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CN104814935A - 包括索利那新的稳定药物组合物及其制备方法 - Google Patents

包括索利那新的稳定药物组合物及其制备方法 Download PDF

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CN104814935A CN201510050666.2A CN201510050666A CN104814935A CN 104814935 A CN104814935 A CN 104814935A CN 201510050666 A CN201510050666 A CN 201510050666A CN 104814935 A CN104814935 A CN 104814935A
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曹永大
柳春善
尹美永
崔河龙
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CJ CheilJedang Corp
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Abstract

本发明涉及索利那新制剂，其包含索利那新或其药学上可接受的盐、抗氧化剂和粘合剂，其通过直接压缩制备。与通过常规湿法制粒工艺制备的制剂相比，本发明的制剂可通过简化工艺如直接压缩制备，并且具有提高的含量均匀度、混合程度等，即使在通过高速制片制备制剂时。

Description

包括索利那新的稳定药物组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及包含索利那新(solifenacin)的稳定制剂及其制备方法。
背景技术
索利那新是由下列化学式1表示的化合物，并且被报道具有优异的选择性的抗毒蕈碱M3受体的拮抗作用。
[化学式1]
同时，虽然原料状态下的索利那新或其药学上可接受的盐可以是稳定的，但关于药物存在这样的问题：其由于在将其制备成最终产物的工艺中涉及的多种因素而随时间分解。作为代表性实例，琥珀酸索利那新的无定形形式在湿法制粒过程中生成，并且容易在短时间内氧化。具体地，主要降解产物(琥珀酸索利那新的氧化形式)已被报道是主要药物的分解问题的主要原因。也就是说，由于可能发生的药物不稳定问题，难以研发期望的制剂和工艺，该问题取决于各种工艺条件，如反应温度、pH、反应时间、混合顺序等、或在组合赋形剂、粘合剂、润滑剂等和与活性成分接触时取决于赋形剂的特征等发生的相互作用。
另外，索利那新或其药学上可接受的盐的内聚性使制剂工艺复杂。韩国专利申请公开号10-2007-0010132公开了优选通过湿法制粒工艺制备任何包含索利那新或其药学上可接受的盐的制剂，因为通过直接压缩难以保证索利那新或其药学上可接受的盐的含量均匀度，而且其趋于在压缩过程中粘附于冲压器。
因此，包含琥珀酸索利那新的市售商品制剂如是通过湿法制粒工艺制备的，并且已提出多种方法来提高这种制剂的稳定性。例如，韩国专利申请公开号10-2007-0010132公开了如下方法，作为防止含琥珀酸索利那新制剂中的药物的基于时间的分解的方法：控制制剂中的无定形形式的百分比至一定量或使其降低，从而防止基于时间的分解，或在制备期间控制制剂中包含的水含量、在制备后热处理和/或潮湿处理，从而降低无定形形式的含量。另外，上述韩国专利申请公开号10-2007-0010132公开，在制备包含索利那新或其盐的制剂时，可通过利用粘合剂如聚乙二醇(PEG)防止索利那新的无定形化，从而制备能够抑制基于时间的分解的制剂。
另外，韩国专利申请公开号10-2007-0098889公开，在制备包含索利那新或其药学上可接受的盐的颗粒状药物组合物时，可通过使用具有174℃或以下的Tg的粘合剂来确保主要组分的稳定性。
如上所述，由于作为原料的索利那新或其药学上可接受的盐的强内聚性及其在制备过程中的不稳定性，很难选择适当的制剂方法。此前提出的方法可提供一定程度的稳定性，但在湿法制粒工艺过程中颗粒中包含的水含量受制备过程中的不同条件如反应时间、混合顺序等影响，因此当此方法用于大规模生产时，通过调节水含量来控制无定形形式的百分比至一定量或使其降低来提高制剂稳定性的可能性极小。
另外，在通过湿法制粒方法制备制剂的情况下，主要组分总体上趋于呈现基于时间的分解——由于其与水或有机溶剂如醇的相互作用，和由于以去除溶剂为目的的热处理。
另外，通过选择和使用湿法制粒方法的具体粘合剂来防止索利那新的基于时间的分解的方法，由于湿法的不稳定性，也存在限制。具体地，聚氧化乙烯(polyethylene oxide)，其被提出作为粘合剂中的一种，与强氧化剂具有不相容性(药物赋形剂手册(Handbook ofPharmaceutical excipients)，第4版)，此外，在将乳糖或甘露醇与聚氧化乙烯混合时，药物的释放行为可在其储存寿命期间发生改变，因此2008年CRS会议期间DOW公司发行的出版物公开了其不相容性(韩国专利申请公开号10-2012-0093500)。因此，考虑到聚氧化乙烯限制主要赋形剂的可选择范围，不期望组合使用聚氧化乙烯。
因此，仍非常需要开发能够防止索利那新或其盐的基于时间的分解同时还提供工业生产环境中制备过程的简便控制的新制剂。
发明内容
技术问题
因此，本发明针对现有技术中存在的上述问题进行，并且本发明的目的是提供能够防止索利那新或其药学上可接受的盐的基于时间的分解同时还提供工业生产环境中制备过程的简便控制的制剂。
另外，本发明的另一目的是提供可通过直接压缩代替湿法制粒工艺制备的制剂及其制备方法。
技术方案
为实现以上目的，本发明提供包括索利那新或其药学上可接受的盐、抗氧化剂和粘合剂的索利那新制剂。
如本文所用，术语“索利那新”指代这样的化合物：化学名称为(1R，3’R)-3′-奎宁环基-1-苯基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉羧酸酯[IUPAC名称：1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基(1R)-1-苯基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸酯]，由下列化学式1表示。
[化学式1]
索利那新已被报道具有杰出的选择性的抗毒蕈碱M3受体拮抗作用，并且有效作为治疗剂用于预防和治疗尿路病如神经性尿频、神经原性膀胱、夜遗尿、不稳定膀胱、膀胱挛缩或慢性膀胱炎和呼吸系统疾病，如慢性阻塞性肺部疾病、慢性支气管炎、哮喘、鼻炎等。
另外，如本文所用，术语”药学上可接受的盐”指代酸加成盐，其带有无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等或有机酸如甲酸、乙酸、丙酸、乙二酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸、谷氨酸、等；或季铵盐。其中，索利那新的琥珀酸盐被期望作为商品药物，而且被优选，因为其可通过本发明在相当大程度上稳定化。
本发明涉及能够抑制索利那新或其药学上可接受的盐的基于时间的分解同时还提供工业生产环境中制备过程的简便控制的索利那新制剂。由于索利那新的高内聚性，常规湿法制粒方法已被应用，以确保含量均匀度，但湿法制粒方法不能从根本上解决由于索利那新对水的高敏感性造成的索利那新分解的问题。在这方面，本发明包括抗氧化剂和粘合剂作为索利那新制剂的构成组分，因此能够通过直接压缩代替湿法制粒方法确保含量均匀度，而且能够从根本上解决水敏感的索利那新的分解问题。
如本文所用，术语“抗氧化剂”指代抑制药物制剂中的索利那新分解的物质，并且具体地，可使用丁基羟基甲苯或丁基羟基苯甲醚。优选地，抗氧化剂的使用量相对于1重量份索利那新或其药学上可接受的盐为0.01重量份至0.04重量份。当该量小于0.01重量份时，索利那新的主要降解产物相对于作为活性成分的索利那新和降解产物的总量的量(在下文中被称为F1)不能保持在0.5％或更少的水平，而当其超过0.04重量份时，其可对人体有毒。
根据本发明的实施方式(实施例1至7)，在通过直接压缩制备制剂时，当制剂包括抗氧化剂以保持索利那新稳定性时，索利那新的降解产物显著减少。
如本文所用，术语“粘合剂”指代为索利那新制剂提供粘合力的物质，具体地，可使用羟丙基纤维素、树胶、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、低取代的羟丙基纤维素、淀粉、乳糖及其水合物、微晶纤维素和乙基纤维素。更优选地，可使用低取代的羟丙基纤维素。本发明使用的低取代的羟丙基纤维素(L-HPC)指代包含5％至16％羟基丙氧基的羟丙基纤维素。由于低取代的羟丙基纤维素的水不溶性，当其接触水溶液时，其趋于溶胀，从而在直接压缩方法过程中提供粘合力。另外，由于溶胀现象，预期其具有间接的崩解剂功能。另外，L-HPC取决于取代水平具有不同的颗粒尺寸，因此可选择具有期望的颗粒尺寸的L-HPC以在直接压缩方法中提供粘合力。
优选地，粘合剂的含量相对于1重量份的索利那新或其药学上可接受的盐为0.4重量份至10重量份。当粘合剂的含量小于0.4重量份时，制片过程中的粘合力过弱而不能实现压缩，或制备的产物可能具有低硬度，导致片剂在制备过程中断裂或严重损害其适销性的其他片剂缺陷，从而降低生产效率。另外，当粘合剂含量超过10重量份时，药物的体内溶解特征与市场上的商品片剂产物相比可能不符合生物等效性的要求，因此降低相应的含索利那新片剂的实用性。另外，粘合剂优选含量相对于1重量份的抗氧化剂为25重量份至300重量份。更优选地，粘合剂的含量相对于1重量份抗氧化剂为50重量份至200重量份。当粘合剂与抗氧化剂的含量比不在以上范围内时，不可保证索利那新的稳定性，或不可解决直接压缩方法的问题，例如，含量均匀度变化。
如上所述，添加抗氧化剂和粘合剂作为索利那新制剂的构成组分可防止相关物质或杂质的生成和允许通过直接压缩方法配制索利那新制剂，而且可提供等同于商品产物的溶解特征。
根据本发明的实施方式(实施例8至11)，包含抗氧化剂和粘合剂的索利那新制剂显示质量偏差明显减少，即使在通过直接压缩制备时。另外，根据本发明的实施方式(实施例12)，包含抗氧化剂和粘合剂的索利那新制剂显示类似于通过湿法制粒方法制备的制剂的水平的显著含量均匀性。由上确定，添加抗氧化剂和粘合剂作为索利那新制剂的构成成分可解决通过湿法制粒方法制备的常规索利那新制剂中存在的问题。
另外，索利那新制剂可进一步包括药学上可接受的崩解剂、润滑剂或包衣剂，只要其并入不会改变本发明的效果。包衣剂可在索利那新制剂的外表面上形成膜层，例如，遮光膜层、防潮膜层、糖膜层等。外膜层优选地由水溶性材料形成。形成水溶性膜层的材料的实例可包括羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯醇(Colorcon，USA)、及其混合物，但不限于此。
另外，考虑到索利那新或其药学上可接受的盐的药学上可接受的每日剂量，索利那新制剂中包含的索利那新或其药学上可接受的盐量可以为0.01mg至100mg，优选0.5mg至50mg，更优选0.5mg至20mg，最优选0.5mg至10mg。
另外，本发明提供制备索利那新制剂的方法，包括以下步骤：
混合索利那新或其药学上可接受的盐、抗氧化剂和粘合剂(步骤1)；和
将混合物制片(步骤2)。
通常，通过直接压缩方法制备具有较小比例主要组分的制剂很有可能可引起片剂之间重量偏差或含量均匀度的问题。具体地，在主要组分如索利那新具有低稳定性的情况下，应当还考虑与主要组分的稳定性相关的因素，因此很难找到制备适于主要组分索利那新的特征的制剂的最佳方法。
本发明，通过并入抗氧化剂和粘合剂，提供稳定的组合物，不生成药物降解产物或导致药物含量减少——即使在应用直接压缩方法时，同时符合关于药物说明书和测试程序的要求综述的管理规定的修订(Revision of the Regulatory Provision for Review of Request onSpecifications and Test Procedures of Drugs)(韩国药品和食品安全部的通告号2007-47(Notification No.2007-47ofthe Korean Ministry ofFoodand Drug Safety)，2007年7月2日)和韩国药典(KoreanPharmacopoeia)(第10版)规定的含量均匀度标准。根据本发明通过直接压缩方法制备制剂比通过湿法制粒方法更加简单，因此有利于大规模工艺。由此，上述制备索利那新制剂的方法的特征在于其不包括溶剂。
用于制备包含索利那新或其盐的稳定药物组合物的工艺的粉碎机的实例可包括锤磨机、球磨机、喷射磨机、胶体研磨机、马达驱动网、振荡器、联合研磨机(co-mill)等，但可不被具体限定，并且任何在常规制药方面能够进行粉碎的装置或手段可被使用。
粉碎后使用的各组分的混合装置可包括V型混合器、带型混合器、容器混合器、高速搅动器混合器，等，但可不被具体限定，并且任何在常规制药方面能够均匀地混合各组分的装置或手段可被使用。
压片机的实例可包括旋转式压片机、单一压片机等，但其不被具体限定，并且任何能够制备压缩产物(更适当地，片剂)的常规制药装置或手段均可。
有利效果
根据本发明，包含索利那新或其药学上可接受的盐、抗氧化剂和粘合剂的索利那新制剂可通过简化的直接压缩方法被快速制备，并且由此制备的索利那新制剂具有杰出的稳定性。另外，虽然主要组分具有高内聚性，但制剂中主要组分的百分比低，并且制剂是通过直接压缩方法制备的，该制剂，通过包括抗氧化剂和粘合剂，有利之处在于其具有杰出的含量均匀性并且无重量偏差问题。
附图说明
图1A和图1B分别显示根据本发明的实施例8至11的组合物和对照药物(片剂)之间的溶解测试结果，和实施例12的组合物、比较实施例3的组合物和对照药物(片剂)之间的溶解测试结果。
图2显示根据本发明的实施例13的组合物和对照药物(片剂，10mg)之间的溶解测试结果。
具体实施方式
通过下文描述的下列实施例和实验实施例对本发明进行更详细说明，但其被公开仅为示例，而不被解释为限制本发明的界限范围。
实施例1
关于片剂制备，将16.65g琥珀酸索利那新、0.5g丁基羟基甲苯和100.0g乳糖通过研磨混合，然后通过30目筛过滤(研磨混合-1)。随后，将50.0g微晶纤维素和325.35g乳糖水合物混合，并通过30目筛过滤(研磨混合-2)。
将研磨混合物1和2在1kg混合器(erweka AR 402/立方形混合器)中在200rpm下混合15分钟，并将所得混合物用7.5g硬脂酸镁润滑并混合，通过30目筛过滤，然后利用单一压片机(erweka AR 401)形成圆形片剂。由此获得的片剂的各组分含量显示在下表1中。
【表1】
混合目的 组成(等级) 重量％每片剂
赋形剂 乳糖 20.00
活性成分 琥珀酸索利那新 3.33
崩解剂 微晶纤维素 10.00
赋形剂 乳糖水合物 65.07
抗氧化剂 丁基羟基甲苯 0.10
润滑剂 硬脂酸镁 1.50
总重量(％) 100.00
实施例2至7和比较实施例1
为评价相关物质或杂质或通过在组合物中添加抗氧化剂导致的未知材料的生成程度，制备具有实施例2至7和比较实施例1的组合物的片剂。
关于具有实施例2至7和比较实施例1的组合物的片剂的制备，和16.65g琥珀酸索利那新、丁基羟基甲苯(自0.25g至0.5g不等，取决于实施例2至7)、100.0g乳糖水合物和50.0g微晶纤维素通过研磨混合，然后通过30目筛过滤(研磨混合-1)。随后，将100.0g微晶纤维素和乳糖水合物(自212.35g至212.85g不等，取决于实施例2至7和比较实施例1)，然后通过30目筛过滤(研磨混合-2)。
将研磨混合物1和2在1kg混合器(erweka AR 402/立方形混合器)中在200rpm下混合15分钟，并将所得混合物用7.5g硬脂酸镁润滑并混合，通过30目筛过滤，然后利用单一压片机(erweka AR 401)形成圆形片剂。将由此完成的片芯片剂用(黄色，opadry 03B52293)包衣。由此获得的片剂的各组分含量显示在下表2中。
【表2】
实施例8至12和比较实施例2和3
为评价根据本发明的制剂的含量均匀度和溶解特征，制备具有实施例8至11和比较实施例2的组合物的片剂。
将16.65g琥珀酸索利那新、0.5g丁基羟基甲苯、低取代的羟丙基纤维素(自0.0g至150.0g不等，取决于实施例8至11和比较实施例2的各个组合物)和95.0g异麦芽通过研磨混合，并通过30目筛过滤(研磨混合-1)。
随后，将10.0g疏水胶体二氧化硅和乳糖水合物(自207.35g至357.35g不等，取决于实施例8至11和比较实施例2)混合，并通过30目筛过滤(研磨混合-2)。
将研磨混合物1和2在1kg混合器(erweka AR 402/立方形混合器)中在200rpm下混合15分钟，并将所得混合物用7.5g硬脂酸镁润滑并混合，通过30目筛过滤，然后利用单一压片机(erweka AR 401)形成圆形片剂。将由此完成的片芯片剂用(黄色，opadry 03B52293)包衣。由此获得的片剂的各组分含量显示在下表3中。
【表3】
另外，关于根据实施例12和比较实施例3的片剂的制备，将16.65g琥珀酸索利那新、0.5g丁基羟基甲苯、低取代的羟丙基纤维素(自0.0g至15.0g不等，取决于实施例12和比较实施例3)、乳糖水合物(自18.35g至33.35g不等，取决于实施例12和比较实施例3)和33.35g异麦芽通过研磨混合，并通过30目筛过滤(研磨混合-1)。
随后，将5.0g疏水胶体二氧化硅和388.15g乳糖混合并通过30目筛过滤(研磨混合-2)。
将研磨混合物1和2在1kg混合器(erweka AR 402/立方形混合器)中在200rpm下混合15分钟，并将所得混合物用10.0g硬脂酰富马酸钠润滑并混合，通过30目筛过滤，然后利用单一压片机(erweka AR401)形成圆形片剂。将由此完成的片芯片剂用(黄色，opadry03B52293)包衣。由此获得的片剂的各组分含量显示在下表4中。
【表4】
实施例13
为评价具有不同琥珀酸索利那新构成含量的含琥珀酸索利那新制剂的溶解，制备具有实施例13的组合物的片剂。制备过程与实施例12相同，并且由此获得的片剂的各组分含量显示在下表5中。
【表5】
实验实施例1：根据制剂组成的稳定性的评价
将实施例1至7和实施例8中制备的包含粘合剂的含琥珀酸索利那新制剂封装在本领域常用的PVC、PVDC和HDPE容器中，在苛刻稳定性条件(60℃/相对湿度80％)下储存，并分析在初始阶段、储存1周、2周和4周后的相关物质的变化。市场上的5mg包衣片剂用作对照药物，并在相同条件下进行稳定性测试。
作为原料的琥珀酸索利那新中的相关物质或杂质的标准适用于本实施例，详细标准和事项显示在下表6中。
【表6】
通过高效色谱(Agilent)分析相关物质或杂质的变化，并应用如下HPLC条件。
检测器：UV分光光度计(测量波长：215nm)
柱：XBridgeTM C18，150×4.6mm，5.0μm或其等效柱
流速：1.0mL/min
柱温：35℃左右的恒定温度
注入量：20μL
测量范围：1)注入测试溶液后40分钟，2)注入标准品溶液后20分钟
流动相：缓冲液*/甲醇＝35/65
稀释剂：流动相
*缓冲液：将3.4g磷酸氢二钾充分溶解在1000mL水中，添加1.0mL三氟乙酸，并用三乙基胺调节至pH 7.5。将所得溶液通过0.45μm过滤器过滤并脱气以使用。
稳定性的评价结果显示在下表7中。
【表7】
在实施例1的制剂的情况下，虽然其是片芯片剂，其相关物质的含量和水平全部满足标准要求并且保持稳定直到苛刻应激条件第4周，而与其封装材料无关。然而，在对照药物的情况下，PVC包装(在1至4周苛刻应激条件下)和HDPE(4周)材料中的相关物质YM-64250不符合标准，并且PVC包装(在1至4周苛刻应激条件下)、HDPE(2和4周)和PVDC(4周)材料中的相关物质YM-217880不符合标准。
在实施例2的制剂的情况下，直到第2和4周苛刻应激条件，在HDPE容器中检测到存在相关物质YM-64250，但检测水平低于市场上的对照药物，并且满足标准要求。
总体上确定用于实施例1至7的抗氧化剂、丁基羟基甲苯和丁基羟基苯甲醚提高了琥珀酸索利那新的稳定性。另外，在具有包含抗氧化剂和粘合剂的实施例8的组合物的片剂制剂中，也确定相关物质的水平满足标准要求。
但是，在比较实施例1的制剂和不包含抗氧化剂的对照药物的情况下，相关物质或杂质、或琥珀酸索利那新的未知相关物质的水平显示非常高。因此，确定根据本发明的含琥珀酸索利那新制剂非常有效地防止生成相关物质，而且与对照药物相比具有杰出的稳定性。
实验实施例2：根据制剂组成的溶解速率的评价
通过与对照药物(5mg)比较，评价根据本发明的含琥珀酸索利那新制剂的溶解速率。用于溶解速率评价的条件如下。
溶解设备和测试溶液取样设备的制造商：安捷伦科技(Agilenttechnologies)
溶解设备的型号名称：708-DS
测试溶液取样设备的型号名称：溶解取样站
测试溶液取样方法：根据时间程自动取样
溶解方法：韩国药典(第10版)，第2种方法(挡板速度：50rpm)
收集测试溶液的时间：5、10、15、30(和45min)
测试材料数量：4片
溶解介质：纯水和pH 6.8磷酸盐缓冲液
溶解介质温度：37.5℃±0.5
溶解设备：UV分光光度计(测量波长：210nm)。
柱：Develosil ODS-UG-5(150mm×4.6mm ID，Nomura ChemicalCo.，Ltd.)或其等效柱
柱温：40℃
流动相：0.05mol/L磷酸钾缓冲液(pH 6.0)/乙腈混合物(65∶35)
流速：1.0mL/min(调节以保持索利那新的保留时间为7min至11min之间)
测试期：约12min
实验结果是，各制剂在pH 6.8的磷酸盐缓冲液中的溶解速率显示在表8中。
【表8】
溶解时 实施例 实施例 实施例 实施例 比较 对照
间(min) 8 9 10 11 实施例2 药物
5 22.5±5.4 18.4±4.7 15.9±2.4 12.1±6.2 29.8±1.4 26.3±4.0
10 43.8±2.8 39.9±2.3 37.5±2.2 30.4±2.9 56.7±9.8 50.9±5.8
15 64.5±2.1 60.7±2.2 58.5±1.2 49.7±3.8 83.6±8.7 69.6±8.1
30 84.1±1.6 81.1±1.6 77.6±0.8 68.6±4.4 93.8±5.1 89.6±2.5
45 89.4±1.1 87.3±1.5 84.7±1.1 82.8±3.1 107.5±5.0 93.7±2.4
根据实施例8至11的结果确定，粘合剂量越大，溶解速率越低。在根据实施例11的组成的片剂的制剂中，其在30分钟时的溶解速率不及对照药物——市场上的药物——的80％，因此其不适合于含索利那新制剂的的释放特征，含索利那新制剂在生物等效性方面需要快速释放(根据韩国食品药品安全部的通告号2013-201，当市场上的药物(参考药物)的平均溶解速率在15min和30min之间达到85％，如果在参考药物的平均溶解速率分别为60％和85％左右的两个不同时间点处待比较药物(测试药物)的平均溶解速率在参考药物平均溶解速率±15％以内，其可被确定具有等效性)。另外，如果平均溶解速率具有大偏差，其也是不适当的。
当根本不添加粘合剂时(比较实施例2)，平均溶解速率存在大偏差，因此不能预期制剂的稳定体内溶解。
实验实施例3：根据制剂组成的溶解特征的评价
在纯水中观察实施例8至11和比较实施例2中通过直接压缩制备的片剂的溶解特征，并与对照药物的溶解特征进行比较。结果显示在图1A中。溶解评价条件与实验实施例2提供的相同。
实施例8至10和比较实施例2的制剂的溶解速率在15min测定点为54.8％和84.8％之间，和在30min测定点为74.9％和104.9％之间，因此被认为与市场上的药物等效(根据韩国食品药物安全部的通告号2013-201，当市场上的药物(参考药物)的平均溶解速率在15min和30min之间达到85％时，如果在参考药物的平均溶解速率分别为60％和85％左右的两个不同时间点处待比较药物(测试药物)的平均溶解速率在参考药物的平均溶解速率±15％内，其可被确定为具有等效性)。
同时，实施例11的制剂显示溶解速率为55.9％，因此等效，但在30min测定点，其显示溶解速率为72.2％，低于±15％的等效范围。因此，该制剂在生物等效性方面不适合用作含索利那新制剂。
通过与对照药物比较，评价实施例12和比较实施例3的制剂的溶解特征。结果显示在图1B中。溶解评价条件与实验实施例2所用相同。
评价结果是，实施例12的制剂显示等效于对照药物的溶解特征。然而，比较实施例3的制剂的溶解速率在可被认为确定与对照药物等效性的范围之外。
包含10mg索利那新的实施例13的制剂的溶解特征通过将其与对照药物的溶解特征进行比较被评价，并且显示与对照药物具有等效溶解水平(图2)。溶解评价条件与实验实施例2所述相同。
评价结果是，确定根据本发明包含10mg索利那新的制剂的溶解特征与对照药物等效。
实验实施例4：含量均匀度和崩解程度的评价
通过比较评价实施例中不同组合物的质量偏差和崩解程度，并且结果显示在下表9中。实施例8至11和比较实施例2的制剂全部被制备成具有相同硬度。
【表9】
粘合剂添加量至少为30％的实施例11的制剂与其他实施例那些相比显示较大制片(tableting)偏差，而且与其他实施例那些相比显示较大质量偏差。在根本不添加粘合剂的比较实施例2的情况下，制片后相对于个体重量的偏差显示大到平均重量±7％左右。
根据制备类型评价在pH 6.8的磷酸盐缓冲液介质中的崩解程度和崩解时间的结果是，确定实施例11的制剂其溶解需要相当大量时间。这暗示制剂不能显示期望的溶解特征——考虑到琥珀酸索利那新，作为主要组分，应被快速释放，以实现快速治疗作用。
下表10显示通过相对于对照市场上的药物(片剂)比较每一片实施例12和比较实施例3的制剂包含的琥珀酸索利那新的含量均匀度进行评价的结果。含量均匀度测试根据韩国药典(KP 10)中一般测试方法的含量均匀度测试方法进行。
1)稀释剂：水/乙腈＝7/3的混合溶液
2)测试溶液的制备：将约一片加入20mL烧瓶，用稀释剂填充至约80％，搅动同时间歇晃动烧瓶直到测试材料崩解，并在室温下冷却。向所得物添加稀释剂至20mL并通过0.45μm PVDF膜过滤器过滤，获得测试溶液。
3)标准品溶液的制备：将50mg琥珀酸索利那新参考标准品精确地加入100mL烧瓶，并用稀释剂满足线标记，以获得标准品溶液。
4)操作和计算：使10μL各测试溶液和标准品溶液在与含量测试相同的操作条件下经过液相色谱，并通过下列方程式计算琥珀酸索利那新的量。
5)方程式
AT：测试溶液的色谱图中琥珀酸索利那新的峰面积
AS：标准品溶液的色谱图中琥珀酸索利那新的峰面积
WS：琥珀酸索利那新参考标准品的收集量(mg)
C：每片药物中的琥珀酸索利那新指示量(mg)
P：琥珀酸索利那新的参考标准品的纯度(％)
D：稀释倍数(5)
【表10】
含量均匀度测试的结果是，确定通过添加粘合剂而通过直接压缩方法制备的实施例12的制剂在制剂均匀度和在单片剂中的含量方面与对照药物具有等效性，并且与不使用粘合剂的组合物(比较实施例3)相比显示改善的结果(市场上的药物的琥珀酸索利那新含量的推荐标准在93.0％至105.0％范围内)。
根据上述结果，发现直接压缩方法的简单应用可在制片过程中导致不同问题，如压片机模具中填充不足、由于层分离或其中混合的颗粒状材料内的极性造成的严重质量偏差、含量不均匀、粘连、帽化(capping)等。
但是，确定本发明的组合物的应用能够实现如下制剂的制备：预期呈现体内溶解程度等效于对照药物，而无任何问题，如难以制片或质量偏差。
当用高速制片机进行制备时，为评价对主要组分的含量的影响，通过高速制片制备实施例12的组合物，并测量根据制片时间的琥珀酸索利那新的含量。所用的高速制片机是8站式Piccolo旋转式压片机(RIVA)，其中回转头在25rpm下旋转，并且被制片的测试材料在预定时间被随机收集以进行测量，选择其中三个片剂，并进行平均含量测试。在初始时间、5、10、15、30、45和60min收集片剂，然后停止收集。测试结果显示在下表11中。通过高速制片制备的片剂与通过单一制片机制备的那些相比显示含量无差别。
【表11】

Claims (10)

1.索利那新制剂，包括索利那新或其药学上可接受的盐、抗氧化剂和粘合剂。
2.权利要求1所述的索利那新制剂，其中所述抗氧化剂的含量相对于1重量份所述索利那新或其药学上可接受的盐为0.01重量份至0.04重量份。
3.权利要求1所述的索利那新制剂，其中所述抗氧化剂是丁基羟基甲苯或丁基羟基苯甲醚。
4.权利要求1所述的索利那新制剂，其中所述粘合剂是低取代的羟丙基纤维素。
5.权利要求1所述的索利那新制剂，其中所述粘合剂的含量相对于1重量份所述抗氧化剂为25重量份至300重量份。
6.权利要求5所述的索利那新制剂，其中所述粘合剂的含量相对于1重量份所述抗氧化剂为50重量份至200重量份。
7.权利要求1所述的索利那新制剂，其中所述粘合剂的含量相对于1重量份所述索利那新或其药学上可接受的盐为0.4重量份至10重量份。
8.权利要求1所述的索利那新制剂，进一步包括崩解剂、润滑剂或包衣剂。
9.制备索利那新制剂的方法，包括：
混合索利那新或其药学上可接受的盐、抗氧化剂和粘合剂；和
将混合物制片。
10.权利要求9所述的方法，其中所述混合物不包括溶剂。
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