CN105017242A - 新型联苯杂环类衍生物、其制备方法及其作为药物的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种通式(I)所示的新型联苯杂环类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物作为制备治疗糖尿病的药物用途。所述的联苯杂环类衍生物具有极其优异的体内降血糖活性，并出乎意料地发现具有此类结构的化合物表现出优异的体内安全性和较低的肝毒性风险，其可以用于预防或治疗糖尿病。
Description
技术领域
本发明涉及一类新型联苯杂环类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物作为制备治疗糖尿病的药物用途。本发明中涉及的杂环结构在本类化合物结构改造上具有独特性和新颖性。
背景技术
糖尿病是一种能量代谢疾病，分为1型糖尿病(胰岛素依赖型糖尿病)和2型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病)。目前全球约有3.66亿糖尿病患者，占世界人口的6.4％，其中2型糖尿病患者约占糖尿病患者总数的90～95％。
糖尿病可以通过饮食调节和锻炼治疗，当这些不能缓解症状时，需要进行药物治疗。目前糖尿病的药物治疗方法包括：双胍类如二甲双胍，能够减少肝脏中葡萄糖的形成；磺酰脲类如格列本脲，能够刺激胰腺β细胞分泌更多的胰岛素；噻唑烷二酮类如匹格列酮，通过激活氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPAR-γ)增强胰岛素的生物效用；α-葡萄糖苷酶抑制剂如阿卡波糖，能够抑制肠道内葡萄糖的生成；胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类似物如利拉鲁肽，能够促进胰腺的β细胞分泌胰岛素；二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂如西格列汀，能够抑制体内GLP-1的降解。但是，目前现有的治疗糖尿病的方法都有一定的缺陷。例如胰岛素注射剂和磺酰脲类，可能引起低血糖和体重增加副作用；二甲双胍类、α-葡萄糖苷酶抑制剂和GLP-1类似物可能引起胃肠道副作用；PPAR-γ激动剂可能引起体重增加和水肿副作用；DPP-IV抑制剂可能引起咽上部炎、头疼和感染副作用。针对多个领域的研究正在进行，以期为市场带来更有效的新型降血糖药物。
游离脂肪酸受体(FFAR)是近几年去孤儿化的G蛋白偶联受体(GPCRs)。目前已确定的自由脂肪酸受体有G蛋白偶联受体40(GPR40)家族，包括GPR40(也称游离脂肪酸受体1，FFA1)、GPR41(也称也称游离脂肪酸受体3，FFA3)、GPR43(也称也称游离脂肪酸受体2，FFA2)以及其它家族的GPR84、GPR120。GPR40是在寻找新的促生长激素神经肽-甘丙肽受体(GALR)亚型时发现的孤儿型GPCR，在胰腺β细胞和分泌胰岛素的细胞系中高度表达。GPR40能结合如软脂酸，硬脂酸，油酸，亚油酸和亚麻酸等血浆中的脂肪酸实现多种生理机能。例如长链游离脂肪酸与GPR40结合后激活，诱导细胞内钙离子水平升高，增强葡萄糖刺激的胰岛素的分泌(GSIS)。GPR40激动剂通过增加肠促胰岛素分泌作用来促进GSIS，此外也可与多种治疗糖尿病药物联合使用。基于以上，GPR40激动剂可治疗糖尿病以及相关适应症，尤其是2型糖尿病，肥胖胰岛素抵抗，葡萄糖耐受不良，以及其他适应症。以GPR40为潜在的治疗靶点，发现和改造具有GPR40激动活性的化合物具有重要的研究价值和应用前景。
尽管目前已经公开了一系列GPR40激动剂的专利申请，包括WO2004041266，WO2005087710，WO2005051890，WO2006083781，WO2007013689，WO2008066097，WO2009054390，WO2010085525，WO2015024448，WO2015088868等。其中TAK-875是唯一进入三期临床研究的激动剂，但考虑到肝毒性风险终止了进一步的临床研究，因此开发出疗效好，安全性更高的激动剂成为该领域药物研究的挑战和机遇。经过不断努力，本发明公开了结构新颖的联苯杂环类衍生物，其具有较好的GPR40激动活性及降糖效果，并出乎意料地发现具有此类结构的化合物表现出优异的体内安全性和较低的肝毒性风险，因此所述通式(I)化合物及其药用盐可以潜在的用于治疗或者预防糖尿病及相关疾病，具有广阔的开发前景。
发明内容
本发明的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：
X为O、CH2、S、NH、N(C1-C4烷基)；
A、B环为各自独立的取代或未取代的苯环、芳杂环；
R1、R2、R3和R4相同或不同，并各自为H、F、Cl、Br、CN、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷基-O-。
优选以下通式(I)化合物：
其中X优选自O、NH或N(C1-C4烷基)；
A、B环为各自独立的取代或未取代的苯环、芳杂环；
R1优选自H、取代或未取代的C1-C6烷基；
R2、R3和R4相同或不同，并各自优选为H、F、Cl、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷基-O-。
优选通式(I)化合物为：
其中X优选自O、NH或N(C1-C4烷基)；
A环选自：
B环选自取代或未取代的苯环、芳杂环；
R1优选自H、取代或未取代的C1-C6烷基；
R2、R3和R4相同或不同，并各自优选为H、F、Cl、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷基-O-。
更优选的通式(I)化合物为：
其中X优选自O；
A环优选自：
B环选自取代或未取代的苯环、芳杂环；
R1优选自H、C1-C6烷基；
R2、R3和R4相同或不同，并各自优选为H、F、Cl、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷基-O-。
更优选的本发明具有通式(I)的化合物或其可药用盐，所述化合物选自：
2-(6-((4-甲基-2-苯基恶唑-5-基)甲氧基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸(I-1)；
2-(6-((4-甲基-2-苯基噻唑-5-基)甲氧基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸(I-2)；
2-(6-((4-甲基-2-(噻吩-3-基)噻唑-5-基)甲氧基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸(I-3)；
2-(6-((4-甲基-2-(4-氟苯基)噻唑-5-基)甲氧基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸(I-4)；
2-(6-((4-甲基-2-(4-氯苯基)噻唑-5-基)甲氧基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸(I-5)；
2-(6-((4-甲基-2-(4-甲苯基)噻唑-5-基)甲氧基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸(I-6)；
2-(6-((4-甲基-2-(4-三氟甲苯基)噻唑-5-基)甲氧基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸(I-7)；
2-(6-((4-甲基-2-(4-甲氧苯基)噻唑-5-基)甲氧基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸(I-8)；
2-(6-((4-甲基-2-(3-氟苯基)噻唑-5-基)甲氧基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸(I-9)；
2-(6-((4-甲基-2-(2-氟苯基)噻唑-5-基)甲氧基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸(I-10)；
2-(6-((4-甲基-2-(3-氯苯基)噻唑-5-基)甲氧基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸(I-11)；
2-(6-((4-甲基-2-(2-氯苯基)噻唑-5-基)甲氧基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸(I-12)；
2-(6-((4-甲基-2-(3-甲苯基)噻唑-5-基)甲氧基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸(I-13)；
2-(6-((4-甲基-2-(2-甲苯基)噻唑-5-基)甲氧基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸(I-14)；
2-(6-((4-甲基-2-(3-三氟甲苯基)噻唑-5-基)甲氧基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸(I-15)；
2-(6-((4-甲基-2-(2-三氟甲苯基)噻唑-5-基)甲氧基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸(I-16)；
2-(6-((4-甲基-2-(3，5-二甲氧苯基)噻唑-5-基)甲氧基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸(I-17)；
2-(6-((4-甲基-2-(3，4，5-三甲氧苯基)噻唑-5-基)甲氧基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸(I-18)；
2-(6-((4-甲基-2-(噻吩-2-基)噻唑-5-基)甲氧基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸(I-19)；
2-(6-((4-甲基-2-(5-氯噻吩-2-基)噻唑-5-基)甲氧基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸(I-20)；
2-(6-((4-甲基-2-(苯并呋喃-2-基)噻唑-5-基)甲氧基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸(I-21)；
2-(6-((4-甲基-2-(1-萘基)噻唑-5-基)甲氧基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸(I-22)；
2-(6-((4-苯基噻唑-2-基)甲氧基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸(I-23)；
2-(6-((5-苯基-1，3，4-恶二唑-2-基)甲氧基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸(I-24)；
2-(6-((5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基)甲氧基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸(I-25)；
2-(6-((5-苯基恶唑-2-基)甲氧基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸(I-26)；
2-(6-((5-苯基噻唑-2-基)甲氧基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸(I-27)；
2-(6-((5-苯基异恶唑-3-基)甲氧基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸(I-28)；
2-(6-((5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸(I-29)。
另一方面，本发明提供了一种所述化合物或其可药用盐在制备用于预防或治疗糖尿病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病变、糖尿病性肾病、胰岛素抵抗等药物的用途。
本发明的另一方面涉及一种药物组合物，其含有治疗有效剂量的通式(I)所述的化合物或其可药用的盐及其可药用的载体、稀释剂或赋形剂；以及该药物组合物在制备预防或治疗糖尿病药物中的用途。
发明的详细说明
除非另有说明，否则说明书和权利要求书中的的术语具有下述含义。
“C1-C4烷基”可以提及例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。
“C1-C6烷基”可以提及如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基等。
“芳杂环”可以提及例如5-10元(单环、双环或三环)杂环基，构成杂环的原子除了含有碳原子外，还含有一种或两种选自N、S、O的1至4个杂原子，优选5-6元芳香杂环等。具体地，芳香杂环包括噻吩、呋喃、吡啶、噻唑、恶唑、三氮唑、异恶唑、噻二唑、恶二唑、嘧啶、吡唑、咪唑等。
“药物组合物”表示含有一种或多种本发明通式(I)所述化合物或其可药用的盐，或其前药与其他化学组分的混合物，其他化学组分例如可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进生物体对活性成分的吸收，利于活性成分在生物体内发挥生物活性。
本发明所述通式(I)化合物可通过以下步骤合成：
将通式(II)表示的化合物经还原剂还原，以离去基团取代得到通式化合物(III)，其与化合物IV在碱的存在下反应制备得到的通式化合物(V)，并进一步在碱存在下发生酯水解反应，得到通式化合物(I)。
其中：W为离去基团；R为烷基例如甲基、乙基、丙基、苯基等；X，A，B，R1～R4的定义如通式(I)中所述。
W表示离去基团，可以提及例如Cl、Br、I、任选卤代的C1-C6烷基磺酰基氧基(例如，甲磺酰基氧基、乙磺酰基氧基、三氯甲磺酰基)、任选具有取代基的的C6-C10芳基磺酰基氧基(例如，苯基磺酰基氧基、对甲苯磺酰基氧基，间-硝基苯磺酰基氧基等)等。
作为所述的还原剂包括硼烷、四氢锂铝、硼氢化钠等。
作为所述的碱包括无机碱和有机碱，所述的无机碱可以提及例如，碱金属碳酸盐类例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等；碱金属碳酸氢盐类如碳酸氢钾等；碱金属氢氧化物例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等；所述的有机碱可以提及例如三乙胺、吡啶、二甲基吡啶、正丁基锂、叔丁醇钾等。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明。需要说明的是，下述实施例仅是用于说明，而并非用于限制本发明。本领域技术人员根据本发明的教导所做出的各种变化均应在本申请权利要求所要求的保护范围之内。
实施例1
(6-羟基-1-苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯
4-氯乙酰乙酸乙酯(4.25ml，31.43mmol)溶于0℃的20ml浓硫酸中，形成的淡黄色粘稠溶液置于冰浴冷却至-5℃左右，分批加入间苯二酚(3.15g，28.57mmol)，控制内温低于0℃，加毕，室温搅拌2h，反应液倒入50ml冰水中，有白色固体析出，抽滤，水洗(5ml×2)滤饼，干燥得米白色固体5.6g，粗品收率82.3％。
取上述粗品(2g，9.50mmol)于200ml单颈瓶中，加入1N NaOH溶液(100ml)，溶液立即变成浓黄色，上述溶液置于油浴中加热回流2h，反应完，冷却至室温，以浓硫酸调节PH至2-3，所得溶液以乙酸乙酯(30ml×4)萃取，合并有机相，以饱和食盐水(20ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂得灰褐色柱状结晶1.3g，粗品收率71.2％。取上述粗品(1g，5.20mmol)混悬于10ml甲醇中，滴加0.5ml浓硫酸，滴毕，升温回流反应约4h，反应完，减压蒸除甲醇，残余液体倾入30ml水中，以乙酸乙酯(20ml×3)萃取，合并有机相，分别以饱和碳酸氢钠溶液(15ml×2)洗涤，饱和食盐水(15ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂得黄褐色油状物，柱层析(石油醚/乙酸乙酯，80∶20，v/v)纯化得淡黄色固体0.75g，收率70％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：9.54(s，1H，ArOH)，7.69(s，1H，ArH)，7.33(d，J＝8.41Hz，1H，ArH)，6.87(d，J＝1.89Hz，1H，ArH)，6.75，6.72(dd，J＝2.01，8.40Hz，1H，ArH)，3.71(s，2H，ArCH2CO)，3.63(s，3H，-OCH3).
实施例2
(6-羟基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(IV)
原料酯(2g，9.7mmol)溶于甲醇中，加入催化量钯碳0.2g，以氢气置换三次，通入氢气于室温下搅拌24h，反应完，以硅藻土做铺垫过滤，洗涤滤饼，滤液减压蒸除溶剂得灰白色粉末状固体1.93g，收率95.5％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：6.97(d，J＝8.71Hz，1H，ArH)，6.31-6.34(m，2H，ArH)，4.82(brs，1H，ArOH)，4.75(t，J＝9.10Hz，1H，-OCH2)，4.26，4.24(dd，J＝5.72，9.10Hz，1H，-OCH2)，3.74-3.84(m，1H，ArCH)，3.72(s，3H，-OCH3)，2.74，2.69(dd，J＝5.72，16.41Hz，1H，-COCH2)，2.55，2.50(dd，J＝9.11，16.41Hz，1H，-COCH2).
实施例3
4-甲基2-苯基恶唑-5-甲酸乙酯(II-1)
苯甲酰胺(1.0g，8.3mmol)，2-氯乙酰乙酸乙酯(1.6g，9.9mmol)溶于20ml乙醇中，加入催化量碳酸钠，加热回流6h，反应完，冷至室温，滤除不溶物，滤液减压浓缩，加入饱和碳酸氢钠溶液至弱碱性，乙酸乙酯(20ml×3)萃取，合并有机相，以饱和食盐水(15ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯，5∶1，v/v)纯化得0.8g白色固体，熔点56-58℃，收率42.1％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：8.05，8.03(dd，J＝1.35，7.81Hz，2H，ArH)，7.43-7.40(m，3H，ArH)，4.34(q，J＝7.11Hz，2H，-OCH2)，2.57(s，3H，ArCH3)，1.35(t，J＝7.11Hz，3H，-CH3).
实施例4
2-(6-((4-甲基-2-苯基恶唑-5-基)甲氧基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸(I-1)
原料II-1(0.80g，3.46mmol)溶于15ml THF中，分批加入NaBH4(0.33g，8.52mmol)，加毕，加热回流下滴加0.5ml甲醇，滴毕继续回流约30min，停止搅拌，冷却至室温，将反应液倾入20ml冰水中，乙酸乙酯(20ml×3)萃取，合并有机相，以饱和食盐水(15ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，得米白色固体0.5g，未经纯化直接用于下步反应，于冰浴下分批加入至预先冷却的氯化亚砜5ml中，搅拌均匀后加热至60℃反应1h，反应液减压蒸除多余的氯化亚砜，所得褐色油状物III-1溶于20mlTHF中，加入原料IV(0.52g，2.50mmol)，无水碳酸钾(1.15g，8.34mmol)，催化量KI，加热至60℃反应8h，过滤，减压蒸除溶剂，残余物溶于30ml水中，乙酸乙酯(20ml×3)萃取，合并有机相，以饱和食盐水(15ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯，4∶1，v/v)纯化得0.62g白色固体V-1，溶于4mL四氢呋喃，6mL甲醇和2mL水中，加入LiOH(0.07g，2.79mmol)，室温反应8h，减压蒸除四氢呋喃和甲醇，冰水浴下滴加1N稀盐酸调节PH 2-3，析出白色固体，抽滤，干燥得白色粉末状固体I-1 0.41g，熔点195-196℃，收率66.1％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：12.25(brs，1H，COOH)，8.03，8.01(dd，J＝1.37Hz，7.85Hz，2H，ArH)，7.46-7.43(m，3H，ArH)，7.16-7.13(m，1H，ArH)，6.55-6.51(m，2H，ArH)，5.27(s，2H，ArCH2O)，4.64(t，J＝9.06Hz，1H，-OCH2)，4.25，4.22(dd，J＝6.83，9.06Hz，1H，-OCH2)，3.73-3.68(m，1H，ArCH)，2.69，2.64(dd，J＝6.83，16.67Hz，1H，-COCH2)，2.52，2.47(dd，J＝9.06，16.67Hz，1H，-COCH2)，2.43(s，3H，ArCH3).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：173.1，165.7，160.5，158.4，140.7，134.5，129.6，128.7，126.3，124.9，122.5，106.8，96.5，77.3，61.9，40.4，37.1，15.2.ESI-MS m/z：366.1[M+H]+；364.1[M-H]-.Anal.calcd.For C21H19NO5：C，69.03；H，5.24；N，3.83；Found：C，69.11；H，5.23；N，3.82.
实施例5
4-甲基2-苯基噻唑-5-甲酸乙酯(II-2)
硫代苯甲酰胺(1.0g，7.3mmol)，2-氯乙酰乙酸乙酯(1.4g，8.6mmol)溶于20ml乙醇中，加入催化量碳酸钠，加热回流6h，反应完，冷至室温，滤除不溶物，滤液减压浓缩，加入饱和碳酸氢钠溶液至弱碱性，乙酸乙酯(20ml×3)萃取，合并有机相，以饱和食盐水(15ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯，5∶1，v/v)纯化得1.2g白色固体，熔点74-76℃，收率72.8％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：7.93，7.91(dd，J＝1.26，7.57Hz，2H，ArH)，7.45-7.40(m，3H，ArH)，4.30(q，J＝7.07Hz，2H，-OCH2)，2.68(s，3H，ArCH3)，1.31(t，J＝7.07Hz，3H，-CH3).
4-甲基-2-(噻吩-3-基)噻唑-5-甲酸乙酯(II-3)
合成方法同II-2，得白色针状固体0.7g，熔点63-65℃，产率68.9％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：8.32(s，1H，ArH)，7.75-7.72(m，1H，ArH)，7.63-7.61(m，1H，ArH)，4.30(q，J＝7.10Hz，2H，-OCH2)，2.67(s，3H，ArCH3)，1.30(t，J＝7.10Hz，3H，-CH3).
4-甲基-2-(4-氟苯基)噻唑-5-甲酸乙酯(II-4)
合成方法同II-2，得白色针状固体1.1g，熔点82-83℃，产率74.5％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：8.05(d，J＝8.46Hz，2H，ArH)，7.36(d，J＝8.46Hz，2H，ArH)，4.30(q，J＝7.09Hz，2H，-OCH2)，2.70(s，3H，ArCH3)，1.31(t，J＝7.09Hz，3H，-CH3).
4-甲基-2-(4-氯苯基)噻唑-5-甲酸乙酯(II-5)
合成方法同II-2，得白色针状固体1.05g，熔点87-89℃，产率87.7％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：8.01(d，J＝8.61Hz，2H，ArH)，7.59(d，J＝8.61Hz，2H，ArH)，4.30(q，J＝7.09Hz，2H，-OCH2)，2.69(s，3H，ArCH3)，1.30(t，J＝7.09Hz，3H，-CH3).
4-甲基-2-(4-甲苯基)噻唑-5-甲酸乙酯(II-6)
合成方法同II-2，得白色针状固体1.25g，熔点78-79℃，产率82.5％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：7.87(d，J＝8.07Hz，2H，ArH)，7.32(d，J＝7.98Hz，2H，ArH)，4.29(q，J＝7.09Hz，2H，-OCH2)，2.67(s，3H，ArCH3)，2.36(s，3H，ArCH3)，1.30(t，J＝7.09Hz，3H，-CH3).
4-甲基-2-(4-三氟甲苯基)噻唑-5-甲酸乙酯(II-7)
合成方法同II-2，得白色针状固体1.05g，熔点82-83℃，产率80.6％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：7.92(d，J＝8.09Hz，2H，ArH)，7.67(d，J＝8.08Hz，2H，ArH)，4.29(q，J＝7.09Hz，2H，-OCH2)，2.67(s，3H，ArCH3)，1.30(t，J＝7.09Hz，3H，-CH3).
4-甲基-2-(4-甲氧苯基)噻唑-5-甲酸乙酯(II-8)
合成方法同II-2，得白色针状固体0.53g，熔点102-103℃，收率63.9％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：7.95(d，J＝8.67Hz，2H，ArH)，7.06(d，J＝8.67Hz，2H，ArH)，4.29(q，J＝7.08Hz，2H，-OCH2)，3.83(s，3H，OCH3)，2.67(s，3H，ArCH3)，1.30(t，J＝7.08Hz，3H，-CH3).
4-甲基-2-(3-氟苯基)噻唑-5-甲酸乙酯(II-9)
合成方法同II-2，得白色针状固体0.9g，熔点74-76℃，产率73.9％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：7.84-7.79(m，2H，ArH)，7.60-7.56(m，1H，ArH)，7.44-7.40(m，1H，ArH)，4.29(q，J＝7.07Hz，2H，-OCH2)，2.67(s，3H，ArCH3)，1.30(t，J＝7.07Hz，3H，-CH3).
4-甲基-2-(2-氟苯基)噻唑-5-甲酸乙酯(II-10)
合成方法同II-2，得白色针状固体0.7g，熔点65-67℃，产率64.7％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：8.25-8.23(m，IH，ArH)，7.58-7.38(m，3H，ArH)，4.28(q，J＝7.09Hz，2H，-OCH2)，2.69(s，3H，ArCH3)，1.29(t，J＝7.09Hz，3H，-CH3).
4-甲基-2-(3-氯苯基)噻唑-5-甲酸乙酯(II-11)
合成方法同II-2，得白色针状固体0.65g，熔点58-60℃，收率79.3％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：8.02(s，1H，ArH)，7.96(d，J＝7.44Hz，1H，ArH)，7.64-7.53(m，2H，ArH)，4.30(q，J＝7.04Hz，2H，-OCH2)，2.70(s，3H，ArCH3)，1.31(t，J＝7.04Hz，3H，-CH3).
4-甲基-2-(2-氯苯基)噻唑-5-甲酸乙酯(II-12)
合成方法同II-2，得白色针状固体0.5g，熔点43-45℃，产率61.5％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：8.30，8.28(dd，J＝1.89Hz，7.14Hz，1H，ArH)，7.69，7.67(dd，J＝1.80Hz，8.01Hz，1H，ArH)，7.59-7.50(m，2H，ArH)，432(q，J＝7.11Hz，2H，-OCH2)，2.76(s，3H，ArCH3)，1.32(t，J＝7.11Hz，3H，-CH3).
4-甲基-2-(3-甲苯基)噻唑-5-甲酸乙酯(II-13)
合成方法同II-2，得白色针状固体0.60g，熔点46-47℃，产率71.5％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：7.82(s，1H，ArH)，7.78(d，J＝7.17Hz，1H，ArH)，7.41-7.38(m，2H，ArH)，4.28(q，J＝7.08Hz，2H，-OCH2)，2.69(s，3H，ArCH3)，2.38(s，3H，ArCH3)，1.30(t，J＝7.08Hz，3H，-CH3).
4-甲基-2-(2-甲苯基)噻唑-5-甲酸乙酯(II-14)
合成方法同II-2，得白色针状固体0.63g，熔点39-40℃，收率62.6％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：7.84(d，J＝7.50Hz，1H，ArH)，7.46-7.32(m，3H，ArH)，4.31(q，J＝7.08Hz，2H，-OCH2)，2.71(s，3H，ArCH3)，2.57(s，3H，ArCH3)，1.31(t，J＝7.08Hz，3H，-CH3).
4-甲基-2-(3-三氟甲苯基)噻唑-5-甲酸乙酯(II-15)
合成方法同II-2，得白色针状固体0.9g，熔点51-53℃，产率73.5％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：8.29-8.26(m，2H，ArH)，7.93(d，J＝7.53Hz，1H，ArH)，7.79-7.74(m，1H，ArH)，4.29(q，J＝7.08Hz，2H，-OCH2)，2.78(s，3H，ArCH3)，1.30(t，J＝7.08Hz，3H，-CH3).
4-甲基-2-(2-三氟甲苯基)噻唑-5-甲酸乙酯(II-16)
合成方法同II-2，得白色针状固体0.8g，熔点42-44℃，产率70.3％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：7.97-7.95(m，2H，ArH)，7.83-7.81(m，2H，ArH)，4.30(q，J＝7.09Hz，2H，-OCH2)，2.73(s，3H，ArCH3)，1.31(t，J＝7.09Hz，3H，-CH3).
4-甲基-2-(3，5-二甲氧苯基)噻唑-5-甲酸乙酯(II-17)
合成方法同II-2，得白色针状固体1.23g，熔点117-119℃，收率89.6％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：7.09(d，J＝2.01Hz，2H，ArH)，6.68(d，J＝2.03Hz，1H，ArH)，4.29(q，J＝7.07Hz，2H，-OCH2)，3.82(s，6H，2×OCH3)，2.68(s，3H，ArCH3)，1.30(t，J＝7.07Hz，3H，-CH3).
4-甲基-2-(3，4，5-三甲氧苯基)噻唑-5-甲酸乙酯(II-18)
合成方法同II-2，得白色针状固体1.19g，熔点123-125℃，收率86.8％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：7.24(s，2H，ArH)，6.68(d，J＝2.03Hz，1H，ArH)，4.29(q，J＝7.08Hz，2H，-OCH2)，3.87(s，6H，2×OCH3)，3.73(s，3H，-OCH3)，2.69(s，3H，ArCH3)，1.30(t，J＝7.08Hz，3H，-CH3).
4-甲基-2-(噻吩-2-基)噻唑-5-甲酸乙酯(II-19)
合成方法同II-2，得白色固体0.85g，熔点74-76℃，产率79.5％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：7.85-7.83(m，2H，ArH)，7.23-7.20(m，1H，ArH)，4.28(q，J＝7.10Hz，2H，-OCH2)，2.65(s，3H，ArCH3)，1.30(t，J＝7.10Hz，3H，-CH3).
4-甲基-2-(5-氯噻吩-2-基)噻唑-5-甲酸乙酯(II-20)
合成方法同II-2，得白色针状固体0.9g，熔点85-87℃，产率75.2％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：7.72(d，J＝3.93Hz，1H，ArH)，7.25(d，J＝3.93Hz，1H，ArH)，4.29(q，J＝7.12Hz，2H，-OCH2)，2.62(s，3H，ArCH3)，1.30(t，J＝7.12Hz，3H，-CH3).
4-甲基-2-(苯并呋喃-2-基)噻唑-5-甲酸乙酯(II-21)
合成方法同II-2，得白色针状固体0.9g，熔点89-91℃，产率92.3％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：7.78-7.69(m，3H，ArH)，7.50-7.45(m，1H，ArH)，7.38-7.33(m，1H，ArH)，4.30(q，J＝7.08Hz，2H，-OCH2)，2.71(s，3H，ArCH3)，1.33(t，J＝7.08Hz，3H，-CH3).
4-甲基-2-(1-萘基)噻唑-5-甲酸乙酯(II-22)
合成方法同II-2，得白色针状固体0.7g，熔点97-99℃，产率65.5％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：8.81(d，J＝7.71Hz，1H，ArH)，8.14(d，J＝8.25Hz，1H，ArH)，8.07-7.96(m，2H，ArH)，7.69-7.60(m，3H，ArH)，4.28(q，J＝7.10Hz，2H，-OCH2)，2.78(s，3H，ArCH3)，1.31(t，J＝7.10Hz，3H，-CH3).
实施例6
2-(6-((4-甲基-2-苯基噻唑-5-基)甲氧基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸(I-2)
原料II-2(0.80g，3.23mmol)溶于15ml THF中，分批加入NaBH4(0.31g，8.0mmol)，加毕，加热回流下滴加0.5ml甲醇，滴毕继续回流约30min，停止搅拌，冷却至室温，将反应液倾入20ml冰水中，乙酸乙酯(20ml×3)萃取，合并有机相，以饱和食盐水(15ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，得米白色固体0.54g，未经纯化直接用于下步反应，于冰浴下分批加入至预先冷却的氯化亚砜5ml中，搅拌均匀后加热至60℃反应1h，反应液减压蒸除多余的氯化亚砜，所得褐色油状物III-2溶于20mlTHF中，加入原料IV(0.58g，2.79mmol)，无水碳酸钾(1.15g，8.34mmol)，催化量KI，加热至60℃反应8h，过滤，减压蒸除溶剂，残余物溶于30ml水中，乙酸乙酯(20ml×3)萃取，合并有机相，以饱和食盐水(15ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯，4∶1，v/v)纯化得0.76g白色固体V-2，溶于4mL四氢呋喃，6mL甲醇和2mL水中，加入LiOH(0.1g，3.99mmol)，室温反应8h，减压蒸除四氢呋喃和甲醇，冰水浴下滴加1N稀盐酸调节PH 2-3，析出白色固体，抽滤，干燥得白色粉末状固体I-2 0.61g，熔点155-157℃，收率80.3％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：12.23(brs，1H，COOH)，7.96，7.94(dd，J＝1.29，7.58Hz，2H，ArH)，7.48-7.43(m，3H，ArH)，7.15-7.12(m，1H，ArH)，6.54-6.50(m，2H，ArH)，5.25(s，2H，ArCH2O)，4.67(t，J＝9.08Hz，1H，-OCH2)，4.23，4.20(dd，J＝6.85，9.05Hz，1H，-OCH2)，3.72-3.67(m，1H，ArCH)，2.68，2.63(dd，J＝6.85，16.64Hz，1H，-COCH2)，2.53，2.48(dd，J＝9.05，16.64Hz，1H，-COCH2)，2.42(s，3H，ArCH3).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：173.1，165.5，160.7，158.3，140.1，130.5，129.3，128.5，126.5，124.7，122.4，106.9，96.7，77.1，61.7，40.2，37.0，15.0.ESI-MS m/z：382.1[M+H]+；380.1[M-H]-.Anal.calcd.For C21H19NO4S：C，66.12；H，5.02；N，3.67；Found：C，66.03；H，5.01；N，3.68.
实施例7
2-(6-((4-甲基-2-(噻吩-3-基)噻唑-5-基)甲氧基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸(I-3)
合成方法同I-2，得白色固体0.32g，熔点156-158℃，产率76.5％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：12.38(brs，1H，COOH)，8.41(s，1H，ArH)，8.10-7.67(m，2H，ArH)，7.14-7.12(m，1H，ArH)，6.78-6.76(m，2H，ArH)，5.24(s，2H，ArCH2O)，4.71(t，J＝9.06Hz，1H，-OCH2)，4.21，4.18(dd，J＝6.84，9.03Hz，1H，-OCH2)，3.71-3.66(m，1H，ArCH)，2.68，2.65(dd，J＝6.84，16.65Hz，1H，-COCH2)，2.52，2.47(dd，J＝9.04，16.65Hz，1H，-COCH2)，2.39(s，3H，ArCH3).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：173.0，160.6，158.5，153.3，150.7，135.1，127.9，126.2，125.7，124.6，122.4，107.0，96.9，77.1，61.7，40.2，37.0，14.9.ESI-MSm/z：388.1[M+H]+；386.1[M-H]-.Anal.calcd.ForC19H17NO4S2：C，58.90；H，4.42；N，3.62；Found：C，58.79；H，4.43；N，3.61.
实施例8
2-(6-((4-甲基-2-(4-氟苯基)噻唑-5-基)甲氧基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸(I-4)
合成方法同I-2，得白色固体0.33g，熔点160-161℃，产率68.5％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：12.38(brs，1H，COOH)，7.96(d，J＝8.82Hz，2H，ArH)，7.32(d，J＝8.82Hz，2H，ArH)，7.15-7.12(m，1H，ArH)，6.51-6.48(m，2H，ArH)，5.25(s，2H，ArCH2O)，4.70(t，J＝9.03Hz，1H，-OCH2)，4.22，4.19(dd，J＝6.81，8.94Hz，1H，-OCH2)，3.74-3.63(m，1H，ArCH)，2.74，2.68(dd，J＝5.55，16.62Hz，1H，-COCH2)，2.53，2.49(dd，J＝8.97，16.62Hz，1H，-COCH2)，2.42(s，3H，ArCH3).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：173.0，164.7，161.4，160.6，158.4，151.2，129.5，128.2，127.3，124.6，122.4，116.3，106.9，96.9，77.1，61.7，40.2，37.0，15.0.ESI-MS m/z：400.1[M+H]+；398.1[M-H]-.Anal.calcd.For C21H18FNO4S：C，63.15；H，4.54；N，3.51；Found：C，63.05；H，4.53；N，3.52.
实施例9
2-(6-((4-甲基-2-(4-氯苯基)噻唑-5-基)甲氧基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸(I-5)
合成方法同I-2，得白色固体0.35g，熔点172-174℃，产率78.5％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：12.35(brs，1H，COOH)，7.90(d，J＝8.19Hz，2H，ArH)，7.53(d，J＝8.19Hz，2H，ArH)，7.15-7.12(m，1H，ArH)，6.51-6.49(m，2H，ArH)，5.25(s，2H，ArCH2O)，4.70(t，J＝9.06Hz，1H，-OCH2)，4.22，4.19(dd，J＝6.84，9.03Hz，1H，-OCH2)，3.71-3.67(m，1H，ArCH)，2.74，2.68(dd，J＝6.84，16.65Hz，1H，-COCH2)，2.53，2.48(dd，J＝9.05，16.65Hz，1H，-COCH2)，2.42(s，3H，ArCH3).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：173.0，163.8，160.7，158.4，151.4，134.6，131.7，129.2，127.8，127.5，124.6，122.4，106.9，96.9，77.1，61.7，40.2，37.0，15.0.ESI-MS m/z：416.1[M+H]+；414.1[M-H]-.Anal.calcd.For C21H18ClNO4S：C，60.65；H，4.36；N，3.37；Found：C，60.53；H，4.35；N，3.36.
实施例10
2-(6-((4-甲基-2-(4-甲苯基)噻唑-5-基)甲氧基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸(I-6)
合成方法同I-2，得白色固体0.25g，熔点185-187℃，产率76.5％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：12.25(brs，1H，COOH)，7.78(d，J＝8.07Hz，2H，ArH)，7.28(d，J＝7.98Hz，2H，ArH)，7.14-7.11(m，1H，ArH)，6.51-6.49(m，2H，ArH)，5.23(s，2H，ArCH2O)，4.69(t，J＝9.06Hz，1H，-OCH2)，4.21，4.18(dd，J＝6.84，9.03Hz，1H，-OCH2)，3.71-3.66(m，1H，ArCH)，2.68，2.65(dd，J＝6.84，16.65Hz，1H，-COCH2)，2.52，2.47(dd，J＝9.02，16.65Hz，1H，-COCH2)，2.41(s，3H，ArCH3)，2.34(s，3H，ArCH3).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：173.0，165.3，160.6，158.5，140.0，130.3，129.7，126.6，125.8，124.6，122.4，106.9，96.7，77.1，61.7，40.2，37.0，20.8，15.0.ESI-MS m/z：396.1[M+H]+；394.1[M-H]-.Anal.calcd.ForC22H21NO4S：C，66.82；H，5.35；N，3.54；Found：C，66.79；H，5.37；N，3.50.
实施例11
2-(6-((4-甲基-2-(4-三氟甲苯基)噻唑-5-基)甲氧基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸(I-7)
合成方法同I-2，得白色固体0.35g，熔点201-203℃，产率74.9％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：12.26(brs，1H，COOH)，7.93(d，J＝8.09Hz，2H，ArH)，7.68(d，J＝8.08Hz，2H，ArH)，7.13-7.10(m，1H，ArH)，6.53-6.49(m，2H，ArH)，5.25(s，2H，ArCH2O)，4.67(t，J＝9.06Hz，1H，-OCH2)，4.20，4.17(dd，J＝6.84，9.05Hz，1H，-OCH2)，3.70-3.65(m，1H，ArCH)，2.67，2.64(dd，J＝6.84，16.65Hz，1H，-COCH2)，2.52，2.47(dd，J＝9.03，16.65Hz，1H，-COCH2)，2.45(s，3H，ArCH3).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：173.0，165.5，160.8，158.7，140.5，132.3，129.5，127.6，125.9，124.6，123.7，106.9，96.7，77.1，61.7，40.2，37.0，15.0.ESI-MS m/z：450.1[M+H]+；448.1[M-H]-.Anal.calcd.For C22H18F3NO4S：C，58.79；H，4.04；N，3.12；Found：C，58.55；H，4.03；N，3.11.
实施例12
2-(6-((4-甲基-2-(4-甲氧苯基)噻唑-5-基)甲氧基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸(I-8)
合成方法同I-2，得白色固体0.15g，熔点156-158℃，产率56.5％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：12.28(brs，1H，COOH)，7.83(d，J＝8.70Hz，2H，ArH)，7.59-7.56(m，1H，ArH)，7.05(d，J＝8.70Hz，2H，ArH)，6.77-6.74(m，1H，ArH)，6.50-6.49(m，1H，ArH)，5.30(s，2H，ArCH2O)，4.69(t，J＝9.06Hz，1H，-OCH2)，4.21，4.18(dd，J＝6.84，9.03Hz，1H，-OCH2)，3.71-3.66(m，1H，ArCH)，2.68，2.65(dd，J＝6.84，16.65Hz，1H，-COCH2)，2.52，2.47(dd，J＝9.05，16.65Hz，1H，-COCH2)，3.81(s，3H，-OCH3)，2.41(s，3H，ArCH3).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：173.0，165.3，161.2，160.8，156.5，151.0，133.5，127.5，125.6，125.0，124.6，114.5，106.9，96.9，77.5，62.9，55.3，40.2，37.0，20.8，15.1.ESI-MS m/z：412.1[M+H]+；410.1[M-H]-.Anal.calcd.For C22H21NO5S：C，64.22；H，5.14；N，3.40；Found：C，64.10；H，5.13；N，3.41.
实施例13
2-(6-((4-甲基-2-(3-氟苯基)噻唑-5-基)甲氧基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸(I-9)
合成方法同I-2，得白色固体0.21g，熔点155-157℃，产率75.5％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：12.37(brs，1H，COOH)，7.74-7.67(m，2H，ArH)，7.57-7.49(m，1H，ArH)，7.34-7.29(m，1H，ArH)，7.15-7.12(m，1H，ArH)，6.51-6.50(m，2H，ArH)，5.26(s，2H，ArCH2O)，4.70(t，J＝9.03Hz，1H，-OCH2)，4.20(t，J＝7.86Hz，1H，-OCH2)，3.71-3.67(m，1H，ArCH)，2，74，2.69(dd，J＝5.37，16.62Hz，1H，-COCH2)，2.54，2.49(dd，J＝9.55，16.62Hz，1H，-COCH2)，2.43(s，3H，ArCH3).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：173.0，164.0，160.7，158.4，151.4，131.4，128.2，124.6，122.4，122.1，117.0，116.7，112.3，106.9，96.9，77.1，61.7，40.2，37.0，15.0.ESI-MS m/z：400.1[M+H]+；398.1[M-H]-.Anal.calcd.For C21H18FNO4S：C，63.15；H，4.54；N，3.51；Found：C，63.02；H，4.55；N，3.50.
实施例14
2-(6-((4-甲基-2-(2-氟苯基)噻唑-5-基)甲氧基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸(I-10)
合成方法同I-2，得白色固体0.23g，熔点160-162℃，收率63.2％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：8.20-8.16(m，1H，ArH)，7.64-7.61(m，1H，ArH)，7.50-7.47(m，2H，ArH)，7.14(d，J＝8.67Hz，1H，ArH)，6.53-6.51(m，2H，ArH)，5.29(s，2H，ArCH2O)，4.70(t，J＝9.03Hz，1H，-OCH2)，4.23，4.20(dd，J＝6.87，8.76Hz，1H，-OCH2)，3.74-3.64(m，1H，ArCH)，2.75，2.70(dd，J＝5.46，16.59Hz，1H，-COCH2)，2.53，2.48(dd，J＝9.78，15.87Hz，1H，-COCH2)，2.46(s，3H，ArCH3).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：173.0，160.6，160.3，158.5，150.2，131.0，130.7，130.5，130.3，129.0，127.6，124.6，122.4，106.9，96.9，77.1，61.5，40.3，37.0，14.9.ESI-MS m/z：400.1[M+H]+；398.1[M-H]-.Anal.calcd.For C21H18FNO4S：C，63.15；H，4.54；N，3.51；Found：C，63.26；H，4.53；N，3.52.
实施例15
2-(6-((4-甲基-2-(3-氯苯基)噻唑-5-基)甲氧基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸(I-11)
合成方法同I-2，得白色粉末状固体0.35g，熔点132-134℃，收率65.6％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.84(s，1H，ArH)，7.68(d，J＝5.01Hz，1H，ArH)，7.29-7.18(m，2H，ArH)，7.00(d，J＝7.41Hz，1H，ArH)，6.42-6.39(m，2H，ArH)，5.06(s，2H，ArCH2O)，4.70(t，J＝8.35Hz，1H，-OCH2)，4.26，4.24(dd，J＝4.24，8.35Hz，1H，-OCH2)，3.75-3.65(m，1H，ArCH)，2.76，2.74(dd，J＝4.23，16.74Hz，1H，-COCH2)，2.57，2.56(dd，J＝8.55，16.74Hz，1H，-COCH2)，2.42(s，3H，ArCH3).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ：176.7，164.8，160.7，158.6，151.0，134.5，134.3，129.7，129.6，127.1，125.9，124.2，124.0，121.6，106.8，97.4，76.9，61.9，41.0，37.0，14.7.ESI-MS m/z：416.1[M+H]+；414.1[M-H]-.Anal.calcd.For C21H18ClNO4S：C，60.65；H，4.36；N，3.37；Found：C，60.56；H，4.37；N，3.38.
实施例16
2-(6-((4-甲基-2-(2-氯苯基)噻唑-5-基)甲氧基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸(I-12)
合成方法同I-2，得白色固体0.35g，熔点155-157℃，产率65.4％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：12.14(brs，1H，COOH)，8.20-8.16(m，1H，ArH)，7.64-7.61(m，1H，ArH)，7.50-7.47(m，2H，ArH)，7.14(d，J＝8.67Hz，1H，ArH)，6.53-6.51(m，2H，ArH)，5.29(s，2H，ArCH2O)，4.70(t，J＝9.08Hz，1H，-OCH2)，4.23，4.20(dd，J＝6.84，9.08Hz，1H，-OCH2)，3.74-3.64(m，1H，ArCH)，2.75，2.70(dd，J＝6.84，16.65Hz，1H，-COCH2)，2.52，2.47(dd，J＝9.06，16.65Hz，1H，-COCH2)，2.44(s，3H，ArCH3).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：173.0，160.6，160.3，158.5，150.2，131.0，130.7，130.5，130.3，129.0，127.6，124.6，122.4，106.9，96.9，77.1，61.5，40.3，37.0，14.9.ESI-MS m/z：416.1[M+H]+；414.1[M-H]-.Anal.calcd.ForC21H18ClNO4S：C，60.65；H，4.36；N，3.37；Found：C，60.57；H，4.37；N，3.39.
实施例17
2-(6-((4-甲基-2-(3-甲苯基)噻唑-5-基)甲氧基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸(I-13)
合成方法同I-2，得白色固体0.41g，熔点145-147℃，产率67.8％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：12.15(brs，1H，COOH)，7.72-7.67(m，2H，ArH)，7.39-7.34(m，1H，ArH)，7.29-7.27(m，1H，ArH)，7.13(d，J＝4.26Hz，1H，ArH)，6.51-6.50(m，2H，ArH)，5.24(s，2H，ArCH2O)，4.69(t，J＝9.06Hz，1H，-OCH2)，4.21，4.18(dd，J＝6.84，9.03Hz，1H，-OCH2)，3.71-3.66(m，1H，ArCH)，2.68，2.65(dd，J＝6.84，16.65Hz，1H，-COCH2)，2.52，2.47(dd，J＝9.05，16.65Hz，1H，-COCH2)，2.42(s，3H，ArCH3)，2.37(s，3H，ArCH3).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：173.8，161.4，159.3，151.9，139.3，133.5，131.7，129.8，127.9，127.0，125.4，123.9，107.7，97.7，77.9，62.5，41.0，37.8，21.6，15.8.ESI-MS m/z：396.1[M+H]+；394.1[M-H]-.Anal.calcd.For C22H21NO4S：C，66.82；H，5.35；N，3.54；O，16.18；S，8.11；Found：C，66.76；H，5.32；N，3.53；O，16.11；S，8.12.
实施例18
2-(6-((4-甲基-2-(2-甲苯基)噻唑-5-基)甲氧基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸(I-14)
合成方法同I-2，得白色固体0.21g，熔点123-125℃，产率60.3％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：12.25(brs，1H，COOH)，7.71(d，J＝7.23Hz，1H，ArH)，7.54-7.50(m，3H，ArH)，7.15-7.12(m，1H，ArH)，6.51-6.49(m，2H，ArH)，5.26(s，2H，ArCH2O)，4.70(t，J＝9.06Hz，1H，-OCH2)，4.22，4.19(dd，J＝6.84，9.03Hz，1H，-OCH2)，3.71-3.66(m，1H，ArCH)，2.68，2.65(dd，J＝6.84，16.65Hz，1H，-COCH2)，2.52，2.47(dd，J＝9.05，16-65Hz，1H，-COCH2)，2.44(s，3H，ArCH3)，2.33(s，3H，ArCH3).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：173.0，165.3，160.6，158.6，140.0，132.1，131.7，129.4，129.2，127.5，126.4，124.6，122.4，106.9，96.9，77.1，61.7，40.2，37.0，21.1，15.0.ESI-MS m/z：396.1[M+H]+；394.1[M-H]-.Anal.calcd.ForC22H21NO4S：C，66.82；H，5.35；N，3.54；Found：C，66.73；H，5.34；N，3.56.
实施例19
2-(6-((4-甲基-2-(3-三氟甲苯基)噻唑-5-基)甲氧基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸(I-15)
合成方法同I-2，得白色固体0.15g，熔点140-142℃，产率54.3％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：12.38(brs，1H，COOH)，8.14-7.69(m，4H，ArH)，7.10(d，J＝8.46Hz，1H，ArH)，6.51-6.49(m，2H，ArH)，5.24(s，2H，ArCH2O)，4.67(t，J＝9.07Hz，1H，-OCH2)，4.21，4.18(dd，J＝6.84，9.03Hz，1H，-OCH2)，3.71-3.66(m，1H，ArCH)，2.68，2.65(dd，J＝6.84，16.65Hz，1H，-COCH2)，2.52，2.47(dd，J＝9.05，16.65Hz，1H，-COCH2)，2.42(s，3H，ArCH3).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：173.0，163.3，160.6，158.4，151.5，133.7，130.5，129.9，128.5，126.5，124.6，122.5，121.7，106.9，96.9，77.1，61.7，40.2，37.0，14.9.ESI-MS m/z：450.1[M+H]+；448.1[M-H]-.Anal.calcd.For C22H18F3NO4S：C，58.79；H，4.04；N，3.12；Found：C，58.67；H，4.02；N，3.11.
实施例20
2-(6-((4-甲基-2-(2-三氟甲苯基)噻唑-5-基)甲氧基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸(I-16)
合成方法同I-2，得白色固体0.23g，熔点152-154℃，收率65.7％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：12.38(brs，1H，COOH)，7.92-7.73(m，4H，ArH)，7.14(d，J＝8.79Hz，1H，ArH)，6.53-6.51(m，2H，ArH)，5.28(s，2H，ArCH2O)，4.71(t，J＝9.09Hz，1H，-OCH2)，4.23，4.20(dd，J＝6.87，9.09Hz，1H，-OCH2)，3.69-3.67(m，1H，ArCH)，2.73，2.68(dd，J＝6.87，16.63Hz，1H，-COCH2)，2.52，2.47(dd，J＝9.06，16.65Hz，1H，-COCH2)，2.45(s，3H，ArCH3).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：173.1，160.6，158.5，150.7，132.6，132.2，130.2，129.2，126.8，124.6，122.6，106.8，96.9，77.2，61.6，40.2，37.1，14.9.ESI-MS m/z：450.1[M+H]+；448.1[M-H]-.Anal.calcd.For C22H18F3NO4S：C，58.79；H，4.04；N，3.12；Found：C，58.63；H，4.03；N.3.13.
实施例21
2-(6-((4-甲基-2-(3，5-二甲氧苯基)噻唑-5-基)甲氧基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸(I-17)
合成方法同I-2，得白色固体0.45g，熔点178-179℃，产率78.5％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：12.15(brs，1H，COOH)，7.13(d，J＝4.74Hz，1H，ArH)，7.00(d，J＝1.98Hz，2H，ArH)，6.60(d，J＝1.98Hz，1H，ArH)，6.51-6.49(m，2H，ArH)，5.24(s，2H，ArCH2O)，4.70(t，J＝9.06Hz，1H，-OCH2)，4.22，4.19(dd，J＝6.84，9.03Hz，1H，-OCH2)，3.80(s，6H，2×OCH3)，3.71-3.66(m，1H，ArCH)，2.68，2.65(dd，J＝6.84，16.65Hz，1H，-COCH2)，2.52，2.47(dd，J＝9.05，16.65Hz，1H，-COCH2)，2.42(s，3H，ArCH3).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：173.0，165.3，160.6，160.2，158.6，140.0，132.1，131.7，129.4，124.6，106.9，103.6，102.2，96.9，77.1，61.7，55.4，40.2，37.0，15.0.ESI-MS m/z：442.1[M+H]+；440.1[M-H]-.Anal.calcd.ForC23H23NO6S：C，62.57；H，5.25；N，3.17；Found：C，62.41；H，5.24；N，3.18.
实施例22
2-(6-((4-甲基-2-(3，4，5-三甲氧苯基)噻唑-5-基)甲氧基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸(I-18)
合成方法同I-2，得白色固体0.25g，熔点198-199℃，产率69.5％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：12.05(brs，1H，COOH)，7.14-7.11(m，3H，ArH)，6.51-6.49(m，2H，ArH)，5.24(s，2H，ArCH2O)，4.70(t，J＝9.06Hz，1H，-OCH2)，4.22，4.19(dd，J＝6.84，9.03Hz，1H，-OCH2)，3.86(s，9H，3×OCH3)，3.71-3.66(m，1H，ArCH)，2.68，2.65(dd，J＝6.84，16.65Hz，1H，-COCH2)，2.52，2.47(dd，J＝9.03，16.65Hz，1H，-COCH2)，2.42(s，3H，ArCH3).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：173.0，165.3，160.6，160.2，158.6，153.2，140.0，132.1，131.7，129.4，124.6，106.9，103.1，96.9，77.1，60.1，55.9，40.2，37.0，15.0.ESI-MS m/z：472.1[M+H]+；470.1[M-H]-.Anal.calcd.For C24H25NO7S：C，61.13；H，5.34；N，2.97；Found：C，61.01；H，5.33；N，2.96.
实施例23
2-(6-((4-甲基-2-(噻吩-2-基)噻唑-5-基)甲氧基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸(I-19)
合成方法同I-2，得白色固体0.15g，熔点115-116℃，产率62.5％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：12.15(brs，1H，COOH)，7.90-7.88(m，2H，ArH)，7.54-7.52(m，1H，ArH)，7.15-7.12(m，1H，ArH)，6.54-6.52(m，2H，ArH)，5.28(s，2H，ArCH2O)，4.70(t，J＝9.06Hz，1H，-OCH2)，4.22，4.19(dd，J＝6.84，9.03Hz，1H，-OCH2)，3.71-3.67(m，1H，ArCH)，2.74，2.68(dd，J＝6.84，16.65Hz，1H，-COCH2)，2.53，2.48(dd，J＝9.02，16.65Hz，1H，-COCH2)，2.46(s，3H，ArCH3).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：173.0，160.7，158.6，153.4，150.9，135.3，128.7，128.4，127.1，126.5，124.6，122.5，107.0，96.9，77.1，61.7，40.2，37.0，14.8.ESI-MS m/z：388.1[M+H]+；386.1[M-H]-.Anal.calcd.For C19H17NO4S2：C，58.90；H，4.42；N，3.62；Found：C，58.83；H，4.41；N，3.63.
实施例24
2-(6-((4-甲基-2-(5-氯噻吩-2-基)噻唑-5-基)甲氧基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸(I-20)
合成方法同I-2，得白色固体0.23g，熔点180-182℃，产率64.5％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：12.25(brs，1H，COOH)，7.63(d，J＝3.93Hz，1H，ArH)，7.33-7.06(m，3H，ArH)，6.67-6.65(m，1H，ArH)，5.25(s，2H，ArCH2O)，4.68(t，J＝9.06Hz，1H，-OCH2)，4.20，4.17(dd，J＝6.84，9.05Hz，1H，-OCH2)，3.71-3.66(m，1H，ArCH)，2.68，2.65(dd，J＝6.84，16.65Hz，1H，-COCH2)，2.52，2.47(dd，J＝9.03，16.65Hz，1H，-COCH2)，2.31(s，3H，ArCH3).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：173.1，161.5，160.8，159.7，155.4，132.7，128.1，128.0，127.0，126.3，125.3，121.8，119.9，954，77.2，61.7，40.3，37.3，14.7.ESI-MSm/z：422.0[M+H]+；420.1[M-H]-.Anal.calcd.For C19H16ClNO4S2：C，54.09；H，3.82；N，3.32；Found：C，54.16；H，3.81；N，3.33.
实施例25
2-(6-((4-甲基-2-(苯并呋喃-2-基)噻唑-5-基)甲氧基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸(I-21)
合成方法同I-2，得白色固体0.32g，熔点181-183℃，产率76.5％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：12.32(brs，1H，COOH)，7.74-7.67(m，3H，ArH)，7.60-7.56(m，1H，ArH)，7.44-7.30(m，2H，ArH)，7.16-7.13(m，1H，ArH)，6.53-6.51(m，1H，ArH)，5.31(s，2H，ArCH2O)，4.71(t，J＝9.06Hz，1H，-OCH2)，4.21，4.18(dd，J＝6.84，9.03Hz，1H，-OCH2)，3.71-3.66(m，1H，ArCH)，2.68，2.65(dd，J＝6.84，16.65Hz，1H，-COCH2)，2.52，2.47(dd，J＝9.05，16.65Hz，1H，-COCH2)，245(s，3H，ArCH3).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：172.9，165.3，161.2，160.6，158.4，154.3，126.0，124.6，123.8，122.5，122.0，111.4，107.0，104.7，97.0，77.1，61.6，40.2，37.0，14.9.ESI-MS m/z：422.1[M+H]+；420.1[M-H]-.Anal.calcd.ForC23H19NO5S：C，65.55；H，4.54；N，3.32；Found：C，65.41；H，4.53；N，3.33.
实施例26
2-(6-((4-甲基-2-(1-萘基)噻唑-5-基)甲氧基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸(I-22)
合成方法同I-2，得白色固体0.16g，熔点182-184℃，产率75.3％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：12.32(brs，1H，COOH)，8.85(d，J＝6.29Hz，1H，ArH)，8.08-8.02(m，2H，ArH)，7.86(d，J＝8.76Hz，1H，ArH)，7.62-7.57(m，3H，ArH)，7.16-7.13(m，1H，ArH)，6.55-6.53(m，2H，ArH)，5.31(s，2H，ArCH2O)，4.71(t，J＝9.07Hz，1H，-OCH2)，4.23，4.20(dd，J＝6.85，9.07Hz，1H，-OCH2)，3.69-3.67(m，1H，ArCH)，2.69，2.64(dd，J＝6.85，16.66Hz，1H，-COCH2)，2.53，2.48(dd，J＝9.07，16.66Hz，1H，-COCH2)，2.44(s，3H，ArCH3).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：173.2，160.6，158.5，151.2，133.5，130.4，129.7，128.4，128.3，127.8，127.3，126.4，125.4，124.6，122.6，106.9，96.9，77.2，61.7，40.2，37.1，15.1.ESI-MS m/z：432.1[M+H]+；430.1[M-H]-.Anal.calcd.For C25H21NO4S：C，69.59；H，4.91；N，3.25；Found：C，69.46；H，4.92；N.3.24.
实施例27
4-苯基噻唑-2-甲酸乙酯(II-23)
硫代草氨酸乙酯(0.40g，3mmol)，溴代苯乙酮(0.60g，3mmol)混合溶于20ml无水乙醇中，加0.04g碳酸钠催化，加热回流6h，反应完，冷至室温，滤除不溶物，滤液减压浓缩，加入饱和碳酸氢钠溶液至弱碱性，乙酸乙酯(20ml×3)萃取，合并有机相，以饱和食盐水(15ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯，20∶1，v/v)纯化得0.52g无色油状物，收率74.3％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：8.55(s，1H，ArH)，8.03(d，J＝1.20Hz，1H，ArH)，8.01(d，J＝7.20Hz，1H，ArH)，7.52-7.39(m，3H，ArH)，4.42(q，J＝7.10Hz，2H，-OCH2)，1.37(t，J＝7.11Hz，3H，-CH3).
实施例28
2-(6-((4-苯基噻唑-2-基)甲氧基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸(I-23)
合成方法同I-2，得白色固体0.23g，熔点132-134℃，产率67.5％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：12.05(brs，1H，COOH)，8.16(s，1H，ArH)，7.97(d，J＝7.14Hz，2H，ArH)，7.48-7.33(m，3H，ArH)，7.16-7.14(m，1H，ArH)，6.56-6.54(m，2H，ArH)，5.44(s，2H，ArCH2O)，4.70(t，J＝9.06Hz，1H，-OCH2)，4.22，4.19(dd，J＝6.93，8.67Hz，1H，-OCH2)，3.74-3.67(m，1H，ArCH)，2.75，2.69(dd，J＝9.05，16.62Hz，1H，-COCH2)，2.52，2.47(dd，J＝5.98，16.65Hz，1H，-COCH2).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：173.8，166.6，160.6，158.2，154.9，128.8，128.1，125.9，124.7，122.7，114.9，106.8，96.9，77.1，66.9，40.2，36.9.ESI-MS m/z：368.1[M+H]+；366.1[M-H]-.Anal.calcd.For C20H17NO4S：C，65.38；H，4.66；N，3.81；Found：C，65.25；H，4.64；N，3.82.
实施例29
N′-(2-氯乙酰基)苯甲酰肼
苯甲酰肼(3g，22.03mmol)，三乙胺(9.16ml，66.10mmol)混悬于20ml二氯甲烷中，于冰浴冷却下滴加氯乙酰氯(3.32ml，44.07mmol)，滴毕，所得红褐色溶液室温搅拌过夜，反应液倾入冰水中，二氯甲烷(20ml×3)萃取，合并有机相，以饱和碳酸氢钠(10ml×2)，饱和食盐水(15ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯，5∶1，v/v)纯化得褐色结晶1.6g，熔点164-166℃，收率34.1％。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ：10.50(s，1H，ArCONH)，10.38(s，1H，CONH)，7.80-7.90(m，2H，ArH)，7.56-7.63(m，1H，ArH)，7.40-7.55(m，2H，ArH)，4.21(s，2H，-COCH2Cl).
实施例30
2-(氯甲基)-5-苯基-1，3，4-恶二唑(III-24)
原料N′-(2-氯乙酰基)苯甲酰肼(0.50g，2.35mmol)溶于15ml乙腈中，滴加POCl3(0.43ml，4.70mmol)，滴毕，升温80℃反应12h，反应完，倾入冰水中，搅拌，乙酸乙酯(20ml×3)萃取，合并有机相，以饱和碳酸氢钠(10ml×2)，饱和食盐水(15ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，经柱层析(石油醚/乙酸乙酯，10∶1，v/v)纯化得白色固体0.35g，收率76.1％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：8.03，8.01(dd，J＝1.26，7.57Hz，2H，ArH)，7.65-7.60(m，3H，ArH)，5.16(s，2H，ArCH2Cl).
实施例31
2-(6-((5-苯基-1，3，4-恶二唑-2-基)甲氧基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸(I-24)
合成方法同I-2，得白色固体0.43g，熔点：195-197℃，产率79.5％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：12.13(brs，1H，COOH)，8.01(d，J＝1.71Hz，2H，ArH)，7.66-7.56(m，3H，ArH)，7.15(d，J＝8.49Hz，1H，ArH)，6.57-6.53(m，2H，ArH)，5.42(s，2H，ArCH2O)，4.70(t，J＝8.94Hz，1H，-OCH2)，4.22，4.19(dd，J＝6.93，8.91Hz，1H，-OCH2)，3.71-3.63(m，1H，ArCH)，2.73，2.68(dd，J＝6.91，16.68Hz，1H，-COCH2)，2.52，2.47(dd，J＝8.95，16.68Hz，1H，-COCH2).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：173.0，164.7，162.6，160.7，158.1，132.2，129.5，128.4，126.6，124.8，123.1，106.8，96.9，77.2，59.8，41.0，36.9.ESI-MSm/z：353.1[M+H]+；351.1[M-H]-.Anal.calcd.For C19H16N2O5：C，64.77；H，4.58；N，7.95；Found：C，64.62；H，4.57；N.7.94.
实施例32
2-(氯甲基)-5-苯基-1，3，4-噻二唑(III-25)
原料N′-(2-氯乙酰基)苯甲酰肼(1g，4.70mmol)溶于15ml THF中，加入劳森试剂(1.14g，2.82mmol)，所得黄色混悬液加热回流3h，反应完，倾入冰水中，搅拌，乙酸乙酯(20ml×3)萃取，合并有机相，以饱和食盐水(15ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，经柱层析(石油醚/乙酸乙酯，10∶1，v/v)纯化得白色固体0.75g，熔点84-85℃，收率75.7％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：8.04，8.02(dd，J＝1.29，7.59Hz，2H，ArH)，7.76-7.57(m，3H，ArH)，5.26(s，2H，ArCH2Cl).
实施例33
2-(6-((5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基)甲氧基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸(I-25)
合成方法同I-2，得白色固体0.25g，熔点189-190℃，产率77.3％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：12.42(brs，1H，COOH)，7.99(d，J＝7.98Hz，2H，ArH)，7.57-7.55(m，3H，ArH)，7.15(d，J＝8.70Hz，1H，ArH)，6.57-6.54(m，2H，ArH)，5.57(s，2H，ArCH2O)，4.70(t，J＝9.07Hz，1H，-OCH2)，4.22，4.19(dd，J＝6.93，8.79Hz，1H，-OCH2)，3.71-3.62(m，1H，ArCH)，2.75，2.69(dd，J＝6.91，16.68Hz，1H，-COCH2)，2.52，2.47(dd，J＝8.96，16.68Hz，1H，-COCH2).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：173.8，169.8，167.5，161.5，158.7，132.3，130.2，128.4，125.6，123.8，123.1，107.6，97.7，78.0，65.1，41.0，37.8.ESI-MSm/z：369.0[M+H]+；367.0[M-H]-.Anal.calcd.For C19H16N2O4S：C，61.94；H，4.38；N，7.60；Found：C，61.81；H，4.37；N.7.61.
实施例34
N-(2-氧代-2-苯乙基)氯乙酰胺
2-氨基苯乙酮盐酸盐(3g，17.48mmol)，三乙胺(7.27ml，52.44mmol)混合溶于40ml二氯甲烷中，冰浴冷却下滴加10ml二氯甲烷稀释的氯乙酰氯(1.71ml，22.72mmol)，滴加过程中保持内温低于0℃，滴毕，所得土黄色混浊液升至室温反应8h，反应完，将反应液倾入冰冷的1N稀盐酸(60ml)中，二氯甲烷(30ml×3)萃取，合并有机相，以饱和食盐水(25ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，所得黄色油状物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯，5∶1，v/v)得白色固体2.3g，熔点124-126℃，收率62.3％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：8.58(s，1H，-CONH)，7.99(d，J＝7.17Hz，2H，ArH)，7.71-7.53(m，3H，ArH)，4.69(d，J＝5.46Hz，2H，-COCH2N)，4.21(s，2H，-COCH2Cl).
实施例35
2-(氯甲基)-5-苯基恶唑(III-26)
合成方法同III-24，得白色固体0.6g，熔点72-73℃，收率66.5％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：8.21(s，1H，ArH)，7.70，7.69(dd，J＝0.87，7.11Hz，2H，ArH)，7.48-7.36(m，3H，ArH)，5.13(s，2H，ArCH2Cl).
实施例36
2-(6-((5-苯基恶唑-2-基)甲氧基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸(I-26)
合成方法同I-2，得白色固体0.35g，熔点178-180℃，产率69.8％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：12.13(brs，1H，COOH)，7.71(s，1H，ArH)，7.69(d，J＝7.20Hz，2H，ArH)，7.49-7.35(m，3H，ArH)，7.14(d，J＝8.76Hz，1H，ArH)，6.54-6.53(m，2H，ArH)，5.21(s，2H，ArCH2O)，4.70(t，J＝7.85Hz，1H，-OCH2)，4.21(t，J＝7.83Hz，1H，-OCH2)，3.74-3.64(m，1H，ArCH)，2.73，2.68(dd，J＝5.16，16.68Hz，1H，-COCH2)，2.52，2.47(dd，J＝7.85，16.68Hz，1H，-COCH2).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：173.1，160.6，158.9，158.4，151.4，129.1，128.7，127.1，124.7，124.0，122.8，122.7，106.7，96.8，77.2，62.0，41.0，36.9.ESI-MS m/z：352.1[M+H]+；350.1[M-H]-.Anal.calcd.For C20H17NO5：C，68.37；H，4.88；N，3.99；Found：C，68.24；H，4.87；N，3.98.
实施例37
2-(氯甲基)-5-苯基噻唑(III-27)
合成方法同III-25，得白色固体0.53g，熔点68-69℃，收率60.3％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：8.23(s，1H，ArH)，7.70，7.69(dd，J＝0.89，7.13Hz，2H，ArH)，7.49-7.37(m，3H，ArH)，5.14(s，2H，ArCH2Cl).
实施例38
2-(6-((5-苯基噻唑-2-基)甲氧基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸(I-27)
合成方法同I-2，得白色固体0.25g，熔点191-193℃，产率63.2％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：12.13(brs，1H，COOH)，8.21(s，1H，ArH)，7.68(d，J＝7.20Hz，2H，ArH)，7.47-7.37(m，3H，ArH)，7.15(d，J＝8.40Hz，1H，ArH)，6.56-6.51(m，2H，ArH)，5.38(s，2H，ArCH2O)，4.71(t，J＝7.85Hz，1H，-OCH2)，4.21(t，J＝7.83Hz，1H，-OCH2)，3.72-3.63(m，1H，ArCH)，2.75，2.70(dd，J＝5.16，16.68Hz，1H，-COCH2)，2.57，2.56(dd，J＝7.85，16.68Hz，1H，-COCH2).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：173.1，164.8，160.7，158.6，138.4，133.4，131.2，130.5，129.3，128.4，126.4，124.7，106.8，96.9，77.2，66.9，41.0，36.9.ESI-MS m/z：368.1[M+H]+；366.1[M-H]-.Anal.calcd.For C20H17NO4S：C，65.38；H，4.66；N，3.81；Found：C，65.29；H，4.65；N，3.82.
实施例39
2，4-二氧代-4-苯基丁酸乙酯
将苯乙酮(2g，16.6mmol)和草酸二乙酯(5.60g，38.3mmol)溶于10ml乙醇中，于室温下滴加至钠(1.65g，71.6mmol)的70ml无水乙醇溶液中，滴加速度以保持反应液微沸为宜，滴毕，反应液加热回流约2h，加水稀释，冰浴冷却下用浓盐酸调节反应液PH至4-5左右，乙酸乙酯(20ml×3)萃取，合并有机相，以饱和食盐水(15ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，得淡黄色固体2.81g，熔点：101-102℃，收率76.7％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.62(d，J＝7.50Hz，2H，ArH)，7.53(t，J＝7.40Hz，1H，ArH)，7.47(t，J＝7.50Hz，2H，ArH)，7.00(s，1H，-OH)，4.78(s，1H，-COCHCO)，4.40(q，J＝7.02Hz，2H，-OCH2)，1.41(t，J＝7.02Hz，3H，-CH3).
实施例40
5-苯基异恶唑-3-甲酸乙酯(II-28)
原料2，4-二氧代-4-苯基丁酸乙酯(1g，4.54mmol)溶于20ml无水乙醇，分批加入盐酸羟胺(0.63g，9.08mmol)，回流反应2h，反应完，将反应液倒入50ml水中，乙酸乙酯(20ml×3)萃取，合并有机相，以饱和食盐水(15ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，得白色固体0.6g，熔点59-60℃，收率60.7％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：7.98，7.96(dd，J＝1.31，7.44Hz，2H，ArH)，7.57-7.52(m，3H，ArH)，7.49(s，1H，ArH)，4.40(q，J＝7.11Hz，2H，-OCH2)，1.35(t，J＝7.11Hz，3H，-CH3).
实施例41
2-(6-((5-苯基异恶唑-3-基)甲氧基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸(I-28)
合成方法同I-2，得白色固体0.35g，熔点159-161℃，产率76.5％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：12.15(brs，1H，COOH)，7.89(d，J＝5.79Hz，2H，ArH)，7.55-7.45(m，3H，ArH)，7.15-7.13(m，2H，ArH)，6.54-6.52(m，2H，ArH)，5.28(s，2H，ArCH2O)，4.70(t，J＝9.08Hz，1H，-OCH2)，4.21，4.18(dd，J＝6.84，9.06Hz，1H，-OCH2)，3.71-3.66(m，1H，ArCH)，2.68，2.65(dd，J＝6.84，16.65Hz，1H，-COCH2)，2.52，2.47(dd，J＝9.01，16.65Hz，1H，-COCH2).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：173.0，161.3，160.6，158.5，130.5，129.2，126.6，125.6，124.6，122.5，117.9，106.7，99.9，96.8，77.1，61.4，40.2，37.0.ESI-MS m/z：352.1[M+H]+；350.1[M-H]-.Ahal.calcd.For C20H17NO5：C，68.37；H，4.88；N，3.99；Found：C，68.25；H，4.89；N，3.98.
实施例42
5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(II-29)
丙酮草酸乙酯(2.19g，12.65mmol)，盐酸苯肼(1.64g，15.18mmol)混悬于20ml乙醇中，回流反应3h，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯，5∶1，v/v)纯化得1.51g白色固体，熔点43-45℃，收率40.3％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：7.58-7.48(m，5H，ArH)，6.77(s，1H，ArH)，4.29(q，J＝7.10Hz，2H，-OCH2)，2.33(s，3H，ArCH3)，1.29(t，J＝7.10Hz，3H，-CH3).
实施例43
2-(6-((5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸(I-29)
合成方法同I-2，得白色固体0.45g，熔点93-95℃，产率72.5％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：12.31(brs，1H，COOH)，7.56-7.51(m，3H，ArH)，7.39-7.34(m，1H，ArH)，7.10(d，J＝8.25Hz，1H，ArH)，6.50-6.48(m，3H，ArH)，6.33(s，1H，ArH)，4.97(s，2H，ArCH2O)，4.69(t，J＝9.06Hz，1H，-OCH2)，4.21，4.18(dd，J＝6.84，9.06Hz，1H，-OCH2)，3.73-3.65(m，1H，ArCH)，2.72，2.67(dd，J＝6.84，16.65Hz，1H，-COCH2)，2.52，2.47(dd，J＝9.03，16.65Hz，1H，-COCH2)，2.44(s，3H，ArCH3).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：173.0，160.6，159.1，148.1，139.7，129.1，127.4，124.5，123.3，121.9，106.8，106.6，96.5，77.0，63.7，40.2，37.0，12.1.ESI-MS m/z：365.1[M+H]+；363.1[M-H]-.Anal.calcd.For C21H20N2O4：C，69.22；H，5.53；N，7.69；Found：C，69.08；H，5.52；N，7.68.
实施例44
本发明使用以下方法测定本发明化合物的hGPR40-CHO稳转细胞的激动活性：
hGPR40-CHO稳转细胞以3×104/孔的密度接种至96孔板，置于37℃、5％CO2的细胞培养箱过夜培养；弃去培养基，每孔加入100ul HBSS(Beyotime)清洗后，加入100ul含Probenecid(Invitrogen)的Fluo-4(Invitrogen)染料溶液37℃孵育90min；孵育结束后，吸出Fluo-4染料溶液，加100μl HBSS缓冲液，洗去染料；每孔加入100μ含Probenecid的HBSS，37℃孵育10min；96孔板中每孔加入不同浓度的药物，按照参数设置表用FLIPR(Molecular Devices)读数。分析实验结果。激动活性＝(化合物孔荧光值-空白对照孔荧光值)/(亚油酸孔荧光值-空白对照孔荧光值)×100％，结果见表1。
表1：hGPR40受体激动活性
结论：本发明所有化合物对hGPR40受体具有明显的激动活性，其中I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7和I-9具有较强的GPR40激动活性。
实施例45
本发明中化合物的体内降糖活性可以通过如下实施例所述的测定方法：
正常小鼠口服糖耐量试验(OGTT)：10周龄ICR种清洁级小鼠，体重18～22g，雄性，随机分为9组，空白对照组(空白溶媒：0.5％的羧甲基纤维素溶液)，阳性药对照组(TAK-875：20mg/kg)，受试化合物组(20mg/kg)，每组8只，实验前小鼠禁食不禁水12小时，各组均口服灌胃给药，断尾取血，测定血糖值(记为-30min)。然后分别灌胃给予空白溶媒、TAK-875和受试化合物，30min后测定血糖值记为0min，之后立即按10ml/kg灌胃给予浓度为2g/10ml的葡萄糖溶液，并于15，30，60，120min测定血糖值。结果见表2。
表2：化合物对正常小鼠口服糖耐量的影响(n＝8)
注：*P≤0.05为相对于空白对照组的Student’s t检验结果。
正常小鼠口服糖耐量试验表明：I-2、I-4、I-5、I-6、I-7及I-9在体内能够明显改善正常小鼠的口服糖耐量，表现出较好的降血糖作用。
实施例46
本发明中化合物的肝毒性风险评估可以通过如下实施例所述的评估方法：
10周龄ICR种清洁级小鼠，体重18～22g，雄性，随机分为4组，空白对照组(空白溶媒：0.5％的羧甲基纤维素溶液)，阳性药对照组(TAK-875：20mg/kg)，受试化合物I-2组(30mg/kg)，受试化合物I4组(30mg/kg)，每组8只，连续给药30天后，小鼠禁食不禁水12小时，摘眼球取全血至离心管中，静置后离心取上层血清，24小时之内用生化仪测定谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)和血清中的总胆红素(TBIL)指标，考察受试化合物长期给药对肝功能的影响。
表3：受试化合物对血清AST、ALT和TBIL的影响(n＝8)
注：#P≤0.05为相对于空白对照组的Student’s t检验结果。*P≤0.05为相对于TAK-875组的Student’st检验结果。
结果表明，连续给药30天后，阳性药TAK-875组的ALT和AST指标较空白偏高，存在引起肝毒性的风险，而化合物I-2和I-4组的AST、ALT和TBIL均与空白相当，说明其引起肝毒性的风险较低。即受试化合物组剂量为30mg/kg仍表现出优于TAK-875(20mg/kg)的给药安全性，为进一步临床开发提供保障。
实施例47
含活性剂I-4的片剂：
将活性成分、预胶化淀粉和微晶纤维素过筛，充分混合，加入聚乙烯吡咯烷酮溶液，混合，制软材，过筛，制湿颗粒，于50-60℃干燥，将羧甲基淀粉钠盐、硬脂酸镁和滑石粉过筛加入至上述颗粒中压片成型。
经验证，上述组合物也具有优异的体内降糖活性。
Claims (7)
1.通式(I)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：
X为O、CH2、S、NH、N(C1-C4烷基)；
A、B环为各自独立的取代或未取代的苯环、芳杂环；
R1、R2、R3和R4相同或不同，并各自为H、F、Cl、Br、CN、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷基-O-。
2.权利要求1所定义的具有通式(I)的化合物或其可药用的盐：
其中X优选自O、NH或N(C1-C4烷基)；
A、B环为各自独立的取代或未取代的苯环、芳杂环；
R1优选自H、取代或未取代的C1-C6烷基；
R2、R3和R4相同或不同，并各自优选为H、F、Cl、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷基-O-。
3.权利要求1或者2所定义的具有通式(I)的化合物或其可药用的盐：
其中X优选自O、NH或N(C1-C4烷基)；
A环选自：
B环选自取代或未取代的苯环、芳杂环；
R1优选自H、取代或未取代的C1-C6烷基；
R2、R3和R4相同或不同，并各自优选为H、F、Cl、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷基-O-。
4.权利要求2或者3所定义的具有通式(I)的化合物或其可药用的盐：
其中X优选自O；
A环优选自：
B环选自取代或未取代的苯环、芳杂环；
R1优选自H、C1-C6烷基；
R2、R3和R4相同或不同，并各自优选为H、F、Cl、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷基-O-。
5.权利要求1-4所定义的通式(I)化合物或其可药用盐，所述化合物选自：
2-(6-((4-甲基-2-苯基恶唑-5-基)甲氧基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸；
2-(6-((4-甲基-2-苯基噻唑-5-基)甲氧基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸；
2-(6-((4-甲基-2-(噻吩-3-基)噻唑-5-基)甲氧基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸；
2-(6-((4-甲基-2-(4-氟苯基)噻唑-5-基)甲氧基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸；
2-(6-((4-甲基-2-(4-氯苯基)噻唑-5-基)甲氧基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸；
2-(6-((4-甲基-2-(4-甲苯基)噻唑-5-基)甲氧基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸；
2-(6-((4-甲基-2-(4-三氟苯基)噻唑-5-基)甲氧基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸；
2-(6-((4-甲基-2-(4-甲氧苯基)噻唑-5-基)甲氧基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸；
2-(6-((4-甲基-2-(3-氟苯基)噻唑-5-基)甲氧基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸；
2-(6-((4-甲基-2-(2-氟苯基)噻唑-5-基)甲氧基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸；
2-(6-((4-甲基-2-(3-氯苯基)噻唑-5-基)甲氧基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸；
2-(6-((4-甲基-2-(2-氯苯基)噻唑-5-基)甲氧基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸；
2-(6-((4-甲基-2-(3-甲苯基)噻唑-5-基)甲氧基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸；
2-(6-((4-甲基-2-(2-甲苯基)噻唑-5-基)甲氧基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸；
2-(6-((4-甲基-2-(3-三氟甲苯基)噻唑-5-基)甲氧基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸；
2-(6-((4-甲基-2-(2-三氟甲苯基)噻唑-5-基)甲氧基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸；
2-(6-((4-甲基-2-(3，5-二甲氧苯基)噻唑-5-基)甲氧基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸；
2-(6-((4-甲基-2-(3，4，5-三甲氧苯基)噻唑-5-基)甲氧基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸；
2-(6-((4-甲基-2-(噻吩-2-基)噻唑-5-基)甲氧基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸；
2-(6-((4-甲基-2-(5-氯噻吩-2-基)噻唑-5-基)甲氧基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸；
2-(6-((4-甲基-2-(苯并呋喃-2-基)噻唑-5-基)甲氧基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸；
2-(6-((4-甲基-2-(1-萘基)噻唑-5-基)甲氧基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸；
2-(6-((4-苯基噻唑-2-基)甲氧基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸；
2-(6-((5-苯基-1，3，4-恶二唑-2-基)甲氧基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸；
2-(6-((5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基)甲氧基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸；
2-(6-((5-苯基恶唑-2-基)甲氧基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸；
2-(6-((5-苯基噻唑-2-基)甲氧基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸；
2-(6-((5-苯基异恶唑-3-基)甲氧基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸；
2-(6-((5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸。
6.权利要求1-5所定义的通式(I)化合物或其可药用盐在制备预防或治疗糖尿病药物方面的用途。
7.一种药物组合物，含有权利要求1-5之一的通式(I)化合物及适当的载体或赋形剂。
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| CN105566263A (zh) * | 2016-01-27 | 2016-05-11 | 中国药科大学 | 一类新型含氮杂环衍生物、其制备方法及其作为药物的用途 |
| WO2023285789A1 (en) * | 2021-07-15 | 2023-01-19 | Nottingham Trent University | Compositions for use in the treatment of metabolic syndrome |
Citations (2)
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|---|---|---|---|---|
| US20060258722A1 (en) * | 2003-05-30 | 2006-11-16 | Takeda Pharmaceutical Company., Ltd. | Condensed ring compound |
| CN104326950A (zh) * | 2014-10-14 | 2015-02-04 | 中国药科大学 | 苯氧乙酸类衍生物、其制备方法及其作为药物的用途 |
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