CN105106129A - 一种治疗消化系统疾病的药物兰索拉唑组合物颗粒剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种治疗消化系统疾病的药物兰索拉唑组合物颗粒剂，属于医药技术领域。所述的组合物颗粒剂由兰索拉唑、蔗糖、无水碳酸钠、交联羧甲基纤维素钠、去甲双氢愈创木酸、95%乙醇、滑石粉制成。所述的兰索拉唑为新晶型化合物，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，是一种不同于现有技术报道的兰索拉唑，经试验发现，本发明提供的兰索拉唑晶型化合物不含杂质E，且杂质A和杂质B的含量显著降低，并且随着贮存时间的延长其含量变化较小，具有优良的流动性和显著改善的溶出度，利用此晶型化合物制成的兰索拉唑颗粒剂稳定性好，杂质含量低。

Description

一种治疗消化系统疾病的药物兰索拉唑组合物颗粒剂

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种治疗消化系统疾病的药物兰索拉唑组合物颗粒剂。

背景技术

兰索拉唑于1991年12月由日本武田公司开发的具有抗酸作用的苯并咪唑类衍生物，它作用于胃壁细胞的H+-K+-ATP酶，使壁细胞的H+不能转运到胃中去，以致胃液中胃酸量大为减少，用于治疗胃溃疡、十二指肠溃疡和反流性食管炎，并用来根除幽门螺旋杆菌。

兰索拉唑是新型质子泵抑制剂，是奥美拉唑的升级换代产品，兰索拉唑因在吡啶环4位侧链导入氟而且有三氟乙氧基取代基，使其生物利用度较奥美拉唑提高30%以上，亲脂性也强于奥美拉唑，因此本品在酸性条件下可迅速地透过壁细胞膜转变为次磺酸和次磺酰衍生物而发挥药效，对HP的抑菌活性提高为奥美拉唑的四倍。

现有技术中公开了兰索拉唑的很多晶型，如CN1355798A中公开了兰索拉唑的无水晶型（I型）及兰索拉唑的1.5水晶型（II型）。US2009/0018339A1中描述了兰索拉唑A晶型及B晶型，事实上，B晶型是不稳定的，为亚稳态晶型，在一定条件下会经历固-固相转变，形成A晶型。

CN102558154A公开了一种兰索拉唑结晶化合物，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在5.8°、7.5°、9.1°、11.8°、12.1°、12.8°、13.3°、15.6°、16.7°、18.3°、20.4°、25.7°、26.8°、和31.5°处显示出特征衍射峰。

CN102180866A公开了兰索拉唑的M晶型和N晶型，其中M晶型的X射线粉末衍射在衍射角度2θ为：6.519、9.373、9.989、10.548、13.123、14.298、14.914、15.642、18.104、18.720、19.672、20.231、24.205、25.492、27.899时具有特征峰；N晶型的X射线粉末衍射在衍射角度2θ为：5.438、7.062、8.230、9.216、11.022、11.789、12.610、13.541、20.603、21.862、26.242时具有特征峰。

CN1681802A公开了兰索拉唑的三种固体晶型，分别命名为D、E和F型，同时也公开了兰索拉唑的这些固体晶型的制备方法。

CN103664889A也公开了一种兰索拉唑晶型化合物。

兰索拉唑具有一个手性中心硫原子，因此具有两个光学异构体。研究表明（R）-构型的兰索拉唑药效明显优于兰索拉唑消旋体，且光学活性的兰索拉唑毒副作用比消旋体要低。

然而，根据兰索拉唑的化学结构特点，兰索拉唑在生产、存放过程中易产生如下杂质A、杂质B和杂质E，这些微量杂质会影响药物质量。虽然上述兰索拉唑的某些晶型在一定程度上改善了其吸湿性、溶解性或稳定性，但是本发明人在对上述某些晶型的杂质进行考察后其结果并不理想。

本发明人从兰索拉唑固体化学物质存在状态研究入手，经过大量的试验制备出了一种新的兰索拉唑化合物晶体。

发明内容

本发明的发明目的在于提供一种治疗消化系统疾病的药物兰索拉唑组合物颗粒剂。

为了完成本发明的目的，采用的技术方案为：

本发明涉及一种治疗消化系统疾病的药物兰索拉唑组合物颗粒剂，所述的组合物颗粒剂由兰索拉唑、蔗糖、无水碳酸钠、交联羧甲基纤维素钠、去甲双氢愈创木酸、95%乙醇、滑石粉制成；所述的兰索拉唑为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。

本发明的第一优选技术方案为：以重量份计，所述的组合物颗粒剂由0.1-0.2重量份的兰索拉唑、2.4-2.8重量份的蔗糖、0.5-0.7重量份的无水碳酸钠、0.4-0.6重量份的交联羧甲基纤维素钠、0.04-0.06重量份的去甲双氢愈创木酸、0.7-0.9重量份的95%乙醇、0.02-0.04重量份的滑石粉制成。

本发明的第二优选技术方案为：以重量份计，所述的组合物颗粒剂由0.15重量份的兰索拉唑、2.6重量份的蔗糖、0.6重量份的无水碳酸钠、0.5重量份的交联羧甲基纤维素钠、0.05重量份的去甲双氢愈创木酸、0.8重量份的95%乙醇、0.03重量份的滑石粉制成。

本发明的第三优选技术方案为：所述的组合物颗粒剂的制备方法包括以下步骤：

1）原辅料处理：用振动筛粉机将原料兰索拉唑过80目筛，用粉碎机粉碎无水碳酸钠过120目筛；

2）根据工艺处方量称量；

3）混合制粒：将处方量的兰索拉唑、蔗糖、无水碳酸钠、交联羧甲基纤维素钠、去甲双氢愈创木酸加到湿法混合制粒机中，开启搅拌电机干混10分钟，加入处方量的95%乙醇，湿混90-120秒制软材，16目尼龙网安装在摇摆式颗粒机中制粒；

4）干燥过筛：将沸腾干燥机进风温度控制在55℃-60℃，将湿颗粒置于沸腾干燥机中，干燥时注意检查干燥器上下密封情况和颗粒沸腾情况并翻翻颗粒，达到均匀的干燥，干燥至水分＜3.0%，将干燥后颗粒用振荡筛筛取16目-32目之间的颗粒；

5）总混：将整粒后的干颗粒和处方量的滑石粉加入到三维混合机中，混合速度12r/min，开启混合机混合15分钟；

6）包装：将颗粒加入到颗粒包装机中包装，控制装量差异符合内控标准。

根据兰索拉唑的化学结构特点，兰索拉唑在生产、存放过程中易产生杂质A、杂质B和杂质E，这些微量杂质会影响药物的质量。现有技术提供的的兰索拉唑的某些晶型大多从稳定性、吸湿性或溶解性方面进行改善，其杂质并未得到有效地控制。

本发明人在对其进行了大量的研究后，得到了一种兰索拉唑新晶型化合物，并惊喜地发现所述的兰索拉唑化合物不含杂质E，且杂质A和杂质B的含量显著降低，并且随着贮存时间的延长其含量变化较小。

进一步通过试验发现本发明所提供的兰索拉唑化合物具有较好的流动性和显著改善的溶出度。

本发明组合物中的兰索拉唑晶体的制备方法包括以下步骤：

（1）取兰索拉唑原料药，加入甲醇中，甲醇的体积用量为兰索拉唑的质量的5倍，升温至35℃

（2）搅拌至全部溶解；

（3）加入活性炭脱色，过滤，得到澄清溶液；

（4）将澄清溶液移入压力容器中，在将压力容器内的压强控制在2.0Mpa并搅拌的条件下滴加5℃的乙酸乙酯、乙醚的混合溶剂，搅拌转速控制在35rmp，乙酸乙酯、乙醚的体积用量为去离子水的体积的5倍，乙酸乙酯、乙醚的体积比为3:1；

（5）滴加完后放压，以5℃/min的速度将溶液降温至-5℃，静置3h，过滤，洗涤，减压干燥，即得兰索拉唑晶体。

现有技术的兰索拉唑由于具有较强的吸湿性，导致其流动性不好，不利于制剂过程的操作；并且由于在水中几乎不溶，属于低溶解度、高渗透类药物，溶出速率是其吸收的限速步骤。由于溶出速率直接影响起效的快慢、药效的强弱和维持时间，因此，提高难溶性药物的溶出速度常常成为改善其口服生物利用度的首要步骤。本发明通过试验进一步发现本发明所提供的兰索拉唑晶型化合物具有较好的流动性和显著改善的溶出度。

现有技术提供的制备方法制得的兰索拉唑的某些晶型大多从稳定性、吸湿性或溶解性方面进行改善。然而根据兰索拉唑的化学结构特点，兰索拉唑在生产、存放过程中易产生杂质A、杂质B和杂质E，这些微量杂质会影响药物的质量，而现有技术的方法制得的兰索拉唑的杂质A、杂质B和杂质E并未得到有效地控制。

本发明人在对其进行了大量的研究后，得到了上述制备方法，并惊喜地发现采用上述制备方法制得的兰索拉唑晶型化合物不含杂质E，且杂质A和杂质B的含量显著降低，并且随着贮存时间的延长其含量变化较小。

进一步通过试验发现本发明所提供的兰索拉唑晶型化合物具有较好的流动性和显著改善的溶出度。

与现有技术相比，本发明具有如下优点：

本发明提供的兰索拉唑晶型化合物不含杂质E，且杂质A和杂质B的含量显著降低，并且随着贮存时间的延长其含量变化较小，具有优良的流动性和显著改善的溶出度，利用此晶型化合物制成的兰索拉唑颗粒剂稳定性好，杂质含量低。

附图说明

图1为本发明实施例1制备的兰索拉唑晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱。

具体实施方式

下面通过具体实施例对本发明的发明内容作进一步详细的说明，但并不因此而限定本发明的内容。

实施例1兰索拉唑晶体的制备

（1）取兰索拉唑原料药，加入甲醇中，甲醇的体积用量为兰索拉唑的质量的5倍，升温至35℃

（2）搅拌至全部溶解；

（3）加入活性炭脱色，过滤，得到澄清溶液；

（4）将澄清溶液移入压力容器中，在将压力容器内的压强控制在2.0Mpa并搅拌的条件下滴加5℃的乙酸乙酯、乙醚的混合溶剂，搅拌转速控制在35rmp，乙酸乙酯、乙醚的体积用量为去离子水的体积的5倍，乙酸乙酯、乙醚的体积比为3:1；

（5）滴加完后放压，以5℃/min的速度将溶液降温至-5℃，静置3h，过滤，洗涤，减压干燥，即得兰索拉唑晶体。

制备得到的兰索拉唑晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。

实施例2兰索拉唑颗粒剂的制备

处方：以重量份计，实施例1制得的兰索拉唑晶型化合物0.15份，蔗糖2.4份，无水碳酸钠0.5份，交联羧甲基纤维素钠0.4份，去甲双氢愈创木酸0.04份，95%乙醇0.7份，滑石粉0.02份。

制备方法：

1）原辅料处理：用振动筛粉机将原料兰索拉唑过80目筛，用粉碎机粉碎无水碳酸钠过120目筛；

2）根据工艺处方量称量；

3）混合制粒：将处方量的兰索拉唑、蔗糖、无水碳酸钠、交联羧甲基纤维素钠、去甲双氢愈创木酸加到湿法混合制粒机中，开启搅拌电机干混10分钟，加入处方量的95%乙醇，湿混90-120秒制软材，16目尼龙网安装在摇摆式颗粒机中制粒；

4）干燥过筛：将沸腾干燥机进风温度控制在55℃-60℃，将湿颗粒置于沸腾干燥机中，干燥时注意检查干燥器上下密封情况和颗粒沸腾情况并翻翻颗粒，达到均匀的干燥，干燥至水分＜3.0%，将干燥后颗粒用振荡筛筛取16目-32目之间的颗粒；

5）总混：将整粒后的干颗粒和处方量的滑石粉加入到三维混合机中，混合速度12r/min，开启混合机混合15分钟；

6）包装：将颗粒加入到颗粒包装机中包装，控制装量差异符合内控标准。

实施例3兰索拉唑颗粒剂的制备

处方：以重量份计，实施例1制得的兰索拉唑晶型化合物0.15份，蔗糖2.6份，无水碳酸钠0.6份，交联羧甲基纤维素钠0.5份，去甲双氢愈创木酸0.05份，95%乙醇0.8份，滑石粉0.03份。

制备方法：

1）原辅料处理：用振动筛粉机将原料兰索拉唑过80目筛，用粉碎机粉碎无水碳酸钠过120目筛；

2）根据工艺处方量称量；

3）混合制粒：将处方量的兰索拉唑、蔗糖、无水碳酸钠、交联羧甲基纤维素钠、去甲双氢愈创木酸加到湿法混合制粒机中，开启搅拌电机干混10分钟，加入处方量的95%乙醇，湿混90-120秒制软材，16目尼龙网安装在摇摆式颗粒机中制粒；

4）干燥过筛：将沸腾干燥机进风温度控制在55℃-60℃，将湿颗粒置于沸腾干燥机中，干燥时注意检查干燥器上下密封情况和颗粒沸腾情况并翻翻颗粒，达到均匀的干燥，干燥至水分＜3.0%，将干燥后颗粒用振荡筛筛取16目-32目之间的颗粒；

5）总混：将整粒后的干颗粒和处方量的滑石粉加入到三维混合机中，混合速度12r/min，开启混合机混合15分钟；

6）包装：将颗粒加入到颗粒包装机中包装，控制装量差异符合内控标准。

实施例4兰索拉唑颗粒剂的制备

处方：以重量份计，实施例1制得的兰索拉唑晶型化合物0.15份，蔗糖2.8份，无水碳酸钠0.7份，交联羧甲基纤维素钠0.6份，去甲双氢愈创木酸0.06份，95%乙醇0.9份，滑石粉0.04份。

制备方法：

1）原辅料处理：用振动筛粉机将原料兰索拉唑过80目筛，用粉碎机粉碎无水碳酸钠过120目筛；

2）根据工艺处方量称量；

3）混合制粒：将处方量的兰索拉唑、蔗糖、无水碳酸钠、交联羧甲基纤维素钠、去甲双氢愈创木酸加到湿法混合制粒机中，开启搅拌电机干混10分钟，加入处方量的95%乙醇，湿混90-120秒制软材，16目尼龙网安装在摇摆式颗粒机中制粒；

4）干燥过筛：将沸腾干燥机进风温度控制在55℃-60℃，将湿颗粒置于沸腾干燥机中，干燥时注意检查干燥器上下密封情况和颗粒沸腾情况并翻翻颗粒，达到均匀的干燥，干燥至水分＜3.0%，将干燥后颗粒用振荡筛筛取16目-32目之间的颗粒；

5）总混：将整粒后的干颗粒和处方量的滑石粉加入到三维混合机中，混合速度12r/min，开启混合机混合15分钟；

6）包装：将颗粒加入到颗粒包装机中包装，控制装量差异符合内控标准。

试验例1：稳定性试验中杂质检查

按照实施例1制备3批样品，编号为001、002、003

对照品1：按照“兰索拉唑的合成工艺改进”【刘艳飞，李永欣等.兰索拉唑的合成工艺改进[J]，精细化工中间体，2011，41（3）：26-28和42】的方法合成的兰索拉唑精品，m.p.169-171℃（分解）。

对照品2：按照CN1681802A实施例2的方法制得的兰索拉唑D晶型；

对照品3：市售的兰索拉唑原料药

杂质检查方法：参照“兰索拉唑肠溶胶囊中杂质的结构确证、检查及控制”【夏桂民，等.兰索拉唑肠溶胶囊中杂质的结构确证、检查及控制.药物分析杂质，2012，32（6）：1022-1027】中的方法测定各样品中的各杂质含量。结果见表1所示：

表1兰索拉唑稳定性试验中杂质检查

由实验结果可以看出，本发明药品杂质含量明显低于对照药，具有很好的稳定性。

试验例2：流动性试验

方法：按照实施例1制备3批样品，编号为001、002、003，分别取样，采用固定漏斗法，将漏斗置于坐标纸上的适宜高度，使兰索拉唑从漏斗口自由流下，直到形成的圆锥体顶部与漏斗口接触，测出兰索拉唑堆积层的斜边与水平线的夹角（休止角θ）。结果见表2所示：

表2兰索拉唑的流动性试验结果

由实验结果可以看出，本发明药品具有很好的流动性。

试验例3：溶出度试验

按照实施例1制备3批样品，编号为001、002、003

对照品1：按照“兰索拉唑的合成工艺改进”【刘艳飞，李永欣等.兰索拉唑的合成工艺改进[J]，精细化工中间体，2011，41（3）：26-28和42】的方法合成的兰索拉唑精品，m.p.169-171℃（分解）。

对照品2：按照CN1681802A实施例2的方法制得的兰索拉唑D晶型；

对照品3：市售的兰索拉唑原料药

方法：将不同的兰索拉唑按照《中华人民共和国药典》2010年版二部附录XC法第二法考察溶出度。以pH6.8磷酸盐缓冲液900mL为溶出介质，温度为37℃，转速为75r·min^-1，每个待测样品中的药物量为30mg。采用紫外分光光度法分别于5、10、15、20和30min取样进行溶出度测定，检测波长为284nm，在5-25mg·L^-1内线性关系良好，回收率、精密度实验均符合方法学要求。结果见表3：

表3兰索拉唑的溶出度考察结果

由实验结果可以看出，本发明药品的溶出度明显高于对照药。

Claims (5)

1.一种治疗消化系统疾病的药物兰索拉唑组合物颗粒剂，其特征在于：所述的组合物颗粒剂由兰索拉唑、蔗糖、无水碳酸钠、交联羧甲基纤维素钠、去甲双氢愈创木酸、95%乙醇、滑石粉制成；所述的兰索拉唑为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。

2.根据权利要求1所述的治疗消化系统疾病的药物兰索拉唑组合物颗粒剂，其特征在于：以重量份计，所述的组合物颗粒剂由0.1-0.2重量份的兰索拉唑、2.4-2.8重量份的蔗糖、0.5-0.7重量份的无水碳酸钠、0.4-0.6重量份的交联羧甲基纤维素钠、0.04-0.06重量份的去甲双氢愈创木酸、0.7-0.9重量份的95%乙醇、0.02-0.04重量份的滑石粉制成。

3.根据权利要求2所述的治疗消化系统疾病的药物兰索拉唑组合物颗粒剂，其特征在于：以重量份计，所述的组合物颗粒剂由0.15重量份的兰索拉唑、2.6重量份的蔗糖、0.6重量份的无水碳酸钠、0.5重量份的交联羧甲基纤维素钠、0.05重量份的去甲双氢愈创木酸、0.8重量份的95%乙醇、0.03重量份的滑石粉制成。

4.一种制备权利要求1-3任一所述的治疗消化系统疾病的药物兰索拉唑组合物颗粒剂的方法，其特征在于包括以下步骤：

1）原辅料处理：用振动筛粉机将原料兰索拉唑过80目筛，用粉碎机粉碎无水碳酸钠过120目筛；

2）根据工艺处方量称量；

3）混合制粒：将处方量的兰索拉唑、蔗糖、无水碳酸钠、交联羧甲基纤维素钠、去甲双氢愈创木酸加到湿法混合制粒机中，开启搅拌电机干混10分钟，加入处方量的95%乙醇，湿混90-120秒制软材，16目尼龙网安装在摇摆式颗粒机中制粒；

4）干燥过筛：将沸腾干燥机进风温度控制在55℃-60℃，将湿颗粒置于沸腾干燥机中，干燥时注意检查干燥器上下密封情况和颗粒沸腾情况并翻翻颗粒，达到均匀的干燥，干燥至水分＜3.0%，将干燥后颗粒用振荡筛筛取16目-32目之间的颗粒；

5）总混：将整粒后的干颗粒和处方量的滑石粉加入到三维混合机中，混合速度12r/min，开启混合机混合15分钟；

6）包装：将颗粒加入到颗粒包装机中包装，控制装量差异符合内控标准。

5.根据权利要求1所述的治疗消化系统疾病的药物兰索拉唑组合物颗粒剂，其特征在于，所述兰索拉唑的晶体的制备方法包括以下步骤：

（1）取兰索拉唑原料药，加入甲醇中，甲醇的体积用量为兰索拉唑的质量的5倍，升温至35℃

（2）搅拌至全部溶解；

（3）加入活性炭脱色，过滤，得到澄清溶液；

（4）将澄清溶液移入压力容器中，在将压力容器内的压强控制在2.0Mpa并搅拌的条件下滴加5℃的乙酸乙酯、乙醚的混合溶剂，搅拌转速控制在35rmp，乙酸乙酯、乙醚的体积用量为去离子水的体积的5倍，乙酸乙酯、乙醚的体积比为3:1；

（5）滴加完后放压，以5℃/min的速度将溶液降温至-5℃，静置3h，过滤，洗涤，减压干燥，即得兰索拉唑晶体。