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CN105017129A - 一种吲哚生物碱及其应用 - Google Patents

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    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
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    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
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Abstract

本发明公开了一种吲哚生物碱及其应用，属于医药技术领域。吲哚生物碱的结构通式为

Description

一种吲哚生物碱及其应用
技术领域
本发明涉及一种新化合物及其应用。
背景技术
肿瘤是人体器官组织的细胞在外来和内在有害因素的长期作用下所产生的一种以细胞过度增殖为主要特点的新生物，在医学上可分为良性肿瘤和恶性肿瘤两大类。良性肿瘤对人体健康影响较小，而恶性肿瘤(又称癌症)则严重威胁着人类的健康。根据世界卫生组织和美国癌症协会的最新统计数据，癌症已成为人类死亡的首要病因，2008年全世界约有1270万新诊断癌症病例和760万癌症死亡病例(约占所有死亡人数的13％)，且大约有70％的癌症死亡病例发生在中低收入国家。预计到2030年，癌症年诊断和死亡病例将分别高达2140万和1320万。
根据中国癌症基金会数据，我国恶性肿瘤死亡率属于世界较高水平，而且呈持续增长趋势。2006年第三次全国死因调查显示，我国恶性肿瘤死亡率比70年代中期增加了83.1％，比90年代初期增加了22.5％。脑血管疾病和恶性肿瘤是我国前两位死亡原因，分别占死亡总数的22.4％和22.3％。恶性肿瘤不仅严重影响我国人口健康，而且成为医疗费用上涨的重要因素。此外，由于中晚期恶性肿瘤患者治疗效果尚不满意，其不良预后往往波及亲友和家庭，影响社会稳定。
虽然世界卫生组织、各国政府和科研机构在肿瘤预防与治疗上投入了大量的人力、物力，开展了深入的研究工作，在肿瘤的诊断、手术、放射及化学疗法方面取得了很大的进展，但到目前为止，很多恶性肿瘤仍缺乏有效的治疗手段。利用各种手段寻找切实有效的抗肿瘤药物，已经成为世界范围内生命科学研究的热点课题。目前临床上用于肿瘤治疗的化学合成药物，大多数作用机理都涉及肿瘤细胞的核酸代谢，以DNA为作用靶点，虽然对于肿瘤治疗起十分重要的作用，但在抑制肿瘤细胞增殖的同时，也给病人正常组织器官带来了极大的损伤，严重影响了肿瘤患者的生存质量，致使许多肿瘤病人不是死于慢性消耗衰竭，而是死于放、化疗的毒性和副作用。因此，继续寻找和研制新型抗肿瘤药物仍是当前药物研究的主要方向之一。
中药及天然药物在保障人类健康、防治疾病方面具有悠久的历史，世界医药产业的发展实践证明，中药、天然药物历来是创新药物研究的重要源泉。许多天然药物具有毒副作用相对较小、作用原理独特等优点，已成为抗肿瘤新药研究与开发的重要对象，从天然药物中寻找高效低毒的抗肿瘤先导化合物已成为天然药物化学的重点研究方向之一。紫杉醇、喜树碱、长春花碱、斑蝥素等广泛应用于恶性肿瘤的治疗就是其中一些成功的例子。今天，从传统中药及天然药物中寻找抗肿瘤先导化合物依然是创新药物研究的一条重要捷径。
骆驼蓬(Peganum harmala)为蒺藜科(Zygophyllaceae)骆驼蓬属(Peganum)植物，是一种耐旱、耐寒、耐碱、耐瘠薄的草本植物，维吾尔语叫“阿地热斯芒”,主要分布于新疆、甘肃、宁夏、青海和内蒙古的荒漠或半荒漠地区。骆驼蓬是维吾尔族、蒙古族民间沿用已久的药材，药用部位为成熟种子。骆驼蓬性平，味苦、辛，有毒，具有坚固筋脉、助阳暖阴、消除黏稠体液、消散寒湿之气等功能，主治筋脉软弱、骨关节痛、咳嗽痰多、偏瘫健忘、神昏头痛等。骆驼蓬在现代临床上主要用于治疗胃癌、肝癌、结肠癌、乳腺癌等恶性肿瘤。临床上，骆驼蓬总碱制剂对食道癌、胃癌、喷门癌、结肠癌等恶性肿瘤的有效率达到85.7％，且已作为院内制剂在中国医科大学多家附属医院及新疆多家医院应用。
骆驼蓬种子中主要活性成分为生物碱类，现代药理研究表明，骆驼蓬生物碱具有显著的抗肿瘤活性。然而骆驼蓬生物碱的成分复杂，人们无法确定具体是何种成分具有抗肿瘤活性或者是多种成分共同作用的结果，这导致其应用具有一定的盲目性，易出现不必要的副作用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新型的吲哚生物碱及其应用。
发明人通过长期研究，从骆驼蓬种子中分离鉴定了1个新的吲哚类化合物该化合物对胃癌具有很好的抗肿瘤作用，同时对肝癌和乳腺癌具有一定的作用，该化合物具有高效、低毒的优点，将成为市场上新的抗胃癌药物。
附图说明
图1为本发明化合物的1H-NMR图谱；
图2为本发明化合物的13C-NMR图谱；
图3为本发明化合物的HSQC图谱；
图4为本发明化合物的HMBC图谱。
具体实施方式
的提取及鉴定：
取10Kg的骆驼蓬种子，粉碎后用70％甲醇加热回流提取3次，每次2小时，合并提取液，用纱布过滤后减压回收溶剂，得到总浸膏，将总浸膏用4L水混悬，加入盐酸将pH调至1.0，用等体积氯仿萃取两次，除去脂溶性杂质，水层用氨水将pH调至7.0，依次用等体积的氯仿，正丁醇萃取三次，取有机层，分别减压浓缩回收溶剂，得到氯仿层浸膏220g。
取正丁醇萃取物200克，通过采用硅胶柱色谱及羟丙基葡聚糖凝胶(Sephadex LH-20)柱色谱等分离方法，分离得到本发明化合物。
结构鉴定：
使用13C-NMR和1H-NMR对提纯得到的化合物进行结构鉴定，13C-NMR和1H-NMR谱分别如图1和2所示，图3为化合物的HSQC图谱；图4为化合物的HMBC图谱。。
在1H-NMR(500Hz,DMSO-d6)中,δH10.24(1H,s),7.73(1H,t,J＝5.3Hz)5.86(1H,s)是3个活泼氢信号，其中δH10.24(1H,s)是吲哚类化合物1位的NH,芳香区有3个氢,δH7.16(1H,d,J＝8.2Hz),6.52(1H,dd,J＝8.2,2.3Hz)及6.37(1H,d,J＝2.3Hz)构成一个典型的ABX自旋耦合系统，高场区有1个甲氧基氢信号δH3.73(3H,s)，2个亚甲基的氢信号δH2.88(2H,m),1.86(2H,m)和一个甲基的氢信号δH 1.71(3H,s)。
在13C-NMR(125Hz,DMSO-d6)和HSQC谱中可以看出，该化合物有13个碳信号，包括1个季碳δC74.1(C-3)，1个甲氧基碳原子δC 55.3，2个亚甲基碳原子δC37.3,33.8，1个甲基碳原子δC22.6和8个sp2杂化碳原子，其中δC179.5和168.9是两个羰基碳，其余的6个则为苯环的碳信号。
在13C-NMR中，δC96.6和160.2以及1H-NMR谱中的ABX系统可知该化合物中存在一个片段A。在HMBC谱中，δC74.1和δC179.5都与δH10.24(1H,s)，5.86(1H,s)两个活泼氢远程相关，因此可以得到片段B，而δH10.24(NH)同时还与苯环上的δC 123.6,142.9两个碳远程相关，δC74.1则与苯环上的δH7.16(1H,d,J＝8.2Hz)远程相关，因此可以确定片段A和片段B连接形成片段C。在HMBC谱中，δH1.71(3H,s)处的甲基氢与δC168.9羰基碳远程相关，而δC168.9又与δH7.73(1H,t,J＝5.3Hz)处的活泼氢远程相关，说明该化合物中存在一个乙酰胺基团。δH7.73(1H,t,J＝5.3Hz)处的活泼氢与亚甲基δC 33.8远程相关，据此可以得到片段D，片段D中的亚甲基氢δH1.86(2H,m)与δC74.1,123.6,179.5三个碳信号远程相关，季碳δC74.1与两个亚甲基氢都有远程相关，综合上述1D和2D数据，片段C和片段D是通过δC74.1和δC37.3两个碳相连接。综合以上信息，确定化合物的结构为系统命名为3-Hydroxy-3-(N-acetyl-2-aminoethyl)-6-methoxyindol-2-one。
表1：化合物的氢和碳信号归属(DMSO-d6)
在获知其结构式后，也可以根据现有技术合成得到本发明所请求保护的化合物，或在提取得到的化合物的基础上，进行相应修饰得到本发明的化合物，如通式为的化合物，式中，R1、R2独立为C1～C4的烷烃基。
抑瘤试验：
测试化合物对人体6个瘤株的体外抑瘤活性实验，这5个瘤株包括人胃癌细胞SGC7901、BGC-803，人肝癌细胞HepG2、Hep-3B，人乳腺癌细胞MCF-7，人结肠癌细胞Caco-2。
(1)抑制肿瘤细胞增殖(MTT法)
将肿瘤细胞接种于96孔板中，培养24h后加入待测试样品，再培养48h后用MTT法测定样品对肿瘤细胞增殖的抑制率。细胞增殖抑制率按下述公式计算，并用CalcuSyn软件计算被测试样品的半数抑制浓度(IC50)，IC50<20μg/mL的成分将被视为活性样品；
(2)诱导肿瘤细胞凋亡
将肿瘤细胞以2×105个/mL密度接种于6孔板中，每孔3mL。培养24h后加入样品，再培养24h，收集细胞，用PBS洗1次，1000×g离心5min，以1mL 3.7％多聚甲醛重悬细胞，室温固定1h，1000×g离心5min，弃去上清，用PBS洗1次，将细胞重悬于100μL PBS中，取细胞悬液10μL，加入2μL 1mmol/L Hoechst 33258,37℃染色15min，荧光显微镜下观察凋亡小体。
(3)实验结果：见表2和表3
表2本发明化合物对不同肿瘤细胞的抑制作用
表3本发明化合物在2μM浓度时对不同肿瘤细胞的凋亡诱导作用
注：显著诱导凋亡(++)，一般诱导凋亡(+)，未发现凋亡(—)。
实验结果表明：本发明新化合物具有显著的抗肿瘤作用，特别是对癌症，包括但不限于胃癌、肝癌、乳腺癌及结肠癌具有很好的治疗作用，且能显著诱导肿瘤细胞发生凋亡作用，实验数据表明，本发明化合物对人胃癌细胞株SGC7901和BGC-803的体外增殖抑制作用强于阳性药物顺铂。
通式为(式中，R1、R2独立为C1～C4的烷烃基)的化合物在体内可以解离或代谢产生相同活性的分子，同样具有显著的抗肿瘤作用。

Claims (6)

1.一种吲哚生物碱，其结构通式为                                               ，式中，R1、R2独立为C1～C4的烷烃基。
2.根据权利要求1所述的吲哚生物碱，其特征在于：R1、R2独立为甲基或乙基。
3.根据权利要求1所述的吲哚生物碱，其特征在于：R1、R2为甲基。
4.吲哚生物碱在制备治疗肿瘤中药物中的应用，其中，吲哚生物碱的结构式如权利要求1～3任意一项所述。
5.吲哚生物碱在制备有益于肿瘤患者功能性食品中的应用，其中，吲哚生物碱的结构式如权利要求1～3任意一项所述。
6.根据权利要求4或5所述的应用，其特征在于：肿瘤选自胃癌、肝癌、乳腺癌。
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