯甲烷的10mg的1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，室温下搅拌48小时后，利用过量的乙醚/甲醇(2/1v/v)沉降，再利用无水乙醚洗涤两次，抽真空干燥。将反应产物再次溶于适量N,N-二甲基甲酰胺，透析、冻干，得到交联的白藜芦醇纳米粒子。
实施例23
称取0.7g的聚乙二醇单甲醚丙烯酸酯(数均分子量为8000g/mol)，0.36g实施例1制得的白藜芦醇三丙烯酸酯和0.29g的1,8-辛二硫醇，溶解于50mL干燥的二氯甲烷中，加入溶解于5ml二氯甲烷的10mg的1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，室温下搅拌48小时后，利用过量的乙醚/甲醇(2/1v/v)沉降，再利用无水乙醚洗涤两次，抽真空干燥。将反应产物再次溶于适量N,N-二甲基甲酰胺，透析、冻干，得到交联的白藜芦醇纳米粒子。
实施例24
称取0.7g的聚乙二醇单甲醚丙烯酸酯(数均分子量为2000g/mol)，0.73g实施例1制得的白藜芦醇三丙烯酸酯和0.62g的1,9-壬二硫醇，溶解于50mL干燥的二氯甲烷中，加入溶解于5ml二氯甲烷的10mg的1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，室温下搅拌48小时后，利用过量的乙醚/甲醇(2/1v/v)沉降，再利用无水乙醚洗涤两次，抽真空干燥。将反应产物再次溶于适量N,N-二甲基甲酰胺，透析、冻干，得到交联的白藜芦醇纳米粒子。
实施例25
称取0.7g的聚乙二醇单甲醚丙烯酸酯(数均分子量为5000g/mol)，0.29g实施例1制得的白藜芦醇三丙烯酸酯和0.25g的1，9-壬二硫醇，溶解于50mL干燥的二氯甲烷中，加入溶解于5ml二氯甲烷的10mg的1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，室温下搅拌48小时后，利用过量的乙醚/甲醇(2/1v/v)沉降，再利用无水乙醚洗涤两次，抽真空干燥。将反应产物再次溶于适量N,N-二甲基甲酰胺，透析、冻干，得到交联的白藜芦醇纳米粒子。
实施例26
称取0.7g的聚乙二醇单甲醚丙烯酸酯(数均分子量为8000g/mol)，0.36g实施例1制得的白藜芦醇三丙烯酸酯和0.31g的1,9-壬二硫醇，溶解于50mL干燥的二氯甲烷中，加入溶解于5ml二氯甲烷的10mg的1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，室温下搅拌48小时后，利用过量的乙醚/甲醇(2/1v/v)沉降，再利用无水乙醚洗涤两次，抽真空干燥。将反应产物再次溶于适量N,N-二甲基甲酰胺，透析、冻干，得到交联的白藜芦醇纳米粒子。
实施例27
称取0.7g的聚乙二醇单甲醚丙烯酸酯(数均分子量为2000g/mol)，0.73g实施例1制得的白藜芦醇三丙烯酸酯和0.66g的1,10-癸二硫醇，溶解于50mL干燥的二氯甲烷中，加入溶解于5ml二氯甲烷的10mg的1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，室温下搅拌48小时后，利用过量的乙醚/甲醇(2/1v/v)沉降，再利用无水乙醚洗涤两次，抽真空干燥。将反应产物再次溶于适量N,N-二甲基甲酰胺，透析、冻干，得到交联的白藜芦醇纳米粒子。
实施例28
称取0.7g的聚乙二醇单甲醚丙烯酸酯(数均分子量为5000g/mol)，0.29g实施例1制得的白藜芦醇三丙烯酸酯和0.26g的1,10-癸二硫醇，溶解于50mL干燥的二氯甲烷中，加入溶解于5ml二氯甲烷的10mg的1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，室温下搅拌48小时后，利用过量的乙醚/甲醇(2/1v/v)沉降，再利用无水乙醚洗涤两次，抽真空干燥。将反应产物再次溶于适量N,N-二甲基甲酰胺，透析、冻干，得到交联的白藜芦醇纳米粒子。
实施例29
称取0.7g的聚乙二醇单甲醚丙烯酸酯(数均分子量为8000g/mol)，0.36g实施例1制得的白藜芦醇三丙烯酸酯和0.33g的1,6-己二硫醇，溶解于50mL干燥的二氯甲烷中，加入溶解于5ml二氯甲烷的10mg的1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，室温下搅拌48小时后，利用过量的乙醚/甲醇(2/1v/v)沉降，再利用无水乙醚洗涤两次，抽真空干燥。将反应产物再次溶于适量N,N-二甲基甲酰胺，透析、冻干，得到交联的白藜芦醇纳米粒子。
实施例30
称取0.7g的聚乙二醇单甲醚甲基丙烯酸酯(数均分子量为2000g/mol)，0.81g实施例2制得的白藜芦醇三甲基丙烯酸酯和0.30g的1,2-乙二硫醇，溶解于50mL干燥的二氯甲烷中，加入溶解于5ml二氯甲烷的10mg的1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，室温下搅拌48小时后，利用过量的乙醚/甲醇(2/1v/v)沉降，再利用无水乙醚洗涤两次，抽真空干燥。将反应产物再次溶于适量N,N-二甲基甲酰胺，透析、冻干，得到交联的白藜芦醇纳米粒子。
实施例31
称取0.7g的聚乙二醇单甲醚甲基丙烯酸酯(数均分子量为5000g/mol)，0.32g实施例2制得的白藜芦醇三甲基丙烯酸酯和0.12g的1,2-乙二硫醇，溶解于50mL干燥的二氯甲烷中，加入溶解于5ml二氯甲烷的10mg的1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，室温下搅拌48小时后，利用过量的乙醚/甲醇(2/1v/v)沉降，再利用无水乙醚洗涤两次，抽真空干燥。将反应产物再次溶于适量N,N-二甲基甲酰胺，透析、冻干，得到交联的白藜芦醇纳米粒子。
实施例32
称取0.7g的聚乙二醇单甲醚甲基丙烯酸酯(数均分子量为8000g/mol)，0.40g实施例2制得的白藜芦醇三甲基丙烯酸酯和0.15g的1,2-乙二硫醇，溶解于50mL干燥的二氯甲烷中，加入溶解于5ml二氯甲烷的10mg的1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，室温下搅拌48小时后，利用过量的乙醚/甲醇(2/1v/v)沉降，再利用无水乙醚洗涤两次，抽真空干燥。将反应产物再次溶于适量N,N-二甲基甲酰胺，透析、冻干，得到交联的白藜芦醇纳米粒子。
实施例33
称取0.7g的聚乙二醇单甲醚甲基丙烯酸酯(数均分子量为2000g/mol)，0.81g实施例2制得的白藜芦醇三甲基丙烯酸酯和0.35g的1,3-丙二硫醇，溶解于50mL干燥的二氯甲烷中，加入溶解于5ml二氯甲烷的10mg的1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，室温下搅拌48小时后，利用过量的乙醚/甲醇(2/1v/v)沉降，再利用无水乙醚洗涤两次，抽真空干燥。将反应产物再次溶于适量N,N-二甲基甲酰胺，透析、冻干，得到交联的白藜芦醇纳米粒子。
实施例34
称取0.7g的聚乙二醇单甲醚甲基丙烯酸酯(数均分子量为5000g/mol)，0.32g实施例2制得的白藜芦醇三甲基丙烯酸酯和0.14g的1,3-丙二硫醇，溶解于50mL干燥的二氯甲烷中，加入溶解于5ml二氯甲烷的10mg的1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，室温下搅拌48小时后，利用过量的乙醚/甲醇(2/1v/v)沉降，再利用无水乙醚洗涤两次，抽真空干燥。将反应产物再次溶于适量N,N-二甲基甲酰胺，透析、冻干，得到交联的白藜芦醇纳米粒子。
实施例35
称取0.7g的聚乙二醇单甲醚甲基丙烯酸酯(数均分子量为8000g/mol)，0.40g实施例2制得的白藜芦醇三甲基丙烯酸酯和0.17g的1,3-丙二硫醇，溶解于50mL干燥的二氯甲烷中，加入溶解于5ml二氯甲烷的10mg的1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，室温下搅拌48小时后，利用过量的乙醚/甲醇(2/1v/v)沉降，再利用无水乙醚洗涤两次，抽真空干燥。将反应产物再次溶于适量N,N-二甲基甲酰胺，透析、冻干，得到交联的白藜芦醇纳米粒子。
实施例36
称取0.7g的聚乙二醇单甲醚甲基丙烯酸酯(数均分子量为2000g/mol)，0.81g实施例2制得的白藜芦醇三甲基丙烯酸酯和0.39g的1,4-丁二硫醇，溶解于50mL干燥的二氯甲烷中，加入溶解于5ml二氯甲烷的10mg的1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，室温下搅拌48小时后，利用过量的乙醚/甲醇(2/1v/v)沉降，再利用无水乙醚洗涤两次，抽真空干燥。将反应产物再次溶于适量N,N-二甲基甲酰胺，透析、冻干，得到交联的白藜芦醇纳米粒子。
实施例37
称取0.7g的聚乙二醇单甲醚甲基丙烯酸酯(数均分子量为5000g/mol)，0.32g实施例2制得的白藜芦醇三甲基丙烯酸酯和0.16g的1,4-丁二硫醇，溶解于50mL干燥的二氯甲烷中，加入溶解于5ml二氯甲烷的10mg的1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，室温下搅拌48小时后，利用过量的乙醚/甲醇(2/1v/v)沉降，再利用无水乙醚洗涤两次，抽真空干燥。将反应产物再次溶于适量N,N-二甲基甲酰胺，透析、冻干，得到交联的白藜芦醇纳米粒子。
实施例38
称取0.7g的聚乙二醇单甲醚甲基丙烯酸酯(数均分子量为8000g/mol)，0.40g实施例2制得的白藜芦醇三甲基丙烯酸酯和0.20g的1,4-丁二硫醇，溶解于50mL干燥的二氯甲烷中，加入溶解于5ml二氯甲烷的10mg的1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，室温下搅拌48小时后，利用过量的乙醚/甲醇(2/1v/v)沉降，再利用无水乙醚洗涤两次，抽真空干燥。将反应产物再次溶于适量N,N-二甲基甲酰胺，透析、冻干，得到交联的白藜芦醇纳米粒子。
实施例39
称取0.7g的聚乙二醇单甲醚甲基丙烯酸酯(数均分子量为2000g/mol)，0.81g实施例2制得的白藜芦醇三甲基丙烯酸酯和0.44g的1,5-戊二硫醇，溶解于50mL干燥的二氯甲烷中，加入溶解于5ml二氯甲烷的10mg的1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，室温下搅拌48小时后，利用过量的乙醚/甲醇(2/1v/v)沉降，再利用无水乙醚洗涤两次，抽真空干燥。将反应产物再次溶于适量N,N-二甲基甲酰胺，透析、冻干，得到交联的白藜芦醇纳米粒子。
实施例40
称取0.7g的聚乙二醇单甲醚甲基丙烯酸酯(数均分子量为5000g/mol)，0.32g实施例2制得的白藜芦醇三甲基丙烯酸酯和0.17g的1,5-戊二硫醇，溶解于50mL干燥的二氯甲烷中，加入溶解于5ml二氯甲烷的10mg的1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，室温下搅拌48小时后，利用过量的乙醚/甲醇(2/1v/v)沉降，再利用无水乙醚洗涤两次，抽真空干燥。将反应产物再次溶于适量N,N-二甲基甲酰胺，透析、冻干，得到交联的白藜芦醇纳米粒子。
实施例41
称取0.7g的聚乙二醇单甲醚甲基丙烯酸酯(数均分子量为8000g/mol)，0.40g实施例2制得的白藜芦醇三甲基丙烯酸酯和0.22g的1,5-戊二硫醇，溶解于50mL干燥的二氯甲烷中，加入溶解于5ml二氯甲烷的10mg的1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，室温下搅拌48小时后，利用过量的乙醚/甲醇(2/1v/v)沉降，再利用无水乙醚洗涤两次，抽真空干燥。将反应产物再次溶于适量N,N-二甲基甲酰胺，透析、冻干，得到交联的白藜芦醇纳米粒子。
实施例42
称取0.7g的聚乙二醇单甲醚甲基丙烯酸酯(数均分子量为2000g/mol)，0.81g实施例2制得的白藜芦醇三甲基丙烯酸酯和0.48g的1,6-己二硫醇，溶解于50mL干燥的二氯甲烷中，加入溶解于5ml二氯甲烷的10mg的1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，室温下搅拌48小时后，利用过量的乙醚/甲醇(2/1v/v)沉降，再利用无水乙醚洗涤两次，抽真空干燥。将反应产物再次溶于适量N,N-二甲基甲酰胺，透析、冻干，得到交联的白藜芦醇纳米粒子。
实施例43
称取0.7g的聚乙二醇单甲醚甲基丙烯酸酯(数均分子量为5000g/mol)，0.32g实施例2制得的白藜芦醇三甲基丙烯酸酯和0.19g的1,6-己二硫醇，溶解于50mL干燥的二氯甲烷中，加入溶解于5ml二氯甲烷的10mg的1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，室温下搅拌48小时后，利用过量的乙醚/甲醇(2/1v/v)沉降，再利用无水乙醚洗涤两次，抽真空干燥。将反应产物再次溶于适量N,N-二甲基甲酰胺，透析、冻干，得到交联的白藜芦醇纳米粒子。
实施例44
称取0.7g的聚乙二醇单甲醚甲基丙烯酸酯(数均分子量为8000g/mol)，0.40g实施例2制得的白藜芦醇三甲基丙烯酸酯和0.24g的1,6-己二硫醇，溶解于50mL干燥的二氯甲烷中，加入溶解于5ml二氯甲烷的10mg的1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，室温下搅拌48小时后，利用过量的乙醚/甲醇(2/1v/v)沉降，再利用无水乙醚洗涤两次，抽真空干燥。将反应产物再次溶于适量N,N-二甲基甲酰胺，透析、冻干，得到交联的白藜芦醇纳米粒子。
实施例45
称取0.7g的聚乙二醇单甲醚甲基丙烯酸酯(数均分子量为2000g/mol)，0.81g实施例2制得的白藜芦醇三甲基丙烯酸酯和0.53g的1,7-庚二硫醇，溶解于50mL干燥的二氯甲烷中，加入溶解于5ml二氯甲烷的10mg的1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，室温下搅拌48小时后，利用过量的乙醚/甲醇(2/1v/v)沉降，再利用无水乙醚洗涤两次，抽真空干燥。将反应产物再次溶于适量N,N-二甲基甲酰胺，透析、冻干，得到交联的白藜芦醇纳米粒子。
实施例46
称取0.7g的聚乙二醇单甲醚甲基丙烯酸酯(数均分子量为5000g/mol)，0.40g实施例2制得的白藜芦醇三甲基丙烯酸酯和0.21g的1,7-庚二硫醇，溶解于50mL干燥的二氯甲烷中，加入溶解于5ml二氯甲烷的10mg的1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，室温下搅拌48小时后，利用过量的乙醚/甲醇(2/1v/v)沉降，再利用无水乙醚洗涤两次，抽真空干燥。将反应产物再次溶于适量N,N-二甲基甲酰胺，透析、冻干，得到交联的白藜芦醇纳米粒子。
实施例47
称取0.7g的聚乙二醇单甲醚甲基丙烯酸酯(数均分子量为8000g/mol)，0.40g实施例2制得的白藜芦醇三甲基丙烯酸酯和0.26g的1,7-庚二硫醇，溶解于50mL干燥的二氯甲烷中，加入溶解于5ml二氯甲烷的10mg的1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，室温下搅拌48小时后，利用过量的乙醚/甲醇(2/1v/v)沉降，再利用无水乙醚洗涤两次，抽真空干燥。将反应产物再次溶于适量N,N-二甲基甲酰胺，透析、冻干，得到交联的白藜芦醇纳米粒子。
实施例48
称取0.7g的聚乙二醇单甲醚甲基丙烯酸酯(数均分子量为2000g/mol)，0.81g实施例2制得的白藜芦醇三甲基丙烯酸酯和0.57g的1,8-辛二硫醇，溶解于50mL干燥的二氯甲烷中，加入溶解于5ml二氯甲烷的10mg的1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，室温下搅拌48小时后，利用过量的乙醚/甲醇(2/1v/v)沉降，再利用无水乙醚洗涤两次，抽真空干燥。将反应产物再次溶于适量N,N-二甲基甲酰胺，透析、冻干，得到交联的白藜芦醇纳米粒子。
实施例49
称取0.7g的聚乙二醇单甲醚甲基丙烯酸酯(数均分子量为5000g/mol)，0.32g实施例2制得的白藜芦醇三甲基丙烯酸酯和0.23g的1,8-辛二硫醇，溶解于50mL干燥的二氯甲烷中，加入溶解于5ml二氯甲烷的10mg的1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，室温下搅拌48小时后，利用过量的乙醚/甲醇(2/1v/v)沉降，再利用无水乙醚洗涤两次，抽真空干燥。将反应产物再次溶于适量N,N-二甲基甲酰胺，透析、冻干，得到交联的白藜芦醇纳米粒子。
实施例50
称取0.7g的聚乙二醇单甲醚甲基丙烯酸酯(数均分子量为8000g/mol)，0.40g实施例2制得的白藜芦醇三甲基丙烯酸酯和0.29g的1,8-辛二硫醇，溶解于50mL干燥的二氯甲烷中，加入溶解于5ml二氯甲烷的10mg的1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，室温下搅拌48小时后，利用过量的乙醚/甲醇(2/1v/v)沉降，再利用无水乙醚洗涤两次，抽真空干燥。将反应产物再次溶于适量N,N-二甲基甲酰胺，透析、冻干，得到交联的白藜芦醇纳米粒子。
实施例51
称取0.7g的聚乙二醇单甲醚甲基丙烯酸酯(数均分子量为2000g/mol)，0.81g实施例2制得的白藜芦醇三甲基丙烯酸酯和0.62g的1,9-壬二硫醇，溶解于50mL干燥的二氯甲烷中，加入溶解于5ml二氯甲烷的10mg的1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，室温下搅拌48小时后，利用过量的乙醚/甲醇(2/1v/v)沉降，再利用无水乙醚洗涤两次，抽真空干燥。将反应产物再次溶于适量N,N-二甲基甲酰胺，透析、冻干，得到交联的白藜芦醇纳米粒子。
实施例52
称取0.7g的聚乙二醇单甲醚甲基丙烯酸酯(数均分子量为5000g/mol)，0.32g实施例2制得的白藜芦醇三甲基丙烯酸酯和0.25g的1，9-壬二硫醇，溶解于50mL干燥的二氯甲烷中，加入溶解于5ml二氯甲烷的10mg的1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，室温下搅拌48小时后，利用过量的乙醚/甲醇(2/1v/v)沉降，再利用无水乙醚洗涤两次，抽真空干燥。将反应产物再次溶于适量N,N-二甲基甲酰胺，透析、冻干，得到交联的白藜芦醇纳米粒子。
实施例53
称取0.7g的聚乙二醇单甲醚甲基丙烯酸酯(数均分子量为8000g/mol)，0.40g实施例2制得的白藜芦醇三甲基丙烯酸酯和0.31g的1,9-壬二硫醇，溶解于50mL干燥的二氯甲烷中，加入溶解于5ml二氯甲烷的10mg的1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，室温下搅拌48小时后，利用过量的乙醚/甲醇(2/1v/v)沉降，再利用无水乙醚洗涤两次，抽真空干燥。将反应产物再次溶于适量N,N-二甲基甲酰胺，透析、冻干，得到交联的白藜芦醇纳米粒子。
实施例54
称取0.7g的聚乙二醇单甲醚甲基丙烯酸酯(数均分子量为2000g/mol)，0.81g实施例2制得的白藜芦醇三甲基丙烯酸酯和0.66g的1,10-癸二硫醇，溶解于50mL干燥的二氯甲烷中，加入溶解于5ml二氯甲烷的10mg的1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，室温下搅拌48小时后，利用过量的乙醚/甲醇(2/1v/v)沉降，再利用无水乙醚洗涤两次，抽真空干燥。将反应产物再次溶于适量N,N-二甲基甲酰胺，透析、冻干，得到交联的白藜芦醇纳米粒子。
实施例55
称取0.7g的聚乙二醇单甲醚甲基丙烯酸酯(数均分子量为5000g/mol)，0.32g实施例2制得的白藜芦醇三甲基丙烯酸酯和0.26g的1,10-癸二硫醇，溶解于50mL干燥的二氯甲烷中，加入溶解于5ml二氯甲烷的10mg的1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，室温下搅拌48小时后，利用过量的乙醚/甲醇(2/1v/v)沉降，再利用无水乙醚洗涤两次，抽真空干燥。将反应产物再次溶于适量N,N-二甲基甲酰胺，透析、冻干，得到交联的白藜芦醇纳米粒子。
实施例56
称取0.7g的聚乙二醇单甲醚甲基丙烯酸酯(数均分子量为8000g/mol)，0.40g实施例2制得的白藜芦醇三甲基丙烯酸酯和0.33g的1,6-己二硫醇，溶解于50mL干燥的二氯甲烷中，加入溶解于5ml二氯甲烷的10mg的1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，室温下搅拌48小时后，利用过量的乙醚/甲醇(2/1v/v)沉降，再利用无水乙醚洗涤两次，抽真空干燥。将反应产物再次溶于适量N,N-二甲基甲酰胺，透析、冻干，得到交联的白藜芦醇纳米粒子。
实施例57白藜芦醇纳米颗粒溶液的制备
将1.0g实施例16制得的交联的白藜芦醇纳米粒子与10ml去离子水混合，搅拌2h，将溶液移至透析袋，用去离子水透析24h，定容，得到白藜芦醇纳米颗粒溶液。
利用动态光散射测量该白藜芦醇纳米粒子的粒径，测量仪器为WyattDAWNEOS准弹性光散射仪，光源为垂直偏振的氦-氖激光器，散射角固定在90°，测量结果如图5所示，图5为本发明实施例16制备得到的白藜芦醇纳米粒子的动态光散射图。通过图5可以看出，该纳米粒子粒径为104.6±8.1nm。透射电镜(TEM)结果见图6，图6为本发明实施例16制备得到的白藜芦醇纳米粒子的透射电子显微镜镜照片，进一步证明了，所得纳米粒子为球形结构，具有比较均一的粒径，且粒径大小在100nm左右。
实施例58白藜芦醇纳米颗粒溶液的制备
将1.0g实施例43制得的交联的白藜芦醇纳米粒子与10ml去离子水混合，搅拌2h，将溶液移至透析袋，用去离子水透析24h，定容，得到白藜芦醇纳米粒子。
利用动态光散射测量该白藜芦醇纳米粒子的粒径，测量仪器为WyattDAWNEOS准弹性光散射仪，光源为垂直偏振的氦-氖激光器，散射角固定在90°。结果表明，该纳米粒子粒径为112±9.3nm。
实施例59白藜芦醇纳米颗粒药效测试
将MCF-7细胞培养于RPMI1640培养基(GIBCO)，加入10wt％胎牛血清(LifeTechnologies)、0.03wt％L-谷氨酸、100.0U/mL青霉素和100.0μg/mL链霉素(sigma)，在37℃，5％CO2的气氛中培养。细胞以5×103个细胞/孔的密度种于96-孔培养板，每孔加入180μLDMEM培养基(含有10wt％胎牛血清、50U/mL青霉素和50U/mL链霉素)，在37℃，5％CO2的气氛中培养24h。移去培养基，每孔加入200μLDMEM完全培养基，然后加入不同浓度的实施例16制得的白藜芦醇纳米颗粒，在37℃，5％CO2的气氛中继续培养72h，用MTT法测试。利用Bio-Rad680酶标仪测量每个孔在490nm处的吸收值。细胞存活率按以下公式计算：细胞存活率(％)＝(Asample/Acontrol)×100％，其中，Asample和Acontrol分别是指样品孔和空白对照孔(加入PBS)的吸收值。
结果参见图7，图7为实施例16制备得到的白藜芦醇纳米颗粒的药物浓度和细胞存活率的关系图。通过图7可以看出，细胞存活率随着药物浓度的上升而下降，而且白藜芦醇纳米颗粒具有更优于白藜芦醇原料药的药效。本结果进一步表明，本发明提供的水溶性的白藜芦醇纳米颗粒能够增强白藜芦醇药效。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种白藜芦醇纳米颗粒，由聚乙二醇单甲醚衍生物、白藜芦醇衍生物和二硫醇单体经交联反应得到；
其中，所述聚乙二醇单甲醚衍生物具有式(I)结构：
式(I)中，R1选自氢或甲基；20≤m≤500；
所述白藜芦醇衍生物具有式(II)结构：
式(II)中，R2选自氢或甲基；
所述二硫醇单体具有式(III)结构：
式(III)中，n为2～10的整数。
2.根据权利要求1所述的白藜芦醇纳米颗粒，其特征在于，所述纳米颗粒的粒径为30nm～200nm。
3.一种白藜芦醇纳米颗粒的制备方法，包括以下步骤：
在有机碱作用下，聚乙二醇单甲醚衍生物、白藜芦醇衍生物和二硫醇单体在有机溶剂中发生交联反应，得到白芦藜醇纳米颗粒；
其中，所述聚乙二醇单甲醚衍生物具有式(I)结构：
式(I)中，R1选自氢或甲基；20≤m≤500；
所述白藜芦醇衍生物具有式(II)结构：
式(II)中，R2选自氢或甲基；
所述二硫醇单体具有式(III)结构：
式(III)中，n为2～10的整数。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述有机碱选自1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、三乙胺和正丙胺中的一种或多种。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮或四氢呋喃。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述聚乙二醇单甲醚衍生物和白藜芦醇衍生物的摩尔比为1:5～100；
所述二硫醇单体的摩尔数为所述白藜芦醇衍生物中双键基团和所述聚乙二醇单甲醚衍生物中双键基团的总摩尔数的0.5～0.6倍。
7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述交联反应的温度为15～50℃，所述交联反应的时间为12h～98h。
8.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述白藜芦醇衍生物按照以下方法制备：
白藜芦醇和丙烯酰氯或甲基丙烯酰氯在有机溶剂和缚酸剂作用下进行反应，得到白藜芦醇衍生物。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为四氢呋喃，所述缚酸剂为无水碳酸钾。
10.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述反应的温度为0～25℃，所述反应的时间为48h。
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