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CN104903725A - 肺中的细菌负荷位置的确定 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及确定受试者肺中的细菌负荷的位置的方法。

Description

肺中的细菌负荷位置的确定
与相关申请的交叉引用
本申请要求2012年12月12日提交的美国临时申请号61/736,239的利益，所述临时申请的全部内容通过参考并入本文。
技术领域
本发明涉及受试者的肺中细菌负荷的存在和位置的检测方法。
背景技术
细菌天然存在于肺中，并且如果细菌负荷保持低水平，这些细菌将不会不利地影响正常的呼吸功能。细菌的存在被称为定植而不是感染。当上气道中细菌负荷增加时，它仍可能定植，并且通常不危及生命，但是增加的定植可能是感染的先兆，因此在严重感染发生之前，可以开始采取措施以降低定植。增加的定植可以使用非侵入性方法，例如通过增加气道清理或通过给药口服或吸入广谱抗生素来治疗。
在肺的下气道更深处，细菌较不常见。下气道中细菌负荷的增加通常与感染相关，其中细菌具有更高侵袭性。下气路(“下呼吸道”)中细菌负荷的增加可能危及生命，引起感染例如肺炎。下气路中细菌负荷的增加需要更具侵入性的治疗方法，例如静脉内广谱抗生素。
可以确定增加的细菌负荷是在上呼吸道还是下呼吸道中的快速测试，将有助于确定适合的治疗方法。
发明概述
本发明涉及用于确定受试者的呼吸系统中细菌负荷存在或不存在及其位置的方法，所述方法包括：向所述受试者给药有效量的在细菌代谢后产生13CO2的13C同位素标记的化合物；从所述受试者收集多个呼出气样品；至少一个所述样品包含来自于所述受试者的上呼吸道的呼气；并且至少一个所述样品包含来自于所述受试者的下呼吸道的呼气；将至少一些所述样品导向检测装置的样品室；评估在所述至少一些样品的每个样品中存在的13CO2与12CO2的同位素比率；以及将由此确定的同位素比率与收集所述被导向样品室的样品的呼吸系统中的位置相关联。
附图简述
图1是按照本发明的某些实施方式使用的示例性激光吸收装置的平面视图。
图2示出了优选的跳跃扫描方法。
示例性实施方式的详细描述
确定受试者是否具有肺部细菌感染的方法以前已被描述。这些方法包括例如向受试者给药在细菌代谢后产生13CO2的13C同位素标记的化合物。然后收集呼出气的样品并对其进行分析，以确定样品中存在的13CO2与12CO2的同位素比率。与对照样品相比，呼出气样品中13CO2与12CO2的同位素比率提高，指示了肺部细菌感染。参见例如美国临时申请号61/715,992和U.S.7,771,857。
然而，这些现有方法不提供关于肺中感染位置的任何信息。那些方法也不能在定植和感染之间做出区分。本发明涉及用于确定肺中增加的细菌负荷的位置的方法。使用本发明的方法，可以检测能够将本发明的13C同位素标记的化合物转变成13CO2的任何细菌。这样的细菌的实例包括铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis)、鲍氏不动杆菌(Acenitobacter baumannii)、肺炎克雷伯氏杆菌(Klebsiella pneumonia)、土拉热弗朗西丝氏菌(Francisellatularenis)、奇异变形杆菌(Proteus mirabilis)和曲霉属物种(Aspergillusspecies)。
来自于受试者的整个呼出气样品包括来自于上气道和下气道两者的空气。来自于下气道的空气与来自于上气道的空气相比具有更高的二氧化碳浓度。一般理解，来自于健康成年人的下气道的空气具有约40mm Hg的CO2压力。John F.Murray，《正常肺脏》(The NormalLung)，第二版，W.B.Saunders Company,Philadelphia 1986，184页。来自于上气道的空气一般具有低于1mm Hg的CO2压力。同上。因此，本领域技术人员可以通过确定CO2浓度来确定呼出气样品是来自于上气道还是下气道。具有较高CO2浓度的样品来自于下气道，而具有较低CO2浓度的样品来自于上气道。
“二氧化碳描记术”在本领域中是指监测呼吸气体中二氧化碳的浓度或分压。用于执行这种监测的装置和方法对于本领域技术人员来说是已知的。参见例如U.S.3,830,630、U.S.7,122,154和Schubert J.K.等，“在机械通气患者中肺泡气体的CO2控制的取样”(CO2-controlledsampling of alveolar gas in mechanically ventilated patients)，J.Appl.Physiol.(1985).2001Feb；90(2):486-92。
也可以使用主动压力感应来确定呼出气源自于肺中何处。参见例如WO 2008/060165、U.S.7,547,285。或者，可以使用被动压力感应来引导和分离来自于上呼吸道和下呼吸道的样品。参见例如Bio-VOCTM呼吸取样器(Markes International Limited,United Kingdom)、U.S.3,734,692、WO 1994/018885、WO 2003/049595和WO 2004/032727。
呼出气样品的来源的确定，也可以通过测量呼气样品的温度来实现。参见例如U.S.4,248,245。或者，使用本领域中已知的经胸电阻抗法来监测呼出气。
在本领域中还已了解，在整个呼出气中，首先呼出的样品将来自于上气道，而在较晚时间呼出的样品将来自于下气道。因此，专业技术人员可以将呼出气样品的位置与收集样品的时间在整个呼气过程中的时间点相关联。
本发明的方法包括向受试者给药有效量的在细菌代谢后产生13CO2的13C同位素标记的化合物。这样的化合物的示例性实例包括同位素标记的脲、同位素标记的甘氨酸、同位素标记的瓜氨酸或其混合物。13C同位素标记的化合物的给药可以通过任何已知手段来实现。优选的给药方法包括吸入和摄食。通过注射即肌肉内、皮下、腹膜和真皮内注射给药，也在本发明的范围之内。
在本发明的某些实施方式中，将13C同位素标记的化合物给药到呼吸道的特定区域。例如，在某些实施方式中，将13C同位素标记的化合物递送到肺的下部区域，即肺泡区域。在某些实施方式中，将13C同位素标记的化合物递送到肺的上部区域。在其他实施方式中，将13C同位素标记的化合物递送到肺的支气管区域。在又一些实施方式中，将13C同位素标记的化合物递送到肺的外周区域。用于将化合物定向递送到呼吸道的特定区域的方法和装置在本领域中是已知的。参见例如U.S.8,534,277。
在本发明的范围内，可以在给药13C同位素标记的化合物之前从受试者收集一个或多个呼出气样品。这样的样品可以在本发明的方法中用作对照样品。或者，对照样品可以包括在尚未给药13C同位素标记的化合物的群体的呼出气中存在的13CO2与12CO2的同位素比率。
在给药13C同位素标记的化合物后适合的时间段后，从受试者收集多个呼出气样品。“适合的时间段”是指化合物被细菌转变成二氧化碳所需的时间长度。优选地，在给药后不超过40-70分钟后收集样品。
在某些实施方式中，可以评估受试者完成基本上完整的呼气所需的时间。也可以评估受试者的呼吸模式。这些评估可用于例如确定在呼气期间用于取样的预选时间段。
可以将样品收集在适合于容纳呼出气样品的任何容器中，例如袋子或小瓶。也可以通过使用适合的吹嘴将样品直接呼出到装置中。也可以通过使用来自于其他呼吸设备例如呼吸机上的适合端口的鼻插管进行收集，将样品直接呼出到检测装置的样品室中。
至少一个呼出气样品来自于受试者的上呼吸道，并且至少一个呼出气样品来自于受试者的下呼吸道。专业技术人员可以通过确定样品的相对二氧化碳浓度来鉴定呼出气样品的来源。较高的二氧化碳浓度指示了源自于下气道的样品。较低的二氧化碳浓度指示了源自于上气道的样品。
或者，专业技术人员可以将呼出气样品的来源与样品收集的时间点相关联。在整个呼气开始时或附近收集的样品源自于上气道。在整个呼气结束时或附近收集的样品源自于下气道。
呼出气的来源也可以使用本领域中已知的任何方法来确定，例如二氧化碳描记术、主动压力感应、被动压力感应、温度感应和经胸电阻抗。
对样品进行分析以确定样品中13CO2与12CO2的同位素比率。对于给定的时间段来说或直至活性水平的确定达到预设准确度，优选地取样至少大部分呼出气，最优选地取样每个呼出气。通过将样品的同位素比率与样品来源相关联，专业技术人员可以确定存在或不存在细菌负荷的增加，以及所述增加是在上气道还是下气道中。
将样品导向检测装置的样品室。开动检测装置的激光光源以发射一对或多对波长2054.37和2052.42、2054.96和2051.67或2760.53和2760.08纳米。将由此开动的激光引导通过样品室中的样品，以使这样的波长射到检测器上。然后可以确定样品中存在的13CO2与12CO2的同位素比率。
可以产生显示测试受试者的呼气中13CO2与12CO2的比率随时间变化的图或曲线。显示了13CO2与12CO2的比率随时间增加的曲线，证实了存在细菌感染。
将13CO2与12CO2的浓度或量(比率)与健康受试者中13CO2与12CO2的标准浓度(比率)进行比较，并方便地产生曲线。从所述曲线，可以直接确定或诊断存在或不存在增加的细菌负荷。用于将输出比率与从健康受试者预期的比率进行比较的其他方法，也可以使用。
在示例性实施方式中，可以将曲线拟合于这些测量的浓度，然后优选地通过确定曲线的上升速率进行分析。这样的分析(上升速率)指示了受试者中细菌负荷的活性水平，其可用于诊断受试者中细菌负荷的存在和程度。这同一种方法经过修改，可用于确定疗法的有效性以及感染或定植的抑制和/或治愈的预后。
在本发明的范围内，包括通过将在给药13C-同位素标记的化合物后获得的呼出气样品中13CO2与12CO2的同位素比率与给药13C-同位素标记的化合物之前从所述受试者获得的呼出气样品中13CO2与12CO2的同位素比率进行比较，来检测受试者中存在或不存在细菌负荷的方法。
在本发明的范围内，在吸入13C-同位素标记的化合物后获得的呼出气样品中13CO2与12CO2的比率与在吸入13C-同位素标记的化合物之前从所述受试者获得的呼出气样品中13CO2与12CO2的同位素比率相比的提高，指示了细菌负荷的存在。如果所述样品源自于上气道，则在上气道中可能存在定植。如果所述样品源自于下气道，则在下气道中可能存在感染。
一旦确定了增加的细菌负荷是在上气道还是下气道中，则可以启动适合的疗法。例如，如果增加的细菌负荷是在上气道中，则可以在受试者的呼吸道中启动增加的气道清理。也可以给药口服或吸入抗生素或其他适合的治疗药剂。
如果增加的细菌负荷是在下气道中，可以考虑更具侵入性的治疗。这样的治疗可以包括例如给药治疗药剂。这样的药剂包括例如抗生素如静脉内广谱抗生素。
可用于本发明的检测装置将包含样品室，呼气样品可以被导入其中。这些装置还将包含激光光源，其被开动以发射一对或多对波长2054.37和2052.42、2054.96和2051.67或2760.53和2760.08纳米。这些装置还将包含用于检测所述一对或多对波长的检测器。
可用于本发明的检测装置可以包含小的、极低功率的近红外二极管激光器，以获得具有高度准确性和灵敏度的野外便携式电池运行的δ13CO2测量仪器。这些装置和使用它们的方法可用于确定具有或怀疑具有细菌定植或感染的受试者的呼出气样品中的δ13CO2。
优选的检测装置将分析呼出的二氧化碳样品中的碳同位素比率而不受温度变化的不利影响。测量二氧化碳同位素比率的准确性和精确度，可以受到二氧化碳基态总数变化的影响。样品中同位素差异的来源可能是多种多样的，并且不是本发明的主题。相反，已认识到确定同位素比率的值是内在重要且在商业上有用的。
光吸收光谱术是基于公知的Beer-Lambert定律。通过测量由光束被气体样品的光吸收所造成的激光光束强度I0的变化，来确定气体浓度。如果使用样品池进行分析，使得光束的通路长度和测量装置的固有特征恒定，则吸收测量允许计算气体的数量密度n或气体浓度。
气相二极管激光吸收测量法查询气体分子的各个吸收线。这些吸收线对应于气体分子例如二氧化碳通过吸收光的光子从基态能态向更高的激发能态的跃迁。在降低的样品气体压力下，这些线通常十分狭窄，从而允许在其他背景气体例如水蒸气存在下选择性地检测气体。由于12C与13C之间的质量差异，CO2的同位素具有相对于彼此出现在迁移的波长处的独特吸收线。
吸收测量法受到气体温度影响，并且这种温度敏感性的量级随着吸收线的选择和光跃迁的总基态能量而变。在室温下的一群分子分布在许多离散的分子能态上，其总能量随着分子旋转和振动的速度而变。也就是说，按照玻尔兹曼分布，基态分子群体分布在离散的旋转和振动能态周围。
Δδ13CO2的温度依赖性可以影响基于二氧化碳的同位素测量的二极管激光器的长期稳定性和灵敏度。[参考文献2-6]具有近似相等的基态能量的13CO2和12CO2吸收线可用于获得同位素比率测量法的相对温度不灵敏度。
已显示，垂直空腔表面发射激光器(VCSEL)获得10至15cm-1的扫描范围。它们已被用于产生坚固的高精度野外仪器，其实例为由Southwest Sciences,Inc制造的激光湿度计和由Southern Cross Company制造的手持式甲烷泄漏检测器。因此，对于在本发明中使用的某些装置来说，可以使用VCSEL，其可以在所需光谱波长范围内，在总体试验装置的背景中以有用的扫描速率进行扫描，以便提供本发明的一些或所有所需益处。在某些实施方式中，VCSEL装置引起在约10cm-1的范围内以千赫兹或更高的扫描速率扫描。
适合的激光源也可以从多个、通常为一对激光发射器形成。这样的发射器可以被制造成在波长对的优选波长之一处发射。可用于本发明的VCSEL装置可以从德国的Vertilas GmbH订购，并且也可以由激光发射器的其他来源制造。
已经鉴定了13CO2和12CO2的光谱线对，其每对具有近零的基态能量差、小于12cm-1的线分离，并且基本上没有水干扰。现在已发现，这些线对在确定气体样品中13CO2/12CO2的同位素比率中非常有用。使用这些对的测量的温度依赖性理想地比较低。
下面的光谱线对在分析呼出气样品中，在气体池中使用VCSEL进行二氧化碳同位素吸收测量中非常有用：
12CO2波长(nm) 13CO2波长(nm)
2054.37 2052.42
2054.96 2051.67
2760.53 2760.08
应该认识到，在上面的线对中鉴定到的波长是标称的，并且从列出值的一些变动可能是有用的。就此而言，应该理解，有用的波长将是足够接近所叙述的值，以便提供本发明的一个或多个益处的波长。因此，这样的波长将赋予提高的准确度、提高的温度稳定性或本文中提出的对于CO2同位素比率的测量来说理想的另一种性质。一般来说，优选的波长将在所叙述的值的0.5纳米之内。
除了以所需波长运行的激光光源之外，可用于本发明的装置包括用于容纳气体样品的样品容器，所述容器被构造成利用镜子提供通过样品的相对长的光径。包含一个或多个信号检测器，此外还包含用于控制激光并用于收集和操控来自于一个或多个检测器的输出信号的控制电路。有助于样品收集、样品制备、数据解读和显示等的其他设备，也可以包含在本发明提供的系统和工具箱中。所有这样的部件优选地足够坚固耐用，以便允许在实验室外以及甚至在手持背景下部署装置。
本发明的装置也可用于系统或工具箱中。系统或工具箱的部件可以包括样品收集容器例如气密袋子，优选为以注入端口、注射器和有助于样品收集和向装置的样品室转移的其他物品为特征的气密袋子。取决于待取样的气体的来源，这样的样品收集元件可以采取不同的构造。因此，其可例如用于收集受试者的呼气，例如当取样来自于受试者的胃的顶部空间气体时。
具有适合于在本发明的某些实施方式中使用的通用元件排列方式的便携式装置和系统是已知的。例如，由Southern Cross Corp.销售的’96Hawk手持式甲烷泄漏检测器系统，提供样品容器、镜子组件、电源、样品操控和可以被改造以适用于本发明的其他部件。然而，这样的系统原本并不适合于这样的应用。因此，必须实现能够扫描必需的光谱线对并具有有效的频率、稳定性和准确性的二极管激光源的供应。同样地，用于以所需的准确度探测所选线对中的光吸收的检测器，以及数据收集、储存、操控和显示或报告装置和/或软件，也是需要的。
图1描绘了可用于本发明的一种装置的某些方面。描绘了一种CO2光吸收测量装置100，其包含二极管激光源、镜子114和气体样品室104。合在一起，它们与样品室内未示出的优选反射的表面联合，形成光径。有效长度比样品室的物理长度长许多倍的光径，允许增强激光被样品室中的气体样品的吸收。在方便的情况下，包含一个或多个气泵112以运输气体样品进出样品室，样品室同样可以提供有一个或多个压力计。优选地，还使用参比气体室106连同用于引导激光通过参比气体室106的镜子114。通过样品室和参比室的光径通往一个或多个检测器108，用于评估激光的强度。控制模块110中的一个或多个处理器，通过与参比室中的参比样品进行参比，确定入射激光被样品室中的样品吸收的量。这种确定可以通过装置在板的或其外部的常规固件软件来进行。优选地，提供电连接116，其能够将信号或处理过的数据从装置输出到外部显示器或数据收集和操控装置。根据某些优选实施方式，构成本发明的装置和系统的一些或所有元件以及它们执行的功能，在控制器的控制下运行。这样的仪器在板的或仪器外部的控制器，可以是通用目的的数字计算装置或特殊目的的数字或数字-模拟装置。通过控制器进行的控制可以是例如对用于激光、检测器、气体样品泵、处理器和其他部件的电力供应的控制。
在操作中，将怀疑含有二氧化碳的气体样品置于本发明的装置的样品室中。然后使一个或多个激光光源优选地通过往复途径穿越样品室，以便增加总光径长度并提高测量灵敏度。然后将光源导向一个或多个传感器并对传感器读数进行解读，以产生样品的波长吸收值。用于做出这种确定的方法在本领域中是公知的，并包括例如直接吸收光谱术、波长调制光谱术、光腔衰荡光谱术和其他可替选方案。通过比较具有每个所选波长对的光的吸收，二氧化碳样品中碳12和碳13同位素的值变得已知。必然地，可以计算它们的比率。对于本发明的某些优选实施方式来说，提供参比气体样品并对其进行照射、检测和信号解读。由此获得的数据被用于标准化从样品室的照射产生的数据。
装置的机械部分，包括通向一个或多个激光光源、检测器和任何数据储存、呈递和操控元件的电力供应，优选地在控制器的控制之下，不论它是数字还是模拟的。也可以使用或额外使用数字计算机。这样的计算机可以在板或通过控制接口连接。
优选地，根据本发明的光吸收的测定可以通过波长调制光谱技术(WMS)来实现。尽管WMS以前已被用于δ13CO2测量[17]，但对于目前已被确定用于二氧化碳中的同位素比率确定的线对来说，它从未被执行过。
对于在本发明中的使用来说，WMS比直接吸收光谱术更加优选，尽管如果需要，也可以使用直接测量。对于直接吸收测量来说，将激光器电流匀变，以便跨过气体吸收线重复地扫描波长输出，并将产生的光谱共平均。直接吸收光谱的分析包括在大的检测器信号上检测小的变化。对于非常低的浓度变化来说，这是成问题的。为了进行WMS，在二极管激光器电流匀变上叠加小的高频正弦调制。这种电流调制产生同样高频率下的激光波长的调制。靶气体的吸收将波长调制转变成入射到检测器上的激光强度的振幅调制，向检测器光电流增添AC分量。在调制频率的2倍处将检测器光电流解调制，即2f检测。这仅仅选择性地放大AC分量(零背景测量值)，并使测量值从近DC向激光噪音被降低的更高频率迁移。通过在足够高的频率(>10kHz)下进行信号检测，极大降低了光谱噪音，以避免激光输出功率的波动，即激光过量(1/f)噪音。在仔细优化的实验室设置中，WMS具有低至1×10-7的测量吸收，这接近检测器的噪音极限。然而，在紧凑的野外仪器中，背景人为假象通常将可检测的最小吸收αmin限制到1×10-5s-1/2。使用改进的缩放比例作为t1/2，通过在100至300秒的时间段中对2f信号进行更长时间的平均，可以提高αmin的值。
本文中描述的13CO2和12CO2吸收线对在气体样品中产生相对温度不敏感的δ13CO2同位素比率确定，并且被几条不需测量的吸收线分隔开。代替在每一对的两个目标峰之间连续地扫描激光波长，使电子装置以跳跃扫描的方式操作激光器。这被示出在图2中。激光器电流扫描被编程为具有不连续性，其将快速改变波长。优选地不使用跳跃后的前几个数据点，因为在电流跳跃后激光波长可能不立即稳定。在本发明中使用的VCSEL，即使使用四次电流跳跃也可以以这种方式运行，以便同时测量5条不同的吸收线而不过度降低灵敏度。
用于口服给药或吸入、即肺部给药的组合物在本文中另有描述。口服组合物包括粉剂或颗粒剂、在水或非水性介质中的悬液或溶液、袋剂、胶囊或片剂。增稠剂、稀释剂、调味剂、分散助剂、乳化剂或粘合剂，可能是合乎需要的。用于肺部给药的组合物包括可药用载体、添加剂或赋形剂以及推进剂和任选地溶剂和/或分散剂，以促进向受试者的肺部递送。
注射用无菌组合物可以按照本领域中已知的方法来制备。
尽管已参考大量实施方式和可替选方式对本发明进行了阐述，但本说明书不被当作限制。本发明仅仅通过其权利要求书来衡量。
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9.美国专利5,929,442
本文中引用的所有参考文献以其全部内容通过参考并入本文。

Claims (32)

1.一种用于确定受试者的呼吸系统中细菌负载存在或不存在及其位置的方法，所述方法包括：
a.向所述受试者给药有效量的在细菌代谢后产生13CO2的13C同位素标记的化合物；
b.从所述受试者收集多个呼出气样品；
i.至少一个所述样品包含来自于所述受试者的上呼吸道的呼气；并且
ii.至少一个所述样品包含来自于所述受试者的下呼吸道的呼气；
c.将至少一些所述样品导向检测装置的样品室；
d.评估所述至少一些样品的每个样品中存在的13CO2与12CO2的同位素比率；以及
e.将由此确定的同位素比率与收集所述被导向样品室的样品的呼吸系统中的位置相关联。
2.权利要求1的方法，其中所述至少一些被导向样品室的样品的同位素比率对于在收集相应样品的呼吸系统中的位置处细菌负荷存在或不存在是决定性的。
3.权利要求1的方法，其还包括：
a.开动所述检测装置的激光光源以发射一对或多对波长2054.37纳米和2052.42纳米；2054.96纳米和2051.67纳米；或2760.53纳米和2760.08纳米；以及
b.引导由此开动的激光通过所述样品室中的样品，以使这样的波长射到检测器上。
4.权利要求1的方法，其还包括将所述导向样品室的至少一个样品的同位素比率与对照样品的同位素比率进行比较，以执行所述确定。
5.权利要求4的方法，其中所述对照样品包含在给药所述13C同位素标记的化合物之前来自于所述受试者的至少一个呼出气样品。
6.权利要求4的方法，其中所述对照样品包括尚未给药所述13C同位素标记的化合物的群体的呼出气中存在的13CO2与12CO2的同位素比率。
7.权利要求1的方法，其中通过在所述受试者呼气期间，在预选的时间段中收集每个所述样品，来确定所述样品的位置。
8.权利要求7的方法，其中用于收集多个样品的时间段，在评估所述受试者的呼吸模式后确定。
9.权利要求8的方法，其中所述评估包括测量所述受试者完成基本上完整的呼气所需的时间。
10.权利要求1的方法，其中至少一些所述导向样品室的样品在呼吸系统中的位置，通过确定所述样品中所述受试者呼气中的总二氧化碳水平来确定。
11.权利要求1的方法，其中所述细菌负荷在肺中。
12.权利要求1的方法，其中所述13C同位素标记的化合物通过吸入给药。
13.权利要求1的方法，其中所述13C同位素标记的化合物通过摄食给药。
14.权利要求1的方法，其中所述13C同位素标记的化合物通过注射给药。
15.权利要求1的方法，所述确定是确定铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)、鲍氏不动杆菌(Acenitobacter baumannii)、肺炎克雷伯氏杆菌(Klebsiella pneumonia)、土拉热弗朗西丝氏菌(Francisella tularenis)、奇异变形杆菌(Proteusmirabilis)或曲霉(Aspergillus species)的细菌负荷的存在。
16.权利要求3的方法，其中所述装置还包含用于解读或呈现所述检测器收到的信号的处理器。
17.权利要求3的方法，其中所述装置还包含一个或多个电源、气泵、压力计、信号处理器和参比气体室。
18.权利要求3的方法，其中所述装置的激光光源使用波长调制光谱技术来扫描所述波长对。
19.权利要求3的方法，其中所述波长对是2054.37纳米和2052.42纳米。
20.权利要求3的方法，其中所述波长对是2051.67纳米和2054.96纳米。
21.权利要求3的方法，其中所述波长对是2760.53纳米和2760.08纳米。
22.权利要求3的方法，其中所述装置的激光光源包括一对激光发射器。
23.权利要求3的方法，其中所述装置的激光光源是垂直空腔表面发射激光器。
24.权利要求1的方法，其中所述13C同位素标记的化合物是同位素标记的脲、同位素标记的甘氨酸、同位素标记的瓜氨酸或其混合物。
25.权利要求1的方法，其中所述同位素标记的化合物是13C标记的脲。
26.权利要求1的方法，其中所述同位素标记的化合物是13C标记的脲与13C标记的甘氨酸的混合物。
27.权利要求1的方法，其还包括将所述13C-同位素标记的化合物给药后获得的被评估的呼出气样品中13CO2与12CO2的同位素比率，与所述13C-同位素标记的化合物给药之前从所述受试者获得的至少一个呼出气样品中13CO2与12CO2的同位素比率进行比较。
28.权利要求1的方法，其中在吸入所述13C-同位素标记的化合物之前所述导向样品室的至少一些样品中13CO2与12CO2的同位素比率与在吸入所述13C-同位素标记的化合物之前从所述受试者获得的至少一个呼出气样品中13CO2与12CO2的同位素比率相比的增加，指示在所述受试者的肺中存在细菌负荷。
29.权利要求1的方法，其中在吸入所述13C-同位素标记的化合物之前13CO2与12CO2的同位素比率与从所述受试者获得的来自于上呼吸道的至少一个呼出气样品中13CO2与12CO2的同位素比率相比的增加，指示在所述受试者的上呼吸道中存在细菌定植。
30.权利要求1的方法，其中在吸入所述13C-同位素标记的化合物之前13CO2与12CO2的同位素比率与从所述受试者获得的来自于下呼吸道的至少一个呼出气样品中13CO2与12CO2的同位素比率相比的增加，指示在所述受试者的下呼吸道中存在细菌感染。
31.权利要求29的方法，其还包括增加所述受试者的呼吸道中的气道清理的步骤。
32.权利要求29或30的方法，其还包括向所述受试者给药用于减少所述定植或感染的治疗药剂的步骤。
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