CN105030748A - 牛磺酸钾镁组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种牛磺酸钾镁组合物及其制备方法和用途，该组合物由钾离子、镁离子和牛磺酸组成，钾离子、镁离子和牛磺酸的摩尔比为(1-8):(1-4):(3-16)，该组合物可制成各种药学上可接受的剂型，主要用于抗急性脑梗死、冠心病、心绞痛和偏头疼等。
Description
技术领域
本发明属于药品领域，尤其是涉及一种对于急性脑梗死、冠心病、心绞痛和偏头痛等心、脑器官组织缺血损伤疾病有显著疗效的牛磺酸钾镁组合物及其制备方法。
背景技术
随着环境的变化以及生活节奏的加快，越来越多的人饱受急性脑梗死、冠心病、心绞痛和偏头痛等心、脑器官组织缺血损伤疾病的痛苦，但是目前市面上没有十分有效的方法预防和治疗上述疾病。
牛磺酸在自然海洋生物中含量最高，是一种可以直接从动植物中提取或人工合成的小分子物质，牛磺酸是人体所必需的十八种氨基酸之一，是一种化学结构简单的含硫氨基酸,为α-氨基乙磺酸,不参与蛋白质组成和代谢,而是以游离形式存在或与胆汁酸形成复合物。牛磺酸在生物体内参与一系列的生理学过程,如与胆汁酸结合、调节渗透压、外源化合物的解毒、细胞膜的稳定、细胞钙流动调节、神经发育、神经兴奋性调节、神经保护、抗氧化和抗心律失常等，具有广泛的生物活性，对血管、神经、肌肉运动、内分泌、免疫等系统发挥良好的调节作用，特别对婴儿大脑和视觉发育有重要的作用。
目前市场上通常将牛磺酸用于制备功能性饮品。如中国专利CN101953503《一种牛磺酸饮料的制备工艺》公开了一种以大米、糯米经液态发酵、蒸馏后生产的富含多种氨基酸、乳酸菌的活性营养液为主要原料，科学添加牛磺酸、肌醇等营养强化剂配制而成的牛磺酸饮料的制备工艺，所制备的牛磺酸饮料包含活性营养液、牛磺酸、肌醇等，还富含多种氨基酸及有益菌的功能性饮品。
牛磺酸在制备药物上的应用通常是作为辅助制剂。如中国专利CN101062027《牛磺酸和治疗心脑血管疾病的药物的组合物》公开了一种用于制备治疗心脑血管疾病的药物组合物，制成该药物组合物的原料药的重量份数组成为：牛磺酸500-15000份，丹参酮IIA磺酸钠2-50份。由有效剂量的牛磺酸和至少一种治疗心脑血管疾病的药物制成的药物组合物，对治疗心脑血管疾病有重大意义，但是更多的是药物在发挥治疗作用，其中牛磺酸的治疗机理不明确，也没有在人体进行实验得出数据考证。
镁是人体必需的矿物元素，在人体的含量较多，被称为人体的常量元素。中国专利CN103404875《一种供心血管疾病患者食用的复合海洋特膳食品》公开了一种可全面改善心血管疾病患者的营养状况，增强心血管疾病患者的机体免疫力，改善心血管疾病的症状和降低冠心病并发症的发生率，其中镁只是作为常量元素，更多的是壳寡糖发挥作用。
综上所述，现在市面上还未见一种将牛磺酸作为治疗心血管疾病的主要有效成分，与钾离子及镁离子结合形成用于调整生物代谢、有效治疗心、脑等器官组织缺血损伤疾病的组合物。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供一种用于有效调整生物代谢、对心、脑等器官组织缺血损伤疾病有显著疗效的牛磺酸钾镁组合物及其制备方法。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：一种牛磺酸钾镁组合物，由钾离子、镁离子和牛磺酸组成。
进一步的，组合物中的钾离子、镁离子和牛磺酸的摩尔比为(1-8):(1-4):(3-16)。按该比例进行制备，反应效率高，目标产物的得率较高。
进一步的，组合物中的钾离子、镁离子和牛磺酸的摩尔比为2:1:4。按该比例进行反应制备时，反应能耗最少，得率最高，而且根据医学生物化学，其能在生物体内按最佳比例效能代谢。
本发明的反应方程式为：
KOH+C2H6NO3SH＝KC2H6NO3S+H2O
Mg(OH)2+2C2H6NO3SH＝Mg(C2H6NO3S)2+2H2O
2KOH+Mg(OH)2+4C2H6NO3SH＝2KC2H6NO3S+Mg(C2H6NO3S)2+4H2O
市场上已有牛磺酸、氯化钾盐、硫酸镁盐作为非处方和处方药应用到临床。
牛磺酸属于兴奋性氨基酸拮抗剂，在防治缺血再灌注损伤中起着重要的作用。
钾离子作为人体最重要的阳离子之一，是维持细胞膜静息电位的物质基础，静息电位主要决定于细胞膜对钾的通透性和膜内外钾浓度差，此电位是影响神经肌肉组织兴奋性的重要因素。钾参与多种新陈代谢过程，与糖原和蛋白质合成有密切关系，细胞内一些与糖代谢有关的酶类，如磷酸化酶和含巯基酶等必须有高浓度钾存在才具有活血，调节细胞内外液的渗透压及酸碱平衡，由于大量钾离子存在于细胞内(约为细胞外的20倍)，不仅维持细胞内液的渗透压及酸碱平衡，也影响细胞外液的渗透压及酸碱平衡。钾离子是细胞内液的主要阳离子，体内98％的钾存在于细胞内。心肌和神经肌肉都需要有相对恒定的钾离子浓度来维持正常的应激性。其有助于维持神经健康、心跳规律正常，可以预防中风，并协助肌肉正常收缩。
镁离子作为人体最重要的阳离子之一，是无机钙离子通道的一种阻断剂，防止细胞内钙超载，能阻断再灌注引起的自由基的形成，可降低缺血再灌注后的血管损伤和心肌损伤。镁离子作为细胞辅助因子帮助心肌重建氧化代谢和补充高能磷酸化合物的储存，镁离子－ATP复合物是肌肉收缩和舒张过程中酶促反应的底物，镁离子是260多种酶的辅助因子，在氧化代谢中必需，在蛋白合成中必需，细胞离子稳态维持中必需，维持离子泵的正常功能。
由于在体内缺少镁离子的情况下无法进行钾的吸收，临床实践中在静脉补钾的同时一般补镁，但临床上配制钾镁制剂程序繁琐，给工作带来相当的不便。
临床缺血性血管-神经-基质保护的新观点是多靶点保护，所谓的多靶点保护是指利用牛磺酸、钾离子和镁离子各自的作用，即其分别作为兴奋性氨基酸拮抗剂、离子通道调节剂、抗炎药物、自由基清除剂、神经营养因子、亚低温、中药、基因治疗剂和干细胞治疗剂等等联合协调治疗保护，而且联合协调保护也起到减少用药剂量而降低不良反应的发生率。
目前牛磺酸、镁剂、钾剂单独作为治疗剂应用于临床已见报道，但市场上未有上述三种具备一定比例来调整或协调生物代谢的组合制剂，也未见报道三种组合物应用于治疗心、脑等器官组织缺血损伤疾病，给治疗和科研造成了一定的不便。
牛磺酸钾镁组合物将一定比例的牛磺酸、镁、钾进行组合，然后可以采用常规药物制剂技术制备成常规药物剂型，如注射剂(注射液、粉针剂等)、口服剂(片剂、胶囊、口服液、颗粒剂、丸剂等)，成为一种可行的新型临床治疗心、脑等器官组织缺血损伤疾患，特别是急性脑梗死、冠心病、心绞痛和偏头痛的有效药品，亦可常规添加至各种食品、保健品中，作为食品添加剂或金属元素补充剂，调整或协调生物代谢，应用方便有效。
牛磺酸钾镁的组合物使其同时具有牛磺酸、钾离子和镁离子三者的功效，其对防止心血管疾病具有良好的效果，经过临床应用等多方数据显示，该组合物特别对急性脑梗死、冠心病、心绞痛和偏头痛等器官组织缺血损伤疾病具有明显的协同增效治疗作用。牛磺酸钾镁组合物制剂有明确的缓解急性脑梗死患者头痛、头昏、失眠的症状，对冠心病心绞痛患者的房颤、胸闷也有较大的改善。而且由于镁离子与钾离子的协同效应大大地增加了钾离子的吸收率和利用率，且牛磺酸此处兼做载体，适当的配比起到最大的生物学效应，其补钾效果和调节人体的代谢功能十分显著。
本发明还公开了一种上述牛磺酸钾镁组合物的制备方法，包括如下步骤：1)将含镁化合物、含钾化合物投入反应釜中，加水搅拌制成乳液A；2)将牛磺酸溶于水中配制成5％的牛磺酸溶液；3)将牛磺酸溶液加入乳液A，反应4-6小时制成澄清透明溶液B，升温至92-97℃，回流反应0.5-1小时后冷却至89-90℃得到产物C；4)将活性炭投入产物C中，保温搅拌0.5小时后用0.22m微孔滤膜除菌过滤；5)将步骤4)中得到的滤液减压蒸馏浓缩后冷却至0-5℃放料；6)将步骤5)中得到的料液用离心机甩干后在93-95℃下烘干1.5-2.5小时后即得牛磺酸钾镁组合物。该制备方法操作简单，反应条件温和，转化效率较高，目标产物得率高。
进一步的，步骤3)中牛磺酸溶液和乳液A的反应温度为80℃。该温度下反应转化率相对最高。
进一步的，含镁化合物为药学上可接受的氢氧化镁、碳酸镁、氧化镁中的一种或几种，所述含钾化合物为药学上可接受的氢氧化钾、氧化钾、碳酸钾中的一种或几种。
一种牛磺酸钾镁组合物的制备方法有效提高了产物的得率，提高了有效成分的含量，从而患者能够在服用相对较少剂量药品的情况下获得较多的有效成分,有利于减少药物的副作用，增强用药的安全性。
综上所述，本发明的有益效果是，一种牛磺酸钾镁组合物选择牛磺酸和钾离子、镁离子进行组合，使得各成分产生协同增效作用，对心、脑等器官组织缺血损伤疾患有较好的疗效作用，而且能有效调节人体的代谢功能。
具体实施方式
为了使本技术领域的人员更好的理解本发明方案，下面将对发明实施例中的技术方案进行清楚、完整的描述。
实施例1
一种牛磺酸钾镁组合物，由钾离子、镁离子和牛磺酸组成，其中钾离子、镁离子和牛磺酸的摩尔比为2:1:4。
1、牛磺酸钾镁组合物的制备方法
1)室温下将200mol的氢氧化钾、100mol的氢氧化镁投入反应釜中，加入160L的水，开动搅拌升温至80℃并保持80℃配制成乳液A；
2)室温下将400mol的牛磺酸溶于100*104ml水，配制成5g/100ml的5％牛磺酸溶液；
3)将配制好的牛磺酸溶液加入置有乳液A的反应釜中，在80℃下搅拌反应5小时至乳液A澄清透明，升温至92-97℃回流反应0.5-1小时后反应完全，降温至89-90℃，得到产物C；
4)将2kg活性炭投入产物C中，保温搅拌0.5小时后趁热用0.22m微孔滤膜除菌过滤，滤液转移另一反应釜中；
5)将步骤4)中得到的滤液减压蒸馏浓缩至体积为400L，冷却至0-5℃放料；
6)将步骤5)中得到的料液用离心机甩干后，放进烘箱在93-95℃下烘干1.5-2.5小时后得到牛磺酸钾镁组合物。
2、实验设计
将196例急性脑梗死患者随机分成2组，治疗组为98例患者，对照组为98例患者，对照组按脑卒中指南常规治疗，治疗组在常规治疗基础上，将牛磺酸钾镁组合物897mg，加入0.9％生理盐水或5％葡萄糖液500ml中静滴，1次/天，两组均以14天为一疗程。两组患者分别在治疗前及治疗后14天进行评定，统计学处理，应用卡方检验。
疗程评定标准：
a基本痊愈：功能缺损评分减少91％-100％；
b显著进步：功能缺损评分减少46％-90％；
c进步：功能缺损评分减少18％-45％；
d无变化：功能缺损评分减少17％左右；
e恶化：功能缺损评分减少或增多18％以上；
f死亡。
3、牛磺酸钾镁针剂对治疗急性脑梗死的疗效观察
表1两组临床疗效比较(例)
表2两组事件症状发作缓解恢复正常时间(平均)比较(天)
从表1可得治疗组的显著率(基本痊愈+显著进步)为83.7％，明显优于对照组的42.9％，差异性显著(统计学显著性P<0.05)。从表2中可得出治疗组明显优于对照组。
实施例2
一种牛磺酸钾镁组合物，由钾离子、镁离子和牛磺酸组成，其中钾离子、镁离子和牛磺酸的摩尔比为3:2:7。
1、牛磺酸钾镁组合物的制备方法
1)室温下将300mol的氢氧化钾、200mol的氢氧化镁投入反应釜中，加入270L的水，开动搅拌并升温至80℃并保持80℃配制成乳液A；
2)室温下将700mol的牛磺酸溶于175*104ml水，配制成5g/100ml的5％牛磺酸溶液；
3)将配制好的牛磺酸溶液加入置有乳液A的反应釜中，在80℃下搅拌反应5小时至乳液A澄清透明，升温至92-97℃回流反应0.5-1小时后反应完全，降温至89-90℃，得到产物C；
4)将5kg活性炭投入产物C中，保温搅拌0.5小时后趁热用0.22m微孔滤膜除菌过滤，滤液转移另一反应釜中；
5)将步骤4)中得到的滤液减压蒸馏浓缩至体积为500L，冷却至0-5℃放料；
6)将步骤5)中得到的料液用离心机甩干后，放进烘箱在93-95℃下烘干1.5-2.5小时后得到牛磺酸钾镁组合物。
2、实验设计
将240例冠心病心绞痛患者随机分成2组，治疗组为120例患者，对照组为121例患者，对照组按冠心病心绞痛指南常规治疗，治疗组在常规治疗基础上，将牛磺酸钾镁组合物1033mg，加入0.9％生理盐水或5％葡萄糖液500ml中静滴，1次/天，两组均以14天为一疗程。两组患者分别在治疗前及治疗后14天进行评定，统计学处理，应用卡方检验。
疗程评价标准：
a显效：心绞痛发作减少80％，硝酸甘油用量减少80％，心电图恢复正常；
b有效：心绞痛发作及硝酸甘油用量减少50-80％，心电图好转；
c无效：心绞痛发作及硝酸甘油减少＜50％，心电图无改变。
3、牛磺酸钾镁针剂对治疗冠心病心绞痛的疗效观察
表3两组临床疗效比较
表4两组治疗心电图改变比较
表5两组事件症状发作缓解恢复正常时间(平均)比较(天)
从表3、表4可得治疗组的显效率分别为42.5％、46.6％，明显优于对照组的28.1％、31.4％，差异性显著(统计学显著性P<0.05)。表5数据可得治疗组明显优于对照组。
实施例3
一种牛磺酸钾镁组合物，由钾离子、镁离子和牛磺酸组成，其中钾离子、镁离子和牛磺酸的摩尔比为5:3:11。
1、牛磺酸钾镁组合物的制备方法
1)室温下将500mol的氢氧化钾、300mol的氢氧化镁投入反应釜中，加入320L的水，开动搅拌并升温至80℃并保持80℃配制成乳液A；
2)室温下将1100mol的牛磺酸溶于275*104ml水，配制成5g/100ml的5％牛磺酸溶液；
3)将配制好的牛磺酸溶液加入置有乳液A的反应釜中，在80℃下搅拌反应5小时至乳液A澄清透明，升温至92-97℃回流反应0.5-1小时后反应完全，降温至89-90℃，得到产物C；
4)将5kg活性炭投入产物C中，保温搅拌0.5小时后趁热用0.22m微孔滤膜除菌过滤，滤液转移另一反应釜中；
5)将步骤4)中得到的滤液减压蒸馏浓缩至体积为600L，冷却至0-5℃放料；
6)将步骤5)中得到的料液用离心机甩干后，放进烘箱在93-95℃下烘干1.5-2.5小时后得到牛磺酸钾镁组合物。
2、实验设计
将278例偏头痛患者随机分成2组，治疗组为139例患者，对照组为140例患者，对照组按神经痛常规治疗，治疗组在常规治疗基础上，将牛磺酸钾镁组合物片剂1631mg口服，3次/天，两组均以14天为一疗程。两组患者分别在治疗前及治疗后14天进行评定，统计学处理，应用卡方检验。
疗效判定疼痛评分方法：采用国际疼痛视觉模拟评分(visualanologuescale，VAS)的无痛0分，轻中度痛l-6分，重度疼痛7-10分。
疗效评价指标：疼痛缓解率＝疼痛VAS评分改变值/治疗前疼痛VAS分值×100％。
疗效评价结果：
a痊愈：疼痛完全消失；
b有效：疼痛缓解25％以上；
c无效：疼痛缓解不足25％。
3、牛磺酸钾镁针剂对治疗偏头痛的疗效观察
表6两组临床疗效比较
从表6可得治疗组的痊愈率为87.8％，明显优于对照组的49.3％，差异性显著(统计学显著性P<0.05)。
显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都应当属于本发明保护的范围。
Claims (6)
1.一种牛磺酸钾镁组合物，其特征在于：所述组合物由钾离子、镁离子和牛磺酸组成。
2.根据权利要求1所述的牛磺酸钾镁组合物，其特征在于：所述组合物中的钾离子、镁离子和牛磺酸的摩尔比为(1-8):(1-4):(3-16)。
3.根据权利要求2所述的牛磺酸钾镁组合物，其特征在于：所述组合物中的钾离子、镁离子和牛磺酸的摩尔比为2:1:4。
4.一种如权利要求1-3任一项所述的牛磺酸钾镁组合物的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
1)将含镁化合物、含钾化合物投入反应釜中，加水搅拌制成乳液A；
2)将牛磺酸溶于水中配制成5％的牛磺酸溶液；
3)将牛磺酸溶液加入乳液A，反应4-6小时制成澄清透明溶液B，升温至92-97℃，回流反应0.5-1小时后冷却至89-90℃得到产物C；
4)将活性炭投入产物C中，保温搅拌0.5小时后用0.22m微孔滤膜除菌过滤；
5)将步骤4)中得到的滤液减压蒸馏浓缩后冷却至0-5℃放料；
6)将步骤5)中得到的料液用离心机甩干后在93-95℃下烘干1.5-2.5小时后即得牛磺酸钾镁组合物。
5.根据权利要求4所述的牛磺酸钾镁组合物的制备方法，其特征在于：所述步骤3)中牛磺酸溶液和乳液A的反应温度为80℃。
6.根据权利要求4所述的牛磺酸钾镁组合物的制备方法，其特征在于：所述含镁化合物为药学上可接受的氢氧化镁、碳酸镁、氧化镁中的一种或几种，所述含钾化合物为药学上可接受的氢氧化钾、氧化钾、碳酸钾中的一种或几种。
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