CN104737172A - 为了特定于患者地管理疾病而综合地和预测地分析分子、成像、以及临床数据的系统和方法 - Google Patents

Abstract

一种按多个模式操作的系统，以提供对与患者相关联的分子数据、成像数据、以及临床数据的综合分析，该系统包括多尺度模型、分子模型、以及链接组件。多尺度模型构造成，当该系统按第一模式操作时，基于临床数据和成像数据，生成一个或多个估计的多尺度参数，以及，当该系统按第二模式操作时，基于一个或多个推断的多尺度参数，生成器官功能模型。分子模型构造成，基于分子数据的分子网络分析，生成一个或多个第一分子发现，其中，当该系统按第一模式操作时，由估计的多尺度参数约束分子模型。链接组件操作地联结至多尺度模型和分子模型，并且构造成，当该系统按第一模式操作时，将来自多尺度模型的估计的多尺度参数传送至分子模型，以及，当该系统按第二模式操作时，使用机器学习过程，基于分子发现，生成推断的多尺度参数。

Description

为了特定于患者地管理疾病而综合地和预测地分析分子、成像、以及临床数据的系统和方法

相关申请的交叉引用

本申请要求以2012年7月5日提交的、序号为61/668,201的美国临时专利申请为优先权，该申请的全部内容以引用方式并入本文。

技术领域

本发明一般涉及为了特定于患者地管理疾病而综合地和预测地分析数据的系统和方法，数据项包括但并不限于分子、成像、以及临床数据。

背景技术

疾病诸如心血管病(CVD)影响了美国数百万患者。由于这些疾病的各种治疗方法和过程要求提供有效的疾病处置，这些疾病的适当临床管理会是一种挑战并且花费巨大。例如，对于心脏衰竭(HF)，患者的适当临床管理要求定期随访、昂贵的姑息性治疗、以及潜在地心脏移植。另外，对于有些疾病，治疗是无效的。在这些情况下，通过药物治疗或植入装置，临床实践只能控制疾病的发展。所以，至关重要的是，尽可能早地识别疾病的发病以使其影响最小化，以及，预测疾病的发展，以便预先考虑生活方式和治疗处置中的变化。

疾病的早期诊断以及有效治疗计划和监护要求临床医师从诸如医疗成像、信号测量、以及分子评估等不同来源搜集数据。尽管这些技术各自都提供了有价值的信息，但个别采用时，它们中的每一个都有其不足。例如，分子评估(例如，基于血样或活检)可以提供断裂的分子路径(disruptedmolecular pathways)的生物标记，其例如暗示心肌疤痕、纤维化或HF的开始。然而，实验室试验中异常生物标志的存在没有提供关于病变部位或尺寸的任何信息。相反地，成像允许临床医师量化心脏形态、结构、以及功能中的空间和动态变化。然而，即使在体外诊断(IVD)验血中识别出异常的生物标记，HF的早期也可能不呈现可视的症状，如射血分数的减少、或心肌病变的出现。

目前，临床医师独立地执行以及分析成像、信号、以及分子测量，然后，基于临床医师的经验或以人群为基础的方针，在决策过程的末期，将独立发现融合在一起。数据不是以系统性以及相互依赖的方式被分析。在有些情况下，由不同的人进行数据分析。这会导致次优诊断(带有潜在的矛盾结论)、不必要的监护、以及不适合的治疗。所以，需要一种系统，其将数据项诸如成像、信号、以及分子数据综合到通用框架中，以便于对它们的联合分析和解释。

发明内容

通过提供为了特定于患者地管理疾病而综合地和预测地分析分子、成像、以及临床数据的系统和方法，本发明的实施方式针对并且克服了一个或多个上述缺点和不足。本文所描述的方法和系统尤其适用于CVD和其它心脏疾病的分析。然而，本领域的熟练技术人员应当理解，本发明也可以用来分析非心脏疾病。

根据本发明的一方面，系统按多个模式操作，以提供与患者相关联的分子数据、成像数据、以及临床数据的综合分析。本系统包括多尺度模型、分子模型、以及可操作地联结至两个模型的链接组件。多尺度模型构造成，当本系统按第一模式操作时，基于与患者相关联的临床数据和成像数据，生成一个或多个估计的多尺度参数。多尺度模型进一步构造成，当本系统按第二模式操作时，基于一个或多个推断的多尺度参数，生成器官功能模型。分子模型构造成，基于分子数据的分子网络分析，生成一个或多个分子发现。当本系统处于第一模式时，由估计的多尺度参数约束分子模型。基于分子数据，分子发现可以识别例如一个或多个断裂的分子路径。在有些实施方式中，发现也基于估计的多尺度参数。链接组件构造成，当本系统按第一模式操作时，传送来自多尺度模型的估计的多尺度参数至分子模型。链接组件进一步构造成，当本系统按第二模式操作时，基于分子发现，生成推断的多尺度参数。

在有些实施例中，使用分子模型参数断裂模块、特定于患者的细胞模型、以及细胞模型桥，链接组件生成推断的多尺度参数。基于分子发现，分子模型参数断裂模块确定断裂的细胞模型参数。然后，基于断裂的细胞模型参数，特定于患者的细胞模型计算一个或多个细胞表型特征。在一种实施例中，特定于患者的细胞模型包括：心脏电生理学离子相互作用模型，构造成确定细胞内电生理学活动的一个或多个指标；以及机电耦合模型，构造成基于细胞内电生理学活动的指标确定特定于患者的细胞主动力(active force)的一个或多个指标、以及被动应力的一个或多个指标。最后，基于由特定于患者的细胞模型识别的细胞表型特征，细胞模型桥生成推断的多尺度参数。在一种实施例中，本系统进一步包括配对项数据库，各配对项将一个或多个已知的多尺度参数与一个或多个已知的细胞表型特征关联。通过对配对项数据库应用机器学习算法，可以由链接组件执行机器学习过程，以基于细胞表型特征计算推断的多尺度参数。

本发明的实施方式还针对基于计算机的方法，用于执行对来自患者的分子数据、成像数据、以及临床数据的综合分析。在这种方法中，链接组件首先接收来自分子模型的与疾病相关的分子发现。然后，其基于分子发现确定断裂的细胞模型参数。在有些实施例中，通过识别分子发现中所包括的一个或多个断裂的分子路径，并且基于断裂的分子路径修改一个或细胞模型参数，链接组件确定基于分子发现的断裂的细胞模型参数。接着，基于断裂的细胞模型参数，链接组件计算一个或多个细胞表型特征。在一种实施例中，链接组件通过如下执行这种计算，即，确定患者内电生理学活动的指标；确定特定于患者的细胞主动应力指标和特定于患者的细胞被动应力指标；以及，基于患者内的电生理学活动指标、特定于患者的细胞主动应力指标、以及特定于患者的细胞被动应力指标来计算细胞表型特征。最后，基于细胞表型特征，链接组件生成一个或多个断裂的多尺度参数。在一种实施例中，这种生成包括三个步骤：建立配对项数据库，各配对项将一个或多个已知的多尺度参数与一个或多个已知的细胞表型特征关联；使用配对项数据库训练机器学习算法；以及对配对项数据库应用机器学习算法，以基于细胞表型特征计算断裂的多尺度参数。基于与患者相关联的临床数据，可以约束机器学习算法。一旦由链接组件生成了断裂的多尺度参数，可以使用它们作为进入特定于患者的多尺度模型的输入，以基于这些参数确定关于疾病的表型预测，因此，实现从分子数据到成像的链接。

在一种实施例中，使用心脏电生理学离子相互作用模型和机电耦合模型的细胞模型，以基于断裂的细胞模型参数识别细胞表型特征。具体而言，心脏电生理学离子相互作用模型确定细胞内电生理学活动的一个或多个指标。然后，基于电生理学活动的指标，机电耦合模型确定细胞主动应力的特定于患者的指标和被动应力的指标。

可以利用多种方法来建立配对项数据库。例如，在一种实施例中，基于关于其它患者先前计算的结果建立数据库。具体而言，对于多个患者中的每一个，将一配对项存储在配对项数据库中，配对项表明与各自患者相关联的多尺度参数与细胞表型特征之间的关联。可选择地，在有些实施方式中，利用通用化的(即：非特定于患者的)多尺度模型，以确定多个第一细胞表型，各第一细胞表型对应于截然不同的多尺度参数，来建立配对项数据库。利用细胞模型，以确定多个第二细胞表型，各第二细胞表型对应于截然不同的细胞模型参数。对于与第二细胞表型等效的各第一细胞表型，将配对项存储在配对项数据库中，配对项表明各自多尺度参数与各自细胞模型参数之间的关联。

本发明的实施方式还针对基于计算机的方法，用于执行对与患者相关联的分子数据、成像数据、以及临床数据的综合分析，以确定患者中的疾病严重程度和发展的指标。基于临床数据，特定于患者的多尺度模型确定与患者表型相关的一个或多个多尺度参数。然后，基于多尺度参数，链接组件生成综合表型数据集。接着，基于综合表型数据集，分子模型识别与患者表型相关的一个或多个特定于表型的子网络。最后，基于特定于表型的子网络，确定疾病严重程度和发展的指征。

在有些实施方式中，通过首先建立子网络候选组，例如，通过使用分子模型来识别患者分子网络内包括与心脏功能相关的一个或多个基因的子网络，基于综合表型数据集，来识别与患者表型相关的特定于表型的子网络。然后，可以使用分子模型，以基于综合表型数据集，从子网络候选组中选择一个或多个特定于表型的子网络。使用本领域周知的任何技术，而不依赖多尺度参数组，可以建立子网络候选组。在一种实施例中，根据多步骤方法，基于综合表型数据集，从子网络候选组中选择特定于表型的子网络。首先，基于综合表型数据，分子模型识别多个相关的患者，以及，确定与相关患者对应的相关表型数据集。接着，在综合表型数据集中所包括的第一表型与相关表型数据集中所包括的一个或多个第二表型之间应用t测试，以生成t测试结果。然后，至少部分基于t测试结果，分子模型确定子网络候选组中关于各子网络候选的失调等级。最后，基于与各子网络候选相关联的失调等级，分子模型识别子网络候选组中的特定于表型的子网络。

根据下文参照附图举例说明实施方式的具体描述，本发明的其它特点和优点将更为明了。

附图说明

结合附图阅读时，根据下文具体描述，可以更好地理解本发明的上述和其它的方面。出于说明本发明的目的，图中示出了当前优选的实施方式，然而，应当理解，本发明并不局限于所披露的特定手段。附图中包括的是下列图：

图1是根据本发明一些实施方式的综合建模系统的系统图；

图2提供根据本发明一些实施方式的综合建模系统的概念图；

图3图示本发明一些实施方式中的断裂的多尺度参数估计的工作流程以及基于现有多尺度模型的特定于患者的多尺度模型；

图4图示根据本发明一些实施方式的解剖模型组件的示例；

图5提供了根据本发明一些实施方式的多尺度模型组件的图示；

图6图示如本发明的一些实施方式中所构造的多尺度模型组件的生物力学模型的组件；

图7图示与特定于患者的多尺度模型组件中所包括的循环模型关联的相位和血液动力学边界条件；

图8图示处于舒张末期的心脏模型，带有由箭头图示的心包力(pericardium force)，心包力计算为与根据本发明一种实施例中所使用心包的距离图的梯度的函数；

图9图示根据本发明一种实施例的模型拟合策略的示例，其可以由模型拟合组件采用；

图10图示根据本发明一些实施方式由分子模型使用的过程，用于构建分子相互作用网络的表示；

图11提供根据本发明一些实施方式的链接组件的图示；

图12提供根据本发明一些实施方式按自顶向下模式由链接组件执行的过程的图示；

图13提供根据本发明一种实施例由分子模型所使用的过程的概况，以便在按自顶向下模式操作时执行链接组件中所包括的分子网络分析；

图14提供根据本发明一种实施例按自底向上模式操作时由链接组件执行的过程的图示；以及

图15提供根据本发明一些实施方式按自底向上模式操作时由在链接组件中所包括的细胞模型桥所使用的过程的图示；以及

图16图示可以实现本发明的实施方式的示例性计算环境。

具体实施方式

下文披露根据几种实施方式描述本发明，这些实施方式针对为了特定于患者地管理疾病而对包括但并不局限于分子、成像、以及临床数据的数据项的综合分析。本文所描述的技术特别适合于心脏病的分析。然而，本领域的熟练技术人员应当理解，本技术可以应用于分析各种疾病，包括与心脏并不直接相关的那些疾病。

简而言之，本发明利用了基于模型的系统，其包括三个组件：多尺度模型，其获取从细胞到器官的生物现象；分子模型，其获取从基因到细胞的分子路径；以及链接组件，其连接两个模型，并因此将分子和临床数据桥接起来。这些组件的关系如下所述。首先，多尺度模型用来1)基于心脏生理机能的计算模型，根据成像数据和临床信号，估计多尺度模型参数；2)预测修改这些参数时的表型变化。其次，分子模型用来1)根据多组学数据(multi-omics data)识别患者中已被疾病断裂的分子路径；以及2)提供特定于疾病的生物标记。最后，链接组件将两个模型联结在一起，用于综合分析。本系统可以提供两个互补模式，它们可以独立或者迭代执行：自顶向下模式，临床和成像数据进一步约束分子分析，用于更多的判别发现；以及自底向上模式，其不仅允许成像和临床数据的更多判别分析，而且也允许疾病严重程度的评估和治疗计划结果的预测。因此，通过综合分子数据、成像和其它临床信息，本发明可以给医师提供多方面的益处，包括改进疾病的早期诊断、加强疾病监测、以及通知治疗计划策略。

图1是根据本发明一些实施方式的综合建模系统100的系统图。在图1的示例中，三个装置收集关于生物系统的测量结果。第一，信号测量装置105获取生物系统中的物理量或刺激，本文称为信号数据105A。信号测量装置的示例包括但并不局限于心电图(ECG)装置、脑电图(EEG)装置、以及测量血压、呼吸、和/或氧饱和的装置。第二，成像装置110获取生物系统的图像110A。成像装置的示例包括但并不局限于磁共振成像(MRI)装置、计算机断层扫描(CT)、超声波、血管造影/荧光透视装置。第三，生物样本收集装置115(例如，血液采样装置)获取生物样本，并且经由化验装置115A处理样本，以产生样本数据115B。样本数据115B的示例包括但并不局限于组织病理学、代谢物、蛋白质图谱和浓度、信使(messenger)和miRNA概要、以及序列变异的指征。应当注意到，图1中所示的装置105、110、115只是可以收集生物系统测量结果以传送至建模计算机的装置的例子。在其它实施方式中，可以使用不同的装置配置，其中一些包括附加装置。一般而言，在本发明的范围内，可以提供生物系统测量结果的任何装置都可以由系统100使用。

一旦收集后，将信号数据105A、图像110A、以及样本数据115B从装置105、110、115A传送至建模计算机120。建模计算机120包括一个或多个计算处理单元(CPU)以及一个或多个图形处理单元(GPU)。如本领域所周知的，CPU与GPU的组合使用在工程应用方面提供了多方面的计算优势，包括执行计算密集算法中减少的等待时间。使用本领域周知的任何技术，可以使测量装置105、110和115A与建模计算机120直接或间接连接。因此，例如，在有些实施方式中，使用专用电缆或工业标准电缆诸如通用串行总线(USB)电缆，可以使测量装置105、110和115A与建模计算机120直接连接。在其它实施方式中，测量装置105、110、和115A通过一个或多个网络(图1中未示出)间接连接。这些网络可以是有线、无线或者其组合。另外，在有些实施方式中，一个或多个测量装置105、110和115A与建模计算机120之间不存在任何物理连接。对于这些实施方式，临床医师可以将来自未连接测量装置的数据人工输入到建模计算机120中。

继续参见图1，用户界面130与建模计算机120直接或间接连接。用户界面130可以包括本领域周知的任何界面，包括例如但并不局限于显示器、键盘、鼠标、和/或触摸屏。存储器125也与建模计算机120直接或间接连接。在有些实施方式中，建模计算机120可以与存储器125通信，以检索测量数据(图中未示出)，作为对从测量装置105、110和115A接收测量数据的替代。因此，例如，建模计算机120可以与测量装置105、110和115A远程运行，和/或使用先前产生的测量数据。存储器125可以使用本领域周知的任何技术实现，并且，可以利用例如磁、半导体、以及光学存储介质的任何组合。

图2提供根据本发明一些实施方式的综合建模系统100的概念图200。简而言之，采集关于生物系统205的各种组成部分的测量结果210。这些测量210作为给模型215的输入，模型215又提供信息，使得临床医师可以采取多种措施220。图2的综合建模系统200的示例包括三个模块。第一，例如，基于与生物系统中所包括的器官和细胞相对应的图像和信号，计算心脏功能的特定于患者的多尺度模型300。另外，在有些实施方式中，使用逆向问题算法，通过将心脏功能的多尺度现象学模型拟合到患者数据，多尺度模型300还估计从图像和信号数据中不能直接得到的多尺度模型参数。这种多尺度模型参数的示例包括但并不局限于组织韧性(tissue stiffness)、电扩散、以及主动收缩。使用本领域周知的任何技术，可以计算特定于患者的多尺度模型300。在2013年2月1日提交的序号为13/757,517、名称为“Method andSystem for Advanced Measurements Computation and Therapy Planning fromMedical Data and Images Using a Multi-Physics Fluid-Solid Heart Model”的美国专利申请中广泛讨论了基于图像和/或信号数据用于计算多尺度模型的技术的示例，该申请的全部内容以引用方式并入本文。

继续参见图2，分子模型230分析由来自生物系统205的数据构成的多种测量结果，包括但并不局限于蛋白质、miRNA、RNA和DNA数据。在图2的示例中，这些测量结果包括由蛋白质组织病理检查、蛋白质浓度测量、miRNA和RNA浓度测量、以及基于DNA数据的序列变异识别所产生的数据。在本发明的其它实施方式中，可以使用蛋白质、miRNA、RNA和DNA数据的其它测量结果。

在图2的示例中，链接组件225将特定于患者的多尺度心脏模型300与分子模型230结合起来。在有些实施方式中，链接组件225允许两个模型300、230根据两个操作模式共同操作。第一，在判别性自顶向下模式中，特定于患者的多尺度心脏模型300可以将参数集提供至链接组件225，这又可以用来生成分子发现，分子发现可以被发送至分子模型230。这种判别性自顶向下模式可以由临床医师使用，例如，用于疾病分层和疾病早期诊断。第二，在生成性自底向上模式中，链接组件225可以使用来自分子模型230的知识，以估计多尺度参数，多尺度参数然后可以用来建立或细化特定于患者的多尺度心脏模型300。生成性自底向上模式可以用于例如疾病发展预测以及治疗计划。另外，由于自下而上模式是生成性的，通过推断在给定分子测量下的表型变化，可以利用它来预测以及数量上监控病变侵占(例如疤痕)以及疾病发展。最后，在有些实施方式中，两种操作模式可以按迭代循环序列进行组合，用于更精确的综合分析。

图3图示本发明某些实施方式中断裂多尺度参数估计的工作流程以及基于现有多尺度模型的特定于患者的多尺度模型。如图3中所示，多尺度模型300包括三个主要组件：解剖模型组件305、多尺度模型组件310、以及模型拟合组件315。解剖模型组件305基于图像110A(例如，MRI、超声、和/或CT图像)和用户输入(例如，治疗预测)生成解剖数据。所生成的解剖数据被用作给多尺度模型处理310的输入，而且，可以由来自用户的附加输入进一步细化。例如，可以修改关键参数，以模拟治疗并预测其后果。下文中参照图4更具体地描述解剖模型组件305。

在有些实施方式中，自分子模型230获得的分子发现325也用作进入多尺度模型组件310的输入。输入这些发现，允许多尺度模型组件310基于分子变化(基因、mRNA、miRNA、蛋白质)预测器官表型。同样地，通过预测给定测量数据下表型中的变化，可以更好地量化疾病发展。

继续参见图3，多尺度模型组件310的输出，本文称为“模型数据”，与基于图像数据110A所做的观察、以及由模型所接收的附加数据(例如，信号数据105A和样本数据115B)进行比较。如果模型数据与观察不匹配，则模型拟合组件315调整模型的一个或多个参数，并且请求由多尺度模型组件310再生成模型数据。然而，如果模型数据与观察匹配，则可以使用所估计的参数作为新的特定于患者的多尺度模型参数320，这在数据中不易得到。这些多尺度模型参数320可以包括例如组织韧性、电扩散、最大主动收缩、z盘韧性、和/或动作肌球蛋白横桥强度的三维图。特定于患者的多尺度模型组件310的工作流程在2013年2月1日提交的、名称为“Method and Systemfor Advanced Measurements Computation and Therapy Planning from MedicalData and Images Using a Multi-Physics Fluid-Solid Heart Model”、序号为13/757,517的美国专利申请中进行了具体讨论，该申请的全部内容以引用方式并入本文。下文中参照图5提供了多尺度模型组件310的组成部分的说明。

图4图示根据本发明某些实施方式的解剖模型组件305的示例400。在405处，从一个或多个成像装置110接收输入图像110A。接着，在410处对输入图像110A应用一种或多种机器学习算法(例如，边际空间学习算法)，以便在心动周期期间提取并跟踪心脏解剖。在一种实施例中，步骤410产生患者跳动心脏的详细三维解剖模型，包括左心室、右心室、左心房、右心房、肺动脉流出道和主动脉流出道的再现。如果在输入图像110A中可见，则瓣膜也可以检测。

继续参见图4，在415处，将表示心肌壁的网融合并且重新织网，以形成体积心肌模型。在一种实施例中，该模型由四面体组元构成。在其它实施例中，使用了其它拓扑结构(例如，六面体)。然后，在420处，将小面加标记(自动或者由临床医师手动)，以识别心内膜和心外膜，用于模型初始化和区域个性化。如果可以得到疤痕图像，则通过标记属于这些区的组元，可以将心肌疤痕范围和周围边际区自动分段并映射至体积模型。这些组元的边界可以被更新，使得它们符合潜在的分割。最后，在425处，计算心肌纤维结构。在一种实施例中，根据离体观察，采用了基于规则的模型的纤维结构。使用标准图像配准和张量传送(tensor transport)，也可以使未来弥散张量MRI(DTI)或纤维的剪切波成像自动映射至解剖模型。

图5提供了根据本发明一些实施方式的多尺度模型组件310的组件图示。多尺度模型组件310包括三个组件：电生理学模型505、生物力学模型510、以及循环模型515。图5提供在多尺度模型组件310中可以使用的组件的一种示例，以及，在其它实施例中，在本发明的范围内可以使用另外的或替代的组件。在图5的示例中，解剖模型265将对应于感兴趣的器官(例如，几何结构、疤痕、纤维等)的患者解剖以及组织结构的模型提供至电生理学模型505和生物力学模型510。电生理学模型505使用解剖数据，以仿真整个器官的电波传播。电生理学模型505所生成的信息由生物力学模型510使用，以仿真在给定器官组织的被动和主动特性(例如，弹性和/或粘性)下的心脏收缩。最后，循环模型515仿真遍及器官的血液流动。如图5中所注解的，多尺度模型组件310的各组件可以被个性化。例如，生物力学模型510可以用器官的动态图像、弹性成像、或实验室试验结果进行个性化。

电生理学模型505仿真所模拟生物系统器官中的电波传播。具体而言，此模型505计算器官中动作电位的形成和传播(即：与沿细胞膜的刺激通道相关联的电位中的变化)。电生理学模型505的特征可以取决于所模拟的器官而改变。例如，在一种实施例中，电生理学模型505是心脏电生理学的准离子的、现象学模型，用于计算遍及心肌的动作电位的形成和传播。就计算动作电位的形成而言，在有些实施例中，电生理学模型505获取与器官相关联的临床数据(例如，经由EGG测量、微创标测(invasive mapping)或实验室试验过程)，并且使用此数据作为进入动作电位的现象学细胞模型的输入。动作电位的现象学细胞模型可以利用直接控制动作电位形状并且由此可以根据临床数据被估计的参数。此外，现象学细胞模型可以包括与集总“入流”和“出流”电流相关的一个或多个变量，因此，提供在估计参数与心脏电生理学的更详细离子细胞模型之间的功能链接。

一旦确定了动作电位的形成，然后，电生理学模型505计算其遍及器官的传播。在一种实施例中，将细胞模型包括到计算跨膜电位传播(单域模型)的反应-扩散方程中。反应-扩散方程可以由两个参数进行控制：组织扩散系数和各向异性系数。数值技术，诸如有限元方法，可以用来找到对反应-扩散方程的近似解。例如，在有些实施例中，使用诸如用于快速心脏电生理学仿真的格子波尔兹曼(Lattice-Boltzmann)方法(“LBM-EP”)的技术来实时计算电生理学模型505。然后，例如，根据心内膜标测(endocardial mapping)和EGG，可以自动估计扩散系数。2013年2月28日提交的、名称为“Methodand System for Fast Patient-Specific Cardiac Electrophysiology Simulations forTherapy Planning and Guidance”、序号为13/780,230的美国专利申请中具体描述了LBM-EP，该申请的全部内容以引用方式并入本文。

图6图示如本发明的一些实施方式中所构造的多尺度模型组件310的生物力学模型510的组件。生物力学模型510集成了主动细胞力(active cellforce)的多尺度模型与组织弹性和粘性的模型。在图6的示例中，生物力学模型510包括主动力组件605、被动模型610、以及粘度模型615。主动力组件605计算由心脏肌原纤维(例如，肌动蛋白、肌凝蛋白和/或肌钙蛋白)之间相互作用所产生的主动拉伸应力。主动力组件605中的主动单元605B计算钙浓度和三磷酸腺苷(ATP)消耗下的肌动蛋白/肌凝蛋白结合周期。这转化成沿着由电生理学模型通过钙浓度直接控制的纤维方向的各向异性主动应力。主动力组件605中的第二弹性和被动单元605A用来模仿Z盘的影响。弹性单元605A用来获取等张收缩。主动单元605B与弹性单元605A的组合得到主动力模型，使用例如有限元方法，将其集成到解剖模型上。所选择模型的一个优点是，由七个参数(Z盘韧性、横桥断裂率、有效横桥的集中系数、最大强度、最大主动韧性、ATP结合和释放率)可以对它进行控制，这些参数对仿真具有明确的影响，并且可以根据临床图像和数据进行估计。同时，这些参数与分子机理相关。因此，例如，可以使参数与肌原纤维的详细细胞模型相关。

继续参见图6，生物力学模型510的被动模型610可以用来计算组织被动特性主要由于胶原蛋白基质而对全局心脏动态的影响。被动模型610包括有效各向异性超弹性模型。在一种实施例中，当模拟心脏行为时，被动模型610利用心肌生物力学的正交各向异性Costa法则。在其它实施例中，可以使用其它法则。使用标准方法可以保证组织不可压缩性。被动模型610的主要参数是组织韧性，其可以根据图像被自动估计。在有些实施例中，使用生物力学模型510中的粘度模型615来获取生物组织的粘滞行为。此组件是可选的，并且可以省略，例如，如果在心脏模拟中执行单心脏跳动计算。在一种实施例中，粘度模型615是粘度的Rayleigh模型。在其它实施例中，使用基于Prony级数的生理学模型。

特定于患者的多尺度模型组件310中所包括的循环模型515联结心电机制与血液动力学边界条件。因此，这种循环模型515可以用来获取压力超负荷、回流、以及其它病理特征。在一种实施例中，将心室压力模拟为集总变量(每个心室一个)。压力可以假设为室内空间上均匀，并且，可以基于心脏相位被计算。

图7图示与特定于患者的多尺度模型组件310所包括的循环模型515相关联的相位和血液动力学边界条件。循环模型按四期图示：喷射期、等容舒张期、充盈期、以及等容收缩期。在喷射期705，心室压等于动脉压。动脉顺应性的集总模型可以用来基于动脉血流计算动脉压。例如，在一种实施例中，使用了三元弹性贮器模型。当心脏开始舒张(心室容积变动中的变化)，动脉瓣闭合，并且，心室进入等容舒张期710。在保存心室容积的同时使用投影/预测方法，可以计算压力。心室压一变得低于心房压，房室瓣就打开，以及，心室进入到血液充盈期715。在充盈期715期间，模拟的心室压等于心房压。在一种实施例中，使用主动心房收缩的集总模型，基于心房顺应性、容积、二尖瓣血流、以及肺静脉压，计算心房压。当心脏开始收缩时，心室进入等容收缩期720。房室瓣闭合，以及，心室压开始增大。类似于等容舒张期710，等容收缩期720可以在保证恒定容积的同时利用投影/预测方法来计算心室压。在有些实施例中，使用了附加约束，来进一步细化循环模型515。例如，在一种实施例中，添加心包约束，以模仿心包袋对总的心脏功能的影响。例如，通过在它们一离开该区域时就施加接触力，强制模型的心外膜节点停留在“被允许”区域内，可以加入此约束。如图8中所示，作为至心外膜800的距离图的梯度的函数，该力可以在舒张末期根据模型被自动计算。另外，在瓣平面处可以附加弹簧，以获取该区域由于被束缚动脉和心房所致的加固边界条件。

图9图示由图3所示模拟拟合组件315可以采用的模型拟合策略900的示例，用于估计多尺度模型组件310的自由参数。图9的示例示出策略900如何可以由心脏模拟采用。在循环模型拟合组件905中，循环模型515的参数首先根据心腔容积被估计，其使用自动心脏跟踪和特定于患者的血压/血流数据被计算(例如，如由来自解剖模型组件305的数据确定)。然后，基于可用ECG、观察到的心脏运动以及心内膜/心外膜标测(如果可以得到)，电生理学模型拟合组件估计电生理学模型510的自由参数。最后，电生理学模型拟合组件915估计组织韧性和主动应力，使得所计算的心脏运动匹配在图像中所观察到的心肌动态。整个过程迭代，直至收敛。在该阶段的结束，将心脏的计算模型拟合到患者生理。估计得到的自由参数集代表可以利用的多尺度模型参数，例如由心脏病专家用于诊断和患者管理。在有些实施例中，为了优化计算时间和与之相关的鲁棒性，可以采用边际方法(marginalapproach)。在2013年2月1日提交的、名称为“Method and System forAdvanced Measurements Computation and Therapy Planning from Medical Dataand Images Using a Multi-Physics Fluid-Solid Heart Model”、序号为13/757,517的美国专利申请中描述了模型拟合策略的其它细节，该申请的内容以引用方式并入本文。

图10图示根据本发明一些实施方式由分子模型230使用的过程1000，用于构建分子相互作用网络的表示。如本领域周知的那样，分子相互作用网络表示细胞中活动的主干，以及每一细胞具有其唯一的分子-分子接线图(wiring diagram)。因此，分子相互作用网络提供关于正发生与人类疾病有关的细胞过程的、分子网络动态的信息。在1005处，基于例如知识驱动算法和/或数据驱动算法重建基因组范围相互作用网络(genome-wide interactionnetwork)。在使用知识驱动算法的实施例中，基于从生物相互作用和功能注释的数据库提取的信息，重建网络。这些数据库可以例如根据在基因、转录产物、蛋白质、复合物、细胞、组织、代谢产物、药物、以及疾病之间的个别建模的关系而建立。在使用数据驱动算法以重建分子相互作用网络的实施例中，例如，根据细胞微扰以及跨越不同表型的抽样，可以生成高吞吐量组学数据。接着，根据组学数据，识别包含在分子相互作用网络中的有关候选。一旦识别了这些候选，可以使用多种方法来测量两个候选之间的相关性，并且确定网络的结构。这些方法可以包括例如基于相关的或基于交互信息的算法。另外，对基因表达数据可以使用相关和部分相关(或者交互信息和数据处理互异)二者，以在去除其它候选影响的情况下，推断两个候选之间的直接影响。

在1010处，将基因组范围相互作用网络分割成小的子网络。这种分割可以使用例如本领域周知的一种或多种图聚类(graph clustering)或群落检测(community detection)算法。在某些实施例中，分析网络以识别节点的簇，使得一个簇内的节点紧连接，而不同簇中的节点弱连接。在一种实施例中，通过随机选择参考点，然后，通过对所有其它节点与参考节点如何紧连接来评级，使用等周图聚类算法来近似对这种问题的解决方案。关于“紧连接”节点的评级由随机游走器(random walker)从各节点到达参考节点所用的预期步数导出。由于随机游走器有效地探测网络中的平行路径，当节点具有许多平行路径到达参考节点时，这种测量将这些节点评级为“紧连接”，以及，当只有很少平行路径到达参考节点时，则将这些节点评级为弱连接。所以，有着高评级的节点具有许多与参考节点的平行路径(也就是，属于和参考相同簇中的节点紧连接集)，以及，有着低评级的节点具有较少连接它们与参考节点的平行路径(也就是，属于弱连接的不同簇)。以这种方式，可以选择评级的门限，以优化两种分割的簇内连接性(within-clusterconnectivity)，并且使簇之间的连接性最小化。

继续参照图10，在1015处，一旦识别出子网络，基于全基因组测序数据和/或基因表达数据，关于各患者中的失调程度可以对它们进行量化。对于全基因组测序数据，子网络失调可以定义为关于各子网络中基因的遗传性变异的归一化计数(即：变异数量与基因数量和基因长度的比值)以及预测的变异功能影响(例如，非同步突变)，使得越高的归一化计数以及断裂性变异影响将构成更高程度的失调。对于基因表达数据，基于其各自基因表达，可以为各基因计算z值。然后，在各样本中，通过它们的z值，可以将基因分类，并且用作基因集富集分析(Gene Set Enrichment Analysis(GSEA))中的参考列表。子网络表达可以由关于子网络中所有节点计算的归一化富集得分(NES)近似。标准GSEA可以直接应用于PPI网络，但是对于转录网络，各子网络包括活化基因和抑制基因二者，可以改为使用GSEA2。如本领域所周知的，GSEA2是GSEA的扩展版本，其一次访问两个互补基因集(例如，促凋亡基因集和抗凋亡基因集)的富集。然后，可以生成新的子网络表达矩阵(例如，NES值)，其中，各行表示子网络(而不是基因)，而各列表示患者样本。

图11提供根据本发明一些实施方式的链接组件225的图示。链接组件225提供两种链接模式，以桥接根据定向应用(例如，疾病分层和/或疾病进展预测)独立或同时使用的分子模型230与多尺度模型300。两种手段取决于是否使用多尺度心脏模型300或分子模型230作为分析的起始点。在第一模式中，本文称为“自顶向下”模式，使用特定于患者的多尺度心脏模型300经由链接组件225生成用于分子模型230的输入。反之，在第二模式中，本文称为“自底向上”模式，使用分子模型以通过链接组件225生成在多尺度模型300中使用的多尺度参数，来预测由于改变分子路径所致的表型。下面，参照图12至图15，具体描述链接组件的单元。

图12提供本发明的一些实施方式中按自顶向下模式执行的过程1200的图示。图12的示例图示对于受临床数据诸如图像数据和信号数据约束的分子网络分析可以如何使用自顶向下模式。然而，应当理解，自顶向下模式也可以应用于其它类型的分析。简而言之，部分地基于由多尺度模型300所生成多尺度模型参数320，自顶向下模式建立综合、详细的表型数据。这种表型数据有助于断裂的分子路径、相关生物标记、以及导致相关疾病表型的失调机制的识别。自顶向下模式的示例应用包括但并不局限于心力衰竭的早期诊断、以及风险分层(例如，疾病严重程度、以及病变侵占性的识别)。

在图12所示的过程1200中，在1205处，由链接组件225中的表型数据综合模块1130接收模型输入参数以及来自多尺度模型300的多尺度模型参数。模型输入参数可以包括例如与生成系统级、器官级、细胞级、和/或蛋白质级模型数据相关的参数。如前面所指出的，由多尺度模型300生成的多尺度模型参数320可以包括例如组织韧性、电连接、最大主动收缩、z盘韧性、和/或肌动蛋白-肌球蛋白横桥强度的三维图。在1210处，表型数据综合模块1130接收疾病子类信息和/或来自患者信息数据库1125的患者信息。子类信息和/或患者信息可以例如经由由临床医师输入或基于由临床医师指定的一个或多个变量(例如，患者特征)从信息数据库检索而接收。在一种实施例中，子类信息对应于标准化分类系统，诸如纽约心脏协会功能分类(New York Heart Association Functional Classification)。患者信息可以包括临床医师相信在关注患者的分子分析中有用的任何信息。例如，在一种实施例中，患者信息包括对应于患者的一个或多个家庭成员的医疗信息(即：“家族史”)。在1220，表型数据综合模块1130将所接收的模型输入参数、多尺度模型参数、疾病子类信息、和/或患者信息组合成为数据集，本文称为综合表型数据。

继续参照图12，步骤1230至步骤1235由分子模型230执行。在1230处，对分子概要信息(例如，序列信息和/或表达信息)执行组学数据分析(omics data analysis)，以确定序列变异和差异表达数据。然后，在1235处，基于综合表型数据、序列变异数据、以及差异表达数据，执行分子网络分析。这种分析得到一个或多个特定于患者的分子子网络的识别。下文中参照图13具体描述了这种分子分析。最后，在1240处，使用识别出的分子子网络来训练一个或多个机器学习算法，以便进行关于疾病的预测。例如，在一种实施例中，这种训练得到关于疾病发展的预测。在其它实施例中，预测疾病的其它特征。

图13提供根据本发明一种实施例由分子模型230使用的过程1300的概况，以在按自顶向下模式操作时执行链接组件225中所包括的分子网络分析。在1305处，通过对由分子模型230所接收的测量数据210应用一种或多种逆向工程算法，组装分子相互作用网络。一旦组装了分子相互作用网络，在1310处，对分子相互作用网络中的一种或多种候选子网络进行识别。例如，在某些实施例中，在1310处可以识别含有已知的与心脏相关功能相关基因的子网络，作为候选子网络。另外，在有些实施例中，使用综合表型数据(参见图12中的1220)，以识别一种或多种同类组患者，以及，基于与这些组的关联研究来选择子网络候选。例如，器官级输入参数可以被分类，以便生成更精细粒度的表型，以及，对量化的子网络表达可以应用任何两个极端表型之间的T测试，来识别特定于表型的子网络。通过应用基于相关的方法，在这种情况下也可以使用输入参数的连续值，来发现相关候选子网络。

一旦识别出子网络候选，基于由用户提供、或者可选择地，设计到分子模型230中的淘汰标准，在1320处可以去掉一种或多种候选。例如，在一种实施例中，从1310处初始识别出的候选中，去掉在T测试和相关研究二者中不重要的子网络。然后，在1325处，可以优化所选择子网络的大小。例如，在有些实施例中，如果邻近子网络二者都与特殊表型相关，则将邻近子网络融合。在其它实施例中，使用其它准则以融合子网络。

图14提供在本发明的一些实施例中按自底向上模式操作时由系统200执行的过程1400的图示。在这种模式中，利用由分子模型230返回的发现作为给多尺度模型310的输入，以预测信息诸如心脏表型、可视病变严重程度、治疗结果。通过链接组件225的两个主要单元：特定于患者的细胞模型115和细胞模型桥1120，分子模型230与多尺度模型330被链接。

图14的示例过程1400以确定用于特定于患者的细胞模型115的参数开始。特定于患者的细胞模型115包括基于例如在本领域周知的文献、商用数据库、或学术数据库中可得到的先前生成实验结果所建立的一组标准参数。基于患者的分子路径和生化过程，修改这些标准参数。回到图14，在1405处，链接组件225中的断裂模块1110从分子模块230接收分子发现。在1410处，断裂模块1110从例如先前生成试验性结果的外部数据库1105接收特定于疾病的路径数据。然后，在1420处，断裂模块1110使用特定于疾病的路径数据，以将分子发现映射到关于特定于患者的细胞模型1115的参数。具体而言，断裂模块1110识别患者中断裂的分子路径和/或生化过程，以及，基于这种识别，相应地修改关于特定于患者的细胞模型1115的参数。修改后的参数本文称为断裂的细胞模型参数。

继续参照图14，在1425处，使用断裂的细胞模型参数作为进入特定于患者的细胞模型1115的输入。特定于患者的细胞模型包括本领域周知的一种或多种细胞尺度模型。例如，在有些实施例中，特定于患者的细胞模型1115包括离子相互作用模型1115A和机电耦合模型1115B。离子相互作用模型1115A计算每个已知的离子通道的状态以及在细胞收缩期期间通过这些通道的电流。机电耦合模型1115B耦合电生理学活动(使用离子相互作用模型计算的)与滑动肌丝(例如，肌动蛋白/肌凝蛋白)，以计算根据其当前分子状态由细胞产生的应力。在有些实施例中，机电耦合模型1115B获取涉及肌浆网、钙致钙释放路径、和/或肌动蛋白/肌凝蛋白路径的机理。在这些示例中，机电耦合模型1115B也可以获取动力相关行为，诸如相对于细胞长度所生成应力的变化。结果，由分子模型在这些路径中识别出的任何失调都可以映射，以计算特定于患者的细胞主动应力。离子相互作用模型1115A和机电耦合模型1115B可以例如通过钙浓度变量[Ca2+]联结起来，控制钙致钙释放循环，并进而控制主动应力的时机和强度。特定于患者的细胞模型115的输出可以包括与分子变化对细胞功能的动力学和电生理学影响相关联的各种值。例如，在一种实施例中，这些值包括动作电位的形状和时机、细胞应力的强度、以及细胞级的其它表型信息。在1430处，使用这些值来执行细胞模型桥1120，以便计算断裂的多尺度参数。下文参照图15具体地描述细胞模型桥1120的执行。在1435处，将断裂的多尺度参数输入到特定于患者的多尺度模型300。最后，在1440，多尺度模型300确定表型预测。

图15提供根据本发明的一些实施例按自底向上模式操作时由链接组件225中所包括的细胞模型桥1120使用的过程1500的图示。给定特定于患者的细胞模型1115，其参数根据由分子模型230返回的分子发现限定，细胞模型桥1120估计现象学模型(例如，心脏电生理学模型505和生物力学模型510)的参数，使得所计算的动作电位和主动应力与细胞模型1115计算的那些相匹配。

继续参照图15，过程1500开始于1505，细胞模型桥1120接收来自细胞模型1115的输出，包括一个或多个细胞表型。接着，在1510处，细胞模型桥1120配对所接收的细胞表型与多尺度参数，其在由更简化的现象学模型(参见例如图5)处理时，得到相同的表型。为了得到配对，可以使用多种方法。在有些实施例中，使用第一方法，其中，特定于患者的过程是可用的，以建立配对项数据库。在这种方法中，基于逆向法算法和多尺度模型300，根据临床和成像数据，估计多尺度模型参数。例如，在一种实施例中，细胞变量描述由特定于患者的TenTusscher模型(细胞模型)计算的动作电位，而多尺度参数是现象学Mitchell-Schaeffer模型的那些参数。类似地，细胞变量可以描述由Rice模型计算的应力和动力，而Chapelle模型的多尺度参数描述主动力、主动韧性、和/或Z盘韧性。得到的配对用来训练本系统。在其它实施例中，使用第二基于模拟的方法，其中，细胞模型1115和多尺度模型300用来计算各种细胞表型。产生类似表型的参数用作配对来训练本系统。系统100可以提供注释和校正工具，以在需要时手动更新配对。

在1515处，给定细胞表型和多尺度参数对时，本系统学习回归因子，以根据细胞表型预测多尺度参数。为了保证统计幂(power)和意义，可以采用先进机器学习算法和流形学习，以估计回归模型。例如，在一种实施例中，利用非线性流形学习，以降低问题的维数，并且应对较高变量数。一旦执行了学习过程，在1520处，使用回归因子来预测多尺度参数。结果，最终模型参数符合分子数据(如由细胞模型输出确定)以及临床数据(如由多尺度参数确定)。

在有些实施例中，使用根据图像获得的空间信息，以局部方式估计多尺度参数。例如，部位可以用来对在那个区域中由细胞模型预测的异常行为的重要性加权，而在可视健康区域中保持正常参数。最后，如果能得到，也可以采用蛋白质/基因表达的三维图集，以进一步约束搜索空间，并且细化识别出分子异常的部位。

系统100可以产生提高临床医师决策过程的新数据。例如，使用这里所描述的自底向上模式(参见图14)计算出的三维图，可以提供给临床医师用于空间分析(例如，组织劳损、横桥效率、动作电位持续时间等)。这些测量可以允许进一步作用，诸如疾病分层(例如，基于模型的基因型/表型分类)、分子数据判别、以及改进诊断。例外，因为测量结果是三维的，可以具体分析断裂的分子路径的空间分布(例如，疤痕内)。系统100还是生成性的，因此，可以预测分子变化的表型效应。分子数据中的变化可以进入系统，以生成对多尺度模型的新标测、以及新的多尺度模型参数。结果，基于新的分子数据，在疾病监控阶段，稍后可以更新特定于患者的模型300，以预测它们的表型效应。更新的多尺度模型参数可以用来定量地评估疾病发展。此外，由于断裂的分子路径的空间特征可以由系统100计算，以分子和表型尺度二者都可以研究可视病变的侵占性。可选择地，临床医师可以修改系统参数，以模仿治疗(例如，药物、器械等)，并预测它们的输出。

图16图示可以实现本发明的实施方式的示例性计算环境1600。计算环境100可以包括计算机系统1610，其是在其上可以实现本发明的实施方式的通用计算系统的一个示例。例如，在有些实施例中，使用计算机系统1610，以实现建模计算机120。计算机和计算环境，诸如计算机1610和计算环境1600，对本领域熟练技术人员是已知的，因此，在此简要描述。

如图16中所示，计算机系统1610可以包括扩通信机制诸如总线1621或其它通信机制，用于在计算机系统1610内传达信息。系统1610进一步包括一个或多个处理器1620，其与总线联结，用于处理信息。处理器1620可以包括一个或多个中央处理单元(CPU)、图形处理单元(GPU)、或者本领域已知的任何其它处理器。

计算机系统1610还包括系统存储器1630，其与总线1621联结，用于存储信息以及由处理器1620执行的指令。系统存储器1630可以包括成易失性和非易失性存储器形式的计算机可读存储介质，包括只读存储器(ROM)1631和/或随机存取存储器(RAM)1632。系统存储器RAM 1632可以包括其它动态存储装置(例如，动态RAM、静态RAM、以及同步DRAM)。系统存储器ROM 1631可以包括其它静态存储装置(例如，可编程ROM、可擦除PROM、以及电可擦除PROM)。另外，系统存储器1630可以用于存储由处理器1620执行指令期间的临时变量或其它中间信息。含有基本例程(其帮助在计算机系统1610的单元之间转换信息，诸如开机期间)的基本输入/输出系统1633(BIOS)可以存储在ROM 1631中。RAM 1632可以含有数据和/或程序模块，它们由处理器1620即刻访问和/或目前对其操作。系统存储器1630可以另外包括例如操作系统1634、应用程序1635、其它程序模块1636、以及程序数据1637。

计算机系统1610还包括联结至总线1621的磁盘控制器1640，以控制用于存储信息和指令的一个或多个存储装置，诸如硬盘1641和移动介质驱动器1642(例如，软盘、压缩光盘驱动器、磁带驱动器、和/或固态驱动器)。使用适当的装置接口(例如，小型计算机系统接口(SCSI)、电子集成驱动器(IDE)、通用串行总线(USB)、以及火线)可以将存储装置添加至计算机系统1610。

计算机系统1610还可以包括联结至总线1621的显示控制器1665，以控制显示器或监视器1665，诸如阴极射线管(CRT)或液晶显示器(LCD)，用于向计算机用户显示信息。计算机系统包括输入接口1660以及一个或多个输入装置，诸如键盘1661以及指点装置1662，用于与计算机用户交互作用，并且向处理器1620提供信息。指点装置1662可以是例如鼠标、轨迹球、或指点杆，用于向处理器1620传达方向信息和命令选择，以及，用于控制显示器1666上的光标移动。显示器1666可以提供触摸屏接口，其允许输入以补充或者替代由指点装置1661传达的方向信息和指令选择。

响应于处理器1620执行存储器如系统存储器1630中所包含的一个或多个指令的一个或多个序列，计算机系统1610可以执行本发明实施例的部分或全部处理步骤。这种指令可以从另一计算机可读介质诸如硬盘1641或移动介质驱动器1642读入系统存储器1630。硬盘1641可以含有由本发明的实施例使用的一个或多个数据存储和数据文件。数据存储内容和数据文件可以加密以提高安全性。处理器1620还可以按多通道处理配置采用，以执行系统存储器1630中所包含的一个或多个指令序列。在替代实施方式中，可以使用硬连线电路，取代软件指令，或者与之组合。因此，实施方式并不局限于硬件电路和软件的任何特定组合。

如上所述，计算机系统1610可以包括至少一个计算机可读介质或存储器，用于保持根据本发明的实施方式编程的指令，以及用于容纳数据结构、表格、记录、或者这里描述的其它数据。术语“计算机可读介质”在此使用时，指参与给处理器1620提供指令以便执行的任何介质。计算机可读介质可以采用许多形式，包括但并不局限于非易失性介质、易失性介质、以及传输介质。非易失性介质的非限制性示例包括光盘、固态驱动器、磁盘、以及磁光盘，诸如硬盘1641或移动介质驱动器1642。易失性介质的非限制性示例包括动态存储器，诸如系统存储器1630。传输介质的非限制性示例包括同轴电缆、铜线、以及光纤，包括构成总线1621的导线。传输介质可以采用声波或光波的形式，诸如在无线电波和红外数据通信期间产生的那些。

计算环境1600可以进一步包括计算机系统1620，其使用与一个或多个远程计算机诸如远程计算机1680的逻辑连接，在网络化环境中运行。远程计算机1680可以是个人计算机(膝上或桌上)、移动装置、服务器、路由器、网络PC、端设备、或其它公用网络节点，并且，通常包括以上相对于计算机1610所述的许多或全部单元。当在网络环境中使用时，计算机1610可以包括调制解调器1672，用于在网络1671如因特网上建立通信。调制解调器1672可以经由用户网络接口1670或经由其它适当机构连接至系统总线1621。

网络1671可以是本领域中周知的任何网络或系统，包括因特网、内部网、局域网(LAN)、广域网(WAN)、城域网(MAN)、直接连接或串联连接、蜂窝电话网络、或者能便于计算机系统1610与其它计算机(例如，远程计算系统1680)之间通信的任何其它网络或介质。网络1671可以是有线、无线、或其组合。有线连接可以使用以太网、通用串行总线(USB)、RJ-16或本领域周知的任何其它有线连接实现。无线连接可以使用Wi-Fi、WiMAX以及蓝牙、红外、蜂窝网络、卫星、或本领域周知的其它无线连接方法实现。另外，几个网络可以单独工作或者与其它网络互相通信，以便于网络1671中的通信。

本发明的实施方式可以用硬件和软件的任何组合实现。另外，本发明的实施方式可以包括在具有例如计算机可读、非易失性介质制造的商品(例如，一种或多种计算机程序产品)中。介质具有例如计算机可读程序代码体现在其中，用于提供以及促进本发明实施方式的机制。制造的商品可以包括作为计算机系统的一部分或分开销售。

虽然在这里披露了多个方面和实施方式，但其它方面和实施方式对本领域的熟练技术人员是显而易见的。这里所披露的不同方面和实施方式是出于说明的目的，而无意限制由所附权利要求指明的真正范围和精神。

Claims (20)

1.一种按多个模式、个别地或者以迭代序列运行的系统，用于提供对与患者相关联的分子数据、成像数据、以及临床数据的综合分析，所述系统包括：

多尺度模型，构造成：

当所述系统按第一模式操作时，基于所述临床数据和所述成像数据，生成一个或多个估计的多尺度参数，以及

当所述系统按第二模式操作时，基于一个或多个推断的多尺度参数，生成器官功能性模型；

分子模型，构造成：基于对所述分子数据的分子网络分析，生成一个或多个分子发现，其中，当所述系统按所述第一模式操作时，由所述估计的多尺度参数约束所述分子模型；以及

链接组件，操作地联结至所述多尺度模型和所述分子模型，并且构造成：

当所述系统按所述第一模式操作时，将来自所述多尺度模型的所述估计的多尺度参数传送至所述分子模型，以及

当所述系统按所述第二模式操作时，基于所述分子发现生成所述推断的多尺度参数。

2.根据权利要求1所述的系统，其中，所述分子发现基于所述分子数据识别一个或多个断裂的分子路径。

3.根据权利要求1所述的系统，其中，所述链接组件包括：

细胞模型参数断裂模块，构造成基于所述分子发现确定断裂的细胞模型参数；

特定于患者的细胞模型，构造成基于所述断裂的细胞模型参数计算一个或多个细胞表型特征；以及

细胞模型桥，构造成基于所述细胞表型特征生成所述推断的多尺度参数。

4.根据权利要求3所述的系统，其中，所述特定于患者的细胞模型包括：

心脏电生理学离子相互作用模型，构造成确定细胞内电生理学活动的一个或多个指标；以及

机电耦合模型，构造成基于所述细胞内电生理学活动的所述指标确定特定于患者的细胞主动力的一个或多个指标、以及被动应力的一个或多个指标。

5.根据权利要求3所述的系统，其中，所述系统进一步包括：

配对项数据库，各配对项将一个或多个已知的多尺度参数与一个或多个已知的细胞表型特征关联，

其中，通过对所述配对项数据库应用机器学习算法，基于所述细胞表型特征，所述细胞模型桥生成所述推断的多尺度参数。

6.一种基于计算机的方法，用于对来自患者的分子数据、成像数据、以及临床数据执行综合分析，所述方法包括：

由链接组件接收来自分子模型的与疾病相关的分子发现；

由所述链接组件基于所述分子发现确定断裂的细胞模型参数；

由所述链接组件基于所述断裂的细胞模型参数计算一个或多个细胞表型特征；

由所述链接组件基于所述细胞表型特征生成一个或多个断裂的多尺度参数；以及

利用特定于患者的多尺度模型，来基于所述断裂的多尺度参数确定关于所述疾病的表型预测。

7.根据权利要求6所述的方法，其中，基于所述分子发现确定所述断裂的细胞模型参数包括：

由所述链接组件识别所述分子发现中所包括的一个或多个断裂的分子路径；以及

由所述链接组件基于所述断裂的分子路径修改一个或多个细胞模型参数。

8.根据权利要求6所述的方法，其中，基于所述断裂的细胞模型参数计算所述细胞表型特征包括：

确定所述患者内电生理学活动的指标；

确定特定于患者的细胞主动应力指标和特定于患者的细胞被动应力指标；以及

基于所述患者内的所述电生理学活动指标、所述特定于患者的细胞主动应力指标、以及所述特定于患者的细胞被动应力指标，计算所述细胞表型特征。

9.根据权利要求6所述的方法，其中，基于所述细胞表型特征生成所述断裂的多尺度参数包括：

建立配对项数据库，各配对项将一个或多个已知的多尺度参数与一个或多个已知的细胞表型特征关联；

使用所述配对项数据库训练机器学习算法；以及

对所述配对项数据库应用机器学习算法，以便基于所述细胞表型特征计算所述断裂的多尺度参数。

10.根据权利要求9所述的方法，其中，基于与所述患者相关的所述临床数据约束所述机器学习算法。

11.根据权利要求9所述的方法，进一步包括：

将新配对项存储在所述配对项数据库中，所述新配对项将所述断裂的多尺度参数与所述细胞表型特征关联。

12.根据权利要求9所述的方法，其中，建立所述配对项数据库包括：

对于多个患者的每一个，将第一配对项存储在所述配对项数据库中，所述第一配对项表明第一多尺度参数与和各自患者相关联的所述第一细胞表型特征之间的关联。

13.根据权利要求9所述的方法，其中，建立所述配对项数据库包括：

利用通用化的多尺度模型，来确定多个第一细胞表型，各第一细胞表型对应于截然不同的多尺度参数；

利用细胞模型以确定多个第二细胞表型，各第二细胞表型对应于截然不同的细胞模型参数；以及

对于与第二细胞表型等效的各第一细胞表型，将第一配对项存储在所述配对项数据库中，所述第一配对项表明在各自的多尺度参数与各自的细胞模型参数之间的关联。

14.根据权利要求6所述的方法，其中，所述细胞表型特征包括一个或多个动作电位形状、与动作电位相关的定时的指征、细胞主动应力强度的指征、以及细胞和细胞外基质的韧性的指征。

15.根据权利要求6所述的方法，其中，基于所述断裂的细胞模型参数计算所述细胞表型特征包括：

由心脏电生理学离子相互作用模型确定细胞内电生理学活动的一个或多个指标；以及

由机电耦合模型基于所述电生理学活动的指标确定特定于患者的细胞主动应力的指标和被动应力的指标。

16.一种基于计算机的方法，用于对与患者相关的分子数据、成像数据、以及临床数据执行综合分析，所述方法包括：

由特定于患者的多尺度模型基于所述临床数据确定与患者表型相关的一个或多个多尺度参数；

由链接组件基于所述多尺度参数生成综合表型数据集；

由分子模型基于所述综合表型数据集识别与所述患者表型相关的一个或多个特定于表型的子网络；以及

基于所述特定于表型的子网络确定疾病严重程度和疾病发展至少之一的指征。

17.根据权利要求16所述的方法，其中，基于所述临床数据确定与所述患者表型相关的所述多尺度参数包括：

由所述特定于患者的多尺度模型使用逆向问题算法，通过使器官功能的现象学模型与所述临床数据拟合，估计所述多尺度参数。

18.根据权利要求16所述的方法，其中，基于所述综合表型数据集识别与所述患者表型相关的所述特定于表型的子网络包括：

建立子网络候选组；以及

由所述分子模型基于所述综合表型数据集从所述子网络候选组中选择一个或多个特定于表型的子网络。

19.根据权利要求18所述的方法，其中，建立所述子网络候选组包括：

由所述分子模型识别所述患者分子网络内包括与心脏功能相关的一个或多个基因的子网络。

20.根据权利要求18所述的方法，其中，基于所述综合表型数据集从所述子网络候选组中选择所述特定于表型的子网络包括：

由所述分子模型基于所述综合表型数据识别多个相关的患者；

由所述分子模型确定与相关患者对应的相关表型数据集；

在所述综合表型数据集中所包括的第一表型与所述相关表型数据集中所包括的一个或多个第二表型之间应用t测试，以生成t测试结果；

由所述分子模型至少部分基于所述t测试结果确定所述子网络候选组中关于各子网络候选的失调等级；以及

由所述分子模型基于与各子网络候选相关联的所述失调等级识别所述子网络候选组中的所述特定于表型的子网络。