CN105037314B - 多肟基柚皮素衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种多肟基柚皮素衍生物及其制备方法和应用，其结构通式为：其中，R1表示CH3、C6H5或p‑ClC6H4中的任一种；R2表示OH或
Description
技术领域
本发明涉及化合物制备领域，更具体地说，本发明涉及一种多肟基柚皮素衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
柚皮素衍生物在芸香科植物柑橘、柑桔、橙子的果皮中广泛分布，具有降低胆固醇、提高免疫力、抑菌、抗病毒、抗氧化、抗肿瘤等多种功效。
近年来，有文献报道在黄酮母体上引入某些含氮官能团，可引起柚皮素衍生物的生物活性发生显著变化。Chavi Y将具有抗菌、抗肿瘤等活性的肟基官能团引入到黄酮母体中形成黄酮肟类化合物，通过对口腔鳞癌细胞KB、肺癌细胞NCI-H187的抑制肿瘤活性测试发现合成的黄酮肟类化合物具有显著的抑制活性，部分化合物IC50值小于0.5μM，可作为潜在的抗肿瘤药物使用。台湾科学家Wang TC单羟基取代的黄酮、黄酮醇、异黄酮、Xanthone为底物，分别合成了多个有肟基取代的衍生物，部分化合物对子宫癌细胞Hela的GI50值0.8μM，对肝癌细胞SK-Hep1的GI50值1.0μM。从相关的文献看，肟基取代在黄酮上能增强细胞活性，取代在黄酮酚羟基上也显示出显著的细胞活性。
发明内容
作为各种广泛且细致的研究和实验的结果，本发明的发明人已经发现制造的多肟基柚皮素衍生物能有效抑制胃癌细胞的生长，基于这种发现，完成了本发明。
本发明的一个目的在于根据多肟基柚皮素衍生物作为中间体或辅助成分在治疗胃癌药物中的应用，提供一种多肟基柚皮素衍生物的制备方法和应用。
为了实现根据本发明的这些目的和其它优点，本发明提供的技术方案为：
一种多肟基柚皮素衍生物，具有通式(I)的结构：
其中，R1表示CH3、C6H5或p-ClC6H4中的任一种；
R2表示OH或中的任一种。
优选的是，所述多肟基柚皮素衍生物的制备方法，其中制备方法包括：
步骤一、将柚皮素加入N，N-二甲基甲酰胺中，加入无水碳酸氢钠后，70～75℃回流10～15min后滴加α-卤代酮类化合物，继续在70～75℃回流4～10h后提纯，得到产物为具有化学式(II)的化合物；
其中，R3表示OH或中的任一种；
步骤二、将具有化学式(II)的化合物、三水合醋酸钠以及盐酸羟胺加入酒精中，80～85℃反应6～12h后提纯得到产物为具有化学式(I)的化合物。
优选的是，其中所述步骤一中N，N-二甲基甲酰胺的用量为每1g柚皮素加入N，N-二甲基甲酰胺40～50ml。
优选的是，其中所述步骤一中所述柚皮素与所述无水碳酸氢钠的摩尔比为1∶1.2～2，所述柚皮素与所述α-卤代酮类化合物的摩尔比为1∶1.2～2.7。
优选的是，其中所述步骤二中所述具有化学式(II)的化合物与所述三水合醋酸钠的摩尔比为1∶2～3，所述步骤二中所述具有化学式(II)的化合物与所述盐酸羟胺的摩尔比为1∶3～5。
优选的是，其中所述α-卤代酮类化合物为溴代苯乙酮、溴代丙酮或对氯溴代苯乙酮中的一种。
优选的是，其中所述提纯为：将反应后的产物减压蒸馏，所得溶质加水溶解，用稀盐酸调节溶液pH为4～6，以乙酸乙酯为萃取剂，所述乙酸乙酯每次取20mL，萃取3次，将有机层合并，依次用水和饱和食盐水洗涤2～3次后，经无水硫酸钠干燥，减压蒸馏后在硅胶柱中层析分离。
优选的是，其中所述步骤一的提纯中硅胶柱层析分离，以石油醚∶乙酸乙酯体积比3～5∶1为洗脱剂，所述步骤二的提纯中硅胶柱层析分离，以石油醚∶乙酸乙酯体积比1～3∶1为洗脱剂。
优选的是，其中所述的多肟基柚皮素衍生物的用途在于，所述多肟基柚皮素衍生物在制备治疗胃癌药物中的应用。
本发明至少包括以下有益效果：
本发明由天然二氢黄酮如橙皮素、柚皮素等为起始原料出发，经过A环酚羟基的烷基化取代引入含有羰基的侧链，然后与过量的盐酸羟胺作用合成最终的发明物。
制备过程的步骤一中将柚皮素在溶剂中溶解后，加入无水碳酸氢钠使反应环境为弱碱性，碱性环境有利于酚羟基的烷基化取代反应发生；缓慢滴加α-卤代酮类化合物有利于酚羟基的烷基化取代反应完全；70～75℃回流后减压蒸馏，去除溶剂；以乙酸乙酯为萃取剂充分萃取产物，为保证萃取效果，萃取前调节pH为酸性，多次萃取使萃取更完全；萃取后通过水和饱和食盐水洗涤除去无机物，干燥后再次减压蒸馏去除有机溶剂；为达到更好分离效果，选择石油醚和乙酸乙酯为洗脱剂层析分离得中间产物；步骤二中将中间产物、三水合醋酸钠以及盐酸羟胺在溶剂中溶解，80～85℃回流后减压蒸馏，去除溶剂；以乙酸乙酯为萃取剂充分萃取产物，多次萃取使萃取更完全；萃取后通过饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤除去无机物，干燥后再次减压蒸馏去除有机溶剂；为达到更好分离效果，选择石油醚和乙酸乙酯为洗脱剂层析分离。
整个过程制备方法简单，原料来源广泛，廉价易得。其次，得到的多肟基柚皮素衍生物产率达到40％以上。通过生理活性试验研究表明，本发明的化合物对胃癌细胞有较好的抑制的作用，可作为药物中间体或辅助成分用于治疗胃癌药物的制备，制得的药物以注射剂、片剂、丸剂、胶囊剂、悬浮剂或乳剂的形式使用，以口服、皮下注射、静脉注射或肌肉注射形式给药。
本发明的其它优点、目标和特征将部分通过下面的说明体现，部分还将通过对本发明的研究和实践而为本领域的技术人员所理解。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的详细说明，以令本领域技术人员参照说明书文字能够据以实施。
实施例1
步骤一、将3.7mmol柚皮素溶于45mL N，N-二甲基甲酰胺中，边搅拌边加入4.6mmol新干燥的无水碳酸氢钠，72℃加热回流12min后，缓慢滴加4.6mmol溴代丙酮，继续在72℃加热回流5h后减压蒸馏，加水溶解所得溶质后用稀盐酸调节pH为5，以乙酸乙酯为萃取剂，每次取20mL，萃取3次，将有机层合并，依次用水和饱和食盐水洗涤3次，经无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏，在硅胶柱中以石油醚∶乙酸乙酯体积比4∶1为洗脱剂，层析分离后得化合物2a；
步骤二、在100mL烧瓶中加入0.5mmol化合物2a，1.2mmol三水合醋酸钠，1.6mmol盐酸羟胺以及30mL体积分数为95％的酒精，搅拌，油浴升温至80℃反应7h。TLC监测反应进程，在原料点消失后旋转减压蒸干，以乙酸乙酯为萃取剂，每次取20mL，萃取3次，将有机层合并，依次用饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥有机相，减压蒸馏后，在硅胶柱中以石油醚∶乙酸乙酯体积比1∶1为洗脱剂，层析分离后得到产物3a，所述产物3a为白色固体0.153g，产率86％。
实施例2
步骤一、将3.7mmol柚皮素溶于40mL N，N-二甲基甲酰胺中，边搅拌边加入4.5mmol新干燥的无水碳酸氢钠，70℃加热回流10min后，缓慢滴加4.5mmol溴代苯乙酮，继续在70℃加热回流4h后减压蒸馏，加水溶解后用稀盐酸调节pH为4，以乙酸乙酯为萃取剂，每次取乙酸乙酯20mL，萃取3次，将有机层合并，依次用水和饱和食盐水洗涤2次，经无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏，在硅胶柱中以石油醚∶乙酸乙酯体积比3∶1为洗脱剂，层析分离后得化合物2c；
步骤二、在100mL烧瓶中加入0.5mmol的化合物2c，1.0mmol三水合醋酸钠，1.5mmol盐酸羟胺以及30mL体积分数为95％的酒精，搅拌，油浴升温至80℃反应6h。TLC监测反应进程，在原料点消失后旋转减压蒸干，以乙酸乙酯为萃取剂，每次取20mL，萃取3次，将有机层合并，依次用饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤2次，无水硫酸钠干燥有机相，减压蒸馏后，在硅胶柱中以石油醚∶乙酸乙酯体积比3∶1为洗脱剂，层析分离后得到产物3c，所述产物3c为白色固体0.190g，产率89％。
实施例3
步骤一、将3.7mmol柚皮素溶于50mL N，N-二甲基甲酰胺中，边搅拌边加入4.5mmol新干燥的无水碳酸氢钠，75℃加热回流10min后，缓慢滴加4.5mmol对氯溴代苯乙酮，继续在75℃加热回流4h后减压蒸馏，加水溶解后用稀盐酸调节pH为6，以乙酸乙酯为萃取剂，每次取20mL，萃取3次，将有机层合并，依次用水和饱和食盐水洗涤2次，经无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏，在硅胶柱中以石油醚∶乙酸乙酯体积比3∶1为洗脱剂，层析分离后得化合物2e；
步骤二、在100mL烧瓶中加入0.5mmol化合物2e，1.0mmol三水合醋酸钠，1.5mmol盐酸羟胺以及30mL体积分数为95％的酒精，搅拌，油浴升温至80℃反应6h。TLC监测反应进程，在原料点消失后旋转减压蒸干，以乙酸乙酯为萃取剂，每次取20mL，萃取3次，将有机层合并，依次用饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤2次，无水硫酸钠干燥有机相，减压蒸馏后，在硅胶柱中以石油醚∶乙酸乙酯体积比2∶1为洗脱剂，层析分离后得到产物3e，所述产物3e为白色固体0.200g，产率91％。
实施例4
步骤一、3.7mmol柚皮素溶于45mL N，N-二甲基甲酰胺中，边搅拌边加入7.0mmol新干燥的无水碳酸氢钠，70℃加热回流12min后，缓慢滴加9mmol溴代丙酮，继续在70℃加热回流9h后减压蒸馏，加水溶解后用稀盐酸调节pH为5，以乙酸乙酯为萃取剂，每次取20mL，萃取3次，合并有机层，依次用水和饱和食盐水洗涤3次，经无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏后，在硅胶柱中以石油醚∶乙酸乙酯体积比4∶1为洗脱剂，层析分离后得化合物2b；
步骤二、在100mL烧瓶中加入2mmol化合物2b，5mmol三水合醋酸钠，8mmol盐酸羟胺以及30mL体积分数为95％的酒精，搅拌，油浴升温至80℃反应10h。TLC监测反应进程，在原料点消失后旋转减压蒸干，以乙酸乙酯为萃取剂，每次取20mL，萃取3次，将有机层合并，依次用饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥有机相。减压蒸馏后，在硅胶柱中以石油醚∶乙酸乙酯体积比2∶1为洗脱剂，层析分离后得到产物3b，所述产物3b为白色固体0.47g，产率41％。
实施例5
步骤一、3.7mmol柚皮素溶于50mL N，N-二甲基甲酰胺中，边搅拌边加入7.5mmol新干燥的无水碳酸氢钠，70℃加热回流10min后，缓慢滴加10mmol溴代苯乙酮，继续在70℃加热回流10h后减压蒸馏，加水溶解所得溶质后用稀盐酸调节pH为4，以乙酸乙酯为萃取剂，每次取20mL，萃取3次，合并有机层，依次用水和饱和食盐水洗涤2次，经无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏后，在硅胶柱中以石油醚∶乙酸乙酯体积比5∶1为洗脱剂，层析分离后得化合物2d；
步骤二、在100mL烧瓶中加入2mmol化合物2d，6mmol三水合醋酸钠，10mmol盐酸羟胺以及30mL体积分数为95％的酒精，搅拌，油浴升温至80℃反应12h。TLC监测反应进程，在原料点消失后旋转减压蒸干，以乙酸乙酯为萃取剂，每次取20mL，萃取3次，将有机层合并，依次用饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤2次，无水硫酸钠干燥有机相。减压蒸馏后，在硅胶柱中以石油醚∶乙酸乙酯体积比1∶1为洗脱剂，层析分离后得到产物3d，所述产物3d为白色固体0.48g，产率45％。
实施例6
步骤一、3.7mmol柚皮素溶于50mL N，N-二甲基甲酰胺中，边搅拌边加入7.5mmol新干燥的无水碳酸氢钠，75℃加热回流10min后，缓慢滴加10mmol溴代苯乙酮，继续在75℃加热回流10h后减压蒸馏，加水溶解所得溶质后用稀盐酸调节pH为4，以乙酸乙酯为萃取剂，每次取20mL，萃取3次，合并有机层，依次用水和饱和食盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏后，在硅胶柱中以石油醚∶乙酸乙酯体积比5∶1为洗脱剂，层析分离得化合物2f；
步骤二、在100mL烧瓶中加入2mmol化合物2f，6mmol三水合醋酸钠，10mmol盐酸羟胺以及30mL体积分数为95％的酒精，搅拌，油浴升温至80℃反应12h。TLC监测反应进程，在原料点消失后旋转减压蒸干，以乙酸乙酯为萃取剂，每次取20mL，萃取3次，将有机层合并，依次用饱和NaHCO3和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥有机相。减压蒸馏后，在硅胶柱中以石油醚∶乙酸乙酯体积比1∶1为洗脱剂，层析分离后得到产物3f，所述产物3f为白色固体0.06g，产率48％。
为了说明本发明的效果，发明人提供比较实验如下：
采用本发明所述的多肟基柚皮素衍生物对胃癌细胞进行抑制细胞生长增值活性试验的测试。选择本发明的多肟基柚皮素衍生物试验其对胃癌细胞细胞毒性。采用MTT方法，进行体外细胞毒性测定。在96孔板中培养的对数生长期细胞中加入不同浓度的多肟基柚皮素衍生物，同时进行3个平行试验，与对照组进行比较。培养72小时后，加入MTT，测定其吸光度，分别计算抑制胃癌细胞生长增殖到50％时化合物的浓度，以IC50值表示，结果如表1所示：
表1.多肟基柚皮素衍生物体外抑制胃癌细胞生长增殖活性(IC50，μmol/L)
本发明所述多肟基柚皮素衍生物对胃癌细胞的体外活性测试试验结果表明，部分化合物对胃癌细胞有着较好的抑制作用，其中3b和3c的效果较好，半抑制浓度分别为15.3μmol/L和22.1μmol/L，可用于筛选治疗胃癌的药物或辅助药物。
尽管本发明的实施方案已公开如上，但其并不仅仅限于说明书和实施方式中所列运用，它完全可以被适用于各种适合本发明的领域，对于熟悉本领域的人员而言，可容易地实现另外的修改，因此在不背离权利要求及等同范围所限定的一般概念下，本发明并不限于特定的细节和这里示出与描述的实施例。
Claims (7)
1.一种多肟基柚皮素衍生物，具有通式(I)的结构：
其中，R2表示R1表示CH3。
2.具有通式(I)结构的多肟基柚皮素衍生物的制备方法，其中制备方法包括：
步骤一、将柚皮素加入N，N-二甲基甲酰胺中，加入无水碳酸氢钠后，70～75℃回流10～15min后滴加α-卤代酮类化合物，继续在70～75℃回流4～10h后减压蒸馏，所得溶质加水溶解，用稀盐酸调节溶液pH为4～6，以乙酸乙酯为萃取剂，所述乙酸乙酯每次取20mL，萃取3次，将有机层合并，依次用水和饱和食盐水洗涤2～3次后，经无水硫酸钠干燥，减压蒸馏后在硅胶柱中层析分离，硅胶柱层析分离以石油醚：乙酸乙酯体积比3～5:1为洗脱剂，得到具有化学式(Ⅱ)的化合物
其中，R3表示R1表示CH3；
步骤二、将具有化学式(Ⅱ)的化合物、三水合醋酸钠以及盐酸羟胺加入酒精中，80～85℃反应6～12h后提纯得到具有通式(I)结构的多肟基柚皮素衍生物，所述提纯以硅胶柱层析分离，以石油醚：乙酸乙酯体积比1～3:1为洗脱剂；
其中，通式(I)的结构为：其中R2表示R1表示CH3。
3.如权利要求2所述的多肟基柚皮素衍生物的制备方法，其中所述步骤一中N，N-二甲基甲酰胺的用量为每1g柚皮素加入N，N-二甲基甲酰胺40～50ml。
4.如权利要求2所述的多肟基柚皮素衍生物的制备方法，其中所述步骤一中所述柚皮素与所述无水碳酸氢钠的摩尔比为1:1.2～2，所述柚皮素与所述α-卤代酮类化合物的摩尔比为1:1.2～2.7。
5.如权利要求2所述的多肟基柚皮素衍生物的制备方法，其中所述步骤二中所述具有化学式(Ⅱ)的化合物与所述三水合醋酸钠的摩尔比为1:2～3，所述步骤二中所述具有化学式(Ⅱ)的化合物与所述盐酸羟胺的摩尔比为1:3～5。
6.如权利要求2所述的多肟基柚皮素衍生物的制备方法，其中所述α-卤代酮类化合物为溴代丙酮。
7.一种如权利要求1所述的多肟基柚皮素衍生物的用途，其用途在于，所述多肟基柚皮素衍生物在制备治疗胃癌药物中的应用。
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