CN104774184A - α-氰基-α,β-不饱和酰胺类化合物及其医药用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物领域，具体涉及了一种具有式(I)结构的α-氰基-α，β-不饱和酰胺类化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐以及在抗肿瘤中的应用。药理实验结果表明，该类化合物对表皮生长因子受体(EGFR)及其突变体具有优良的抑制作用，并可抑制多种肿瘤细胞的增殖。因此可作为EGFR激酶抑制剂用于制备抗肿瘤药物。
Description
技术领域
本发明属于药物领域，具体涉及一种α-氰基-α，β-不饱和酰胺类化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐及其药用组合物以及它们在医药领域的应用，特别是在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
蛋白激酶是一类能够催化三磷酸腺苷(ATP)γ-磷酸基转移到蛋白质氨基酸残基上的酶家族。通过对自身或底物蛋白的磷酸化，蛋白激酶介导几乎所有真核细胞的信号转导通路，调控细胞的代谢、运动、分化、增殖和凋亡等生理过程(Science，2002，298(5600)：1912-1934)。
表皮生长因子受体(EGFR)是一种受体型酪氨酸蛋白激酶，由胞外的N端配体结合区、跨膜区和胞内的C端激酶活性区组成，可分为erbB1(EGFR/HER1)、erbB2(HER2)、erbB3(HER3)、erbB4(HER4)等四种亚型。当胞外的信号分子如细胞因子与EGFR胞外的N端结合域结合后，EGFR胞内的特定区域通过同源或异源二聚化，形成二聚体，该二聚体在胞内彼此磷酸化，然后募集下游蛋白，从而激活下游的信号通路，调控细胞的增殖、分化、迁移、凋亡等过程(Oncogene，2000，19(56)：6550-6565)。EGFR激酶的功能异常与肺癌、肠癌、膀胱癌、乳腺癌等多种癌症的发生和发展密切相关(Clin Cancer Res，2006，12(18)：5268-5272)。
吉非替尼(Gefitinib)和厄洛替尼(erlotinib)作为第一代EGFR抑制剂在治疗非小细胞型肺癌和胰腺癌等肿瘤的治疗中取得良好的效果，然而随着用药周期的延长，患者逐渐表现出耐药。EGFR 20外显子中的T790M突变被认为是患者发生获得性耐药的主要原因。晶体学显示，T790位于ATP结合位点的催化区域，是吉非替尼和厄洛替尼等药物与EGFR激酶结合的关键位点。目前关于T790M突变导致的耐药主要有两种解释：其一，T790M突变使得EGFR激酶的活性口袋变小，从而阻碍了吉非替尼等抑制剂与活性口袋的结合(N Engl J Med，2005，352(8)：786-792)；其二，T790M突变增加了ATP与活性口袋的结合力(Proc Natl Acad ScL USA，2008，105(6)：2070-2075)。为了克服第一代EGFR激酶抑制剂的耐药问题，人们致力于开发第二代不可逆EGFR共价抑制剂，该类抑制剂通过与EGFR激酶区域的ATP结合口袋处Cys797巯基发生Michael加成反应，从而增强化合物对激酶的抑制活性。至今，已有dacomitinib、neratinib和CO-1686等多个不可逆EGFR抑制剂处于III期临床研究中，其中afatinib已于2013年7月被FDA批准用于治疗转移性非小细胞型肺癌。
尽管不可逆抑制剂与靶蛋白的半胱氨酸发生共价结合通常可以增强药理活性和延长作用时间，但倘若 它的亲电性过强将会导致其易于与体内非靶蛋白的亲核基团发生非特异性共价结合，从而导致脱靶现象的发生，进而产生毒副作用。此外，当药物与底物蛋白发生不可逆的共价结合，会导致蛋白质的半抗原化，从而引起自身免疫反应(Chem Res Toxicol，2008，21(1)：84-92；Expert Opin Drug Discov，2012，7(7)：561-581)。
值得一提的是，Taunton小组证实了含有α-氰基-α，β-不饱和羰基的化合物可以与p90核糖体S6蛋白激酶(RSK)发生可逆性共价结合，因此有助于克服或降低不可逆共价药物引发的不良反应(Nat Chem Biol，2012，8(5)：471-476)。
发明内容
本发明公开了一种具有α-氰基-α，β-不饱和酰胺类化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐以及医药用途。药理实验结果表明，该类化合物对表皮生长因子受体(EGFR)及突变体具有优良的抑制作用，并可抑制多种肿瘤细胞的增殖。因此可作为EGFR激酶抑制剂用于制备抗肿瘤药物。
本发明公开式(I)所示的α-氰基-α，β-不饱和酰胺类化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
其中：
A代表N或CR4；
R1代表氢、C1-C8烷基、C3-C6环烷基、C5-C10芳基或C5-C10芳杂环基，其中所述的烷基、环烷基、芳基或芳杂环基可任选地被下述相同或不相同的取代基单取代至五取代，所述的取代基选自：卤素、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、C2-C5炔基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、吡啶氧基或吡啶次甲氧基；
R2代表氢、卤素、NR5R6或OR7；
R3代表C1-C8烷基、C3-C6环烷基、NR5R6、C5-C10芳基或C5-C10芳杂环基，其中所述的烷基、环烷基、芳基或芳杂环基可任选地被下述相同或不相同的取代基单取代至五取代，所述的取代基选自：卤素、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、C1-C8烷基、C(O)NR5R6、C(O)OR7或NHR7；
R4代表CN；
R5和R6可相同或不相同，代表氢、C1-C8烷基，或R5和R6与跟它们连接的氮一起形成5-7元杂环基团，该杂环基团可任选地包含一个或多个选自O、S或N的其它杂原子，并且该杂环基团可任选地由下述 相同或不同的取代基单取代至五取代，所述取代基选自：卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
R7代表氢、C1-C8烷基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基、C5-C10芳基或C5-C10芳杂环基，其中所述的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或芳杂环基可任选地被下述相同或不相同的取代基单取代至五取代，所述的取代基选自：卤素、三氟甲基、氰基、硝基、羟基或氨基。
进一步地，通式(I)所示的α-氰基-α，β-不饱和酰胺类化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于：
A代表N或CR4；
R1代表C1-C8烷基、C5-C10芳基或C5-C10芳杂环基，其中所述的烷基、芳基或芳杂环基可任选地被下述相同或不相同的取代基单取代至五取代，所述的取代基选自：卤素、羟基或吡啶次甲氧基；
R2代表NR5R6或OR7；
R3代表C1-C8烷基、C3-C6环烷基、NR5R6、C5-C10芳基或C5-C10芳杂环基，其中所述的烷基、环烷基、芳基或芳杂环基可任选地被下述相同或不相同的取代基单取代至五取代，所述的取代基选自：三氟甲基、C1-C8烷基、C(O)NR5R6或C(O)OR7；
R4代表CN；
R5和R6可相同或不相同，代表氢、C1-C8烷基，或R5和R6与跟它们连接的氮一起形成5-7元杂环基团，该杂环基团可任选地包含一个或多个选自O或N的其它杂原子，并且该杂环基团可任选地由下述相同或不同的取代基单取代至五取代，所述取代基选自：氢或C1-C6烷基；
R7代表C1-C8烷基或C3-C6杂环烷基。
再进一步地，通式(I)所示的α-氰基-α，β-不饱和酰胺类化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于：
A代表N或CR4；
R1代表3-氯-4-氟苯基、S-2-苯基乙醇-2-基、羟乙基或3-氯-4-(吡啶-2-次甲氧基)苯基；
R2代表甲氧基、乙氧基、S-四氢呋喃-3-氧基、二甲胺基、N-甲基哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基或N，N-二甲基丙二胺-1-基；
R3代表苯基、吡啶-2-基、4-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、呋喃-2-基、咪唑-2-基、吡咯-2-基、吡唑-3-基、咪唑-4-基、环丙基、叔丁基、二甲胺基、
R4代表CN。
具体来说，通式(I)所示的α-氰基-α，β-不饱和酰胺类化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐优选自下列化合物：
N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基]-2-氰基-3-苯基丙烯酰胺(LP-1)；
N-[2-(二乙胺基)乙基]-2，4-二甲基-5-[3-[[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基]胺基]-2-氰基-3-氧代丙基-1-烯-1-基]-吡咯-3-羧酰胺(LP-2)；
N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基]-2-氰基-3-(呋喃-2-基)丙烯酰胺(LP-3)；
N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基]-2-氰基-3-(3-三氟甲基苯基)丙烯酰胺(LP-4)；
N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基]-2-氰基-3-二甲胺基丙烯酰胺(LP-5)；
N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基]-2-氰基-3-(吡啶-2-基)丙烯酰胺(LP-6)；
N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基]-2-氰基-3-(4-三氟甲基苯基)丙烯酰胺(LP-7)；
N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基]-2-氰基-3-(咪唑-2-基)丙烯酰胺(LP-8)；
N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基]-2-氰基-3-环丙基丙烯酰胺(LP-9)；
N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基]-2-氰基-3-叔丁基丙烯酰胺(LP-10)；
5-[3-[[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基]胺基]-2-氰基-3-氧代丙基-1-烯-1-基]-2，4-二甲基-吡咯-3-羧酸乙酯(LP-11)；
N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基]-2-氰基-3-(吡咯-2-基)丙烯酰胺(LP-12)；
N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基]-2-氰基-3-(吡唑-3-基)丙烯酰胺(LP-13)；
N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基]-2-氰基-3-(咪唑-4-基)丙烯酰胺(LP-14)；
(S)-N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-[7-(四氢呋喃基-3-氧基)]喹唑啉-6-基]-2-氰基-3-(呋喃-2-基)丙烯酰胺(LP-15)；
(S)-N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-[7-(四氢呋喃基-3-氧基)]喹唑啉-6-基]-2-氰基-3-(咪唑-4-基)丙烯酰胺(LP-16)；
(S)-N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-[7-(四氢呋喃基-3-氧基)]喹唑啉-6-基]-2-氰基-3-(吡唑-3-基)丙烯酰胺(LP-17)；
(S)-N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-[7-(四氢呋喃基-3-氧基)]喹唑啉-6-基]-2-氰基-3-(咪唑-2-基)丙烯酰胺(LP-18)；
(S)-[N-[4-[(2-羟基-1-苯乙基)胺基]-7-甲氧基喹唑啉]-6-基]-2-氰基-3-(吡啶-2-基)丙烯酰胺(LP-19)；
(S)-[N-[4-[(2-羟基-1-苯乙基)胺基]-7-甲氧基喹唑啉]-6-基]-2-氰基-3-(吡咯-2-基)丙烯酰胺(LP-20)；
(S)-[N-[4-[(2-羟基-1-苯乙基)胺基]-7-甲氧基喹唑啉]-6-基]-2-氰基-3-(呋喃-2-基)丙烯酰胺(LP-21)；
(S)-[N-[4-[(2-羟基-1-苯乙基)胺基]-7-甲氧基喹唑啉]-6-基]-2-氰基-3-(咪唑-2-基)丙烯酰胺(LP-22)；
(S)-[N-[4-[(2-羟基-1-苯乙基)胺基]-7-甲氧基喹唑啉]-6-基]-2-氰基-3-环丙基丙烯酰胺(LP-23)；
N-[4-[(2-羟基乙基)胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基]-2-氰基-3-(吡咯-2-基)丙烯酰胺(LP-24)；
N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-7-二甲胺基喹唑啉-6-基]-2-氰基-3-(吡啶-2-基)丙烯酰胺(LP-25)；
N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-7-二甲胺基喹唑啉-6-基]-2-氰基-3-(呋喃-2-基)丙烯酰胺(LP-26)；
N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-7-二甲胺基喹唑啉-6-基]-2-氰基-3-(咪唑-2-基)丙烯酰胺(LP-27)；
N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-7-二甲胺基喹唑啉-6-基]-2-氰基-3-苯基丙烯酰胺(LP-28)；
N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-7-(N-甲基哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基]-2-氰基-3-环丙基丙烯酰胺(LP-29)；
N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-7-(N-甲基哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基]-2-氰基-3-叔丁基丙烯酰胺(LP-30)；
N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-7-(N-甲基哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基]-2-氰基-3-(咪唑-2-基)丙烯酰胺(LP-31)；
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N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-7-(N-甲基哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基]-2-氰基-3-(4-三氟甲基苯基)丙烯酰胺(LP-33)；
N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-7-(吡咯烷-1-基)喹唑啉-6-基]-2-氰基-3-(吡啶-2-基)丙烯酰胺(LP-34)；
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N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-7-(N，N-二甲基丙二胺-1-基)喹唑啉-6-基]-2-氰基-3-(呋喃-2-基)丙烯酰胺(LP-36)；
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N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基]-2-氰基-3-(4-三氟甲基苯基)丙烯酰胺(LP-40)；
N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基]-2-氰基-3-(3-三氟甲基苯基)丙烯酰胺(LP-41)；
N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基]-2-氰基-3-(呋喃-2-基)丙烯酰胺(LP-42)；
N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基]-2-氰基-3-环丙基丙烯酰胺(LP-43)；
N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基]-2-氰基-3-叔丁基丙烯酰胺(LP-44)；
N-[4-[(3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)苯基)胺基]-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基]-2-氰基-3-苯基丙烯酰胺(LP-45)。
下面药理实验中涉及的化合物代号等同于此处代号所对应的化合物。
所述的化合物包括通式(I)所示化合物的所有构象异构体、旋光异构体以及外消旋体，非对映异构体以及互变异构体及立体异构体，以及任何上述形式的混合体。
本发明的再一个目的是提供具有(I)式的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐以及由它们构成的组合物在抗肿瘤方面的应用，尤其是在非小细胞型肺癌、乳腺癌、胃癌、结肠癌、宫颈癌、膀胱癌或胰腺癌的应用。
具体实施方式
为进一步阐述本发明，以下将具体介绍一些实施例，但并不仅限于本发明所述。
实施例1
4-羟基-7-氯喹唑啉(2a)的合成
将1a(5.00g，29.20mmol)加至30mL甲酰胺中，加热至150℃，5h后冷却至室温，倒入冰水中， 大量固体析出，抽滤，干燥，得褐色固体3.70g，收率70％，mp 254-257℃。
4-羟基-6-硝基-7-氯喹唑啉(3a)的合成
冰浴下，将固体2a(3.00g，16.60mmmol)缓慢加至由浓硫酸(9mL)和发烟硝酸(9mL)组成的混酸中，90℃下反应1h，冷却至室温，倒至冰水中，抽滤，醋酸重结晶，得黄色晶体2.43g，收率65％，mp 295-298℃。
4-氯-6-硝基-7-氯喹唑啉(4a)的合成
将3a(2.00g，8.90mmol)加至SOCl2(15mL)中，加入3滴DMF，回流过夜反应，旋干过量的SOCl2得粗品，直接用于下一步反应。
4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-硝基-7-氯喹唑啉(5a)的合成
将所得4a粗品(1.00g，4.10mmol)溶于20mL的无水CH2Cl2中，加入30mL异丙醇和3-氯-4-氟苯胺(0.60g，4.10mmol)，室温反应1h，滴加三乙胺至中性，抽滤，干燥，得橘色固体1.38g，收率95％，mp 255-257℃。
4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-硝基-7-甲氧基氯喹唑啉(6a)的合成
冰浴下将钠(1.31g，57.00mmol)加至30mL无水甲醇中，加入5a(2.00g，5.70mmol)，封管回流反应12h，冷却至室温，滴加冰醋酸至中性，加入20mL水，搅拌抽滤，干燥得黄色固体1.92g，收率98％，mp 221-223℃。
4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-氨基-7-甲氧基喹唑啉(7a)的合成
取6a(1.00g，2.90mmol)加至乙醇/水(15mL/15mL)混合溶剂中，加热至53℃，分批加入保险粉(2.00g，11.40mmol)，TLC监测反应完全，升温至70℃，滴加浓盐酸2.4mL，反应30min，冷却至室温，2％NaOH溶液调节pH为9左右，抽滤，干燥得固体0.64mg，收率70％，mp 253-255℃。
4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-氰基乙酰胺基-7-甲氧基喹唑啉(8a)的合成
取腈基乙酸(0.50g，6.20mmol)加至20mL的DMF中，依次加入EDC·HCl(2.40g，12.50mmol)、DIPEA(3.30mL，18.80mmol)和7a(1.00g，3.10mmol)，室温反应4h，将反应液倒入50mL水中，搅拌，抽滤得棕色固体0.65g，收率54％，mp 257-259℃。ESI-MS：354.0[M-H]-；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：4.02(s，3H)，4.10(s，2H)，7.31(s，1H)，7.43(t，1H，J＝4.71Hz)，7.76～7.80(m，1H)，8.10(t，1H，J＝6.18Hz)，8.54(s，1H)，8.86(s，1H)，9.87(s，1H)，10.02(br s，1H).
N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基]-2-氰基-3-苯基丙烯酰胺(LP-1)的合成
将8a(40.00mg，0.10mmol)加至5mL乙腈中，滴加3滴苯甲醛然后加入催化量的哌啶乙酸，室温反应4h后，抽滤，得黄色固体35mg，收率74％，mp 276-278℃。ESI-MS：472.0[M-H]-；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：4.04(s，3H)，7.36(s，1H)，7.44(t，1H，J＝4.51Hz)，7.62～7.64(m，3H)，7.78～7.85(m，1H)，8.02～8.05(m，2H)，8.15～8.18(m，1H)，8.40(s，1H)，8.59(s，1H)，8.79(s，1H)，9.87(s，1H)，9.96(s，1H).
实施例2
N-[2-(二甲氨基)乙基]-2，4-二甲基-5-[3-[[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基]胺基]-2-氰基-3-氧代丙基-1-烯-1-基]-吡咯-3-羧酰胺(LP-2)的合成
参照LP-1合成方法，以8a和N-[2-(二乙胺基)乙基]-2，4二甲基-5-酰甲基吡咯-3-羧酰胺为原料制得，收率89％，mp 230-232℃。ESI-MS：633.2[M+H]+；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：0.97(s，6H)，1.23(m，2H)，2.33(s，3H)，2.45(s，3H)，3.27～3.33(m，4H)，4.04(s，3H)，7.35(s，1H)，7.44(s，1H)，7.57(t，1H，J＝5.4Hz)，7.81(s，1H)，8.06(s，1H)，8.15～8.17(m，1H)，8.57(s，1H)，8.80(s，1H)，9.49(s，1H)，9.84(s，1H)，11.10(s，1H).
实施例3
N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基]-2-氰基-3-(呋喃-2-基)丙烯酰胺(LP-3)的合成
将8a(40.00mg，0.10mmol)加至5mL乙腈中，滴加3滴糠醛和1滴三乙胺，室温搅拌4h，抽滤，得黄色固体，收率85％，mp 280-283℃。ESI-MS：462.0[M-H]-；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：4.03(s，3H)，6.88～6.90(m，1H)，7.35(s，1H)，7.44(t，1H，J＝4.54Hz)，7.50(d，1H，J＝3.51Hz)，7.78～7.82(m，1H)，8.14～8.17(dd，1H，J＝6.76Hz，2.60Hz)，8.19(s，1H)，8.22(d，1H，J＝1.20Hz)，8.58(s，1H)，8.81(s，1H)，9.74(s，1H)，9.87(s，1H).
实施例4
N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基]-2-氰基-3-(3-三氟甲基苯基)丙烯酰胺(LP-4)的合成
参照LP-1合成方法，以8a和3-三氟甲基苯甲醛为原料制得，收率78％，mp 236-238℃。
ESI-MS：530.0[M-H]-；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：4.03(s，3H)，7.35(s，1H)，7.42(t，1H，J＝8.74Hz)，7.86(t，1H，J＝7.4Hz)，7.79～7.83(m，1H)，7.98(s，1H)，8.14(d，1H，J＝5.31Hz)，8.30(d，1H，J＝7.47Hz)，8.35(s，1H)，8.50(s，1H)，8.57(s，1H)，8.78(s，1H)，9.86(s，1H)，10.00(s，1H).
实施例5
N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基]-2-氰基-3-二甲胺基丙烯酰胺(LP-5)的合成
将8a(40.00mg，0.10mmol)溶于5mL的甲苯中，加入5滴DMF-DMA，回流反应4h，旋去部分溶剂，抽滤，甲醇润洗，得浅棕色固体30mg，收率68％，mp 278-280℃。ESI-MS：439.0[M-H]-； 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：3.27(s，6H)，4.04(s，3H)，7.31(s，1H)，7.42(t，1H，J＝9.5Hz)，7.77～7.80(m，1H)，7.90(s，1H)，8.12(d，1H，J＝2.34Hz)，8.53(s，1H)，8.57(s，1H)，8.94(s，1H)，9.83(s，1H).
实施例6
N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基]-2-氰基-3-(吡啶-2-基)丙烯酰胺(LP-6)的合成
参照LP-1合成方法，以8a和吡啶-2-甲醛为原料制得，收率89％，mp 257-259℃。ESI-MS：473.0[M-H]-；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：4.03(s，3H)，7.35(s，1H)，7.42(t，1H，J＝9.78Hz)，7.59(t，1H，J＝3.48Hz)，7.78～7.81(m，1H)，7.92(d，1H，J＝7.71Hz)，8.08(t，1H，J＝7.20Hz)，8.14(d，1H，J＝5.10Hz)，8.34(s，1H)，8.57(s，1H)，8.80～8.83(m，2H)，9.83(s，1H)，9.93(s，1H).
实施例7
N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基]-2-氰基-3-(4-三氟甲基苯基)丙烯酰胺(LP-7)的合成
参照LP-1合成方法，以8a和4-三氟甲基苯甲醛为原料制得，收率80％，mp 245-248℃。ESI-MS：540.0[M-H]-；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：4.04(s，3H)，7.37(s，1H)，7.43(t，1H，J＝8.49Hz)，7.80～7.84(m，1H)，7.99(s，1H)，8.02(s，1H)，8.15～8.21(m，3H)，8.43(s，1H)，8.59(s，1H)，8.79(s，1H)，9.87(s，1H)，10.08(s，1H).
实施例8
N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基]-2-氰基-3-(咪唑-2-基)丙烯酰胺(LP-8)的合成
将8a(40.00mg，0.10mmol)加至5mL乙醇中，加入咪唑-2-甲醛(19.20mg，0.20mmol)，室温反应4h，2％氢氧化钠溶液调节pH为9左右，抽滤，得橘色固体33mg，收率72％，mp 233-235℃。ESI-MS：462.0[M-H]-；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：4.05(s，3H)，7.36(s，1H)，7.44～7.47(m，2H)，7.64(s，1H)，7.77～7.82(m，1H)，8.08(s，1H)，8.13～8.15(m，1H)，8.58(s，1H)，8.90(s，1H)，9.64(s，1H)，9.92(s，1H).
实施例9
N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基]-2-氰基-3-环丙基丙烯酰胺(LP-9)的合成
参照LP-1合成方法，以8a和环丙甲醛为原料制得，收率88％，mp 225-227℃。ESI-MS：436.0[M-H]-；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：1.06(s，2H)，1.32(s，2H)，1.95～2.05(m，1H)，4.00(s，3H)，7.21(d，1H，J＝10.86Hz)，7.30(s，1H)，7.38～7.46(m，1H)，7.80(d，1H，J＝4.26Hz)，8.15(d，1H，J＝3.72Hz)，8.57(s，1H)，8.68(s，1H)，9.63(s，1H)，9.82(s，1H).
实施例10
N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基]-2-氰基-3-叔丁基丙烯酰胺(LP-10)的合成
参照LP-1合成方法，以8a和特戊醛为原料制得，收率87％，mp 117-119℃。ESI-MS：452.0[M-H]-；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：1.31(s，9H)，4.01(s，3H)，7.33(s，1H)，7.45(t，1H，J＝4.89Hz)，7.60(s，1H)，7.80～7.82(m，1H)，8.14(s，1H)，8.58(s，1H)，8.68(s，1H)，9.80(s，1H)，9.85(s，1H).
实施例11
5-[3-[[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基]胺基]-2-氰基-3-氧代丙基-1-烯-1-基]-2，4-二甲基-吡咯-3-甲酸乙酯(LP-11)的合成
参照LP-1合成方法，以8a和2，4-二甲基-5-酰甲基吡咯-3-羧酰乙酯为原料制得，收率82％，mp 280-283℃。ESI-MS：561.2[M-H]-；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：1.29(t，3H，J＝7.26Hz)，2.39(s，3H)，2.56(s，3H)，4.03(s，3H)，4.22(q，2H，J＝7.32Hz)，7.32(d，H，J＝10.53Hz)，7.44(t，1H，J＝8.94Hz)， 7.75～7.83(m，1H)，8.12(s，1H)，8.14～8.16(m，1H)，8.55(d，1H，J＝10.62Hz)，8.78(s，1H)，9.61(s，1H)，9.84(s，1H)，10.04(s，1H).
实施例12
N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基]-2-氰基-3-(吡咯-2-基)丙烯酰胺(LP-12)合成
参照LP-1合成方法，以8a和吡咯-2-甲醛为原料制得，收率82％，mp 297-300℃。ESI-MS：461.1[M-H]-； 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：4.04(s，3H)，6.50(s，1H)，7.34(s，1H)，7.42～7.49(m，3H)，7.79～7.89(m，1H)，8.14(d，1H，J＝7.05Hz)，8.22(s，1H)，8.56(s，1H)，8.86(s，1H)，9.35(s，1H)，9.86(s，1H)，12.09(br s，1H).
实施例13
N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基]-2-氰基-3-(吡唑-3-基)丙烯酰胺(LP-13)合成
参照LP-8合成方法，以8a和3-吡唑甲醛为原料制得，收率88％，mp 290-293℃。ESI-MS：462.1[M-H]-； 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：4.07(s，1H)，6.35(d，1H，J＝3.13Hz)，7.12(s，1H)，7.32(s，1H)，7.43(t，1H，J＝9.39Hz)，7.60(d，1H，J＝8.12Hz)，7.79～7.82(m，1H)，7.97(s，1H)，8.19(d，1H，J＝10.17Hz)，8.33(s，1H)，8.56(s，1H)，8.74(s，1H)，9.91(br s，2H).
实施例14
N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基]-2-氰基-3-(咪唑-4-基)丙烯酰胺(LP-14)合成
参照LP-8合成方法，以8a和4-咪唑甲醛为原料制得，收率为87％，mp 295-298℃。ESI-MS：462.1[M-H]-； 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：4.04(s，1H)，7.26(s，1H)，7.34(s，1H)，7.40～7.46(m，1H)，7.65(d，1H，J＝11.3Hz)，7.78～7.83(m，1H)，7.91(s，1H)，8.05(s，1H)，8.15(s，1H)，8.22(s，1H)，8.56(s，1H)，8.86(s，1H)，9.90(s，1H).
实施例15
N-[4-(3-氯-4-氟苯胺基)]7-苯亚磺酰基-6-硝基喹唑啉(1b)的合成
将5a(1.00g，2.83mmol)加至DMF(25mL)中，加入苯亚磺酸钠盐(0.93g，5.66mmol)，90℃反应10h，冷却至室温，倒入冰水中，搅拌，抽滤干燥得黄色固体1.23g，收率95％，mp 283-286℃。
(S)-N-[4-(3-氯-4-氟苯胺基)]-7-(四氢呋喃基-3-氧基)-6-硝基喹唑啉(2b)的合成
将1b(0.70g，1.52mmol)加至30mL叔丁醇中，加入S-3-羟基-四氢呋喃(0.18mL，2.28mmol)，将叔丁醇钾(0.43g，3.81mmol)的四氢呋喃液滴入反应液中，回流过夜，冷却至室温，抽滤弃不溶物，将滤液倒入500mL的水中，搅拌，抽滤干燥得黄色固体0.44g，收率71％，mp 237-240℃。
(S)-N-[4-(3-氯-4-氟苯胺基)]-7-(四氢呋喃基-3-氧基)-6-氨基喹唑啉(3b)的合成
参照7a的合成方法，以2b为原料制得，收率78％，mp 120-123℃。
(S)-4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-氰基乙酰胺基-7-(四氢呋喃基-3-氧基)喹唑啉(4b)的合成
参照8a的合成方法，以3b为原料制得，收率56％。ESI-MS：440.1[M-H]-；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：2.14～2.49(m，2H)，3.79～3.87(m，1H)，3.91～3.98(m，2H)，4.08(m，1H)，5.29～5.35(m，1H)，7.25(s，1H)，7.43(t，1H，J＝9.51Hz)，7.76～7.80(m，1H)，8.11(s，1H)，8.53(s，1H)，8.85(s，1H)，9.74(s，1H)，9.85(s，1H).
(S)-N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-[7-(四氢呋喃基-3-氧基)]喹唑啉-6-基]-2-氰基-3-(呋喃-2-基)丙烯酰胺(LP-15)的合成
参照LP-3的合成方法，以4b和糠醛为原料制得，收率87％，mp 269-271℃。ESI-MS：518.1[M-H]-； 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：2.10～2.15(m，1H)，2.27～2.38(m，1H)，3.78～3.85(m，1H)，3.87～3.92(m，2H)，4.00～4.06(m，1H)，5.38(m，1H)，6.89(d，1H，J＝1.71Hz)，7.33(s，1H)，7.44(t，1H，J＝9.12Hz)，7.52(d，1H，J＝3.33Hz)，7.78～7.80(m，1H)，8.14(dd，1H，J＝6.96Hz，2.25Hz)，8.17(s，1H)，8.23(d，1H，J＝7.02Hz)，8.57(s，1H)，8.90(s，1H)，9.56(s，1H)，9.93(s，1H).
实施例16
(S)-N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-[7-(四氢呋喃基-3-氧基)]喹唑啉-6-基]-2-氰基-3-(咪唑-4-基)丙烯酰胺(LP-16)的合成
参照LP-8的合成方法，以4b和4-咪唑甲醛为原料制得，收率74％，mp 268-270℃。ESI-MS：518.1[M-H]-； 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：2.12～2.15(m，1H)，2.31～2.39(m，1H)，3.80～3.86(m，1H)，3.92～3.94(m，2H)，4.01～4.07(m，1H)，5.40(m，1H)，7.37(s，1H)，7.48(t，1H，J＝7.12Hz)，7.62～7.68(m，1H)，7.76～7.80(m，1H)，7.90(s，1H)，8.06(s，1H)，8.15(d，1H，J＝4.66Hz)，8.25(s，1H)，8.57(s，1H)，9.00(s，1H)，9.39(br s，1H)，9.91(s，1H).
实施例17
(S)-N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-[7-(四氢呋喃基-3-氧基)]喹唑啉-6-基]-2-氰基-3-(吡唑-3-基)丙烯酰胺(LP-17)的合成
参照LP-8合成方法，以4b和3-吡唑甲醛为原料制得，收率89％，mp 227-230℃。ESI-MS：518.1[M-H]-； 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：3.82～3.85(m，2H)，3.87(t，2H，J＝5.19Hz)，4.01(d，2H，J＝3.24Hz)，5.34～5.37(m，1H)，6.35(s，1H)，7.11(s，1H)，7.30(s，1H)，7.35～7.45(m，1H)，7.80(s，1H)，7.93(s，1H)，8.12(s，1H)，8.29(s，1H)，8.55(s，1H)，8.85(s，1H).
实施例18
(S)-N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-[7-(四氢呋喃基-3-氧基)]喹唑啉-6-基]-2-氰基-3-(咪唑-2-基)丙烯酰胺(LP-18)的合成
参照LP-8的合成方法，以4b和2-咪唑甲醛为原料制得，收率86％，mp 217-220℃。ESI-MS：518.1[M-H]-； 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：2.33～2.41(m，2H)，3.79(m，1H)，3.82～3.93(m，2H)，3.97～4.03(m，1H)，5.38(m，1H)，7.34(s，1H)，7.46(t，1H，J＝7.32Hz)，7.58～7.66(m，1H)，7.76～7.80(m，1H)，7.94(s，1H)，8.08(s，1H)，8.13(d，1H，J＝4.68Hz)，8.23(s，1H)，8.55(s，1H)，8.99(s，1H)，9.37(br s，1H)，9.95(s，1H).
实施例19
4-羟基-6-硝基-7-甲氧基喹唑啉(1c)的合成
冰浴下，将钠块(1.01mg，44.00mmol)溶于20mL甲醇中，加入3a(1.00g，4.40mmol)，封管回流反应12h，待冷却至室温，滴加冰醋酸至中性，加入20mL水，搅拌，抽滤干燥得橘色固体0.79g，收率81％，mp 243-247℃。
4-氯-6-硝基-7-甲氧基喹唑啉(2c)的合成
将1c(1.00g，4.50mmol)加至20mL SOCl2中，滴加3滴DMF，回流反应5h，旋干过量的溶剂，直接用于下一步反应。
(S)-4-(N-2-羟基-1-苯基乙基)-6-硝基-7-甲氧基喹唑啉(3c)的合成
将所得2c(1g，4.20mmol)加至30mL异丙醇中，加入S-苯甘氨醇(0.58g，4.20mmol)，回流反应1h，柱层析(P∶E＝1∶3)，得黄色固体0.88g，收率62％，mp 116-118℃。ESI-MS：339.1[M-H]-；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：3.70～3.87(m，2H)，4.07(s，3H)，5.08(t，1H，J＝5.83Hz)，5.51(q，1H，J＝7.38Hz，8.16Hz)，7.23(t，1H，J＝7.04Hz)，7.32(t，2H，J＝9.78Hz，7.32Hz)，7.35(s，1H)，7.44(d，2H，J＝7.26Hz)，8.44(s，1H)，8.80(d，1H，J＝16.86Hz)，9.25(s，1H).
(S)-4-(N-2-羟基-1-苯基乙基)-6-氨基-7-甲氧基喹唑啉(4c)的合成
将3c(1.00g，2.90mmol)加至乙醇/水(15mL/15mL)混合溶液中，加热至53℃，分批加入保险粉(2.01g，11.60mmol)，30min后加入浓盐酸2.5mL，70℃下反应1h，冷却至室温，柱层析(E∶M＝45∶1)，得棕黄色固体0.57g，收率51％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：3.72～3.84(m，2H)，3.92(s，3H)，4.97(t，1H，J＝2.82Hz)，5.16(s，2H)，5.42(q，1H，J＝7.53Hz)，6.98(s，1H)，7.19(t，1H，J＝7.21Hz)，7.29(t，2H，J＝7.32Hz)，7.34(s，1H)，7.42(d，2H，J＝7.17Hz)，7.58(d，1H，J＝7.89Hz)，8.12(s，1H).
(S)-4-(N-2-羟基-1-苯基乙基)-6-氰基乙酰胺基-7-甲氧基喹唑啉(5c)的合成
参照8a的合成方法，以4c为原料制得，收率52％，mp 221-225℃。ESI-MS：378.3[M+H]+； 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：3.69～3.75(m，1H)，3.81～3.85(m，1H)，3.96(s，3H)，4.06(s，2H)，5.02(t，1H，J＝5.58Hz)，5.48～5.57(m，1H)，7.17(s，1H)，7.21(t，1H，J＝6.99Hz)，7.29(t，2H，J＝7.32Hz)，7.43(d，2H，J＝7.35Hz)，8.27(d，1H，J＝10.11Hz)，8.29(s，1H)，8.73(s，1H)，9.94(s，1H).
(S)-[N-[4-[(2-羟基-1-苯乙基)胺基]-7-甲氧基喹唑啉]-6-基]-2-氰基-3-(吡啶-2-基)丙烯酰胺(LP-19)的合成
参照LP-1的合成方法，以5c和吡啶-2-甲醛为原料制得，收率85％，mp 227-229℃。ESI-MS：465.2[M-H]-；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：3.73～3.88(m，2H)，5.04(t，1H，J＝5.56Hz)， 5.48～5.55(m，1H)，7.22(t，2H，J＝5.97Hz)，7.30(t，2H，J＝7.18Hz)，7.43(d，2H，J＝7.29Hz)，7.60(t，1H，J＝5.82Hz)，7.92(d，1H，J＝7.68Hz)，8.02(t，1H，J＝8.85Hz)，8.34(d，3H，J＝6.63Hz)，8.71(s，1H)，8.82(d，1H，J＝3.43Hz)，9.97(s，1H).
实施例20
(S)-[N-[4-[(2-羟基-1-苯乙基)胺基]-7-甲氧基喹唑啉]-6-基]-2-氰基-3-(吡咯-2-基)丙烯酰胺(LP-20)的合成
参照LP-1的合成方法，以5c和吡咯-2-甲醛为原料制得，收率84％，mp 218-221℃。ESI-MS：453.2[M-H]-；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：3.71～3.88(m，2H)，3.98(s，3H)，5.02(br s，1H)，5.49(q，1H，J＝5.94Hz)，6.48(br s，1H)，7.20(s，1H)，7.21(t，1H，J＝6.73Hz)，7.32(t，2H，J＝6.99Hz)，7.41(s，1H)，7.44(d，2H，J＝7.11Hz)，8.22(s，1H)，8.27(d，2H，J＝7.56Hz)，8.32(s，1H)，8.71(s，1H)，9.39(br s，1H).
实施例21
(S)-[N-[4-[(2-羟基-1-苯乙基)胺基]-7-甲氧基喹唑啉]-6-基]-2-氰基-3-(呋喃-2-基)丙烯酰胺(LP-21)的合成
参照LP-3的合成方法，以5c和呋喃-2-甲醛为原料制得，收率88％，mp 232-234℃。ESI-MS：454.2[M-H]-；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：3.73～3.88(m，2H)，3.97(s，3H)，5.03(t，1H，J＝5.58Hz)，5.48～5.55(m，1H)，6.89(s，1H)，7.21(d，2H，J＝6.33Hz)，7.30(t，2H，J＝6.58Hz)，7.43(d，2H，J＝6.93Hz)，7.48(s，1H)，8.20(d，2H，J＝7.65Hz)，8.31(d，2H，J＝5.58Hz)，8.67(s，1H)，9.75(s，1H).
实施例22
(S)-[N-[4-[(2-羟基-1-苯乙基)胺基]-7-甲氧基喹唑啉]-6-基]-2-氰基-3-(咪唑-2-基)丙烯酰胺(LP-22)的合成
参照LP-8的合成方法，以5c和咪唑-2-甲醛为原料制得，收率78％，mp 193-195℃。ESI-MS：454.2[M-H]-；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：3.71～3.89(m，2H)，3.99(s，3H)，5.01(t，1H，J＝6.50Hz)，5.50(q，1H，J＝5.7Hz，7.14Hz)，7.21(s，1H)，7.25(t，1H，J＝5.67Hz)，7.30(t，2H，J＝7.29Hz)，7.44(d，2H，J＝7.32Hz)，7.53(br s，2H)，8.06(s，1H)，8.29(d，1H，J＝6.69Hz)，8.33(s，1H)，8.75(s，1H)，9.62(s， 1H).
实施例23
(S)-[N-[4-[(2-羟基-1-苯乙基)胺基]-7-甲氧基喹唑啉]-6-基]-2-氰基-3-环丙基丙烯酰胺(LP-23)的合成
参照LP-1的合成方法，以5c和环丙甲醛为原料制得，收率89％，mp 184-187℃。ESI-MS：428.2[M-H]-；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：1.05(q，2H，J＝2.5Hz，4.1Hz)，1.32(q，2H，J＝3.06Hz，4.41Hz)，1.98～2.04(m，1H)，3.70～3.88(m，1H)，3.94(s，3H)，5.01(t，1H，J＝6.57Hz)，5.48(t，1H，J＝5.16Hz)，7.17(s，2H)，7.20(t，1H，J＝6.72Hz)，7.29(t，2H，J＝6.81Hz)，7.42(d，2H，J＝7.11Hz)，8.25(d，1H，J＝7.44Hz)，8.31(s，1H)，8.55(s，1H)，9.60(s，1H).
实施例24
4-羟乙胺基-6-硝基-7-甲氧基喹唑啉(1d)的合成
将2c(1.00g，4.20mmol)加至50mL的无水CH2Cl2中，加入乙醇胺(1.00mL，16.80mmol)，室温反应1.5h，旋干溶剂，加入乙醇/水(10mL/10mL)，搅拌，抽滤，干燥得浅黄色固0.96g，收率87％。ESI-MS：265.2[M+H]+；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：3.60(br s，4H)，4.01(s，3H)，4.84(br s，1H)，7.34(s，1H)，8.48(s，1H)，8.69(s，1H)，9.02(s，1H).
4-羟乙胺基-6-胺基-7-甲氧基喹唑啉(2d)的合成
取1d(0.55g，2.10mmol)加至45mL THF中，加入5％Pd-C(0.22g，0.11mmol)，氢气还原，室温反应5h，抽滤除去Pd-C，旋干溶剂，得黄色固体0.48g，收率98％，ESI-MS：235.2[M+H]+。
4-羟乙胺基-6-氰基乙酰胺基-7-甲氧基喹唑啉(3d)的合成
取氰基乙酸(0.35g，4.10mmol)溶于20mLDMF中，加入EDC·HCl(1.58g，8.22mmol)、DIPEA(2.20mL，12.30mmol)和2d(0.50g，2.05mmol)，室温反应4h，加入100mL水，乙酸乙酯萃取，旋干得黄色固体0.31g，收率50％，ESI-MS：302.2[M+H]+。
N-[4-[(2-羟基乙基)胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基]-2-氰基-3-(吡咯-2-基)丙烯酰胺(LP-24)的合成
取3d(40.00mg，0.13mmol)加至5mL乙腈中，加入2-吡咯甲醛(25.20mg，0.26mmol)和催化量的哌啶乙酸，室温反应4h后，抽滤，得黄色固体34mg，收率70％，mp 277-280℃。ESI-MS：379.2 [M+H]+；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：1.15～1.21(m，4H)，3.97(s，3H)，4.84(m，1H)，6.54(s，1H)，7.14(s，1H)，7.39(m，2H)，8.09(s，1H)，8.19(s，1H)，8.36(s，1H)，8.57(s，1H)，9.30(br s，1H).
实施例25
4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-硝基-7-二甲氨基喹唑啉(1e)的合成
将5a(3.10g，8.90mmol)加入到30mL二氧六环中，加入33％的二甲胺水溶液(9mL，44.50mmol)，回流反应12h，待冷却至室温，抽滤，干燥得红色固体2.09g，收率65％，mp 263-266℃。ESI-MS：360.1[M-H]-；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：2.92(s，6H)，7.18(s，1H)，7.46(t，1H，J＝8.96Hz)，7.79～7.82(m，1H)，8.17(d，1H，J＝6.87Hz)，8.56(s，1H)，9.10(s，1H)，10.07(s，1H).
4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-氨基-7-二甲氨基喹唑啉(2e)的合成
参照7a的合成方法，以1e为原料制得，收率73％，mp 196-198℃。ESI-MS：332.2[M+H]+； 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：2.78(s，6H)，5.60(br s，2H)，7.12(t，1H，J＝7.62Hz)，7.40～7.47(m，2H)，7.69(d，1H，J＝6.03Hz)，8.05(s，1H)，8.57(s，1H)，10.20(br s，1H).
4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-氰基乙酰胺基-7-二甲氨基喹唑啉(3e)的合成
参照8a的合成方法，以2e为原料制得，收率56％，mp 264-267℃。ESI-MS：397.1[M-H]-； 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：2.80(s，6H)，4.08(s，2H)，7.26(s，1H)，7.42(t，1H，J＝9.00Hz)，7.77～7.80(m，1H)，8.13(d，1H，J＝6.51Hz)，8.51(s，1H)，8.60(s，1H)，9.82(s，1H)，10.00(s，1H).
N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-7-二甲胺基喹唑啉-6-基]-2-氰基-3-(吡啶-2-基)丙烯酰胺(LP-25)的合成
参照LP-1的合成方法，以3e和吡啶-2-甲醛为原料制得，收率88％，mp 243-246℃。ESI-MS：486.1[M-H]-；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：2.87(s，6H)，7.36(s，1H)，7.43(t，1H，J＝9.09Hz)，7.60(t，1H，J＝6.36Hz)，7.79～7.83(m，1H)，7.94(d，1H，J＝7.56Hz)，8.04(t，1H，J＝7.89Hz)，8.14～8.17(m，1H)，8.38(s，1H)，8.55(s，1H)，8.75(s，1H)，8.83(d，1H，J＝3.12Hz)，9.85(s，1H)，10.05(s，1H).
实施例26
N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-7-二甲胺基喹唑啉-6-基]-2-氰基-3-(呋喃-2-基)丙烯酰胺(LP-26)的合成
参照LP-3的合成方法，以3e和呋喃-2-甲醛为原料制得，收率90％，mp 243-246℃。ESI-MS：475.1[M-H]-；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：2.86(s，6H)，6.89(d，1H，J＝1.41Hz)，7.34(s，1H)，7.43(t，1H，J＝9.16Hz)，7.51(d，1H，J＝3.3Hz)，7.79～7.84(m，1H)，8.14～8.17(m，1H)，8.21(s，1H)，8.22(s，1H)，8.54(s，1H)，8.72(s，1H)，9.79(s，1H)，9.87(s，1H).
实施例27
N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-7-二甲胺基喹唑啉-6-基]-2-氰基-3-(咪唑-2-基)丙烯酰胺(LP-27)的合成
参照LP-8的合成方法，以3e和咪唑-2-甲醛为原料制得，收率78％，mp 184-187℃。ESI-MS：475.1[M-H]-；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：2.86(s，6H)，7.39(s，1H)，7.45(d，1H，J＝9.36Hz)，7.54(s，2H)，7.80～7.83(m，1H)，8.10(s，1H)，8.14(dd，1H，J＝2.16Hz，6.85Hz)，8.55(s，1H)，8.82(s，1H)，9.77(br s，1H)，9.87(s，1H).
实施例28
N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-7-二甲胺基喹唑啉-6-基]-2-氰基-3-苯基丙烯酰胺(LP-28)的合成
参照LP-1的合成方法，以3e和苯甲醛为原料制得，收率91％，mp 241-243℃。ESI-MS：485.2[M-H]-；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：2.88(s，6H)，7.32(s，1H)，7.43(t，1H，J＝8.52Hz)，7.64(br s，3H)，7.90(br s，1H)，8.04(br s，2H)，8.16～8.18(m，1H)，8.42(s，1H)，8.55(s，1H)，8.68(s，1H)，9.83(s，1H)，10.07(s，1H).
实施例29
4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-硝基-7-(N-甲基哌嗪-1-基)喹唑啉(1f)的合成
参照1e的合成方法，以5a和N-甲基哌嗪为原料制得，收率78％，mp 198-200℃。ESI-MS：415.0[M-H]-；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：2.22(t，4H，J＝9.1Hz)，3.08(t，4H，J＝11.0Hz)，7.30(s，1H)，7.45(t，1H，J＝9.2Hz)，7.79～7.81(m，1H)，8.16(d，1H，J＝4.53Hz)，8.62(s，1H)，9.11(s，1H)，10.11(s，1H).
4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-氨基-7-(N-甲基哌嗪-1-基)喹唑啉(2f)的合成
参照7a的合成方法，以1f为原料制得，收率78％，mp 231-234℃。ESI-MS：385.0[M-H]-； 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：2.27(s，3H)，2.56(br s，4H)，2.99(br s，4H)，5.16(s，2H)，7.19(s，1H)，7.40(t，1H，J＝9.3Hz)，7.45(s，1H)，7.80～7.83(m，1H)，8.21(d，1H，J＝4.98Hz)，8.38(s，1H)，9.43(s，1H).
4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-氰基乙酰胺基-7-(N-甲基哌嗪-1-基)喹唑啉(3f)的合成
参照8a的合成方法，以2f为原料制得，收率60％，mp 150-152℃。ESI-MS：415.0[M-H]-； 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：2.30(s，3H)，2.57(m，4H)，3.06(m，4H)，4.09(s，2H)，7.32(s，1H)，7.43(t，1H，J＝6.8Hz)，7.78～7.81(m，1H)，8.12～8.14(m，1H)，8.54(s，1H)，8.64(s，1H)，9.70(s，1H)，9.87(s，1H).
N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-7-(N-甲基哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基]-2-氰基-3-环丙基丙烯酰胺(LP-29)的合成
参照LP-1的合成方法，以3f和环丙甲醛为原料制得，收率85％，mp 237-240℃。ESI-MS：504.1[M-H]-； 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：1.07～1.11(m，2H)，1.34～1.40(m，2H)，1.99～2.07(m，1H)，2.5]～2.57(m，4H)，2.92～3.09(m，4H)，7.25(d，1H，J＝11.4Hz)，7.40～7.7.46(m，2H)，7.72～7.82(m，1H)，8.12(d，1H，J＝6.93Hz)，8.55(s，1H)，8.84(s，1H)，9.50(s，1H)，9.88(s，1H).
实施例30
N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-7-(N-甲基哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基]-2-氰基-3-叔丁基丙烯酰胺(LP-30)的合成
参照LP-1的合成方法，以3f和特戊醛为原料制得，收率87％，mp 142-144℃。ESI-MS：520.1[M-H]-；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：1.32(s，9H)，2.25(s，3H)，2.58(m，4H)，3.02(m，4H)，7.40～7.47(m，2H)，7.63(d，1H，J＝6.87Hz)，7.79～7.83(m，1H)，8.13(d，IH，J＝4.71Hz)，8.56(s，1H)，8.86(s，1H)，9.76(s，1H)，9.90(s，1H).
实施例31
N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-7-(N-甲基哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基]-2-氰基-3-(咪唑-2-基)丙烯酰胺(LP-31)的合成
参照LP-8的合成方法，以3f和咪唑-2-甲醛为原料制得，收率77％，mp 202-204℃。ESI-MS：530.2[M-H]-；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：2.28(s，3H)，2.64(m，4H)，3.07(m，4H)，7.46(t，1H，J＝8.82Hz)，7.51～7.54(m，3H)，7.79～7.85(m，1H)，8.11～8.21(m，2H)，8.56(s，1H)，9.05(s，1H)，9.71(s，1H)，9.97(s，1H).
实施例32
N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-7-(N-甲基哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基]-2-氰基-3-(呋喃-2-基)丙烯酰胺(LP-32)的合成
参照LP-3的合成方法，以3f和呋喃-2-甲醛为原料制得，收率86％，mp 239-242℃。ESI-MS：530.1[M-H]-； 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：2.26(s，3H)，2.56(m，4H)，3.03(m，4H)，6.90(d，1H，J＝1.89Hz)，7.44(t，1H，J＝0.91Hz)，7.52(s，1H)，7.54(d，1H，J＝3.69Hz)，7.78～7.84(m，1H)，8.11～8.14(dd，1H，J＝2.49Hz，6.8Hz)，8.22(s，1H)，8.24(s，1H)，8.56(s，1H)，8.99(s，1H)，9.72(s，1H)，9.98(s，1H).
实施例33
N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-7-(N-甲基哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基]-2-氰基-3-(4-三氟甲基苯基)丙烯酰胺(LP-33)的合成
参照LP-1的合成方法，以3f和4-三氟甲基苯甲醛为原料制得，收率87％，mp 215-217℃。ESI-MS：632.1[M+Na]+；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：2.26(s，3H)，2.64(br s，4H)，3.07(br s，4H)，7.44(t，2H，J＝9.21Hz)，7.53(s，1H)，7.79～7.82(m，1H)，7.88(t，1H，J＝7.80Hz)，8.02(d，1H，J＝7.68Hz)，8.14(d，1H，J＝4.65Hz)，8.34(d，1H，J＝4.38Hz)，8.41(s，1H)，8.56(s，1H)，8.57(s，1H)，8.98(s，1H)，9.89(s，1H)，9.98(s，1H).
实施例34
4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-硝基-7-(吡咯烷-1-基)喹唑啉(1g)的合成
参照1e的合成方法，以5a和吡咯烷为原料制得，收率80％，mp 255-257℃。ESI-MS：386.1[M-H]-； 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：2.01(s，4H)，3.24(s，4H)，7.04(s，1H)，7.44(t，1H，J＝7.65Hz)，7.80(s，1H)，8.14(d，1H，J＝7.58Hz)，8.52(s，1H)，9.03(s，1H)，9.98(s，1H).
4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-氨基-7-(吡咯烷-1-基)喹唑啉(2g)的合成
参照7a的合成方法，以1g为原料制得，收率76％，mp 196-199℃。ESI-MS：358.2[M+H]+；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：1.94(s，4H)，2.49(s，4H)，5.32～5.47(br s，2H)，6.89(s，1H)，7.40～7.46(m，2H)，7.71(t，1H，J＝5.88Hz)，8.05(s，1H)，8.56(s，1H)，10.24(br s，1H).
4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-氰基乙酰胺基-7-(吡咯烷-1-基)喹唑啉(3g)的合成
参照8a的合成方法，以2g为原料制得，收率57％，mp 172-174℃。ESI-MS：423.1[M-H]-；1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：1.92(s，4H)，2.58(s，4H)，4.01(s，2H)，6.85(s，1H)，7.40(t，1H，J＝5.97Hz)，7.78～7.80(m，1H)，8.18(s，1H)，8.20(s，1H)，8.47(s，1H)，9.66(s，1H)，10.09(s，1H).
N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-7-(吡咯烷-1-基)喹唑啉-6-基]-2-氰基-3-(吡啶-2-基)丙烯酰胺(LP-34)的合成
参照LP-1的合成方法，以3g和吡啶-2-甲醛为原料制得，收率85％，mp 235-237℃。ESI-MS：512.2[M-H]-； 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：1.93(s，4H)，3.61(s，4H)，6.89(s，1H)，7.41(t，1H，J＝8.85Hz)，7.59～7.61(m，1H)，7.82(s，1H)，7.92(d，1H，J＝4.86Hz)，8.02(d，1H，J＝6.87Hz)，8.20(s，1H)，8.29(s，1H)，8.34(s，1H)，8.48(s，1H)，8.81(s，1H)，9.63(s，1H)，10.39(br s，1H).
实施例35
N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-7-(N-吡咯烷-1-基)喹唑啉-6-基]-2-氰基-3-(呋喃-2-基)丙烯酰胺(LP-35)的合成
参照LP-3的合成方法，以3g和呋喃-2-甲醛为原料制得，收率88％，mp 285-287℃。ESI-MS：503.3[M+H]+； 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：1.92(s，4H)，3.44(s，4H)，6.88(s，2H)，7.41(t，1H，J＝6.52Hz)，7.48(d，1H，J＝3.63Hz)，7.82～7.87(m，1H)，8.18(s，1H)，8.20～8.23(m，2H)，8.26(s，1H)，8.48(s，1H)，9.60(s，1H)，10.21(s，1H).
实施例36
4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-硝基-7-(N，N-二甲基丙二胺-1-基)喹唑啉(1h)的合成
参照1e的合成方法，以5a和N，N-二甲基丙二胺为原料制得，收率84％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：1.81(t，2H，J＝6.5Hz)，2.20(s，6H)，2.39(t，2H，J＝6.2Hz)，3.40～3.44(m，2H)，6.96(s，1H)，7.45(t，1H，J＝4.6Hz)，7.79～7.88(m，1H)，8.47(d，1H，J＝8.1Hz)，9.47(s，1H)，10.24(s，1H).
4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-氨基-7-(N，N-二甲基丙二胺-1-基)喹唑啉(2h)的合成
参照7a的合成方法，以1h为原料制得，收率76％，mp 214-216℃。ESI-MS：387.1[M-H]-；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：1.91～1.97(m，2H)，2.54(t，2H，J＝6.03Hz)，3.36(t，2H，J＝6.12Hz)，3.72(br s，2H)，6.87(s，1H)，6.94(s，1H)，6.98(s，1H)，7.15(t，1H，J＝8.7Hz)，7.91(dd，1H，J＝2.49Hz，6.55Hz)，8.56(s，1H).
4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-氰基乙酰胺基-7-(N，N-二甲基丙二胺-1-基)喹唑啉(3h)的合成
参照8a的合成方法，以2h为原料制得，收率58％，mp 146-149℃。ESI-MS：454.2[M-H]-；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：1.73～1.79(m，2H)，2.26(s，6H)，2.38(t，2H，J＝6.75Hz)，3.32(t，2H，J＝6.21Hz)，3.94(s，2H)，6.71(s，1H)，7.40(t，1H，J＝9.12Hz)，7.77～7.82(m，1H)，8.16～8.19(m，2H)，8.43(s，1H)，9.56(s，1H)，9.75(s，1H).
N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-7-(N，N-二甲基丙二胺-1-基)喹唑啉-6-基]-2-氰基-3-(呋喃-2-基)丙烯酰胺(LP-36)的合成
参照LP-1的合成方法，以3h和呋喃-2-甲醛为原料制得，收率70％，mp 228-230℃。ESI-MS：532.1[M-H]-； 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：1.71～1.78(m，2H)，2.15(s，6H)，2.35(t，2H，J＝6.03Hz)，3.24(t，2H，J＝5.33Hz)，5.31～5.35(br s，1H)，6.60(s，1H)，6.71(s，1H)，6.89(s，1H)，7.40(t，1H，J＝6.56Hz)，7.48(s，1H)，7.82(d，1H，J＝2.34Hz)，8.20～8.22(m，3H)，8.45(s，1H)，9.50(s，1H)，9.85(br s，1H).
实施例37
3-硝基-4-羟基-苯甲酸甲酯(2m)的合成
将九水合硝酸铝(20.00g，53.00mmol)置于醋酸和醋酸酐(V/V＝1/1，80mL)的混合液中，冰浴下加入1m(20.00g，0.13mol)，搅拌1h，倒入冰水(500mL)中，析出固体，抽滤，干燥得淡黄色固体24.00g，收率93％，mp 73～75℃。
3-氨基-4-羟基-苯甲酸甲酯(3m)的合成
将2m(10.00g，51.00mmol)溶于60％乙醇溶液(100mL)，升温至60℃，分批加入连二亚硫酸钠(17.80g，0.10mol)，反应1h，冷却，回收溶剂，残余液倒入冰水(100mL)中，抽滤，水洗，干燥得白色固体6.80g，收率80％，mp 141～143℃。
3-乙酰氨基-4-羟基-苯甲酸甲酯(4m)的合成
将3m(5.00g，30.00mmol)混悬于醋酸(50mL)中，升温至60℃下滴加乙酸酐(4.40mL，47.00mmol)，滴毕继续反应50min，冷却，倒入冰水(100mL)，抽滤，干燥得白色固体5.80g，收率93％，mp 180～182℃。
3-乙酰氨基-4-乙氧基-苯甲酸甲酯(5m)的合成
将4m(4.85g，23.00mmol)和K2CO3(4.85g，35.00mmol)加入DMF(30mL)中，于60℃下加入C2H5Br(2.10mL，28.00mmol)，反应3.5h，冷却，倒入冰水中，抽滤，干燥得白色固体5.30g，收率96％，mp 150～152℃。
2-硝基-4-乙氧基-5-乙酰氨基苯甲酸甲酯(6m)的合成
将5m(4.51g，19.00mmol)溶于CH3NO2(50mL)中，室温下滴加95％发烟硝酸(3.00mL，69.00mmol)，滴毕反应5h，倒入冰水(125mL)中，分出有机层，浓缩得粗品，水重结晶得黄色固体5.00g，收率93％， mp 148～150℃。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：1.42(t，3H，J＝7.0Hz)，2.18(s，3H)，3.81(s，3H)，4.28(q，2H，J＝6.9Hz)，7.67(s，1H)，8.56(s，1H)，9.50(s，1H).
2-氨基-4-乙氧基-5-乙酰氨基苯甲酸甲酯(7m)的合成
将6m(4.00g，14.00mmol)加入50％乙醇水溶液(30mL)中，升温至60℃，搅拌下分批加入连二亚硫酸钠(4.90g，28.00mmol)，反应1h，减压回收乙醇，残余物倾入冰水(200mL)中，搅拌抽滤，干燥得白色固体3.20g，收率90％，mp 170～172℃。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：1.36(t，3H，J＝6.9Hz)，1.99(s，3H)，3.73(s，3H)，4.02(q，2H，J＝6.9Hz)，6.34(s，1H)，6.58(s，2H)，8.01(s，1H)，8.75(s，1H).
2-[(2-氰基乙烯基)氨基]-4-乙氧基-5-乙酰氨基苯甲酸甲酯(8m)的合成
将7m(9.00g，36.00mmol)溶于乙酸(65mL)中，室温下滴加反-3-(二甲氨基)丙烯腈(6.50g，68.00mmol)，滴毕室温下继续反应1.5h，将反应液倾入冰水((150mL)中，抽滤，水洗，烘干得淡黄色固体10.40g，收率96％，mp 243～245℃。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：1.38(t，3H，J＝7.1Hz)，2.05(s，3H)，3.82(s，3H)，4.23(q，2H，J＝7.1Hz)，5.14(d，1H，J＝13.2Hz)，7.02(s，1H)，8.18(t，1H，J＝13.2Hz)，8.44(s，1H)，9.03(s，1H)，10.84(d，1H，J＝12.8Hz).
3-氰基-4-氧代-6-乙酰氨基-7-乙氧基-1，4-二氢喹啉(9m)的合成
将8m(5.00g，16.00mmol)与叔丁醇钾(4.26g，38.00mmol)置于无水乙醇(20mL)中，回流反应1h，冷却，浓缩，向残余物中加入冰水(30mL)，10％HCl调pH至3，静置抽滤，干燥得灰白色固体3.78g，收率85％，mp＞300℃。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：1.45(t，3H，J＝6.9Hz)，2.14(s，3H)，4.20(q，2H，J＝6.9Hz)，7.05(s，1H)，8.59(s，1H)，8.70(s，1H)，9.19(s，1H).
3-氰基-4-氯-6-乙酰氨基-7-乙氧基喹啉(10m)的合成
将9m(4.32g，16.00mmol)溶于POCl3(45mL，0.49mol)中，回流反应3h，冰水浴下将反应液慢慢倒入Na2CO3溶液(2mol/L，450mL)，搅拌，抽滤，温水洗涤，干燥得灰黄色固体4.10g，收率89％，mp 253～255℃。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：1.50(t，3H，J＝6.8Hz)，2.25(s，3H)，4.41(q，2H，J＝6.8Hz)，7.59(s，1H)，9.00(s，1H)，9.11(s，1H)，9.50(s，1H).
3-氰基-4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-氨基-7-乙氧基喹啉(11m)的合成
将10m(3.80g，13.00mmol)和3-氯-4-氟苯胺(1.90g，13.00mmol)加入无水乙醇(100mL)中，加入甲磺酸(2滴)，回流搅拌2h，直接将反应液冷却至室温，加入0.6mol/L盐酸(170mL)，回流反应3h。冷却，抽滤，将所得粗品溶于甲醇(100mL)，加入1mol/L碳酸钾水溶液(70mL)，搅拌抽滤，水洗，干燥得黄白色固体3.92g，收率85％，mp 250～253℃。
3-氰基-4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-氰基乙酰胺基-7-乙氧基喹啉(12m)的合成
将11m(0.20g，0.56mmol)溶于DMF(10ml)中，加入氰基乙酸甲酯(0.50ml，5.60mmol)，加热回流反应5h，冷却，倒入水中，析出固体，抽滤，水洗，干燥得黄绿色固体0.18g，收率76％，mp 248℃分解。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：1.47(t，3H，J＝6.96Hz)，4.12(s，2H)，4.23(q，2H，J＝5.28Hz)，7.28～7.30(m，1H)，7.44～7.46(m，2H)，7.53～7.55(m，1H)，8.63(s，1H)，8.90(s，1H)，9.95(s，1H).
N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基]-2-氰基-3-苯基丙烯酰胺(LP-37)的合成
参照LP-1的合成方法，以12m和苯甲醛为原料，以哌啶为催化剂制得，收率81％，mp 279～282℃。ESI-MS：510.2[M-H]-；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：1.48(t，3H，J＝6.87Hz)，4.35(q，2H，J＝6.93 Hz)，7.26(s，1H)，7.40(t，1H，J＝8.97Hz)，7.46～7.48(m，2H)，7.61～7.63(m，3H)，8.00～8.02(m，2H)，8.36(s，1H)，8.58(s，1H)，8.89(s，1H)，9.64(s，1H)，9.72(br s，1H).
实施例38
N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基]-2-氰基-3-(吡啶-2-基)丙烯酰胺(LP-38)的合成
参照LP-37的合成方法，以12m和吡啶-2-甲醛为原料制得，收率89％。243℃分解。ESI-MS：511.1[M-H]-； 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：1.48(t，3H，J＝7.14Hz)，4.35(q，2H，J＝6.90Hz)，7.27～7.29(m，1H)，7.44(t，1H，J＝8.97Hz)，7.50～7.52(m，2H)，7.60～7.62(m，1H)，7.93(d，1H，J＝7.74Hz)，8.01～8.03(m，1H)，8.35(s，1H)，8.60(s，1H)，8.82～8.84(m，1H)，8.96(s，1H)，9.78(s，1H)，9.85(br s，1H).
实施例39
N-[2-(二甲氨基)乙基]-2，4-二甲基-5-[3-[[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基]胺基]-2-氰基-3-氧代丙基-1-烯-1-基]-吡咯-3-甲酰胺(LP-39)的合成
将12m(50.00mg，0.12mmol)混悬于乙腈(6mL)中，加入N-[2-(二乙胺基)乙基]-2，4二甲基-5-酰甲基吡咯-3-羧酰胺(63.70mg，0.24mmol)和1滴哌啶，加热回流反应20h，冷却，抽滤，滤饼用少量乙腈洗涤，干燥得黄色固体66mg，收率82％，mp 212～215℃。ESI-MS：671.2[M+H]+；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：0.96(t，6H，J＝6.03Hz)，1.23(s，2H)，1.48(s，3H)，2.08(s，6H)，2.43～2.45(m，4H)，3.27～3.29(m，2H)，4.32～4.34(m，2H)，7.43(s，1H)，7.44～7.46(m，3H)，7.47(s，1H)，8.00(s，1H)，8.57(s，1H)，8.96(s，1H)，9.30(s，1H).
实施例40
N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基]-2-氰基-3-(4-三氟甲基苯基)丙烯酰胺(LP-40)的合成
参照LP-37的合成方法，以12m和4-三氟甲基苯甲醛为原料制得，收率83.3％，mp 272～275℃。ESI-MS：578.1[M-H]-；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：1.48(t，J＝6.84Hz，3H)，4.35(q，2H，J＝6.99Hz)，7.28 (s，1H)，7.42(t，1H，J＝8.91Hz)，7.46～7.48(m，2H)，7.97(d，2H，J＝8.16Hz)，8.12(d，2H，J＝8.19Hz)，8.44(s，1H)，8.60(s，1H)，8.87(s，1H)，9.76(s，2H).
实施例41
N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基]-2-氰基-3-(3-三氟甲基苯基)丙烯酰胺(LP-41)的合成
参照LP-37的合成方法，以12m和3-三氟甲基苯甲醛为原料制得，收率为75％，mp 270～274℃。ESI-MS：602.1[M+Na]+；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：1.48(t，J＝7.08Hz，3H)，4.35(q，J＝6.75Hz，2H)，7.27～7.29(m，1H)，7.44(t，J＝9.33Hz，1H)，7.48～7.50(m，2H)，7.87(t，J＝8.82Hz，1H)，8.00(d，J＝6.72Hz，1H)，8.31～8.33(m，1H)，8.38(br s，1H)，8.50(s，1H)，8.60(s，1H)，8.88(s，1H)，9.79(s，1H)，9.85(s，1H).
实施例42
N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基]-2-氰基-3-(呋喃-2-基)丙烯酰胺(LP-42)的合成
参照LP-3的合成方法，以12m和呋喃-2-甲醛为原料制得，收率80％，mp 275℃分解。ESI-MS：524.1[M+Na]+；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：1.47(t，3H，J＝6.87Hz)，4.36(q，2H，J＝5.31Hz)，6.87～6.89(m，1H)，7.42～7.44(m，1H)，7.49(t，1H，J＝5.4Hz)，7.51～7.53(m，3H)，8.15(s，1H)，8.23(s，1H)，8.59(s，1H)，8.92(s，1H)，9.52(s，1H)，9.82(s，1H).
实施例43
N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基]-2-氰基-3-环丙基丙烯酰胺(LP-43)合成
参照LP-37的合成方法，以12m和环丙甲醛为原料制得，收率85％，mp 237-240℃。ESI-MS：474.0[M-H]-；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：1.05(br s，2H)，1.33(br s，2H)，1.46(t，3H，J＝4.83Hz)，4.31(q，2H，J＝4.95Hz)，7.17～7.25(m，2H)，7.39～7.45(m，3H)，8.57(s，1H)，8.77(s，1H)，9.38(s，1H)，9.82(br s，1H).
实施例44
N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基]-2-氰基-3-叔丁基丙烯酰胺(LP-44)合成
参照LP-37的合成方法，以12m和特戊醛为原料制得，收率87％，mp 133-136℃ESI-MS：490.0[M-H]-；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：1.29(s，9H)，1.45(t，3H，J＝6.84Hz)，4.32(q，2H，J＝7.14Hz)，7.23～7.28(m，1H)，7.39～7.48(m，3H)，7.57(s，1H)，8.56(s，1H)，8.78(s，1H)，9.65(br s，2H).
实施例45
2-(2-氯4-硝基苯氧甲基)-吡啶(2n)的合成
将2-氯甲基吡啶盐酸盐(4.10g，25.00mmol)和碳酸钾(6.90g，50.00mmol)加入DMF(20mL)中，室温搅拌10min后依次加入1n(4.35g，25mmol)和碘化钾(0.21g，1.30mmol)，升温至60℃反应过夜，将反应液倒入水中(100mL)，析出固体，抽滤，干燥得类白色固体6.50g，收率98％，mp 148～150℃。
3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)苯胺(3n)的合成
将2n(5.00g，19.00mmol)、铁粉(4.20g，75.00mmol)和氯化铵(6.00g，112.00mol)置于90％乙醇溶液(130mL)中，回流反应1.5h，冷却，抽滤，滤液浓缩至干，残余固体溶于乙酸乙酯中，水洗，无水硫酸镁干燥有机层，浓缩得浅褐色固体4.30g，收率97％，mp 88～91℃。
3-氰基-4-[3-氯-(吡啶-2-甲氧基)苯胺基]-6-氨基-7-乙氧基喹啉(5n)的合成
将10m(3.80g，13.00mmol)和3n(3.10g，13.00mmol)加入无水乙醇(100mL)中，加入甲磺酸(2滴)，回流搅拌2h，制得化合物4n不需分离直接将反应液冷却至室温，加入0.6mol/L盐酸(170mL)，回流反应3h。冷却，抽滤，将所得粗品溶于甲醇(100mL)，加入1mol/L碳酸钾水溶液(70mL)，搅拌过夜，抽滤，水洗，干燥得黄白色固体4.80g，收率82.8％，mp 232～234℃。ESI-MS：445[M-H]-；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：1.45(t，3H，J＝6.9Hz)，4.21(q，2H，J＝4.1Hz)，5.25(s，2H)，5.46(s，2H)，7.06(dd，1H，J1＝2.8Hz，J2＝8.40Hz)，7.19～7.27(m，4H)，7.37(t，1H，J＝5.00Hz)，7.57(d，1H，J＝7.70Hz)，7.87(t，1H，J＝7.80Hz)，8.30(s，1H)，8.59(d，1H，J＝4.1Hz)，9.13(s，1H).
3-氰基-4-[3-氯-(吡啶-2-甲氧基)苯胺基]-6-氰基乙酰胺基-7-乙氧基喹啉(6n)的合成
参照12m的合成方法，以5n为原料制得，收率73％，mp 255℃分解。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：1.46(t，3H，J＝6.87Hz)，4.09(s，2H)，4.34(q，2H，J＝7.20Hz)，5.30(s，2H)，7.19～7.21(m，2H)，7.32～7.34(m，3H)，7.56～7.58(m，1H)，7.87～7.89(m，1H)，8.47(s，1H)，8.84～8.86(m，1H)，8.90(s，1H)，9.58(s，1H)，9.81(s，1H).
N-[4-[(3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)苯基)胺基]-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基]-2-氰基-3-苯基丙烯酰胺(LP-45)的合成
参照LP-37的合成方法，以6n和苯甲醛为原料制得，收率83％，mp 230～234℃。ESI-MS：623.1[M+Na]+； 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：1.47(t，3H，J＝7.08Hz)，4.33(q，2H，J＝6.84Hz)，5.30(s，2H)，7.24～7.26(m，2H)，7.37～7.39(m，1H)，7.43(s，1H)，7.46(s，1H)，7.58～7.64(m，4H)，7.87～7.89(m，1H)，8.02～8.04(m，2H)，8.37(s，1H)，8.52(s，1H)，8.59(d，1H，J＝4.65Hz)，8.87(s，1H)，9.73(s，1H)，9.75(s，1H).
实施例46
本发明化合物的EGFR激酶抑制活性测试
采用Z-lyte荧光共振能量转移法测试本发明化合物对EGFR(WT)、EGF(T790M)、EGFR(L861Q)、EGFR(L858R)激酶的抑制活性。该方法以Z-lyteTM FRET肽类为底物，二级反应检测化合物对激酶的活性。具体方法为：分别向逐级稀释后的不同类型的EGFR激酶中加入FRET肽、ATP以及不同浓度的化合物，反应1h后加入位点特异性蛋白酶，识别并切割非磷酸化的FRET肽，反应1h后，使用400nm激发波长，检测445nm和520nm的吸收，根据荧光比值计算化合物对酶反应的抑制率：
用GraphPad Prism 5.0软件计算各化合物的IC50值，结果如表1所示。
表1本发明化合物的EGFR激酶活性测试(IC50：nM)
EGFR激酶抑制活性测试结果显示，本发明化合物对EGFR(WT)、EGF(T790M)、EGFR(L861Q)、EGFR(L858R)具有较好的抑制活性。其中，部分化合物对EGFR(WT)、EGFR(L861Q)、EGFR(L858R)抑制活性与阳性药dacomitinib和WZ4002相当或是优于阳性药。
实施例47
本发明部分化合物细胞增殖抑制活性测试
采用四甲基氮唑蓝比色法(MTT)评价本发明部分化合物对人源性肿瘤细胞增殖的抑制活性。MTT法已广泛用于大规模的抗肿瘤药物筛选、细胞毒性试验以及肿瘤放射敏感测定等。
肿瘤细胞株：A549肺癌细胞(WT EGFR)；HCC827肺癌细胞(EGFR del E746-A750)；A431上皮细胞(过度表达的EGFR)；H1975肺癌细胞(EGFR L858R/T790M)；MCF-7乳腺癌细胞(不表达EGFR和HER-2)；SK-Br-3乳腺癌细胞(HER-2过度表达)；N87胃癌细胞(过度表达的EGFR)；LoVo结肠癌细胞(过度表达的EGFR)。
实验方法：取对数生长期的细胞配成4.5×105/mL细胞悬液，接种至96孔培养板中，每孔180μL，每组设5个平行孔，分别加入不同浓度受试物各20μL。置于恒温CO2培养箱中培养48小时，将四甲基氮唑蓝加入96孔板中，每孔20μL，继续培养4小时。吸去上清液，加入DMSO，每孔150μL，平板摇床上振摇5分钟。用酶联免疫检测仪在波长为570nm处测定每孔的吸收度，以上实验各重复3次。计算细 胞增殖抑制率(抑制率％＝(阴性对照组OD值-受试组OD值)/阴性对照组OD值×100％)，根据抑制率建立直线回归方程求得半数抑制浓度IC50值。结果见表2。
表2本发明部分化合物抗肿瘤细胞增殖活性(IC50：μM)
肿瘤细胞增殖抑制活性结果显示，所测试的大部分化合物对HCC827(人肺癌细胞株EGFR del E746-A750)具有良好的抑制活性。
Claims (7)
1.通式(I)所示的α-氰基-α，β-不饱和酰胺类化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
其中：
A代表N或CR4；
R1代表氢、C1-C8烷基、C3-C6环烷基、C5-C10芳基或C5-C10芳杂环基，其中所述的烷基、环烷基、芳基或芳杂环基可任选地被下述相同或不相同的取代基单取代至五取代，所述的取代基选自：卤素、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、C2-C5炔基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、吡啶氧基或吡啶次甲氧基；
R2代表氢、卤素、NR5R6或OR7；
R3代表C1-C8烷基、C3-C6环烷基、NR5R6、C5-C10芳基或C5-C10芳杂环基，其中所述的烷基、环烷基、芳基或芳杂环基可任选地被下述相同或不相同的取代基单取代至五取代，所述的取代基选自：卤素、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、C1-C8烷基、C(O)NR5R6、C(O)OR7或NHR7；
R4代表CN；
R5和R6可相同或不相同，代表氢、C1-C8烷基，或R5和R6与跟它们连接的氮一起形成5-7元杂环基团，该杂环基团可任选地包含一个或多个选自O、S或N的其它杂原子，并且该杂环基团可任选地由下述相同或不同的取代基单取代至五取代，所述取代基选自：卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
R7代表氢、C1-C8烷基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基、C5-C10芳基或C5-C10芳杂环基，其中所述的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或芳杂环基可任选地被下述相同或不相同的取代基单取代至五取代，所述的取代基选自：卤素、三氟甲基、氰基、硝基、羟基或氨基。
2.根据权利要求1所述的α-氰基-α，β-不饱和酰胺类化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于：
A代表N或CR4；
R1代表C1-C8烷基、C5-C10芳基或C5-C10芳杂环基，其中所述的烷基、芳基或芳杂环基可任选地被下述相同或不相同的取代基单取代至五取代，所述的取代基选自：卤素、羟基或吡啶次甲氧基；
R2代表NR5R6或OR7；
R3代表C1-C8烷基、C3-C6环烷基、NR5R6、C5-C10芳基或C5-C10芳杂环基，其中所述的烷基、环烷基、芳基或芳杂环基可任选地被下述相同或不相同的取代基单取代至五取代，所述的取代基选自：三氟甲基、C1-C8烷基、C(O)NR5R6或C(O)OR7；
R4代表CN；
R5和R6可相同或不相同，代表氢、C1-C8烷基，或R5和R6与跟它们连接的氮一起形成5-7元杂环基团，该杂环基团可任选地包含一个或多个选自O或N的其它杂原子，并且该杂环基团可任选地由下述相同或不同的取代基单取代至五取代，所述取代基选自：氢或C1-C6烷基；
R7代表C1-C8烷基或C3-C6杂环烷基。
3.根据权利要求2所述的α-氰基-α，β-不饱和酰胺类化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于：
A代表N或CR4；
R1代表3-氯-4-氟苯基、S-2-苯基乙醇-2-基、羟乙基或3-氯-4-(吡啶-2-次甲氧基)苯基；
R2代表甲氧基、乙氧基、S-四氢呋喃-3-氧基、二甲胺基、N-甲基哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基或N，N-二甲基丙二胺-1-基；
R3代表苯基、吡啶-2-基、4-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、呋喃-2-基、咪唑-2-基、吡咯-2-基、吡唑-3-基、咪唑-4-基、环丙基、叔丁基、二甲胺基、
R4代表CN。
4.根据权利要求1所述的α-氰基-α，3-不饱和酰胺类化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于所述化合物选自：
N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基]-2-氰基-3-苯基丙烯酰胺；
N-[2-(二乙胺基)乙基]-2，4-二甲基-5-[3-[[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基]胺基]-2-氰基-3-氧代丙基-1-烯-1-基]-吡咯-3-羧酰胺；
N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基]-2-氰基-3-(呋喃-2-基)丙烯酰胺；
N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基]-2-氰基-3-(3-三氟甲基苯基)丙烯酰胺；
N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基]-2-氰基-3-二甲胺基丙烯酰胺；
N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基]-2-氰基-3-(吡啶-2-基)丙烯酰胺；
N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基]-2-氰基-3-(4-三氟甲基苯基)丙烯酰胺；
N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基]-2-氰基-3-(咪唑-2-基)丙烯酰胺；
N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基]-2-氰基-3-环丙基丙烯酰胺；
N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基]-2-氰基-3-叔丁基丙烯酰胺；
5-[3-[[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基]胺基]-2-氰基-3-氧代丙基-1-烯-1-基]-2，4-二甲基-吡咯-3-羧酸乙酯；
N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基]-2-氰基-3-(吡咯-2-基)丙烯酰胺；
N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基]-2-氰基-3-(吡唑-3-基)丙烯酰胺；
N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基]-2-氰基-3-(咪唑-4-基)丙烯酰胺；
(S)-N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-[7-(四氢呋喃基-3-氧基)]喹唑啉-6-基]-2-氰基-3-(呋喃-2-基)丙烯酰胺；
(S)-N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-[7-(四氢呋喃基-3-氧基)]喹唑啉-6-基]-2-氰基-3-(咪唑-4-基)丙烯酰胺；
(S)-N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-[7-(四氢呋喃基-3-氧基)]喹唑啉-6-基]-2-氰基-3-(吡唑-3-基)丙烯酰胺；
(S)-N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-[7-(四氢呋喃基-3-氧基)]喹唑啉-6-基]-2-氰基-3-(咪唑-2-基)丙烯酰胺；
(S)-[N-[4-[(2-羟基-1-苯乙基)胺基]-7-甲氧基喹唑啉]-6-基]-2-氰基-3-(吡啶-2-基)丙烯酰胺；
(S)-[N-[4-[(2-羟基-1-苯乙基)胺基]-7-甲氧基喹唑啉]-6-基]-2-氰基-3-(吡咯-2-基)丙烯酰胺；
(S)-[N-[4-[(2-羟基-1-苯乙基)胺基]-7-甲氧基喹唑啉]-6-基]-2-氰基-3-(呋喃-2-基)丙烯酰胺；
(S)-[N-[4-[(2-羟基-1-苯乙基)胺基]-7-甲氧基喹唑啉]-6-基]-2-氰基-3-(咪唑-2-基)丙烯胺；
(S)-[N-[4-[(2-羟基-1-苯乙基)胺基]-7-甲氧基喹唑啉]-6-基]-2-氰基-3-环丙基丙烯酰胺；
N-[4-[(2-羟基乙基)胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基]-2-氰基-3-(吡咯-2-基)丙烯酰胺；
N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-7-二甲胺基喹唑啉-6-基]-2-氰基-3-(吡啶-2-基)丙烯酰胺；
N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-7-二甲胺基喹唑啉-6-基]-2-氰基-3-(呋喃-2-基)丙烯酰胺；
N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-7-二甲胺基喹唑啉-6-基]-2-氰基-3-(咪唑-2-基)丙烯酰胺；
N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-7-二甲胺基喹唑啉-6-基]-2-氰基-3-苯基丙烯酰胺；
N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-7-(N-甲基哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基]-2-氰基-3-环丙基丙烯酰胺；
N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-7-(N-甲基哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基]-2-氰基-3-叔丁基丙烯酰胺；
N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-7-(N-甲基哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基]-2-氰基-3-(咪唑-2-基)丙烯酰胺；
N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-7-(N-甲基哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基]-2-氰基-3-(呋喃-2-基)丙烯酰胺；
N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-7-(N-甲基哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基]-2-氰基-3-(4-三氟甲基苯基)丙烯酰胺；
N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-7-(吡咯烷-1-基)喹唑啉-6-基]-2-氰基-3-(吡啶-2-基)丙烯酰胺；
N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-7-(吡咯烷-1-基)喹唑啉-6-基]-2-氰基-3-(呋喃-2-基)丙烯酰胺；
N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-7-(N，N-二甲基丙二胺-1-基)喹唑啉-6-基]-2-氰基-3-(呋喃-2-基)丙烯酰胺；
N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基]-2-氰基-3-苯基丙烯酰胺；
N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基]-2-氰基-3-(吡啶-2-基)丙烯酰胺；
N-[2-(二甲氨基)乙基]-2，4-二甲基-5-[3-[[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基]胺基]-2-氰基-3-氧代丙基-1-烯-1-基]-吡咯-3-羧酰胺；
N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基]-2-氰基-3-(4-三氟甲基苯基)丙烯酰胺；
N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基]-2-氰基-3-(3-三氟甲基苯基)丙烯酰胺；
N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基]-2-氰基-3-(呋喃-2-基)丙烯酰胺；
N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基]-2-氰基-3-环丙基丙烯酰胺；
N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基]-2-氰基-3-叔丁基丙烯酰胺；
N-[4-[(3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)苯基)胺基]-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基]-2-氰基-3-苯基丙烯酰胺。
5.一种治疗肿瘤的药物组合物，其由治疗上有效量的权利要求1-4中任一项所述的α-氰基-α，B-不饱和酰胺类化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或辅料组成。
6.权利要求1-4中任一项所述的化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐或权利要求5中所述的组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
7.根据权利要求6所述的应用，其中所述的肿瘤为非小细胞型肺癌、乳腺癌、胃癌、结肠癌、胰腺癌、膀胱癌或宫颈癌。
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| PB01 | Publication | ||
| EXSB | Decision made by sipo to initiate substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
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| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |