CN105037210A - 一种α，β-脱氢-α-氨基酸的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种α，β-脱氢-α-氨基酸的合成方法，该方法为一步合成法，由含有β-羟基的氨基酸衍生物与有机碱和芳基磺酰化物反应而制备。本发明方法成本低廉、反应条件温和且操作简便。
Description
技术领域
本发明属于氨基酸合成领域，尤其涉及一种α，β-脱氢-α-氨基酸的合成方法。
背景技术
α,β-脱氢氨基酸属于自然界中一类未编码的氨基酸，是某些具有重要生物活性的多肽的组成部分。主要包括脱氢丙氨酸(△Ala)、脱氢α-氨基丁酸(△Abu)、脱氢缬氨酸(△Val)、脱氢异亮氨酸((E)-△Ile)、脱氢天门冬氨酸((E)-△Asp)等。(表1).
表1.自然界中存在主要的α,β-脱氢氨基酸。
其中，脱氢丙氨酸(△Ala)/脱氢α-氨基丁酸(△Abu)是当中结构较为简单的结构，在自然界中存在较为广泛，比如，乳酸乳球菌分泌的乳酸链球菌素(Nisin，尼生素)中就含有两个脱氢丙氨酸(△Ala)残基和一个脱氢α-氨基丁酸(△Abu)，现在广泛使用为食品防腐剂。另外，它也常作为合成其他较为复杂的脱氢氨基酸的起始原料，比如Rutjes等人的文献“Aring-closingmetathesisapproachtocyclicalpha,beta-dehydroaminoacids”曾报道了以△Ala为原料，通过烯烃关环复分解反应(RCM)得到环状五元或六元α,β-脱氢氨基酸(式1)。
Ferreira等人在文献“SynthesisofsubstitutedoxazolesfromN-acyl-beta-hydroxyaminoacidderivatives”中，以(Z)-△Abu为起始原料在碱性条件下，在I2的作用下，合成了一系列噁唑环类化合物(式2)。
对脱氢丙氨酸(△Ala)/脱氢α-氨基丁酸(△Abu)类化合物的合成报道也一直层出不穷。2009年Kinoshita小组以N-叔丁氧羰基-甘氨酸甲酯为起始原料经噁唑啉中间体,通过四步转化，生成(Z)-构型的脱氢氨基酸。最后一步转化需要在有机碱六甲基二硅基胺基锂(LiHMDS)作用下，根据底物的性质不同,反应所需温度范围从-10℃到-100℃不等.
2007年Chadrasekaran等人报道了两步法合成脱氢氨基酸△Ala和(Z)-△Abu类化合物。该方法是第一步在O-甲基N-叔丁氧羰基丝氨酸的游离羟基上引入苄氧羰基，第二步使用2个当量的碳酸钾在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中在65℃下反应一个小时，收率达83％。后来他们发现可以用四丁基氟化铵(TBAF)来代替碳酸钾，加速反应进程，室温下反应仅需十分钟，收率在80～90％.
该方法存在的主要局限性是在第一步通过向β-羟基上引入烷氧羰基来活化β-羟基的时候,需要在-50℃的低温下反应2至4小时,从而限制了该方法的广泛应用.
Paradisi等人报道过一步法合成α,β-脱氢氨基酸的方法，但反应中需使用N-三氟甲磺酰亚胺。该试剂为427.05元/5克(Aldrich)，价格昂贵，限制了该方法的广泛推广。
综上所述，虽然α,β-脱氢氨基酸已有较多报道,但是从工业化生产的角度，合成路线仍存在改进的需求。如果可以从价廉易得的底物出发,在温和的条件下,通过简洁的步骤合成该类化合物，这将具有广泛的应用前景，产生巨大的经济效益。
发明内容
针对现有技术中存在不足，本发明提供了一种α，β-脱氢-α-氨基酸的合成方法，该方法从价廉易得的底物出发，在温和的碱性条件下一步合成。
本发明是通过以下技术手段实现上述技术目的的。
一种α,β-脱氢-α-氨基酸的合成方法，包括如下步骤：由含有β-羟基的N-烷氧羰基氨基酸酯为起始原料，溶于有机溶剂中，并在磺酰氯和4-二甲氨基吡啶的活化下，在有机碱作用下，10～30℃下搅拌反应，经过后处理，得到N-烷氧羰基-O-烷基-α,β-不饱和氨基酸，收率50％到95％，反应式为：
其中，R为芳基或者烷基，R1为氢(H)或者甲基(Me)，R2为叔丁基(tBu)、苄基(Bn)或9-芴甲基，R3为甲基(Me)、乙基(Et)、叔丁基(tBu)、烯丙基(ally)或苄基。
所述含有β-羟基的N-烷氧羰基氨基酸酯在有机溶剂中的浓度为0.01～2mol/L。
所述的含有β-羟基的N-烷氧羰基氨基酸酯：磺酰氯：4-二甲氨基吡啶：有机碱的物质的量之比为1：1～4：0.05～0.6：1～20。
所述反应时间为5分钟到48小时。
所述的有机碱为三乙胺、三丁胺、吡啶、1，8-二氮杂环[5，4，0]十一烯-7、二异丙基乙基胺。
所述有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈。
所述后处理为：反应混合物反应结束以后，加入有机溶剂稀释，水洗三次，收集有机相，然后用饱和食盐水洗，最后用无水硫酸钠干燥。旋转蒸发溶剂后，得粗产品，柱层析分离。
后处理中，所述的有机溶剂推荐为乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醚；所述有机溶剂用量为每毫摩尔N-烷氧羰基-O-烷氧氨基酸1至50毫升。
本发明的有益效果为：
与现有的制备方法相比，本发明方法具有成本价廉、条件温和操作简便的特点。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明，但本发明的保护范围并不限于此。
实施例1
(+)-N-叔丁氧羰基丝氨酸甲酯(219mg,1mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，向溶液中依次加入对甲苯磺酰氯(380mg,2mmol)、4-二甲氨基吡啶(24mg,0.1mmol)，20℃下缓慢滴入三乙胺(505mg,5mmol)，然后继续搅拌1个小时，薄层层析显示原料已经消失,加入水(5ml)淬灭，减压浓缩，除去二氯甲烷，然后以乙酸乙酯萃取(30mL*3)，有机相经饱和食盐水(30mL)洗，无水硫酸钠干燥。减压浓缩后得到粗产品。然后通过快速柱层析方法纯化(淋洗剂为乙酸乙酯/石油醚＝1:20)，常温减压浓缩,得到2-(N-叔丁氧羰基)氨基丙烯酸甲酯(无色油状液体，85mg，收率76％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.02(brs,1H),6.16(s,1H),5.73(d,J＝1.2Hz,1H),3.83(s,3H),1.49(s,9H)。
文献中报道的该化合物为无色油状液体，1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.02(brs,1H),6.16(s,1H),5.73(d,J＝1.5Hz,1H),3.83(s,3H),1.49(s,9H).
实施例2
(+)-N-叔丁氧羰基苏氨酸甲酯(92mg,0.39mmol)溶于乙腈(2mL)中，向溶液中依次加入对甲苯磺酰氯(149mg,0.78mmol)、4-二甲氨基吡啶(9mg,0.08mmol)，20℃下缓慢滴入1,8-二氮杂环[5,4,0]十一碳-7-烯(300mg,1.95mmol)，然后继续搅拌5小时，薄层层析跟踪反应，反应结束之后，加水(5mL)淬灭，然后用乙酸乙酯萃取(30mL*3)，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，得到粗产品。然后用快速柱层析方法纯化(淋洗剂为乙酸乙酯/石油醚＝1:20)，常温减压浓缩之后得到(Z)-2-N-叔丁氧羰基氨基-2-丁烯酸甲酯(无色油状液体，42mg，收率50％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)d6.67(q,J＝7.2Hz,1H)，5.97(brs,1H),3.76(s,3H),1.80(d,J＝7.2Hz,3H),1.46(s,9H)。
文献中报道的该化合物为无色油状液体，1HNMR(300MHz,CDCl3)δ6.68(q,J＝6.9Hz,1H),6.04(brs,1H),3,77(s,3H),1.80(d,J＝6.9Hz,3H),1.47(s,9H).
实施例3：
(+)-N-叔丁氧羰基丝氨酸异丙酯(247mg,1mmol)溶于乙腈(5mL)中，向溶液中依次加入对甲苯磺酰氯(380mg,2mmol)、4-二甲胺基吡啶(24mg,0.1mmol)，20℃下缓慢滴入1，8-二氮杂环[5，4，0]十一烯-7(760mg,5mmol)，然后继续搅拌17个小时，薄层层析显示原料已经小时,加入水(5ml)淬灭，减压下旋蒸，除掉乙腈，然后用乙酸乙酯萃取(30mL*3)，有机相用饱和食盐水(30mL)洗，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，得到粗产品。然后用快速柱层析方法纯化(淋洗剂为乙酸乙酯/石油醚＝1:20)，常温减压浓缩,得到2-N-叔丁氧羰基氨基丙烯酸异丙酯(无色油状液体，218mg，0.95mmol,收率95％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.04(brs,1H),6.11(s,1H),5.71(d,J＝1.2Hz,1H),5.10(sept,J＝6.4Hz,1H),1.48(s,9H),1.30(d,J＝6.4Hz,6H)。
文献报道的该化合物为无色油状液体，1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.05(brs,1H),6.12(s,1H),5.71(d,J＝1.2Hz,1H),5.07–5.18(m,1H),1.49(s,9H),1.31(d,J＝6.0Hz,6H)；
所述实施例为本发明的优选的实施方式，但本发明并不限于上述实施方式，在不背离本发明的实质内容的情况下，本领域技术人员能够做出的任何显而易见的改进、替换或变型均属于本发明的保护范围。
Claims (8)
1.一种α，β-脱氢-α-氨基酸的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：由含有β-羟基的N-烷氧羰基氨基酸酯为起始原料，溶于有机溶剂中，并在磺酰氯和4-二甲氨基吡啶的活化下，在有机碱作用下，10～30℃下搅拌反应，经过后处理，得到N-烷氧羰基-O-烷基-α,β-不饱和氨基酸，收率50％到95％，反应式为：
其中，R为芳基或者烷基，R1为氢(H)或者甲基(Me)，R2为叔丁基(tBu)、苄基(Bn)或9-芴甲基，R3为甲基(Me)、乙基(Et)、叔丁基(tBu)、烯丙基(ally)或苄基。
2.根据权利要求1所述的一种α,β-脱氢-α-氨基酸的合成方法，其特征在于，所述含有β-羟基的N-烷氧羰基氨基酸酯在有机溶剂中的浓度为0.01～2mol/L。
3.根据权利要求1所述的一种α,β-脱氢-α-氨基酸的合成方法，其特征在于，所述的含有β-羟基的N-烷氧羰基氨基酸酯：磺酰氯：4-二甲氨基吡啶：有机碱的物质的量之比为1：1～4：0.05～0.6：1～20。
4.根据权利要求1所述的一种α,β-脱氢-α-氨基酸的合成方法，其特征在于，所述反应时间为5分钟到48小时。
5.根据权利要求1或3所述的一种α,β-脱氢-α-氨基酸的合成方法，其特征在于，所述的有机碱为三乙胺、三丁胺、吡啶、1，8-二氮杂环[5，4，0]十一烯-7、二异丙基乙基胺。
6.根据权利要求1所述的一种α,β-脱氢-α-氨基酸的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈。
7.根据权利要求1所述的一种α,β-脱氢-α-氨基酸的合成方法，其特征在于，所述后处理为：反应混合物反应结束以后，加入有机溶剂稀释，水洗三次，收集有机相，然后用饱和食盐水洗，最后用无水硫酸钠干燥。旋转蒸发溶剂后，得粗产品。柱层析分离。
8.根据权利要求7所述的一种α,β-脱氢-α-氨基酸的合成方法，其特征在于，所述的有机溶剂推荐为乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醚；所述有机溶剂用量为每毫摩尔N-烷氧羰基-O-烷氧氨基酸1至50毫升。
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|---|---|---|---|---|
| CN113773229A (zh) * | 2021-09-03 | 2021-12-10 | 西安交通大学 | α,β-不饱和氨基酸衍生物及其DL-硒-甲基硒代氨基酸衍生物、合成方法和应用 |
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- 2015-05-27 CN CN201510278107.7A patent/CN105037210A/zh active Pending
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