CN104784122A - 一种包含苯丙哌林的固体制剂 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种包含苯丙哌林或其药学上可接受的盐的干混悬剂，包含掩味微丸颗粒和混悬修饰颗粒。其中混悬修饰颗粒包含稀释剂，胶凝剂，PH调节剂，抗粘剂和遮光剂。制备得到的干混悬剂具有优良的掩味效果，便于储存和携带，而且加入水介质后形成的混悬液具有合适的粘弹性，稳定性高，适合用于老人、儿童及固体剂型吞咽困难患者的服药，和需要借助胃管或其他管道服药的患者服用，有效提高了病人的顺应性。本发明所述的干混悬剂的制备工艺简单易行，易于工业化生产。

Description

一种包含苯丙哌林的固体制剂

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种包含苯丙派林的制剂及其制备方法。

背景技术

很多疾病例如感冒、支气管炎、肺炎及咽喉炎等都能引起咳嗽，咳嗽是人体一种保护性呼吸反射动作，通过咳嗽能消除分泌物和排除异物，根据不同的发病机理往往采用不同的治疗方法，目前通常使用各种中成药和化学药物达到治疗的目的。

苯丙哌林是一种非麻醉性镇咳剂，有双重镇咳作用，作用机制主要是阻断肺-胸膜的牵张感受器产生的肺-迷走神经反射，同时兼有对呼吸中枢的抑制作用。

目前市场上苯丙哌林镇咳药剂型主要有片剂(普通片、分散片、缓释片、泡腾片)、胶囊剂、颗粒剂和口服溶液剂型。虽然众多的剂型选择满足了成人及儿童用药的需求，但这些剂型存在共同的不足，即口感差。苯丙哌林本身味臭，味苦而且服用具有一定的麻舌感，在制备剂型尤其是儿童剂型的过程中，如何改善口感是研究的重点。另外，固体剂型如片剂和胶囊剂对于存在吞咽困难的病人，老人和儿童服用不方便，因此研究者也开发了各类口服溶液剂，包括口服溶液剂、混悬液及糖浆剂等，在这些剂型中，活性成分溶解或以颗粒形式混悬在水介质中形成即服型溶液或混悬液，通过在这些剂型中加入蜂蜜、各类矫味剂干扰味蕾，以达到掩味的效果，同时借助于溶液剂的优势提高病人的顺应性，解决老人、儿童及服用困难病人的临床需求。

中国专利CN 03128210采用加入大量的甜味剂如蜂蜜等制备成口服即服型溶液剂来掩味供儿童服用，对于即服口服溶液剂和糖浆剂，存在如贮存体积大，携带不方便，保存条件苛刻及有限的储存期等缺点；瑞典专利SE 314163描述了一种苯丙哌林的混悬溶液，用高分子葡聚糖作为胶凝物质，在水介质后，葡聚糖溶胀形成具有一定粘性的混悬载体，活性成分分散其中，在短时间内保持混悬。即服型混悬液中的颗粒具有下沉和聚集的趋势，容易结块，在服用中，沉降结块的颗粒不能全部服用进入口腔，达不到治疗的效果；另外不稳定，保存期限较短。虽然可以通过增加粘性解决颗粒下沉聚集的问题，但当粘性增加时，又将给应用胃管或其他管道输送药物的给药方式造成障碍。因此制备一种能有效掩盖苯丙哌林产生的麻舌感、存储携带方便、长期稳定、方便服用、提高病人顺应性的苯丙哌林的制剂是研究重点。

干混悬剂在服用前是固体颗粒或粉末状态，服用时加入水介质即可形成混悬状态的制剂。药物可以溶解在干混悬剂中，也可以以颗粒或微丸的形式悬浮于其中。干混悬剂具有易携带，储存方便，长期稳定性的特点，制成的混悬液可供老人、儿童及吞咽困难病人服用，成为一些小儿用药，抗生素，止咳药等的优良选择剂型。

发明内容

发明概述

为改善上市剂型的不足，本申请人提供了口感更佳、服用更方便、稳定的苯丙哌林或其药学上可接受的盐的干混悬剂。

具体地说，本发明一方面提供了一种包含苯丙哌林或其药学上可接受的盐的干混悬剂，其中干混悬剂包含混悬修饰颗粒和掩味微丸颗粒。

本发明第二方面还提供给了第一方面所述的干混悬剂的制备方法。

术语定义

本发明中，以下术语采用本发明的定义：

本文中的术语“包含”或“包括”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。

本文中的术语“药物层微丸”是指包被药物后形成的微丸。

本文中的术语“隔离层微丸”是指包被隔离层后形成的微丸。

本文中“增重”均是相对于在先一步操作中所形成的微丸的增重。

术语“混悬修饰颗粒”，是指该颗粒加入水性介质后能快速形成具有一定粘性和弹性的水性载体。

术语“药学上可接受的盐”为苯丙哌林和酸形成的盐，所述酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、马来酸、琥珀酸、扁桃酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、羟乙酸和水杨酸。

发明详述

第一方面，本发明提供了一种包含苯丙哌林或其药学上可接受的盐的干混悬剂，包含混悬修饰颗粒，所述的混悬修饰颗粒包含凝胶剂。

所述的胶凝剂选自羧甲基纤维素钠、含有羧甲基纤维素钠成分的复合物胶凝剂、葡聚糖、聚维酮、或其组合，其中所述的含有羧甲基纤维素钠成分的复合物胶凝剂选自微晶纤维素-羧甲基纤维素钠复合物RC591、微晶纤维素-羧甲基纤维素钠复合物RC581、微晶纤维素-羧甲基纤维素钠复合物CL611。在一些实施例中，所述的胶凝剂是羧甲基纤维素钠。在一些实施例中，所述的胶凝剂选自微晶纤维素-羧甲基纤维素钠复合物RC591、微晶纤维素-羧甲基纤维素钠复合物RC581、微晶纤维素-羧甲基纤维素钠复合物CL611、或其组合。在另一些实施例中，所述的胶凝剂为葡聚糖。

所述的胶凝剂，相对于混悬修饰颗粒的总重量，按照重量百分比计算，重量为1.1％-4.1％。

所述的混悬修饰颗粒进一步包含稀释剂，PH调节剂，抗粘剂和遮光剂。

在一些实施例中，所述的混悬修饰颗粒还进一步包含粘合剂，崩解剂和掩味剂。

所述的稀释剂选自葡萄糖(或其水合物)、果糖(或其水合物)、蔗糖(或其水合物)、乳糖(或其水合物)、或其组合。在一些实施例中，所述的稀释剂是葡萄糖(或其水合物)。在一些实施例中，所述的稀释剂是乳糖(或其水合物)。在一些实施例中，所述的稀释剂是蔗糖(或其水合物)。

在一些实施例中，所述的稀释剂也可作为甜味剂。

所述PH调节剂选自碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、碳酸镁、氧化镁、或其组合。在一些实施例中，PH调节剂为碳酸氢钠。

所述的抗粘剂选自滑石粉、微粉硅胶、二氧化硅、硬脂酸镁、或其组合。

在一些实施例中，所述的遮光剂为二氧化钛。

所述的粘合剂包含各种性质的低粘度型的高分子聚合物。在一些实施例中，所述的粘合剂选自羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、聚维酮、淀粉、或其组合。

所述的崩解剂选自交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、预胶化淀粉、或其组合。

所述的混悬修饰颗粒，相对于混悬修饰颗粒总重量，按照重量百分比计算，稀释剂为10％-90％，PH调节剂为0.01％-0.2％，抗粘剂为0.1％-5％，遮光剂为0.01％-1％，

所述的混悬修饰颗粒，相对于混悬修饰颗粒总重量，按照重量百分比计算，粘合剂为1％-3％，崩解剂为5％-20％，掩味剂为0.01％-0.5％。

所述的干混悬剂，还进一步包含掩味微丸颗粒，所述的掩味微丸颗粒包含：

a)形成于空白丸芯上的药物层，该药物层含有苯丙哌林或其药学上可接受的盐以及与其混合的至少一种药用赋形剂；

b)至少一层掩味包衣层。

在一些实施方案中，所述掩味微丸颗粒包含：

a)形成于空白丸芯上的药物层，该药物层含有苯丙哌林或其药学上可接受的盐以及与其混合的至少一种药用赋形剂；

b)至少一层形成于药物层上的隔离层；

c)至少一层掩味包衣层。

一些实施方案中，所述的掩味微丸颗粒包含：

a)形成于空白丸芯上的药物层，该药物层含有苯丙哌林或其药学上可接受的盐以及与其混合的至少一种药用赋形剂；

b)形成于药物层上的第一层隔离层；

c)形成于b)中所述隔离层上的药物层；

d)形成于c)中所述的药物层上的第二层隔离层；

e)形成于d)中所述的隔离层的掩味包衣层。

一些实施方案中，所述的掩味微丸颗粒包含：

a)形成于空白丸芯上的药物层，该药物层含有苯丙哌林或其药学上可接受的盐以及与其混合的至少一种药用赋形剂；

b)形成于药物层上的隔离层；

c)形成于b)中所述隔离层上的掩味包衣层。

另一些实施方案中，所述的掩味微丸颗粒包含：

a)形成于空白丸芯上的药物层，该药物层含有苯丙哌林或其药学上可接受的盐以及与其混合的至少一种药用赋形剂；

b)形成于a)中所述药物层上的掩味包衣层。

其中，所述“药学上可接受的盐”为苯丙哌林和酸形成的盐，所述酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、马来酸、琥珀酸、扁桃酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、羟乙酸和水杨酸。在一些实施方案中，所述苯丙哌林药学上可接受的盐为磷酸苯丙哌林。

所述空白丸芯材料选自蔗糖、乳糖、淀粉、微晶纤维素或其组合。在一些实施例中，所述空白丸芯材料选自蔗糖、淀粉或其组合。在一些实施例中，所述空白丸芯材料选自蔗糖。

在一些实施例中，所述空白丸芯粒径为180μm-450μm。

所述药物层中，基于掩味微丸颗粒总重量百分比计算，以苯丙哌林计，含有苯丙哌林或其药学上可接受的盐5％-20％。在一些实施例中，含苯丙哌林或其药上可接受的盐6％-15％。所述的药物层还包含其他适宜的药用赋形剂，包括粘合剂0.1％-5％，抗粘剂0.1％-10％和表面活性剂0.01％-1％。

所述药物层相对于空白丸芯，按重量百分比计算，增重为20％-70％。

所述的粘合剂为低粘度的高分子化合物。在一些实施例中，所述的粘合剂选自羟丙甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素、聚维酮、共聚维酮、甲基纤维素、淀粉、聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠或其组合。在一些实施例中，粘合剂选自羟丙甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素和聚维酮。在一些实施例中，粘合剂选自羟丙甲基纤维素(HPMC)。

在一些实施例中，羟丙甲基纤维素粘度为5-300cp(厘泊)，粘度测定方法为将高分子材料配制成2％(w/w)浓度的水溶液，在25℃下使用Brookfield DV-II粘度计测定粘度。

所述的抗粘剂选自滑石粉、微粉硅胶、二氧化硅、硬脂酸镁或其组合；在一些实施例中，所述的抗粘剂选自滑石粉。

所述的表面活性剂选自聚山梨酯80、十二烷基硫酸钠、氢化蓖麻油或其组合；在一些实施例中，所述的表面活性剂选自聚山梨酯80。

所述隔离层包含粘合剂，抗粘剂和表面活性剂，其中所述的粘合剂选自羟丙甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素、聚维酮、共聚维酮、甲基纤维素、淀粉、聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠或其组合；所述的抗粘剂选自滑石粉、微粉硅胶、二氧化硅、硬脂酸镁或其组合；所述的表面活性剂选自聚山梨酯、十二烷基硫酸钠、氢化蓖麻油或其组合。

所述隔离层相对于药物层微丸，按重量百分比计算，增重为5％-120％。在一些实施例中，增重为10％-80％。在一些实施例中，增重为20％-60％。

所述掩味包衣层在pH小于或等于5时开始溶解，pH大于5时不溶解，所述掩味包衣层包含选自丙烯酸树脂E系列的高分子聚合物材料；所述的掩味包衣层的重量相对于隔离层微丸，按重量百分比计算，增重为10％-80％。在一些实施例中，增重为10％-75％。在一些实施例中，增重为15％-75％。

本发明还提供了一种含有苯丙哌林或其药学上可接受的盐的掩味微丸颗粒的制备方法，包含以下步骤：

a)将苯丙哌林或其药学上可接受的盐、粘合剂、抗粘剂和表面活性剂分散于合适溶剂中，配制成药物层包衣液，将空白丸芯置于流化床中，喷雾药物层包衣液进行包衣，制备得到药物层微丸；

b)将掩味包衣材料、抗粘剂和表面活性剂分散于包衣溶剂中，配制成掩味包衣液，于流化床中喷雾进行包衣，制备得到掩味微丸颗粒；

在一些实施方案中，所述的制备掩味微丸的方法，还包含步骤：将粘合剂、抗粘剂和表面活性剂分散于包衣溶剂中，配制成隔离层包衣液，于流化床中喷雾进行包衣，制备得到隔离层微丸。

所述的掩味微丸颗粒具有优良的掩味效果，能有效避免药物本身的苦味及服用过程中产生的麻舌感。所述的掩味微丸颗粒可以根据用药人群及临床的需求，可以制备成最终的制剂形式，例如填充入明胶胶囊制备成胶囊剂，或者与合适的片剂赋形剂压制成片剂，还可以与适宜的辅料制备成干混悬剂，其良好的掩味效果大大提高了病人的顺应性，尤其适用于儿童用药。

本发明提供的包含苯丙哌林或其药学上可接受的盐的干混悬剂，包含掩味微丸颗粒和混悬修饰颗粒。

所述的干混悬剂，以苯丙哌林重量计，每单位剂量包含的苯丙哌林或其药学上可接受的盐重量为1mg-60mg。在一些实施例中，活性成分重量为5mg-40mg。在另一些实施例中，活性成分重量为30mg。

所述的干混悬剂中，掩味微丸颗粒与混悬液修饰颗粒的重量比为10：1000到300：1000。在一些实施例中，重量比为50：1000到250:1000。在一些实施例中，重量比为100:1000到250:1000。

本发明所提供的干混悬剂，每一克在5mL-1000mL水中形成的混悬液具有一定的粘性和弹性，其粘性的范围为10-50000cp。在一些实施例中，所述粘性范围为50-1000cp。其中粘性测定通过brookfield DV-II型黏度计进行测定。

本发明提供的干混悬剂，其中混悬修饰颗粒加入水介质后能快速形成具有一定粘性和弹性的水性载体，掩味微丸颗粒具有优良的掩味效果，能有效避免药物本身的苦味及服用过程中产生的麻舌感。所述的干混悬剂口感好，且加入水介质后，药物均匀分散，形成具有一定粘弹性的混悬液，适合用于老人、儿童及固体剂型吞咽困难患者的服药，和需要借助胃管或其他管道服药的患者服用，有效提高了病人的顺应性，而且干混悬剂还具有储存和携带方便的特点。

本发明第二方面还提供了所述干混悬剂的制备方法，包括：掩味微丸颗粒和混悬修饰颗粒的制备方法，其中掩味微丸颗粒的制备按所述的掩味微丸颗粒的制备方法进行制备。所述混悬修饰颗粒采用混合湿法制粒或直接混合干法制粒方法进行制备。

其中，混合湿法制粒制备混悬修饰颗粒的方法包括以下步骤：

1)将胶凝剂与稀释剂、PH调节剂和崩解剂混合得到混合物，再加入剩下的其他辅料，混合均匀；

2)将粘合剂溶于水或者乙醇-水混合溶剂形成溶液；

3)用步骤2)得到的溶液润湿步骤1)中得到的混合物得到湿润混合物；

4)干燥步骤3)的湿润混合物得到干燥颗粒，直至干燥失重测定的混悬液修饰颗粒中的最终含湿量是<2.5％(w/w)；

5)研磨或粉碎步骤4)得到的干燥颗粒，直至超过95％(w/w)的颗粒通过具有1.0mm孔径的筛，得到混悬修饰颗粒。

其中，步骤1)和2)可以互换。

直接混合干法制粒制备混悬修饰颗粒的方法包括以下步骤：

1)将胶凝剂与少量的稀释剂和抗粘剂混合；

2)上述物料混合均匀后，将剩余物料放入混合桶中进一步混合均匀；

3)将上述颗粒过筛，直至超过95％(w/w)的颗粒通过具有1.0mm孔径的筛，得到混悬修饰颗粒。

将上述制备得到的掩味微丸颗粒和混悬修饰颗粒，按照特定的重量比填充入固定剂量的药囊或药用包装复合膜中形成最终的干混悬剂。

具体实施方式

为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。

本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。其中，混悬修饰颗粒中的蔗糖(粉)，购买自Merck，商品名蔗糖；羟丙甲基纤维素，购买自美国陶氏，商品名Methocel美多秀；羧甲基纤维素钠购买自亚什兰(ASHLAND)公司，商品名为Blanose；碳酸氢钠购买Merck，商品名为碳酸氢钠；交联聚维酮XL购买自亚什兰，商品为polyplasdone；二氧化钛购买自上海江沪钛白，商品名为二氧化钛；桔子香精购买自广州百花香料有限公司，商品名为粉末桔子香精；微晶纤维素-羧甲基纤维素钠复合物购买自FMC公司，商品名为Avicel RC-591；黄原胶购买自江苏神华药业，商品名为黄原胶。

掩味微丸中，空白丸芯购买自杭州高成生物营养技术有限公司，商品名为药用微丸丸芯；羟丙甲基纤维素购买自陶氏化学；滑石粉购买自广西龙胜华美有限公司；聚山梨酯80和十二烷基硫酸钠购均买自湖南尔康制药股份有限公司；二氧化硅和甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物均购买自EVONIK；硬脂酸镁购买自PETER GREVEN。

实施例1 掩味微丸颗粒制备

将空白丸芯置于流化床中，取磷酸苯丙哌林、HPMC、滑石粉和聚山梨酯80配制的水性悬浮液，底喷包衣，干燥得到药物层微丸；将HPMC、二氧化硅和硬脂酸镁分散于包衣溶剂中，配制成隔离层包衣液，加入制备的药物层微丸，于流化床中喷雾隔离层包衣液制备隔离层微丸；将甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物E型、抗粘剂和表面活性剂分散于包衣溶剂中，配制成掩味包衣液，流化床中制备的隔离层微丸，于流化床中喷雾掩味层包衣液制备掩味微丸颗粒，处方如下

实施例2 掩味微丸颗粒制备

制备方法同实施例1，处方如下：

实施例3 掩味微丸颗粒制备

制备方法同实施例1，处方如下：

实施例4 掩味微丸颗粒制备

制备方法同实施例1，处方如下：

实施例5 掩味微丸颗粒制备

制备方法同实施例1，处方如下：

实施例6 掩味微丸颗粒制备

制备方法同实施例1，处方如下：

实施例7 掩味微丸颗粒制备

制备方法同实施例1，处方如下：

实施例8 掩味微丸的制备

制备方法同实施例1，处方如下：

实施例9 多层药物层掩味微丸制备

将空白丸芯置于流化床中，取磷酸苯丙哌林、HPMC、滑石粉和聚山梨酯80配制的水性悬浮液，底喷包衣，干燥得到药物层微丸；将HPMC、二氧化硅和硬脂酸镁分散于包衣溶剂中，配制成隔离层包衣液，将制备的药物层微丸，于流化床中喷雾隔离层包衣液制备第一层隔离层微丸；重复前述上药层步骤，得到第二层药物层微丸；重复前述隔离层步骤，得到第二层隔离层微丸；将甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物E型、润滑剂和表面活性剂分散于包衣溶剂中，配制成掩味包衣液，流化床中加入制备的隔离层微丸，于流化床中喷雾掩味层包衣液制备掩味微丸颗粒。

实施例10 混悬修饰颗粒的制备

将微粉硅胶和羧甲基纤维素钠、少量蔗糖提前混合，然后再和剩余所有物料放入混合桶中混合，直至混合均匀，得到混悬修饰颗粒，处方如下：

组分	含量(％)
		蔗糖(粉)	94.75
羧甲基纤维素钠	2.5

碳酸氢钠	0.15
		微粉硅胶	2.0
二氧化钛	0.5
		桔子香精	0.1

实施例11 混悬修饰颗粒的制备

将微粉硅胶和微晶纤维素-羧甲基纤维素钠复合物RC591、少量蔗糖提前混合，然后再和剩余所有物料放入混合桶中混合，直至混合均匀，得到混悬修饰颗粒，处方如下：

实施例12 混悬修饰颗粒制备

将黄原胶、少量蔗糖提前混合，然后再和剩余所有物料放入混合桶中混合，直至混合均匀，得到混悬修饰颗粒，处方如下：

组分	含量(％)
		蔗糖(粉)	94.75
黄原胶11k	2.5
		碳酸氢钠	0.15
微粉硅胶	2.0
		二氧化钛	0.5
桔子香精	0.1

实施例13 混悬修饰颗粒制备

将葡聚糖、少量蔗糖提前混合，然后再和剩余所有物料放入混合桶中混合，直至混合均匀，得到混悬修饰颗粒，处方如下：

组分	含量(％)
		蔗糖(粉)	77.25

葡聚糖	20.5
		碳酸氢钠	0.15
微粉硅胶	2.0
		二氧化钛	0.5
桔子香精	0.1

实施例14 混悬修饰颗粒制备

将羟丙甲基纤维素溶于乙醇中得到粘合剂溶液，加入到其余的赋形剂的干混合物中，高速湿法制粒得到湿颗粒，湿整粒过筛，干燥至最终含湿量小于2.5％(w/w),过1.0mm孔径筛网得到干颗粒，处方如下：

组分	含量(％)
		蔗糖(粉)	85.75
羟丙甲基纤维素	1.0
		羧甲基纤维素钠	2.5
碳酸氢钠	0.15
		交联聚维酮XL	10.0
二氧化钛	0.5
		桔子香精	0.1

实施例15 混悬修饰颗粒制备

将微粉硅胶和羧甲基纤维素钠、交联聚维酮XL、少量蔗糖提前混合，然后再和剩余所有物料放入混合桶中混合，直至混合均匀，得到混悬修饰颗粒，处方如下：

组分	含量(％)
		蔗糖(粉)	84.75
羧甲基纤维素钠	2.5
		碳酸氢钠	0.15
交联聚维酮XL	10.0
		微粉硅胶	2.0
二氧化钛	0.5
		桔子香精	0.1

实施例16 混悬修饰颗粒制备

将羧甲基纤维素钠、交联聚维酮XL、少量蔗糖提前混合，然后再和剩余所有物料放入混合桶中混合，直至混合均匀，得到混悬修饰颗粒，处方如下：

组分	含量(％)
		蔗糖(粉)	86.75

羧甲基纤维素钠	2.5
		碳酸氢钠	0.15
交联聚维酮XL	10.0
		二氧化钛	0.5
桔子香精	0.1

实施例17 混悬修饰颗粒制备

制备过程同实施例14，处方如下：

组分	含量(％)
		蔗糖(粉)	84.15
羟丙甲基纤维素	1.0
		羧甲基纤维素钠	4.1
碳酸氢钠	0.15
		交联聚维酮XL	10.0
二氧化钛	0.5
		桔子香精	0.1

实施例18 混悬液修饰颗粒制备

制备过程同实施例14，处方如下：

组分	含量(％)
		蔗糖(粉)	87.15
羟丙甲基纤维素	1.0
		羧甲基纤维素钠	1.1
碳酸氢钠	0.15
		交联聚维酮XL	10.0
二氧化钛	0.5
		桔子香精	0.1

实施例19 掩味微丸颗粒掩味效果测试

称取适量的实施例1-8中制备的掩味微丸颗粒适量置于烧杯中，加水搅拌2分钟，静置15分钟和30分钟后分别测试麻舌感。结果如表1所示。

表1.磷酸苯丙哌林掩味微丸口感测试结果

表1中测试显示，静置15分钟内，5％增重的掩味微丸具有强烈的麻舌感，10％增重的掩味微丸有轻微麻舌感，随着包衣增重从10％到80％的逐步增加，未出现麻舌感，显示较好的掩味效果，而且在掩味增重超过40％后掩味效果恒定无麻舌感。静置30分钟内，掩味效果和15分钟内基本相同，其中5％增重掩味微丸具有较强烈麻舌感，增重10％-80％时，未出现麻舌感，具有良好的掩味效果。

另外，表1中静置15分钟的溶出和口感测试结果显示，当掩味微丸在水中搅拌2分钟，静置15分钟溶出小于30％时，掩味作用可持续至30分钟，从而达到口服给药过程有效掩味的效果。

由上述实验可知，当掩味包衣层增重在10％-75％范围内时，其既可以满足生物利用度要求，也可以满足口感要求。该掩味测试结果同样适用于包含掩味微丸颗粒的干混悬剂中。

实施例20 干混悬剂形成的混悬液的分散性能、沉降体积比和体外溶出

将实施例8中的掩味微丸颗粒和实施例10-13中制备的不同胶凝剂的混悬修饰颗粒均按照500mg：1500mg的比例称量并混合均匀，置于药囊中制备成最终的干混悬剂A，B，C,D其中，A：实施例10/实施例8；B：实施例11/实施例8；C：实施例12/实施例8；D：实施例13/实施例8，分别测试分散性能、沉降体积比和体外溶出。

1)分散性能检测

将2g制备的干混悬剂A，B，C，D分别放入小烧杯中，加入10ml水按照下表时间进行操作，结果如表2。

表2.不同胶凝剂的对混悬剂分散性能的影响

2)沉降体积比检测

沉降体积比是指沉降物的体积与沉降前混悬剂的体积比。测定方法按照中国药典2010版方法，将混悬剂放于量筒中，混匀，测定混悬剂的总体积(或高度)，静置一定时间后，测定沉降面不再改变时沉降物的体积(或高度)，计算沉降体积比，沉降曲线是关于时间的函数，口服混悬剂的沉降体积比不应低于0.9。检测时间点为0.5小时、1小时、2小时和3小时，结果如表3所示。

表3.不同胶凝剂对混悬剂沉降体积比的影响

沉降体积(H/H0)	A	B	C	D
					0.5h	1.00	1.00	1.00	1.00
1.0h	0.99	0.98	1.00	0.96
					2.0h	0.98	0.98	0.99	0.95
3.0h	0.98	0.97	0.98	0.86
					备注	合格	合格	合格	不合格

3)体外溶出检测

体外溶出实验参考“中国药典2010年版”附录XC方法，将干混悬剂A，B和C置于PH 4.0柠檬酸缓冲液中，考察不同的胶凝剂的干混悬剂在15分钟和30分钟对溶出的影响。结果如表4所示。

表4.PH4.0柠檬酸缓冲液的溶出度

(桨法，50rpm，37℃，n＝6)

从实施例A、B、C、D在分散性能、混悬性能和PH4.0溶出结果可见，前三者在分散性能和混悬性能方面未观察到明显差异，D效果较差；实施例C中黄原胶作为胶凝剂在分散和混悬性能效果最好，这和黄原胶具有优良的触变性能有关，但是当进行PH 4.0介质中溶出度检测时发现黄原胶作为胶凝剂时在溶出杯中形成大的棉花絮状团聚物，持续30分钟都不能溶解，导致药物溶出度低。实施例A和B分别以羧甲基纤维素钠和微晶纤维素-交联聚维酮XL复合物RC591作为胶凝剂，在PH 4.0缓冲液中溶出度良好，15分钟大于85％；D中因为葡聚糖形成的胶凝度较低，掩味微丸出现上浮，分散不均匀，不适于混悬液的储存；在溶出时，因为葡聚糖具有较好的水溶性，药物溶出较好，30分钟基本溶出完全。

实施例21 胶凝时间检测

对不同制备方法得到的混悬修饰颗粒的胶凝时间进行测定：

分别取实施例14,15,16得到的混悬修饰颗粒2g溶解于10ml水中，将该液体制剂搅拌30秒。静置30秒后开始测定粘度，再搅拌30秒，静置30秒后测定粘度，依此循环记录样品不同胶凝程度时间，同时待测样品用校准的PH计测定PH值。测试结果如表5。

表5.粘性测定结果

通过粘度测定结果可见，实施例14和实施例15优于实施例16。实施例14经过湿法制粒过程，使稀释剂和胶凝剂混合更加均匀，有利于加速溶解，使达到最大粘度的时间缩短。实施例16为直接混合工艺，处方中没有添加抗粘剂，其达到最大粘度的时间最长，分析当羧甲基纤维素钠采用直接混合工艺不加入抗粘剂时，其和稀释剂蔗糖混合均匀性较差，遇水性介质时表面容易水化发粘而成团，导致水分不能及时到达团块内部而影响水化时间；在实施例15中，通过加入抗粘剂微粉硅胶可有效改善此现象。

实施例22 干混悬剂体外溶出

将实施例1-8制备的掩味微丸颗粒与和实施例14中制备的制备的混悬修饰颗粒按照500mg：1500mg的比例称量并混合均匀，置于药囊中制备成最终的干混悬剂E-L。其中E:实施例1/实施例14；F:实施例2/实施例14；G:实施例3/实施例14；H:实施例4/实施例14；I:实施例5/实施例14；J:实施例6/实施例14；K:实施例7/实施例14；L:实施例8/实施例14。

体外溶出实验参考“中国药典2010年版”附录XC方法，置于0.1M HCl介质中进行体外溶出测试，模拟考察掩味微丸颗粒在胃中的溶出速率，进而考察生物利用度。结果如表6所示。

表6.体外溶出结果

(900mL，浆法，50RPM)

实施例	E	F	G	H	I	J	K	L
									掩味包衣层增重(％)	5	10	15	20	40	60	75	80

15分钟溶出(％)

99.9

99.2

98.5

96.3

97.0

94.2

85.2

83.8

表6显示掩味微丸颗粒在0.1M HCL中15分钟溶出结果，当其中的掩味微丸增重5％-75％时具有快速的溶出速率，不影响药物的生物利用度；当掩味层增重大于80％时，在0.1M HCL中15分钟溶出度小于85％，不能满足15分钟大于85％快速释放的要求，有可能影响体内生物利用度。其中的混悬修改修饰颗粒溶于水介质后，形成混悬载体，不影响药物的溶出。

本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。

Claims (13)

1.一种包含苯丙哌林或其药学上可接受的盐的干混悬剂，包含混悬修饰颗粒，所述的混悬修饰颗粒包含凝胶剂。

2.根据权利要求1所述的干混悬剂，所述的凝胶剂为羧甲基纤维素钠、微晶纤维素-羧甲基纤维素钠复合物RC591、微晶纤维素-羧甲基纤维素钠复合物RC581、微晶纤维素-羧甲基纤维素钠复合物CL611、葡聚糖、聚维酮或其组合。

3.根据权利要求1或2的干混悬剂，相对于混悬修饰颗粒的总重量，按照重量百分比计算，所述的凝胶剂的重量为1.1％-4.1％。

4.根据权利要求1所述的干混悬剂，所述的混悬修饰颗粒进一步包含稀释剂，PH调节剂，抗粘剂和遮光剂。

5.根据权利要求4所述的干混悬剂，所述的稀释剂选自葡萄糖或其水合物、果糖或其水合物、蔗糖或其水合物、乳糖或其水合物、或其组合；所述的PH调节剂选自碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、碳酸镁、氧化镁、或其组合；所述的抗粘剂选自滑石粉、微粉硅胶、二氧化硅、硬脂酸镁、或其组合；所述的遮光剂为二氧化钛。

6.根据权利要求4所述的干混悬剂，相对于混悬修饰颗粒总重量，按照重量百分比计算，稀释剂为10％-90％，胶凝剂为1.1％-4.1％，PH调节剂为0.01％-0.2％，抗粘剂为0.1％-5％，遮光剂为0.01％-1％。

7.根据权利要求4所述的干混悬剂，所述的混悬修饰颗粒还进一步包含粘合剂，崩解剂和掩味剂。

8.根据权利要求7所述的干混悬剂，所述的粘合剂选自羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、聚维酮、淀粉、或其组合；所述的崩解剂选自交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、预胶化淀粉、或其组合。

9.根据权利要求7所述的干混悬剂，相对于混悬修饰颗粒总重量，按照重量百分比计算，粘合剂为1％-3％，崩解剂为5％-20％，掩味剂为0.01％-0.5％。

10.根据权利要求1的干混悬剂，进一步包含掩味微丸颗粒。

11.根据权利要求10的干混悬剂，以苯丙哌林重量计，每单位剂量包含的苯丙哌林或其药学上可接受的盐重量为1mg-60mg。

12.根据权利要求10的干混悬剂，其中掩味微丸颗粒与混悬液修饰颗粒的重量比为10：1000到300：1000，或者50：1000到250:1000，或者100:1000到250:1000。

13.一种制备权1-12任一所述的干混悬剂的方法，包含混悬修饰颗粒和掩味微丸颗粒的制备方法，其中混悬液修饰颗粒制备采用混合湿法制粒或直接混合干法制粒方法，所述湿法制粒制备方法包括以下步骤：

1)将胶凝剂与稀释剂、PH调节剂和崩解剂混合得到混合物，再加入剩下的其他辅料，混合均匀；

2)将粘合剂溶于水或者乙醇-水混合溶剂形成溶液；

3)用步骤2)得到的溶液润湿步骤1)中得到的混合物得到湿润混合物；

4)干燥步骤3)的湿润混合物得到干燥颗粒，直至干燥失重测定的混悬液修饰颗粒中的最终含湿量是<2.5％(w/w)；

5)研磨或粉碎步骤4)得到的干燥颗粒，直至超过95％(w/w)的颗粒通过具有1.0mm孔径的筛，得到混悬液修饰颗粒；

其中，步骤1)和2)可以互换；

所述直接混合干法制粒方法包括以下步骤：

1)将胶凝剂与少量的稀释剂和抗粘剂混合；

2)上述物料混合均匀后，将剩余物料放入混合桶中进一步混合均匀；

3)将上述颗粒过筛，直至超过95％(w/w)的颗粒通过具有1.0mm筛孔的筛，得到混悬液修饰颗粒。