CN104803976A - 一种苯甲酸阿格列汀原料药的工业生产方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种苯甲酸阿格列汀原料药的工业生产方法,采用乙醇/水混合溶剂作为结晶溶剂，与苯甲酸阿格列汀粗品加热回流至溶液澄清，降温加入晶种，梯度降温析晶，离心，干燥，即得；所采用的混合溶剂毒性低，更加环保；与现有技术公开的方法相比，减少溶剂使用种类，工艺简单，收率高，生产成本降低；通过以上方法，得到的苯甲酸阿格列汀成品纯度至少为99.8%，单个杂质≤0.05%，乙醇残留低（≤0.1%），远低于药用原料药的0.5%限度；可以除去由邻苯二酸与阿格列汀反应产生的杂质X。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种苯甲酸阿格列汀原料药的工业生产方法。
背景技术
苯甲酸阿格列汀(Alogliptin Benzoate)，化学名称为2-[[6-[(3R)-3- 氨基-1- 哌啶基]-3,4- 二氢-3- 甲基-2,4- 二氧代-1(2H)- 嘧啶基] 甲基] 苯甲腈苯甲酸盐，结构如式( Ⅰ ) 所示，
是日本武田制药研发的一种DPP-IV 抑制剂。它能通过提高机体内GLP-1 的血浆浓度来促进与糖浓度有关的胰岛素分泌，维持体内胰高血糖素样-1 肽和葡萄糖依赖性促胰岛素肽的水平，增加胰岛素的分泌，从而发挥降糖疗效。
中国专利201310106584.6公开了一种苯甲酸阿格列汀晶型化合物，其合成工艺中采用甲醇和乙酸乙酯进行精制，收率只有65%；中国专利201410236391.7公开了一种苯甲酸阿格列汀的精制方法，该方法将苯甲酸阿格列汀粗品在苯甲酸的存在下，在甲醇中结晶得到苯甲酸阿格列汀精品；中国专利201410388488.X公开一种苯甲酸阿格列汀多晶型晶体的制备方法，使用甲醇和甲基叔丁基醚作为重结晶溶剂；以上专利中所用甲醇为二类溶剂，毒性较大，不适合原料药的最后一步精制生产，甲基叔丁基醚价格昂贵，生产成本高。
中国专利201310195299.6公开了一种一种多晶型高含量苯甲酸阿格列汀的批量生产工艺，首先用水对苯甲酸进行精制，然后在四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈、甲醇的一种或两种以上的混合物进行成盐析出，所述溶剂优选为无水乙醇；此方法需要先对苯甲酸进行精制处理，增加工序，同时对阿格列汀的纯度要求也很高，要求≥99.5%,在实际生产中需增加阿格列汀的纯化步骤，不利于生产。
我们研究发现，苯甲酸中通常存在少量的邻苯二酸杂质，在成盐过程中会与阿格列汀反应生成如下杂质（代号：杂质X），而该杂质现有的精制方法无法精制除去：
同时也发现，不论是采用甲醇精制，还是采用无水乙醇精制，在苯甲酸阿格列汀分子中都会包合溶剂分子，导致苯甲酸阿格列汀溶剂残留高，无法符合药用原料药的需求。
发明内容
本发明的目的在于提供一种高纯度的苯甲酸阿格列汀原料药的工业生产方法;
本发明的目的是通过如下技术方案实现的：
一种苯甲酸阿格列汀原料药的工业生产方法，所述方法包括如下步骤：
分别将混合溶剂、苯甲酸阿格列汀粗品加入反应釜中，加热回流至溶液澄清，降温加入晶种，梯度降温析晶，离心，干燥，即得。
所述混合溶剂为无水乙醇和纯化水，比例从80/20到98/2，优选95/5；
所述混合溶剂的加入量与混合溶剂中水的比例有很大关系，通常情况下溶剂加入量只要加热回流条件下能够溶解苯甲酸阿格列汀粗品即可。当无水乙醇和纯化水的比例为95/5时，所需混合溶剂的加入量为苯甲酸阿格列汀粗品数量的10-15倍体积，优选12倍体积。
所述晶种加入量为苯甲酸阿格列汀粗品数量的0-0.5%，晶种加入量优选0.2%，在实际生产中也可以不加晶种，但是加入晶种可以缩短生产时间，降低生产能耗，提高生产效率。
所述梯度降温析晶中温度范围依次为35-55℃析晶（优选40-50℃）、15-35℃析晶（优选20-30℃）、0-15℃析晶（优选5-10℃）；
本发明苯甲酸阿格列汀原料药的工业生产方法，采用乙醇/水混合溶剂作为结晶溶剂，毒性低，更加环保；与现有技术公开的方法相比，减少溶剂使用种类，工艺简单，收率高，生产成本降低；通过以上方法，得到的苯甲酸阿格列汀成品纯度至少为99.8%， 单个杂质≤0.05%，乙醇残留低（≤0.1%），远低于药用原料药的0.5%限度；可以除去由邻苯二酸与阿格列汀反应产生的杂质X。
具体实施方式
下述实施例用于进一步证明但不限于本发明。
实施例1：苯甲酸阿格列汀粗品的制备
1、中间体AG1的制备
将N-甲基吡咯烷酮41.2kg、6-氯-3-甲基尿嘧啶10.0kg和二异丙基乙胺12.07kg加入100L搪瓷反应釜中，然后将2-氰基溴苄13.43kg加入到反应液中，升温到60~70℃，搅拌反应4h。TLC监测显示6-氯-3-甲基尿嘧啶原料点基本消失（展开剂PE:EA=2:1，GF254）。将反应液降温到20~30℃之间，再将纯化水50.0kg缓慢加入到反应液中，期间保持温度低于35℃，加毕后继续搅拌30分钟。降温至5~10℃，保温搅拌1.5h。离心，50.0kg纯化水分批洗涤，然后将所得固体加入反应釜中，加入异丙醇39.3kg，搅拌1.5h，离心，12.6.3kg异丙醇分批洗涤， 60℃鼓风干燥5h，得到淡红色粉末固体（AG1）16.5kg，收率96.3%。
2、中间体AG2的制备
将异丙醇129.3kg和水16.45kg加入到300L搪瓷反应釜中，开启搅拌，再依次加入16.45kg中间体AG1、R-3-氨基哌啶二盐酸盐11.36kg、19.8kg无水碳酸钾，搅拌均匀，升温到60~65℃，控温反应约24h。TLC监测AG1原料只剩少许（展开剂PE:EA=2:1，GF254）。反应结束后，降温至40~50℃，抽滤，异丙醇33.6kg淋洗滤饼，将滤液减压浓缩至基本比较干，加入四氢呋喃29.3kg，减压浓缩至干，然后加入四氢呋喃175.7kg，搅拌溶解，加入无水硫酸钠33kg，在反应釜静置干燥8h，搅拌3.5h。过滤，滤饼用30kg四氢呋喃分次洗涤，合并滤液，滤液减压浓缩至干。再加入无水乙醇32.5kg，加热溶解，升温至60-65℃保温15min，自燃降温过夜。通冰盐水降温，降温至18℃已析晶，继续降温至5~10℃保温析晶2.5h，离心，13kg无水乙醇洗涤，甩干，60℃鼓风干燥4h，得13.92kg类白色固体AG2，收率68.7%。
3、中间体AG3（苯甲酸阿格列汀粗品）的制备
开启搅拌，将四氢呋喃52.0kg和7.73kg中间体AG2一起加入至反应釜中，加热至50℃溶解。保温下滴加入苯甲酸的四氢呋喃溶液，加入完毕后，继续保温35min，通冷却循环水降温至20-25℃，继续保温析晶2.0h，离心，所得产品用四氢呋喃10.0kg洗涤，60℃鼓风干燥3h，得到9.91kg白色的中间体AG3，收率94.2%。纯度为99.35%，杂质X为0.13%。
实施例2
在发明实施过程中与已公开的相关技术进行了比较研究，并对本发明的关键工艺参数进行了筛选考察，结果见表1：
从上述结果可以看出，本发明技术与已公开技术相比，更加环保，收率高，产品纯度更高，溶剂残留低，也有利于杂质X的去除。
实施例3
在反应釜中加入苯甲酸阿格列汀粗品5.0kg、无水乙醇57升和水3升（乙醇/水=95/5），加热回流至溶液澄清，压滤至洁净区，降温至50℃加入晶种10.0g，40-50℃保温析晶2h，通冷却循环水降温20-30℃继续保温1h，再降温至5-10℃继续保温析晶1h，离心，60℃鼓风干燥5h，得到白色的苯甲酸阿格列汀成品4.52kg，收率90.4%。纯度为99.96%，单个杂质为0.036%，乙醇残留0.07%，未检测到杂质X。
实施例4
在反应釜中加入苯甲酸阿格列汀粗品5.0kg、无水乙醇47.5升和水2.5升（乙醇/水=95/5），加热回流至溶液澄清，压滤至洁净区，降温至50℃加入晶种25.0g，45-55℃保温析晶2h，通冷却循环水降温25-35℃继续保温1h，再降温至0-5℃继续保温析晶1h，离心，60℃鼓风干燥5h，得到白色的苯甲酸阿格列汀成品4.58kg，收率91.6%。纯度为99.90%，单个杂质为0.038%，乙醇残留0.11%，未检测到杂质X。
实施例5
在反应釜中加入苯甲酸阿格列汀粗品5.0kg、无水乙醇31.5升和水3.5升（乙醇/水=90/10），加热回流至溶液澄清，压滤至洁净区，降温至50℃加入晶种15.0g，40-50℃保温析晶2h，通冷却循环水降温20-30℃继续保温1h，再降温至5-10℃继续保温析晶1h，离心，60℃鼓风干燥5h，得到白色的苯甲酸阿格列汀成品4.29kg，收率85.8%。纯度为99.94%，单个杂质为0.035%，乙醇残留0.07%，未检测到杂质X。
实施例6
在反应釜中加入苯甲酸阿格列汀粗品5.0kg、无水乙醇58.8升和水1.2升（乙醇/水=98/2），加热回流至溶液澄清，压滤至洁净区，降温至40-50℃析晶，不加晶种，2小时后观察到明显有产品析出，继续40-50℃保温析晶2h，通冷却循环水降温20-30℃继续保温1h，再降温至5-10℃继续保温析晶1h，离心，60℃鼓风干燥5h，得到白色的苯甲酸阿格列汀成品4.45kg，收率89.0%。纯度为99.91%，单个杂质为0.043%，乙醇残留0.05%，未检测到杂质X。
实施例7
在反应釜中加入苯甲酸阿格列汀粗品5.0kg、无水乙醇71.25升和水3.75升（乙醇/水=95/5），加热回流至溶液澄清，压滤至洁净区，降温至50℃加入晶种10.0g，35-45℃保温析晶2h，通冷却循环水降温15-20℃继续保温1h，再降温至0-5℃继续保温析晶1h，离心，60℃鼓风干燥5h，得到白色的苯甲酸阿格列汀成品4.36kg，收率87.2%。纯度为99.93%，单个杂质为0.036%，乙醇残留0.12%，未检测到杂质X。
实施例8
在反应釜中加入苯甲酸阿格列汀粗品5.0kg、无水乙醇24.0升和水6.0升（乙醇/水=80/20），加热回流至溶液澄清，压滤至洁净区，降温至50℃加入晶种10.0g，40-50℃保温析晶2h，通冷却循环水降温20-30℃继续保温1h，再降温至5-10℃继续保温析晶1h，离心，60℃鼓风干燥5h，得到白色的苯甲酸阿格列汀成品4.08kg，收率81.6%。纯度为99.89%，单个杂质为0.042%，乙醇残留0.13%，未检测到杂质X。
Claims (9)
1.一种苯甲酸阿格列汀原料药的工业生产方法,其特征在于该方法包括如下步骤：
分别将混合溶剂、苯甲酸阿格列汀粗品加入反应釜中，加热回流至溶液澄清，降温加入晶种，梯度降温析晶，离心，干燥，即得。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于该方法中所述混合溶剂为无水乙醇和纯化水，比例从80/20到98/2。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于该方法中无水乙醇和纯化水的比例为95/5。
4.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于该方法中所述混合溶剂的加入量以加热回流条件下能够溶解苯甲酸阿格列汀粗品即可。
5.如权利要求3所述的方法，其特征在于该方法中所述混合溶剂的加入量为苯甲酸阿格列汀粗品数量的10-15倍体积，优选12倍体积。
6.如权利要求1-5任一所述的方法，其特征在于该方法中所述晶种加入量为苯甲酸阿格列汀粗品数量的0-0.5%，优选0.2%。
7.如权利要求1-5任一所述的方法，其特征在于该方法中可以不加晶种。
8.如权利要求1-7任一所述的方法，其特征在于该方法中所述梯度降温析晶中温度范围依次为35-55℃析晶、15-35℃析晶、0-15℃析晶。
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于该方法中所述梯度降温析晶中温度范围依次为40-50℃析晶、20-30℃析晶、5-10℃析晶。
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