CN104981156A

CN104981156A - 协同消毒增强

Info

Publication number: CN104981156A
Application number: CN201380072176.1A
Authority: CN
Inventors: 弗拉基米尔·贝伦茨弗希; 迪皮卡·帕特尔
Original assignee: Saban Ventures Pty Ltd
Current assignee: Saban Ventures Pty Ltd
Priority date: 2012-12-14
Filing date: 2013-12-13
Publication date: 2015-10-14
Also published as: AU2013359955B2; US20150314025A1; EP2934120A4; JP2016505564A; CA2894595A1; WO2014089632A1; US9789216B2; JP6239643B2; AU2013359955A1; EP2934120A1; US9872930B2; US20170368217A1

Abstract

一种消毒剂水溶液，其包含过氧乙酸和诸如聚氧乙烯烷基醚磷酸酯、(聚乙二醇对-(1，1，3，3一四甲基丁基)-苯基醚)或椰油酰胺丙基胺氧化物的表面活性剂。优选地用pH调节剂调节所述溶液以提供在5-8范围内的pH，所述pH调节剂是诸如磷酸盐缓冲剂；氢氧化物；碳酸盐；碳酸氢盐；碳酸盐和氢氧化物的组合；或碳酸盐和碳酸氢盐的组合。

Description

协同消毒增强

技术领域

本发明涉及组合物，其适合用于消毒或灭菌可能被细菌、真菌、病毒、真菌或细菌孢子、朊病毒等感染的器械、暴露表面或空间。

背景

在整个说明书中对现有技术的任何讨论决不应当被视作承认这样的现有技术是广泛已知的或形成本领域中的普通一般知识的组成部分。

背景技术

“灭菌”已经被定义为破坏所有微生物、孢子和它们的致病产物的过程。为了提供合适的无菌度保证水平，通常需要这样的病原体的量减少6个对数。“消毒”是一个类似的过程，差异在于，它产生的杀生物作用程度较小，特别是对于细菌孢子。消毒因而比灭菌更容易实现。

杀菌剂或消毒剂通常是液体，且可以以多种方式应用于需要消毒或灭菌的物品。近年来，使用气体或气溶胶分配技术来分配杀菌剂或消毒剂已经广为流传。气体或气溶胶方法是特别有吸引力的，因为它们会减少使用的液体杀菌剂或消毒剂的量。使用微小体积液体的主要益处是，有时可以消除冲洗步骤，且与使用所谓浸泡浴相比，干燥时间经常显著缩短。该缩短的周期时间会减少任何给定器械的周转时间，这又转化为在器械中占用远远更少的基建投资。

气体或气溶胶方法也倾向于在密闭系统中进行，这意味着，与将工作人员暴露于大体积的开放杀菌剂或消毒剂溶液的常规方法相比也增强了操作人员安全性。

基于气溶胶的方案(其中通过散装液体的超声处理进行雾化)是已知的，且是使用微小体积的杀菌剂实现高灭菌效能的特别好的方式。

近年来，微生物的数目、品种和抗性水平已经显著增加，其已经被鉴别为在医院和医疗环境中是特别有问题的。过氧化氢或过氧乙酸作为消毒剂的应用在此时已经变成非常优选的。在二十世纪九十年代之前，这些过氧化物被认为是太不稳定的和危险的从而不能使用。

过氧乙酸对微生物是特别有效的。它是一种在合适的条件下对革兰氏阴性细菌和革兰氏阳性细菌、真菌和酵母和病毒有效的非常广谱的杀菌剂。它也被认为是杀孢子的。它在低浓度是有效的，且它甚至在有相对较高有机负荷的存在下保持非常有效。过氧乙酸的分解产物(即乙酸、水和氧)也是环境友好的。

过氧乙酸比过氧化氢有利，因为不象过氧化氢那样，它不会被微生物的过氧化氢酶或过氧化物酶灭活。也几乎不存在或根本不存在微生物对过氧乙酸的驯化。

过氧乙酸水溶液是商购可得的。如以下方程式所示的，过氧乙酸典型地以过氧化氢和乙酸的平衡水性混合物的形式存在：

这样的商购可得的过氧乙酸溶液的一个例子是得自Solvay的Proxitan，其含有大约5％过氧乙酸、7.5％乙酸和24％H₂O₂。这些量代表了在这样的平衡混合物中发现的比率，即过氧乙酸∶乙酸∶过氧化氢的比率为1∶1.5∶5。

过氧乙酸溶液是非常酸性的和高度腐蚀性的。当在灭菌领域中使用这些时，经常必须加入缓冲组分来降低pH以减轻腐蚀和产生通常生理上更加可接受的pH。为此目的典型地使用磷酸盐缓冲剂。

本发明的目的是，克服或改善现有技术的至少一个缺点，或提供一种有用的替代方案。

发明内容

根据第一方面，本发明提供了一种消毒剂水溶液，其包含：

过氧乙酸；和

表面活性剂。

除非上下文另外清楚地要求，否则贯穿说明书和权利要求书，词语“包含”、“包括”等要以与排它或穷尽含义相反的包含含义来解释；也就是说，具有“包括、但不限于”的含义。

根据第二方面，本发明提供了一种消毒剂水溶液，其包含：

过氧乙酸；

表面活性剂；和

缓冲剂，以提供在5-8范围内的pH。

根据第三方面，本发明提供了一种消毒剂水溶液，其包含：

过氧乙酸；

过氧化氢；

表面活性剂；和

缓冲剂，以提供在5-8范围内的pH。

根据第四方面，本发明提供了一种增强的消毒剂水溶液，其包含：

过氧乙酸；

过氧化氢；

乙酸；

表面活性剂；和

缓冲剂，以提供在5-8范围内的pH。

优选地，过氧乙酸的浓度大于0.1重量％，尽管在备选实施方案中，它可以大于0.15重量％或大于0.2重量％。通常优选的是，过氧乙酸的量为0.10-0.30重量％。

优选地，在存在过氧化氢的情况下，过氧化氢∶过氧乙酸的比率是5∶1或更大，尽管在备选实施方案中，过氧化氢∶过氧乙酸的比率是10∶1或更大，15∶1或更大；或甚至30∶1或更大。

在一个优选的实施方案中，所述表面活性剂是胺氧化物。合适的胺氧化物的例子包括：椰油酰氨基丙胺氧化物(RCONH(CH₂)₃N(CH₂)₂→O)，其中R是椰油烷基；十二烷基二甲基胺氧化物(C₁₄H₃₁N→O)；((CH₂)₁₃(CH₂)₂N→O)；或((CH₂)_12-18(CH₂)₂N→O)。

在一个备选的优选实施方案中，所述表面活性剂是非离子型表面活性剂，诸如Triton X-100，(聚乙二醇对-(1，1，3，3-四甲基丁基)-苯基醚)或吐温-80(聚乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯)。

在一个备选的优选实施方案中，所述表面活性剂是阳离子表面活性剂。这包括季铵化合物诸如苯扎氯铵或十六烷基吡啶鎓溴化物。

在另一个备选的优选实施方案中，所述表面活性剂是基于磷酸酯的阴离子表面活性剂。这样的化合物包括聚氧乙烯烷基醚磷酸酯，诸如Croda以商品名Monafax M1214或Multitrope 1214销售的那些；磷酸酯(磷酸与链长度为C₁-C₂₂的脂族醇和/或链长度为C₂-C₂₂的脂族二元醇和/或脂族多元醇的单酯和/或二酯)，诸如得自Clariant的Hordaphos1306或Hordaphos MDGB，其分别为磷酸与丁醇和乙二醇的二酯；和Excellene T5NF，其为乙基己基磷酸酯和醇乙氧基化物磷酸酯钾盐的掺合物，可得自Whewell化学品生产商。

优选地，所述缓冲剂提供在6-7范围内的pH，最优选地在5.5-6.5之间。

优选地，用pH调节剂调节溶液以提供在5-8范围内的pH，所述pH调节剂选自由下列各项组成的组：磷酸盐缓冲剂；氢氧化物；碳酸盐；碳酸氢盐；碳酸盐和氢氧化物的组合；或碳酸盐和碳酸氢盐的组合。

优选地，用包含碳酸氢根阴离子和氢氧根阴离子或碳酸氢根阴离子和碳酸根阴离子的碳酸盐缓冲剂调节溶液。

所述消毒剂溶液还可以包含缓蚀剂，诸如苯并三唑或尿素。

所述消毒剂溶液可以优先地包含消泡剂。

根据第五方面，本发明提供了一种物品消毒方法，其包括使所述物品与根据前述方面的消毒剂水溶液接触。

优选地，所述方法在15-40℃的温度范围内进行，更优选20-35℃，最优选地在环境温度进行。

需要的时间优选地是达到对于所述物品的预期用途而言可接受的所得微生物负荷的时间。换而言之，本发明的消毒剂水溶液在室温达到微生物负荷下降6个log所需的时间优选地小于5分钟，或甚至更优选地小于4分钟。

本发明适用于放置在小消毒室、生物安全柜、分离器、手套箱、培养箱、材料气压过渡舱等中的器械和物品的消毒或灭菌两者。本发明也可适用于食品容器等和制造机器的消毒或灭菌，并且也可适用于非常大空间的消毒。

具体实施方式

通过将乙酸加入至过氧化剂诸如过氧化氢或过氧盐中生成过氧乙酸。最常见的和廉价的用于生成过氧乙酸的方法是，使用乙酸和过氧化氢水溶液的组合，在该情况下，过氧乙酸与许多其它物质达到平衡，如下所示：

如提及的，在这样的平衡混合物中发现的天然比率典型地提供1∶1.5∶5的过氧乙酸∶乙酸∶过氧化氢比率。也就是说，在这样的体系中活性消毒剂物质、过氧乙酸和过氧化氢的比率典型地是约1∶5。

还可以由固体过氧化物前体(诸如过硼酸钠、过碳酸钠、过氧化碳酰胺(过氧化氢脲)或氟化钾过氧溶剂合物)与乙酸组合以生成过氧乙酸来产生过氧乙酸。尽管比乙酸/过氧化氢方式稍微更昂贵，但这些过氧乙酸源被视作合乎需要的，因为它们不包含大量过氧化氢，所述过氧化氢被视作效力比过氧乙酸更低的杀生物剂。

在某些情况下，固体过氧化物前体可以与过氧化氢/乙酸体系组合使用。

不论如何生产它，过氧乙酸的pH是非常低的，约2.8。如此低的pH意味着，它是高腐蚀性的。如此低的pH也与要用于与患者亲密接触的体系是根本不相容的。这意味着，为了要在敏感的医疗器械中使用，通常需要用pH调节剂(诸如碱性试剂或缓冲剂)控制pH。与人接触具有最大相容性、产生最小腐蚀的理想pH范围是约pH 5.5至pH 7，更具体地是约pH 5.5至pH 6.5。

磷酸盐缓冲剂可以用于控制过氧乙酸体系的pH。但是，其它常见的碱，诸如氢氧化物或碳酸盐，也已经被用于调节过氧乙酸的pH。

在包含碳酸氢根阴离子和氢氧根阴离子的缓冲液中，碳酸氢根_∶氢氧根的摩尔比是约0.9∶1至约1.1∶1，更优选约1∶1。在优选的钠盐形式中，碳酸氢根∶氢氧根的重量：重量比是约2.5∶1至2∶1，更优选约2.3∶1，或碳酸根∶氢氧根的比率是约2.9∶1至2.4∶1，更优选约2.65∶1。

在包含碳酸氢根阴离子和碳酸根阴离子的缓冲液中，碳酸氢根∶碳酸根的摩尔比是约0.15∶1至约0.25∶1，更优选约0.18∶1。在优选的钠盐形式中，碳酸氢根∶碳酸根的重量：重量比是约0.1∶1至约0.2∶1，更优选约0.14∶1。

尽管使用术语“缓冲剂”，重要的是理解，所述组分不需要形成真实的缓冲液体系——重要的考虑因素是在最终的工作溶液中将过氧乙酸调至6.3-6.8的pH。已经发现，最有利地将缓冲剂以保持pH在5.5-7之间、且如果可能的话在约6-6.5的量加入。

令人惊奇地，本发明的申请人已经发现，表面活性剂的存在会增强过氧乙酸的杀生物活性，甚至增强针对孢子的杀生物活性。甚至在非常低的浓度下也是如此。还观察到该效应发生在被调至生理pH的溶液中。

惊人的是，表面活性剂的存在还可以增加这样的消毒剂溶液的杀生物效力。

针对枯草芽孢杆菌(B.subtilis.)测试了向经缓冲的过乙酸中加入宽范围的表面活性剂的效应。

测试的胺氧化物表面活性剂包括椰油酰氨基丙胺氧化物(RCONH(CH₂)₃N(CH₂)₂→O)，其中R是椰油烷基；十二烷基二甲基胺氧化物(C₁₄H₃₁N→O)；((CH₂)₁₃(CH₂)₂N→O)；或((CH₂)_12-18(CH₂)₂N→O)。

测试的非离子型表面活性剂包括Triton X-100、(聚乙二醇对-(1，1，3，3-四甲基丁基)-苯基醚)或吐温-80(聚乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯)。

测试的阳离子表面活性剂包括季铵化合物诸如苯扎氯铵或十六烷基吡啶鎓溴化物。

测试的基于磷酸酯的阴离子表面活性剂包括聚氧乙烯烷基醚磷酸酯，诸如由Croda以商品名Monafax M1214或Multitrope 1214销售的那些；磷酸酯(磷酸与链长度为C₁-C₂₂的脂族醇和/或链长度为C₂-C₂₂的脂族二元醇和/或脂族多元醇的单酯和/或二酯)，诸如得自Clariant的Hordaphos 1306或Hordaphos MDGB，其分别为磷酸与丁醇和乙二醇的二酯；和Excellene T5NF，其为乙基己基磷酸酯和醇乙氧基化物磷酸酯钾盐的掺合物，可得自Whewell化学品生产商。

主要、但并非在每种情况下与磷酸盐缓冲剂组合地测试了表面活性剂。过乙酸的确切浓度、pH和枯草芽孢杆菌的原始群体在测试的表面活性剂的整个范围内没有进行标准化，所以不可能阐述量化的相对效能。但是，针对适当的对照系统(差别仅在于没有表面活性剂存在)测试了每种表面活性剂，所以可能结论性地说明在每种情况下，当加入表面活性剂时观察到增加的效力。研究的结果没有经过优化。

产生改善的性能的一类特别优选的表面活性剂是基于磷酸酯的阴离子表面活性剂，特别是聚氧乙烯烷基醚磷酸酯，诸如由Croda以商品名Monafax M1214或Multitrope 1214销售的那些。进一步研究了这类化合物的结果，并显示在下面的实施例中。

实施例

测试方法

在下面采用和描述的测试方法是在本发明中用来确定生物负荷的所有测试方法学的代表。

在室温针对适当生物体的孢子测试了工作溶液。培养基是TSB+1％硫代硫酸钠+10％吐温80+1ml过氧化氢酶。

测试方法包括，取9ml样品，并加入1ml培养物(含有5％马血清)，然后如果必要的话在期望的温度温育。然后在每个时间点取出1ml经温育的样品，并用9ml中和剂中和。将得到的物质用盐水稀释，铺板，并将板在37℃温育48小时。然后能够以log下降的方式表达结果。如在本领域中常见的，log下降是log₁₀下降。4个log下降是指1/10⁴的生物体存活，5个log下降对应于1/10⁵的生物体存活，诸如此类。高水平消毒被广泛地定义，且被理解为6个log或更大的下降，也就是说，不超过1/1,000,000的微生物在该过程中存活。

结果

表1显示了通过将表面活性剂加入至pH受控的过乙酸水溶液(0.2％)中实现的针对枯草芽孢杆菌孢子的杀生物作用，所述过乙酸水溶液也含有乙酸和过氧化氢。可以看出，表面活性剂的加入对溶液的pH仅具有非常微小的影响，仅使它改变了约0.0-0.5个pH单位。

但是，对杀生物效力的影响是非常惊人的。仅0.25％表面活性剂的加入导致1-1.6个log₁₀的杀生物效力增加，也就是说，表面活性剂使过乙酸的效力增加了10至约40倍。

表2解释了与表1中的那些类似的实验，例外是，将过氧乙酸的重量％降低至0.1％。0.30％的表面活性剂不会对混合物的pH产生任何不良作用。

但是，对杀生物效力的影响仍然是非常显著的。0.30％表面活性剂的加入导致0.4-0.9个log₁₀的杀生物效力增加，也就是说，表面活性剂使过乙酸的效力增加了3至约8倍。

表3显示了通过将表面活性剂加入至pH受控的过乙酸水溶液(0.05％)中得到的针对白色念珠菌(Candida albicans)孢子的杀生物作用，所述过乙酸水溶液还含有乙酸和过氧化氢。可以看出，表面活性剂的加入对溶液的pH仅具有非常微小的影响，仅使它改变了约0.0-0.5个pH单位。

对杀生物效力的影响还是非常惊人的。仅0.23％表面活性剂的加入导致0.7至1.6个log₁₀的杀生物效力增加，也就是说，表面活性剂使过乙酸的效力增加了5至约40倍。

表4显示了通过将表面活性剂加入至pH受控的过乙酸水溶液(0.2％)中得到的针对黑曲霉(Aspergillus niger)的杀真菌作用，所述过乙酸水溶液也含有乙酸和过氧化氢。可以看出，表面活性剂的加入对溶液的pH仅具有非常微小的影响。

但是，对杀真菌效力的影响是非常惊人的。仅0.30％表面活性剂的加入导致0.5至0.9个log₁₀的杀生物效力增加，也就是说，表面活性剂使过乙酸的效力增加了3至约8倍。

总之，通过表面活性剂的加入实现了过氧乙酸效力的惊人增加。众所周知表面活性剂本身不具有任何显著的杀生物活性。

Claims

1.一种消毒剂水溶液，其包含：

过氧乙酸；

和

表面活性剂。

2.根据权利要求1所述的消毒剂水溶液，所述溶液包含：

过氧乙酸；

表面活性剂；并且

其中调节所述溶液以提供在5-8范围内的pH。

3.根据权利要求1或权利要求2所述的消毒剂水溶液，所述溶液包含：

过氧乙酸；

过氧化氢；

表面活性剂；并且

其中调节所述溶液以提供在5-8范围内的pH。

4.根据权利要求1-3中的任一项所述的消毒剂水溶液，所述溶液包含：

过氧乙酸；

过氧化氢；

乙酸；

表面活性剂；并且

其中调节所述溶液以提供在5-8范围内的pH。

5.根据权利要求1-4中的任一项所述的消毒剂水溶液，其中调节所述溶液以提供在6-7范围内的pH。

6.根据权利要求1-5中的任一项所述的消毒剂水溶液，其中用pH调节剂调节所述溶液以提供在5-8范围内的pH，所述pH调节剂选自由下列各项组成的组：磷酸盐缓冲剂；氢氧化物；碳酸盐；碳酸氢盐；碳酸盐和氢氧化物的组合；或碳酸盐和碳酸氢盐的组合。

7.根据前述权利要求中的任一项所述的消毒剂水溶液，其中所述过氧乙酸的浓度大于0.1重量％。

8.根据前述权利要求中的任一项所述的消毒剂水溶液，其中所述过氧乙酸的浓度大于0.2重量％。

9.根据前述权利要求中的任一项所述的消毒剂水溶液，其中所述过氧乙酸的浓度是0.10-0.30重量％。

10.根据权利要求3-9中的任一项所述的消毒剂水溶液，其中过氧化氢∶过氧乙酸的比率是5∶1或更大。

11.根据权利要求3-10中的任一项所述的消毒剂水溶液，其中过氧化氢∶过氧乙酸的比率是10∶1或更大。

12.根据权利要求3-11中的任一项所述的消毒剂水溶液，其中过氧化氢∶过氧乙酸的比率是15∶1或更大。

13.根据权利要求3-12中的任一项所述的消毒剂水溶液，其中过氧化氢∶过氧乙酸的比率是30∶1或更大。

14.根据前述权利要求中的任一项所述的消毒剂水溶液，其中所述表面活性剂是非离子型表面活性剂。

15.根据前述权利要求中的任一项所述的消毒剂水溶液，其中所述表面活性剂选自由下列各项组成的组：聚氧乙烯烷基醚磷酸酯、(聚乙二醇对-(1，1，3，3-四甲基丁基)-苯基醚)和椰油酰胺丙基胺氧化物。

16.根据权利要求14所述的消毒剂水溶液，其中所述非离子型表面活性剂是聚氧乙烯烷基醚磷酸酯。

17.根据前述权利要求中的任一项所述的消毒剂水溶液，所述溶液包括缓蚀剂。

18.根据权利要求17所述的消毒剂水溶液，其中所述缓蚀剂是苯并三唑。

19.根据前述权利要求中的任一项所述的消毒剂水溶液，所述溶液包括消泡剂。

20.一种物品消毒方法，其包括，使物品与根据前述权利要求中的任一项所述的消毒剂水溶液接触。

21.根据权利要求20所述的方法，其中，所述方法在15-40℃的温度范围内进行。

22.根据权利要求20或21所述的方法，其中，所述方法在20-35℃的温度范围内进行。

23.根据权利要求20所述的方法，其中，所述方法在环境温度进行。