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CN104736535A - 用于治疗疾病的hif活性的杂环调节剂 - Google Patents

用于治疗疾病的hif活性的杂环调节剂 Download PDF

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CN104736535A
CN104736535A CN201380050695.8A CN201380050695A CN104736535A CN 104736535 A CN104736535 A CN 104736535A CN 201380050695 A CN201380050695 A CN 201380050695A CN 104736535 A CN104736535 A CN 104736535A
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alkyl
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deuterium
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M·E·迪弗朗西斯科
A·彼得罗基
C·L·卡罗尔
J·马尔沙韦克
B·曹科
R·约翰逊
J·泰鲁夫
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University of Texas System
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Abstract

本发明涉及可用作为HIF通路活性抑制剂以治疗或预防癌症和其它缺氧介导的疾病的化合物和方法。

Description

用于治疗疾病的HIF活性的杂环调节剂
本申请要求2012年8月24日提交的美国临时申请第61/743,131号的优先权的权益，其公开内容在此通过引用并入，就好像其全部写入本文。
本文公开了新型杂环化合物、组合物及它们作为药物用于治疗疾病的应用。也提供了通过在人或动物受试者体内降解HIFα蛋白亚基而抑制HIF通路活性的方法，以用于治疗由HIF通路活性介导的疾病。
异源二聚体HIF转录因子由稳定的HIF1β(aka ARNT)和氧可调控的HIFα亚基(HIF1α或EPAS1(aka HIF2α)(Semenza,2012b)组成。在正常生理条件下，细胞降解HIFα亚基的能力超过了正在合成的HIFα蛋白的量。HIFα亚基由两个关键脯氨酸残基(即于HIF1α中的Pro402和Pro564)处脯氨酸羟化酶(PHD1、PHD2和PHD3)家族的羟基化调节，所述脯氨酸羟化酶家族使用α-酮戊二酸和氧作为底物产生羟基化HIFα、琥珀酸盐和CO2(Kaelin和Ratcliffe，2008)。HIFα的羟基化使得其成为VHL泛素连接酶复合物的底物，其促进了HIFα多泛素化，从而靶向HIFα以用于蛋白体降解。该过程在正常氧水平下是极为迅速的，HIFα蛋白的半寿期小于5分钟，从而使得复合物能够快速调节并且具有对氧水平的变化响应的HIF活性(Maxwell等,1999)。
经常地，在疾病中，HIF通路由降低的氧水平或遗传改变所活化，其从而增加了稳定化的HIFα亚基(Semenza,2012a)的量。增加的HIFα水平通过若干机制发生，所述机制包括HIFα亚基mRNA表达增加、HIFα蛋白翻译增加或者通过HIFα蛋白降解降低。增加的HIF导致若干生物通路由HIF介导的基因转录所活化，所述基因促进干细胞维持、代谢程序重调(metabolic reprogamming)、内皮向间质转化(EMT)、存活、增殖、迁移、pH调节和血管发生。
临床前实验和临床证据的主体已经视HIF为重要的治疗靶标，这对于维持一亚组肿瘤是必须的并且是治疗抗性和残留疾病的潜在主要原因(Kaelin,2011；Kaelin和Ratcliffe,2008；Li等,2005；Semenza,2012a；Semenza,2012b)。在多种临床研究中，肿瘤缺氧已被报道与预后较差和对当前治疗剂的不完全响应相关，所述治疗剂包括各种化疗以及放疗(Harada等,2012；Rohwer和Cramer,2011；Wilson和Hay,2011)。这最可能是由于促癌(procancerous)机制的HIF调节，所述机制包括增加的增殖、存活通路的活化诸如自噬、增强的糖酵解(作为氧化磷酸化的代谢程序重调转化的一部分)、增加的迁移/侵袭促进性转移、多能“干细胞”类群的维持和通过合成和分泌促血管生成生长因子刺激血管发生。
若干肿瘤抑制子(即VHL、SDH、FH、TSC和其它)的任何几个的损失和/或若干致癌通路(即RAS和Pi3K)的失调活化HIF通路及其下游效应子通路，但在氧的存在下也是这样的情况，从而创造了“假性缺氧”状态。这些亚组的肿瘤变得依赖于HIF通路以用于它们的继续生长。遗传驱动的HIF肿瘤标志的实例是肾细胞癌(RCC)，其中肿瘤抑制子VHL通过在70％肿瘤中突变、缺失或启动子超甲基化而失活(Kim和Kaelin,2004)。VHL失活导致独立于氧浓度的HIFα稳定化。在另一个实例中，其中延胡索酸水合酶(FH)或琥珀酸脱氢酶(SDH)复合物中的亚基失活的肿瘤，HIFα积聚由于通过琥珀酸盐和富马酸盐抑制PHD而发生(Bardella等,2011；Gill,2012；Isaacs等,2005；Pollard等,2005)。HIFα羟基化的缺乏防止了VHL介导的降解。
在其它肿瘤中，Pi3K通路频繁突变(即，PTEN损失、AKT、PIK3CA、TSC1/2、LKB1和其它)最终导致雷帕霉素(mTOR)的哺乳动物靶标的活性增加，其导致HIFα蛋白翻译增加直至其控制降解通路。因此，在具有活性Pi3K通路的肿瘤中，HIF通路活性经常增加(Wouters和Koritzinsky,2008)。综上所述，在HIF通路由特定遗传改变所驱动肿瘤中，使得遗传驱动的HIF依赖性肿瘤中的HIF通路失活的治疗干预可以作为单一疗法或组合疗法的一部分提供实质性治疗益处。
除了通过遗传改变来活化HIF之外，HIF还在缺氧下被活化，这是由肿瘤生长超过维管结构以及由治疗干预导致。在缺氧下HIF介导的细胞存活是对治疗耐受性的主要原因、缺乏可持续的响应以及残留病的基础。当肿瘤细胞变得缺氧时，若干HIF依赖性机制延长了严苛营养和缺乏氧的环境中的细胞存活。这些机制包括基因组不稳定性以促进适应(Klein和Glazer,2010；Koi和Boland,2011)、代谢程序重调、诱导自噬以再循环能量(Mazure和Pouyssegur,2010)、分泌促血管生成因子以促进新生血管形成及停止促生长通路。严重缺氧介导了对放疗和化疗的先天耐受性，这需要氧和增殖分别作为它们的作用机制的一部分。可替代地，耐受性可在抗血管生成疗法，诸如抗VEGF疗法，的情况下适应，所述抗血管生成疗法由于破坏维管结构而创造出缺氧小生境，这创造了更多的肿瘤内缺氧从而活化了HIF和促进了其促癌通路的环境。小鼠癌症模型中的多个报告显示用抗VEGF疗法进行的治疗促进了转移，最可能是通过HIF介导的肿瘤细胞迁移/侵袭活化(Ebos等,2009；Paez-Ribes等,2009)。已经提出缺氧通过增加的DNA损伤(包括错配修复、核苷酸切除修复、双链断裂修复和同源重组修复的缺损)促进基因组改变。引入点突变、移码、插入、缺失、扩增和易位产生了肿瘤异质性和进化，这提供了使得肿瘤具有适应性耐受性的遗传改变。
在大多数肿瘤类型中，抑制HIF通路活性将借由改进通过肿瘤的药物和氧的输注经由标准化血管功能，和借由直接靶向耐受性的HIF活化的肿瘤细胞以抑制HIF介导的存活通路，使得肿瘤对护理疗法(诸如抗血管生成疗法、放疗、化疗及靶向疗法)的标准敏感(Carmeliet和Jain,2011；Chauhan等,2012)。
除了癌症之外，HIF通路活化的失活将有益于其中HIF的活化通过异常存活或通过促进新生血管形成来促进疾病状态的疾患。这些疾患包括创伤性休克、肺动脉高压、阻塞性睡眠呼吸暂停、心血管疾病诸如心律紊乱和心力衰竭、涉及新血管发生的疾病(诸如眼部黄斑变性和风湿性关节炎、败血病和炎症及其中由于HIF介导的EMT纤维化发生的肺病和肾病(Arjamaa等,2009；Semenza,2012a；Westra等,2010)。
迄今为止，数种小分子已被报道经由靶向各种HIF干预位点的数种直接和间接机制下调HIF通路(Jones和Harris,2012；Poon等,2009；Semenza,2012b)。这些机制包括减少HIFαmRNA、减少HIFα蛋白翻译、活性氧种类(ROS)、增加HIFα降解、破坏HIFα/HIF1β二聚化或HIFα与p300(一种HIF翻译的辅助因子)的相互作用。利用RNAi、遗传消融或经由小分子抑制剂的HIF通路的遗传和药理学抑制已经报道了可以减少在临床前模型中肿瘤的生长，这清楚地确定了HIF通路在肿瘤生长和维持中起到了关键作用(Onnis等,2009)。促进HIFα降解作为治疗干预方案的一部分将对患者极其有益。在本文中我们描述了HIF通路活性的一系列选择性小分子抑制剂，其促进了VHL和PHD介导的HIF降解。
已经发现了新型化合物和药物组合物，其中的某些已经发现抑制HIF通路活性，连同合成和使用所述化合物的方法(包括通过施用所述化合物治疗患者体内HIF通路介导的疾病的方法)。
在本发明的某些实施方案中，化合物具有结构式I：
(R1)n-A-Y1-B-D-E-(R3)p
(I)
或其盐，其中：
n是0、1或2；
p是0、1或2；
q是0、1、2、3或4；
u是0、1或2；
A选自由芳基和杂芳基组成的组；
B选自由以下组成的组：
D选自由烷基、杂芳基、烷氧基、烷基硫代、羰基、烷基羰基、羧基、氧基、硫代、亚硫酰基、磺酰基、亚磺酰氨基、氨基、酰氨基、烷基氨基和杂芳基组成的组，其中的任一基团可被选自由氢、氘、卤素、烷基、卤代烷基、全卤代烷基、杂芳基、羟基烷基、酰基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、环烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基和氧代组成的组的一个或多个取代基任选地取代，其中的任一取代基可被任选地取代；
E选自由芳基和杂芳基组成的组；
G选自由饱和3至7元环烷基和饱和3至7元杂环烷基组成的组；
R1选自由以下组成的组：-Y2-烷基-N(R4)R5、氢、氘、卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、全卤代烷基、杂芳基、羟基烷基、氨基烷基、酰基、羧基烷基、羰基、羧基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、氧代、烷基硫代、巯烷基、巯基、硫氢基、磺酸根、亚磺酰氨基、烷基磺酰基、氨基、酰氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基甲酸根、硝基、环烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基、环烷基氧基、芳氧基、杂环烷基氧基、杂芳基氧基、环烷基羰基、芳基羰基、杂环烷基羰基、杂芳基羰基、环烷基烷基、芳基烷基、杂环烷基烷基、杂环烷基羰基烷基和杂芳基烷基，其中的任一基团可被选自由氢、氘、卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、全卤代烷基、杂芳基、羟基烷基、酰氨基烷基、酰基、羰基、羧基、羧基烷基、烷基羰基、杂烷基羰基、羟基烷基羰基、氨基烷基羰基、烷基氨基烷基羰基、烯基羰基、炔基羰基、烷氧基烷基、羧基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、氧代、烷基硫代、硫氢基、酰基硫代、亚磺酰氨基、烷基磺酰基、氨基、酰氨基、氨基甲酸根、烷基氨基、二烷基氨基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、硝基、三取代甲硅烷基、三取代甲硅烷氧基、环烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基、烷基杂环烷基的一个或多个取代基任选地取代，其中的任一取代基可被任选地取代；
R3选自由以下组成的组：氢、氘、卤素、烷基、卤代烷基、全卤代烷基、杂芳基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、酰基、羰基、羧基、氰基、氰基烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、烷氧基烷氧基、羟基烷氧基、氧代、烷基硫代、巯基、硫氢基、卤代烷基硫代、全卤代烷基硫代、氰基烷基硫代、卤代烷基磺酰基、烷基磺酰基、烷氧基烷基磺酰基、氰基烷基磺酰基、磺酸根、亚磺酰氨基、氨基、酰氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基甲酸根、硝基、环烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基、环烷基氧基、芳氧基、杂环烷基氧基、杂芳基氧基、环烷基烷基、芳基烷基、杂环烷基烷基和杂芳基烷基、三取代甲硅烷基、-SF5、-(C(R31)(R32))q-O-烷基、-(C(R31)(R32))q-O-环烷基、-S(O)u-烷基、-S(O)u-环烷基、环烷基硫代、-CF3、-OCF3、-(C(R31)(R32))q-OCF3、饱和杂环烷基氧基、-(C(R31)(R32))q-O-饱和杂环烷基、-(C(R31)(R32))q-饱和杂环烷基、饱和杂环烷基硫代、-S(O)u-饱和杂环烷基、-(C(R31)(R32))q-OCF3、
其中的任一基团可被任选地取代；
R4和R5独立选自由以下组成的组：氢、氘、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、全卤代烷基、杂芳基、羟基烷基、酰基、羰基、羧基、烷氧基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、烷基磺酰基、亚磺酰氨基、酰氨基、环烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基、环烷基烷基、芳基烷基、杂环烷基烷基和杂芳基烷基，或者R4和R5合起来形成杂环烷基或杂芳基，其中的任一基团可被选自由氢、氘、卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、全卤代烷基、杂芳基、羟基烷基、酰基、羰基、羧基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、氧代、烷基硫代、巯基、硫氢基、磺酸根、亚磺酰氨基、氨基、酰氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基甲酸根、硝基、环烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基、环烷基氧基、芳氧基、杂环烷基氧基、杂芳基氧基、环烷基烷基、芳基烷基、杂环烷基烷基和杂芳基烷基组成的组的一个或多个取代基所取代，其中的任一取代基可被任选地取代；
每个R23独立选自由以下组成的组：氢、氘、卤素、烷基、卤代烷基、全卤代烷基、杂芳基、羟基烷基、氨基烷基、酰基、羰基、羧基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、氧代、烷基硫代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基、环烷基、芳基和杂芳基，其中的任一基团可被任选地取代；
R31、R32、R33、R34和R36独立选自由氢、氘、烷基和全氟代烷基组成的组，其中的任一基团可被任选地取代；
R35选自由氢、氘、烷基、全氟代烷基、环烷基和饱和杂环烷基组成的组，其中的任一基团可被任选地取代；
R37和R38独立选自由烷基和全氟代烷基组成的组，或者R37和R38合起来形成杂环烷基，其中的任一基团可被任选地取代；
Y1选自由烷基、烯基、炔基、杂芳基、烷氧基、烷基硫代、羰基、烷基羰基、羧基、氧基、硫代、亚硫酰基、磺酰基、亚磺酰氨基、氨基、酰氨基、烷基氨基和氨基甲酸根组成的组，其中的任一基团可被选自由氢、氘、卤素、烷基、卤代烷基、全卤代烷基、杂芳基、羟基烷基、氨基烷基、酰基、羰基、羧基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、氧代、烷基硫代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和环烷基组成的组的一个或多个取代基任选地取代，其中的任一取代基可被任选地取代；和
Y2选自由键、羰基、烷基羰基、羧基、氧基、硫代、亚硫酰基、磺酰基、亚磺酰氨基、氨基、酰氨基、烷基氨基和氨基甲酸根，其中的任一基团可被选自由氢、氘、卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、全卤代烷基、杂芳基、羟基烷基、酰基、羰基、羧基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、氧代、烷基硫代、巯基、硫氢基、磺酸根、亚磺酰氨基、氨基、酰氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基甲酸根、环烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基、环烷基氧基、芳氧基、杂环烷基氧基、杂芳基氧基、环烷基烷基、芳基烷基、杂环烷基烷基和杂芳基烷基组成的组的一个或多个取代基任选地取代，其中的任一取代基可被任选地取代。
本文公开的某些化合物可具有有用的HIF通路抑制活性，并且可用于治疗或预防HIF通路起积极作用的疾病或疾患。因此，在广泛的方面，某些实施方案还提供了包含本文公开的一种或多种化合物连同药学上可接受的载体的药物组合物，以及制备和使用所述化合物和组合物的方法。某些实施方案提供抑制HIF通路的方法。其它实施方案提供了治疗需要此类治疗的患者体内的HIF通路介导的病症的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的根据本发明的化合物或组合物。还提供了本文公开的某些化合物在制造用于治疗通过抑制HIF通路而缓减的疾病或疾患的药剂中的用途。
在某些实施方案中，
如果A是苯基，则B不是其中Q2和Q3被自由地取代；
如果A是苯基或吡啶基，Y1是CH2，B是或且Q1是甲基、乙基或三氟甲基，则D不是
其中*表示与Y1连接的位点，和**表示与D连接的位点，且#表示与B连接的位点和##表示与E连接的位点。
在另外的实施方案中，
A选自由芳基和单环或双环杂芳基组成的组；
B选自由以下组成的组：
D选自由酰氨基、5元杂芳基和6元杂芳基组成的组，其中的任一基团可被选自由氢、氘、卤素、烷基、卤代烷基、全卤代烷基、杂芳基、羟基烷基、酰基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、环烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基和氧代组成的组的一个或多个取代基任选地取代，其中的任一取代基可被任选地取代；
E选自由苯基、5元杂芳基、6元杂芳基和9元双环杂芳基组成的组；
R4和R5独立选自由以下组成的组：氢、氘、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、全卤代烷基、杂芳基、羟基烷基、酰基、羰基、羧基、烷氧基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、烷基磺酰基、亚磺酰氨基、酰氨基、环烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基、环烷基烷基、芳基烷基、杂环烷基烷基和杂芳基烷基，或者R4和R5合起来形成杂环烷基或杂芳基，其中的任一基团可被选自由氢、氘、卤素、烷基、卤代烷基、全卤代烷基、杂芳基、羟基烷基、酰基、羰基、羧基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、氧代、烷基硫代、巯基、硫氢基、亚磺酰氨基、氨基、酰氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基甲酸根和环烷基组成的组的一个或多个取代基任选地取代，其中的任一取代基可被任选地取代；
R23选自由氢、氘、卤素、烷基、卤代烷基、全卤代烷基、杂芳基、羟基烷基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、烷基硫代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、环烷基、芳基和杂芳基组成的组；
Y1是烷基，其可被选自由氢、氘、烷基、环烷基和卤素组成的组的一个或多个取代基任选地取代；且
Y2选自由键、羰基、烷基羰基、羧基、氧基、硫代、亚硫酰基、磺酰基、亚磺酰氨基、氨基、酰氨基、烷基氨基和氨基甲酸根组成的组，其中的任一基团可被选自由氢、氘、卤素、烷基、卤代烷基、全卤代烷基、杂芳基、羟基烷基、酰基、羰基、羧基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、氧代、烷基硫代、巯基、硫氢基、亚磺酰氨基、氨基、酰氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基甲酸根和环烷基组成的组的一个或多个取代基任选地取代，其中的任一取代基可被任选地取代。
在另外的实施方案中，B是
在另外的实施方案中，
D选自由-C(＝O)NR11-、5元杂芳基和6元杂芳基组成的组；
E选自由苯基、嘧啶、1,3-苯并间二氧杂环戊烯、吲哚和1-苯并呋喃组成的组；
R1选自由以下组成的组：-Y2-烷基-N(R4)R5、氢、氘、卤素、烷基、烯基、卤代烷基、全卤代烷基、杂芳基、羟基烷基、氨基烷基、酰基、羧基烷基、羰基、羧基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、氧代、烷基硫代、巯烷基、亚磺酰氨基、烷基磺酰基、氨基、酰氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基、环烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基、环烷基氧基、芳氧基、杂环烷基氧基、杂芳基氧基、环烷基羰基、芳基羰基、杂环烷基羰基和杂环烷基羰基烷基，其中的任一基团可被选自由氢、氘、卤素、烷基、烯基、炔基、酰氨基烷基、酰基、羧基烷基、烷基羰基、杂烷基羰基、羟基烷基羰基、氨基烷基羰基、烷基氨基烷基羰基、烯基羰基、炔基羰基、卤代烷基、全卤代烷基、杂芳基、羟基烷基、烷氧基烷基、羧基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、氧代、硫氢基、酰基硫代、亚磺酰氨基、烷基磺酰基、氨基、酰氨基、氨基甲酸根、烷基氨基、二烷基氨基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、三取代甲硅烷基、三取代甲硅烷氧基、环烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基、烷基杂环烷基组成的组的一个或多个取代基任选地取代，其中的任一取代基可被任选地取代；
R3选自由以下组成的组：氢、氘、卤素、烷基、卤代烷基、全卤代烷基、杂芳基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、二烷基氨基、酰基、羰基、羧基、氰基、氰基烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、烷氧基烷氧基、羟基烷氧基、氧代、烷基硫代、卤代烷基硫代、全卤代烷基硫代、氰基烷基硫代、烷基磺酰基、烷氧基烷基磺酰基、氰基烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、亚磺酰氨基、烷基亚磺酰氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰氨基、环烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基全卤代烷基环烷基、羟基杂环烷基、羟基环烷基、杂环烷基羰基和杂环烷基烷基，其中的任一基团可被任选地取代；
R11选自由氢、氘、烷基、卤代烷基、全卤代烷基、杂芳基、羟基烷基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基组成的组，其中的任一基团可被任选地取代；
Y1是-CH2-；和
Y2选自由键、羰基、氨基和烷基氨基组成的组。
在另外的实施方案中，
A选自由苯基、5元杂芳基和6元杂芳基组成的组；
E是苯基；
R1选自由以下组成的组：-Y2-烷基-N(R4)R5、氢、氘、卤素、烷基、烯基、卤代烷基、全卤代烷基、杂芳基、羟基烷基、酰基、羧基烷基、羧基、羰基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、氧代、巯烷基、磺酰基、亚磺酰氨基、烷基磺酰基、氨基、酰氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基、杂环烷基、杂环烷基氧基、杂环烷基羰基烷基和杂环烷基羰基，其中的任一基团可被选自由氢、氘、卤素、烷基、烯基、酰氨基烷基、酰基、羧基烷基、羟基烷基羰基、炔基羰基、杂芳基、羟基烷基、烷氧基烷基、羧基、氰基、羟基、烷氧基、氧代、亚磺酰氨基、烷基磺酰基、氨基、酰氨基、氨基甲酸根、二烷基氨基、二烷基氨基烷基、三取代甲硅烷氧基、环烷基、杂环烷基、烷基杂环烷基组成的组的一个或多个取代基任选地取代，其中的任一取代基可被任选地取代；
R11选自由氢、氘、烷基和环烷基组成的组，其中的任一基团可被任选地取代；且
每个R23独立选自由氢、氘、羟基、烷基、卤代烷基、全卤代烷基、氰基、饱和3至6元环烷基、4至6元杂环烷基及5至6元杂芳基组成的组。
在本发明的另外的实施方案中，n是1；p是1；且R23选自由烷基、卤代烷基、全卤代烷基、羟基和环丙基组成的组。
在某些实施方案中，本文公开了具有结构式II的化合物
或其盐，其中：
X2、X4和X5独立选自由CR21、N、O和S组成的组，并且其中X2、X4和X5合起来形成5元杂芳基；
Z1和Z2独立选自由N、NR1、C＝O和CR1组成的组；
Z3选自由N、NR12、C＝O和CR12组成的组；
R1选自由以下组成的组：-Y2-烷基-N(R4)R5、氢、氘、卤素、烷基、烯基、卤代烷基、全卤代烷基、杂芳基、羟基烷基、氨基烷基、酰基、羧基烷基、羰基、羧基、羰基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、氧代、烷基硫代、巯烷基、磺酰基、亚磺酰氨基、烷基磺酰基、氨基、酰氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基、环烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基、环烷基氧基、芳氧基、杂环烷基氧基、杂芳基氧基、环烷基羰基、芳基羰基、杂环烷基羰基和杂环烷基羰基烷基，其中的任一基团可被选自由氢、氘、卤素、烷基、烯基、炔基、酰氨基烷基、酰基、羧基烷基、烷基羰基、杂烷基羰基、羟基烷基羰基、氨基烷基羰基、烷基氨基烷基羰基、烯基羰基、炔基羰基、卤代烷基、全卤代烷基、杂芳基、羟基烷基、烷氧基烷基、羧基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、氧代、硫氢基、酰基硫代、亚磺酰氨基、烷基磺酰基、氨基、酰氨基、氨基甲酸根、烷基氨基、二烷基氨基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、三取代甲硅烷基、三取代甲硅烷氧基、环烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基、烷基杂环烷基组成的组的一个或多个取代基任选地取代，其中的任一取代基可被任选地取代；
R12、R13和R14独立选自由氢、氘、卤素、烷基、卤代烷基、全卤代烷基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、烷基硫代、氨基和饱和3至7元环烷基组成的组，其中的任一基团可被任选地取代；
R16、R19和R20独立选自由氢、氘、卤素、烷基、卤代烷基、全卤代烷基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、烷基硫代、氨基和环烷基组成的组，其中的任一基团可被任选地取代；
R17和R18独立选自由氢、氘、卤素、烷基、卤代烷基、全卤代烷基、杂芳基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、二烷基氨基、酰基、羰基、羧基、氰基、氰基烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、烷氧基烷氧基、羟基烷氧基、氧代、烷基硫代、卤代烷基硫代、全卤代烷基硫代、氰基烷基硫代、烷基磺酰基、烷氧基烷基磺酰基、氰基烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、亚磺酰氨基、烷基亚磺酰氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰氨基、环烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基全卤代烷基环烷基、羟基杂环烷基、羟基环烷基、杂环烷基羰基和杂环烷基烷基组成的组，其中的任一基团可被任选地取代；
R21选自由空的、氢、氘、卤素、烷基、卤代烷基、全卤代烷基、杂芳基、羟基烷基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、烷基硫代、氨基、烷基氨基和二烷基氨基组成的组；且
R23选自由氢、氘、羟基、烷基、卤代烷基、全卤代烷基、氰基、饱和3至6元环烷基、4至6元杂环烷基和5至6元杂芳基组成的组。
在另外的实施方案中，
X2、X4和X5的两者是N；并且X2、X4和X5的一者是O；或
X2、X4和X5的一者是N；X2、X4和X5的一者是O；并且X2、X4和X5的一者是CH；并且
R23选自由氢、氘、羟基、烷基、卤代烷基、全卤代烷基、氰基和饱和3至6元环烷基组成的组。
在另外的实施方案中，
Z1或Z2的至少一者是CR1；
R1选自由以下组成的组：-Y2-烷基-N(R4)R5、氢、氘、卤素、烷基、烯基、卤代烷基、全卤代烷基、杂芳基、羟基烷基、酰基、羧基烷基、羧基、羰基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、氧代、巯烷基、磺酰基、亚磺酰氨基、烷基磺酰基、氨基、酰氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基、杂环烷基、杂环烷基氧基、杂环烷基羰基烷基和杂环烷基羰基，其中的任一基团可被选自由氢、氘、卤素、烷基、烯基、酰氨基烷基、酰基、羧基烷基、羟基烷基羰基、炔基羰基、杂芳基、羟基烷基、烷氧基烷基、羧基、氰基、羟基、烷氧基、氧代、亚磺酰氨基、烷基磺酰基、氨基、酰氨基、氨基甲酸根、二烷基氨基、二烷基氨基烷基、三取代甲硅烷氧基、环烷基、杂环烷基、烷基杂环烷基组成的组的一个或多个取代基任选地取代，其中的任一取代基可被任选地取代；
R12、R13和R14是氢；
R16、R17、R19和R20是氢；
R21选自由空的、氢、氘、卤素和烷基组成的组；且
R23选自由氢、氘、羟基、烷基、卤代烷基、全卤代烷基、氰基和饱和3至6元环烷基组成的组。
在另外的实施方案中，
R1选自由氢、氘、氟、溴、氰基、甲基、异丙基、亚乙基、三氟甲基、溴甲基、羟基甲基、二氟甲氧基、乙氧基、异丙氧基、羟基、硝基、乙酰基、羧基、-CO2CH3、-SO2CH3、-SO2CH2CH3、SO2CH2CH2CH3、-SO2NH2、 氨基、甲基氨基、二甲基氨基、 组成的组；
R18选自由氢、氘、卤素、甲基、异丙基、叔丁基、环丙基、环己基、乙酰基、羟基甲基、甲氧基甲基、甲氧基、异丙氧基、甲基氨基、二甲基氨基、甲基硫代、氰基甲基、氰基甲基硫代、氰基、-SO2CH3、-SO2CH(CH3)2、-SO2CH2CH(CH3)2、-SO2NHCH2CH2CH3,-SO2CHF2、-SO2CF3、 三氟甲基、三氟甲基硫代、二氟甲氧基和三氟甲氧基组成的组；
R22选自由氢、氘、甲基、乙酰基、和组成的组；且
R23选自由氢、氘、甲基、乙基、3-吡啶基和环丙基组成的组。
在另外的实施方案中，
R1选自由氢、卤素、氰基、甲基、异丙基、亚乙基、三氟甲基、二氟甲氧基、乙氧基、异丙氧基、羟基、羧基、-CO2CH3、-SO2CH3、-SO2NH2、 氨基、甲基氨基、二甲基氨基、 组成的组；且
R23是甲基。
在另外的实施方案中，X2、X4和X5的两者是N；并且X2、X4和X5的一者是O。
在另外的实施方案中，X2、X4和X5的一者是N；X2、X4和X5的一者是O；并且X2、X4和X5是CH。
在某些实施方案中，本文公开了具有结构式III的化合物：
或其盐，其中：
X2和X4是N且X5是O；X4和X5是N且X2是O；X2和X5是N且X4是O；X2是CH、X4是N且X5是O；或X2是CH、X4是O，且X5是N；
Z2选自由N和CR14组成的组；
R1选自由杂环烷基、烷氧基烷氧基、烷基磺酰基烷氧基、杂环烷基氧基、杂环烷基羰基、烷氧基烷基酰氨基、杂环烷基磺酰基、烷氧基烷基亚磺酰氨基组成的组，其中所述杂环烷基、杂环烷基氧基、杂环烷基羰基和杂环烷基磺酰基可被选自由氢、烷基和氧代组成的组的一个或多个取代基任选地取；
R14、R39和R40独立选自由氢、氘、卤素、烷基、卤代烷基、全卤代烷基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、烷基硫代、氨基和饱和3至7元环烷基组成的组，其中的任一取代基可被任选地取代；且
R18选自由烷基、卤代烷基、全卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、烷基硫代、卤代烷基硫代和全卤代烷基硫代组成的组。
在另外的实施方案中，R1选自由 组成的组。
在另外的实施方案中，R18选自由异丙基、叔丁基、-CF3、-OCF3、-OCHF2和-SCF3组成的组。
在另外的实施方案中，
R1选自由 组成的组；
R13、R14、R16、R17和R19是氢；且
R18选自由异丙基、叔丁基、-CF3、-OCF3、-OCHF2和-SCF3组成的组。
在某些实施方案中，本文公开了具有结构式IV的化合物：
或其盐，其中：
Z1和Z2独立选自由N、NR1、C＝O和CR1组成的组；
Z3选自由N、NR12、C＝O和CR12组成的组；R1选自由-Y2-烷基-N(R4)R5、氢、氘、卤素、烷基、烯基、卤代烷基、全卤代烷基、杂芳基、羟基烷基、氨基烷基、酰基、羧基烷基、羰基、羧基、羰基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、氧代、烷基硫代、巯烷基、磺酰基、亚磺酰氨基、烷基磺酰基、氨基、酰氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基、环烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基、环烷基氧基、芳氧基、杂环烷基氧基、杂芳基氧基、环烷基羰基、芳基羰基、杂环烷基羰基和杂环烷基羰基烷基组成的组，其中的任一基团可被选自由氢、氘、卤素、烷基、烯基、炔基、酰氨基烷基、酰基、羧基烷基、烷基羰基、杂烷基羰基、羟基烷基羰基、氨基烷基羰基、烷基氨基烷基羰基、烯基羰基、炔基羰基、卤代烷基、全卤代烷基、杂芳基、羟基烷基、烷氧基烷基、羧基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、氧代、硫氢基、酰基硫代、亚磺酰氨基、烷基磺酰基、氨基、酰氨基、氨基甲酸根、烷基氨基、二烷基氨基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、三取代甲硅烷基、三取代甲硅烷氧基、环烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基、烷基杂环烷基组成的组的一个或多个取代基任选地取代，其中的任一取代基可被任选地取代；
R11选自由氢、氘、烷基、卤代烷基、全卤代烷基、杂芳基、羟基烷基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基组成的组；
R12、R13和R14独立选自由氢、氘、卤素、烷基、卤代烷基、全卤代烷基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、烷基硫代、氨基和饱和3至7元环烷基组成的组，其中的任一基团可被任选地取代；
R16、R19和R20独立选自由氢、氘、卤素、烷基、卤代烷基、全卤代烷基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、烷基硫代、氨基和环烷基组成的组，其中的任一基团可被任选地取代；
R17和R18独立选自由氢、氘、卤素、烷基、卤代烷基、全卤代烷基、杂芳基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、二烷基氨基、酰基、羰基、羧基、氰基、氰基烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、烷氧基烷氧基、羟基烷氧基、氧代、烷基硫代、卤代烷基硫代、全卤代烷基硫代、氰基烷基硫代、烷基磺酰基、烷氧基烷基磺酰基、氰基烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、亚磺酰氨基、烷基亚磺酰氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰氨基、环烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基全卤代烷基环烷基、羟基杂环烷基、羟基环烷基、杂环烷基羰基和杂环烷基烷基组成的组，其中的任一基团可被任选地取代；和
R23选自由氢、氘、羟基、烷基、卤代烷基、全卤代烷基、氰基、饱和3至6元环烷基、4至6元杂环烷基和5至6元杂芳基组成的组。
在另外的实施方案中，R11是氢。
在另外的实施方案中，
Z1或Z2的至少一者是CR1；
R1选自由以下组成的组：-Y2-烷基-N(R4)R5、氢、氘、卤素、烷基、烯基、卤代烷基、全卤代烷基、杂芳基、羟基烷基、酰基、羧基烷基、羧基、羰基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、氧代、巯烷基、磺酰基、亚磺酰氨基、烷基磺酰基、氨基、酰氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基、杂环烷基、杂环烷基氧基、杂环烷基羰基烷基和杂环烷基羰基，其中的任一基团可被选自由氢、氘、卤素、烷基、烯基、酰氨基烷基、酰基、羧基烷基、羟基烷基羰基、炔基羰基、杂芳基、羟基烷基、烷氧基烷基、羧基、氰基、羟基、烷氧基、氧代、亚磺酰氨基、烷基磺酰基、氨基、酰氨基、氨基甲酸根、二烷基氨基、二烷基氨基烷基、三取代甲硅烷氧基、环烷基、杂环烷基、烷基杂环烷基组成的组的一个或多个取代基任选地取代，其中的任一取代基可被任选地取代；
R11选自由氢、氘、烷基和环烷基组成的组；
R12、R13和R14是氢；
R16、R17、R19和R20是氢；和
R23选自由氢、氘、羟基、烷基、卤代烷基、全卤代烷基、氰基和饱和3至6元环烷基组成的组。
在另外的实施方案中，
R1选自由氢、氘、氟、溴、氰基、甲基、异丙基、亚乙基、三氟甲基、溴甲基、羟基甲基、二氟甲氧基、乙氧基、异丙氧基、羟基、硝基、乙酰基、羧基、-CO2CH3、-SO2CH3、-SO2CH2CH3、SO2CH2CH2CH3、-SO2NH2、 氨基、甲基氨基、二甲基氨基、 组成的组；
R18选自由氢、氘、卤素、甲基、异丙基、叔丁基、环丙基、环己基、乙酰基、羟基甲基、甲氧基甲基、甲氧基、异丙氧基、甲基氨基、二甲基氨基、甲基硫代、氰基甲基、氰基甲基硫代、氰基、-SO2CH3、-SO2CH(CH3)2、-SO2CH2CH(CH3)2、-SO2NHCH2CH2CH3,-SO2CHF2、-SO2CF3、 三氟甲基、三氟甲基硫代、二氟甲氧基和三氟甲氧基组成的组；
R22选自由氢、氘、甲基、乙酰基、和组成的组；且
R23选自由氢、氘、甲基、乙基、3-吡啶基和环丙基组成的组。
在本发明的另外实施方案中，
R1选自由氢、卤素、氰基、甲基、异丙基、亚乙基、三氟甲基、二氟甲氧基、乙氧基、异丙氧基、羟基、羧基、-CO2CH3、-SO2CH3、-SO2NH2、 氨基、甲基氨基、二甲基氨基、 组成的组；且
R23是甲基。
在另外的实施方案中，R11是氢。
在某些实施方案中，本文公开的是具有结构式V的化合物：
或其盐，其中：
Z2选自由N和CR14组成的组；
R1选自由杂环烷基、烷氧基烷氧基、烷基磺酰基烷氧基、杂环烷基氧基、杂环烷基羰基、烷氧基烷基酰氨基、杂环烷基磺酰基、烷氧基烷基亚磺酰氨基组成的组，其中所述杂环烷基、杂环烷基氧基、杂环烷基羰基和杂环烷基磺酰基可被选自由氢、烷基和氧代组成的组的一个或多个取代基任选地取；
R14、R39和R40独立选自由氢、氘、卤素、烷基、卤代烷基、全卤代烷基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、烷基硫代、氨基和饱和3至7元环烷基组成的组，其中的任一取代基可被任选地取代；且
R18选自由烷基、卤代烷基、全卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、烷基硫代、卤代烷基硫代和全卤代烷基硫代组成的组。
在另外的实施方案中R1选自由 组成的组。
在另外的实施方案中，R18选自由异丙基、叔丁基、-CF3、-OCF3、-OCHF2和-SCF3组成的组。
在另外的实施方案中，
R1选自由 组成的组；
R13、R14、R16、R17和R19是氢；且
R18选自由异丙基、叔丁基、-CF3、-OCF3、-OCHF2和-SCF3组成的组。
在另外的实施方案中，本文公开了选自由实施例1至163组成的组的化合物或其盐。
在另外的实施方案中，本文公开了包含如本文公开的化合物连同药学上可接受的载体的药物组合物。
在另外的实施方案中，本文公开了治疗HIF通路介导的疾病的方法，实施方法包括向需要其的患者施用治疗有效量的如本文公开的化合物。
在另外的实施方案中，所述疾病是癌症。
在另外的实施方案中，所述癌症选自由结肠癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、前列腺癌；口腔癌和咽癌(唇癌、舌癌、嘴癌、喉癌、咽癌)、食道癌、胃癌、小肠癌、大肠癌、结肠癌、直肠癌、肝癌和胆道癌；胰腺癌、骨癌、结缔组织癌、皮肤癌、宫颈癌、子宫癌、子宫内膜体癌、睾丸癌、膀胱癌、肾癌和其它泌尿组织癌，包括肾细胞癌(RCC)；眼癌、脑癌、脊髓脊髓癌中枢和外周神经系统其它组分的癌症以及相关结构的癌症(诸如脑膜癌)；甲状腺癌和其它内分泌腺癌；霍奇金氏病(Hodgkin’s disease)、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin’s淋巴瘤)、多发性骨髓瘤、血液系统恶性肿瘤包括白血病(慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、急性淋巴细胞性白血病(ALL))和淋巴瘤(包括淋巴细胞性、粒细胞性单核细胞性)；腺癌(adrenocarcinoma)、血管肉瘤、星形细胞瘤、听神经瘤、间变性星形细胞瘤、基底细胞癌、胚神经胶质瘤、软骨肉瘤、绒毛膜癌、脊索癌、颅咽管瘤、皮肤黑色素瘤、囊腺癌、内皮肉瘤、胚胎性癌、室管膜瘤、尤因氏瘤(Ewing's tumor)、上皮癌、纤维肉瘤、胃癌、泌尿生殖道癌、多形性胶质母细胞瘤、头颈癌、血管母细胞瘤、肝细胞癌、肝细胞瘤、卡波济氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、大细胞癌、平滑肌肉瘤、白血病、脂肪肉瘤、淋巴系统癌、淋巴瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、甲状腺髓样癌、成神经管细胞瘤、脑膜瘤间皮瘤、骨髓瘤、粘液肉瘤神经母细胞瘤、神经纤维肉瘤、少突胶质细胞瘤、骨原性肉瘤、上皮性卵巢癌、乳头状癌、乳头状腺癌、副神经节瘤、甲状旁腺肿瘤、嗜铬细胞瘤、松果体瘤、浆细胞瘤、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、皮脂腺癌、精原细胞瘤、皮肤癌、黑素瘤、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、鳞状细胞癌、汗腺瘤、滑膜瘤、甲状腺癌、葡萄膜黑色素瘤和肾母细胞瘤(Wilm’s tumor)组成的组。
在另外的实施方案中，本文公开了治疗有异常细胞增殖引起的疾病的方法，所述方法包括向需要其的患者施用治疗有效量的如本文公开的化合物。
在另外的实施方案中，本文公开了治疗HIF通路介导的疾病的方法，所述方法包括施用：
a.治疗有效量的如本文公开的化合物；和
b.另一种治疗剂。
在另外的实施方案中，本文公开了在患者体内实现效果的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的如本文公开的化合物，其中所述效果选自由预防或减少对放疗和化疗耐受性、预防或减少肿瘤侵袭和肿瘤转移及预防或减少血管发生组成的组。
在某些实施方案中，本文公开的组合物和方法可用于通过增加HIF-1α降解、减少HIF易二聚体形成、增加HIF-1α脯氨酰羟基化抑制HIF通路活性，以下调HIF-1α(其可被缺氧或遗传改变所诱导，以及在各种疾病状态如具有某些遗传背景的个人中所诱导)，和/或减少缺氧响应元件(HRE)下游元件的转录。
在某些实施方案中，本文公开的组合物和方法可用于减少肿瘤生长以抑制新血管发生(如，通过下调VEGF)、以正常化肿瘤维管结构、以增强放疗和化疗、以预防转移、以减少肿瘤干细胞数目、以及预防诱导厌氧细胞代谢。
在某些实施方案中，本文公开的组合物和方法可用于治疗具有炎性组份的HIF-失调疾病(诸如癌症、中风和风湿性关节炎)。
在某些实施方案中，本文公开的组合物和方法可用于治疗HIF-失调疾病心血管疾病(诸如心律紊乱和心力衰竭)。
在某些实施方案中，本文公开的组合物和方法用于预防或减少对放疗和化疗的耐受性。
在某些实施方案中，本文公开的组合物和方法用于预防或减少肿瘤侵袭和肿瘤转移。
在某些实施方案中，本文公开的组合物和方法用于预防或减少血管发生及与血管发生相关的病症。
在某些实施方案中，本文公开的化合物可用作为药剂。
在另外的实施方案中，可作为药剂的所述化合物包括式I、II、III、IV和V的化合物，任选地包括对如上所定义的所述式的范围任何另外的限制。在另外的实施方案中，所述化合物可选自由实施例1至163或其盐组成的组。
在某些实施方案中，所公开的是用于治疗HIF通路介导的疾病的化合物。
在另外的实施方案中，可用于治疗HIF通路介导的疾病的所述化合物包括式I、II、III、IV和V的化合物，任选地包括对如上所定义的所述式的范围任何另外的限制。在另外的实施方案中，所述化合物可选自由实施例1至163或其盐组成的组。
在另外的实施方案中，所述疾病是癌症。
在另外的实施方案中，所述癌症选自由结肠癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、前列腺癌；口腔癌和咽癌(唇癌、舌癌、嘴癌、喉癌、咽癌)、食道癌、胃癌、小肠癌、大肠癌、结肠癌、直肠癌、肝癌和胆道癌；胰腺癌、骨癌、结缔组织癌、皮肤癌、宫颈癌、子宫癌、子宫内膜体癌、睾丸癌、膀胱癌、肾癌和其它泌尿组织癌，包括肾细胞癌(RCC)；眼癌、脑癌、脊髓脊髓癌中枢和外周神经系统其它组分的癌症以及相关结构的癌症(诸如脑膜癌)；甲状腺癌和其它内分泌腺癌；霍奇金氏病(Hodgkin’s disease)、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin’s淋巴瘤)、多发性骨髓瘤、血液系统恶性肿瘤包括白血病(慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、急性淋巴细胞性白血病(ALL))和淋巴瘤(包括淋巴细胞性、粒细胞性单核细胞性)；腺癌(adrenocarcinoma)、血管肉瘤、星形细胞瘤、听神经瘤、间变性星形细胞瘤、基底细胞癌、胚神经胶质瘤、软骨肉瘤、绒毛膜癌、脊索癌、颅咽管瘤、皮肤黑色素瘤、囊腺癌、内皮肉瘤、胚胎性癌、室管膜瘤、尤因氏瘤(Ewing's tumor)、上皮癌、纤维肉瘤、胃癌、泌尿生殖道癌、多形性胶质母细胞瘤、头颈癌、血管母细胞瘤、肝细胞癌、肝细胞瘤、卡波济氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、大细胞癌、平滑肌肉瘤、白血病、脂肪肉瘤、淋巴系统癌、淋巴瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、甲状腺髓样癌、成神经管细胞瘤、脑膜瘤间皮瘤、骨髓瘤、粘液肉瘤神经母细胞瘤、神经纤维肉瘤、少突胶质细胞瘤、骨原性肉瘤、上皮性卵巢癌、乳头状癌、乳头状腺癌、副神经节瘤、甲状旁腺肿瘤、嗜铬细胞瘤、松果体瘤、浆细胞瘤、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、皮脂腺癌、精原细胞瘤、皮肤癌、黑素瘤、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、鳞状细胞癌、汗腺瘤滑膜瘤、甲状腺癌、葡萄膜黑色素瘤和肾母细胞瘤(Wilm’s tumor)组成的组。
在某些实施方案中，本文公开了用于治疗有异常细胞增殖所引起的疾病的化合物。
在某些实施方案中，本文公开了用于治疗具有炎性组分的HIF-失调疾病的化合物(诸如癌症、中风和风湿性关节炎)。
在某些实施方案中，本文公开了化合物用于治疗HIF-失调的心血管疾病诸如心律紊乱和心力衰竭。
在某些实施方案中，本文公开了用于预防或减少对放疗和化疗具有的耐受性的治疗的化合物。
在某些实施方案中，本文公开了用于治疗或减少肿瘤侵袭和肿瘤转移的化合物。
在某些实施方案中，本文公开了用于预防或减少血管发生和与血管发生相关的病症的化合物。
在另外的实施方案中，可用于治疗由异常细胞增殖所引起的疾病、具有炎性组分的HIF-失调疾病(诸如癌症、中风和风湿性关节炎)、HIF-失调的心血管疾病(诸如心律紊乱和心力衰竭)的以预防或减少对放疗和化疗的耐受性、预防或减少肿瘤侵袭和肿瘤转移、或者预防或减少血管发生和与血管发生相关的病症的所述化合物包括式I、II、III、IV和V的化合物，任选地包括对如上所定义的所述式的范围任何另外的限制。在另外的实施方案中，所述化合物可选自由实施例1至163或其盐组成的组。
附图简述
图1-如在实施例80的处理之后活细胞的数目减少所示，本发明的化合物抑制弥漫大B细胞性淋巴瘤TMD8细胞的生长。
图2-如在实施例2和80的处理之后活细胞的数目减少所示，本发明的化合物抑制神经细胞瘤NB-1细胞的生长。
图3-如在实施例80的处理之后活细胞的数目减少所示，本发明的化合物抑制胶质母细胞瘤Gli56细胞的生长。
图4-如在实施例2和80的处理之后活细胞的数目减少所示，本发明的化合物抑制胶质母细胞瘤D423细胞的生长。
图5-本发明的化合物抑制NB-1异种移植物的体内生长，实施例80的每日口服10mg/kg的治疗减少了肿瘤生长。
图6-本发明的化合物抑制H460异种移植物的体内生长，实施例2的每日口服150mg/kg的治疗减少了肿瘤生长。
图7-本发明的化合物降低了H460异种移植物中的缺氧水平，如通过hypoxyprobe所测量实施例2的每日口服150mg/kg的治疗降低了缺氧水平。
图8-本发明的化合物降低了H460异种移植物中的HIF调节的基因碳酸酐酶IX的水平，如通过IHC所示实施例2的每日口服150mg/kg的治疗降低了CAIX的水平。
图9-如在实施例80的处理之后活细胞的数目减少所示，本发明的化合物抑制白血病OCI-AML3细胞的生长。
图10-本发明的化合物在人白血病模型中减少了疾病负荷，如通过IVIS成像所测量实施例80的每日口服10mg/kg的治疗在OCI-AML3模型中在NSG小鼠中减少了疾病负荷。
图11-本发明的化合物在人白血病模型中延长了存活，实施例80的每日口服10mg/kg的治疗在OCI-AML3模型中在NSG小鼠中延长了存活。
除非另有限定，否则本文中所使用的所有技术和科学术语具有与该发明所属的领域内的普通技术人员通常理解的意义相同的意义。当冲突发生时，本文赋予的意义为准。
当数值范围被公开，并且使用表示“从n1......到n2”时，其中n1和n2是数字，则除非另有规定，否则该表示意指包括数字本身和它们之间的范围。这个范围可以是整体或在端值之间和包括端值是连续的。举例来说，“2至6个碳原子”的范围意在包括二，三，四，五，和六个碳，因为碳具有整数个单元。举例来说，比较“1至3μM(微摩尔)”的范围(其意在包括1μM、3μM和其间的所有数字)与任何数量的有效数字(如，1.255μM、2.1μM、2.9999μM等)。
术语“约”，如本文所用，意在定量其修饰的数值，表明在误差界限内可变的此类数值。当不引用具体的误差界限(诸如数据图或表中给出的平均值的标准偏差)时，考虑到有效数字，术语“约”应被理解为意指可包括所引用的数值的范围和可通过向上或向下舍入至的此值而包括的范围。
如本文单独或联合使用的术语“酰基”是指连接至烯基、烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环的羰基，或者连接至羰基的任何其它部分是碳。“乙酰基”基团是指–C(O)CH3基团。“烷基羰基”或“烷酰基”基团是指通过羰基连接至母体分子部分的烷基。此类基团的实例包括甲基羰基和乙基羰基。酰基的实例包括甲酰基、烷酰基和芳酰基。
如本文单独或联合使用的术语“烯基”是指具有一个或多个双键且含有2至20个碳原子的直链或支链烃基团。在某些实施方案中，所述烯基将包含2至6个碳原子。术语“亚烯基”是指在两个或多个位置处连接的碳碳双键体，诸如亚乙烯基[(–CH＝CH–),(–C::C–)]。适合的烯基的实例包括乙烯基、丙烯基、2-甲基丙烯基、1,4-丁二烯基等。除非另外说明，否则术语“烯基”可包括“亚烯基”基团。
如本文单独或联合使用的术语“烷氧基”是指烷基醚基团，其中术语烷基如下所定义。适合的烷基醚基团包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
如本文单独或联合使用的术语“烷基”是指含有1至20个碳原子的直链或支链烷基。在某些实施方案中，所述烷基将包含1至10个碳原子。在另外的实施方案中，所述烷基将包含1至6个碳原子。烷基可如本文所定义那样任选地取代。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、辛基、壬基等。如本文单独或联合使用的术语“亚烷基”是指来源于在两个或更多个位置处连接的直链或支链饱和烃的饱和脂肪族基团，诸如亚甲基(–CH2–)。除非另外说明，否则术语“烷基”可包括“亚烷基”基团。
如本文单独或联合使用的术语“烷基氨基”是指通过氨基连接至母体分子部分的烷基。适合的烷基氨基可为单烷基化或二烷基化的形成基团，诸如，例如，N-甲基氨基、N-乙基氨基、N,N-二甲基氨基、N,N-乙基甲基氨基等。
如本文单独或联合使用的术语“亚烷基”是指烯基，其中碳碳双键的一个碳原子属于烯基连接其上的部分。
如本文单独或联合使用的术语“烷基硫代”是指烷基硫醚(R–S–)基团，其中术语烷基如上所定义和其中所述硫可为单氧化或双氧化的。适合的烷基硫醚基团的包括甲基硫代、乙基硫代、正丙基硫代、异丙基硫代、正丁基硫代、异丁基硫代、仲丁基硫代、叔丁基硫代、甲烷磺酰基、乙烷亚硫酰基等。
如本文单独或联合使用的术语“炔基”是指具有一个或多个三键且含有2至20个碳原子的直链或支链烃基团。在某些实施方案中，所述炔基包含2至6个碳原子。在另外的实施方案中，所述炔基包含2至4个碳原子。术语“亚炔基”是指在两个位置处连接的碳碳三键，诸如亚乙炔基(–C:::C–,–C≡C–)。炔基的实例包括乙炔基、丙炔基、羟基丙炔基、丁炔-1-基、丁炔-2-基、戊炔-1-基、3-甲基丁炔-1-基、己炔-2-基等。除非另外说明，否则术语“炔基”可包括“亚炔基”基团。
如本文单独或联合使用的术语“酰氨基”和“氨基甲酰基”是指如下所述通过羰基连接至母体分子部分的氨基，或反之亦然。如本文单独或联合使用的术语“C-酰氨基”是指-C(O)N(RR’)基团，其中R和R’如本文所限定或者如指定的具体列举的“R”基团所限定。如本文单独或联合使用的术语“N-酰氨基”是指RC(O)N(R’)-基团，其中R和R’如本文所限定或者如指定的具体列举的“R”基团所限定。如本文单独或联合使用的术语"酰基氨基"包括通过氨基连接至母体部分的酰基。"酰基氨基"基团的实例是乙酰基氨基(CH3C(O)NH–)。
如本文单独或联合使用的术语“氨基”是指—NRR’，其中R和R’独立选自由氢、烷基、酰基、杂芳基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基组成的组，其中的任一基团本身可被任选地取代。另外地，R和R’可结合形成杂环烷基，其中任何一个可被任选地取代。
如本文单独或联合使用的术语"芳基"意指含有一、二或三个环的碳环芳族系统，其中此类多环环体系可稠合在一起。术语"芳基"包括芳族基团诸如苯基、萘基、蒽基和菲基。
如本文单独或联合使用的术语“芳基烯基”或“芳烯基”是指通过烯基连接至母体分子部分的芳基。
如本文单独或联合使用的术语“芳基烷氧基”或“芳烷氧基”是指通过烷氧基连接至母体分子部分的芳基。
如本文单独或联合使用的术语“芳基烷基”或“芳烷基”是指通过烷基连接至母体分子部分的芳基。
如本文单独或联合使用的术语“芳基炔基”或“芳炔基”是指通过炔基连接至母体分子部分的芳基。
如本文单独或联合使用的术语“芳基烷酰基”或“芳烷酰基”或“芳酰基”是指来源自芳基取代的烷基羧酸的酰基，诸如苯甲酰基、萘甲酰基、苯基乙酰基、3-苯基丙酰基(氢化肉桂酰基)、4-苯基丁酰基、(2-萘基)乙酰基、4-氯氢化肉桂酰基等。
如本文单独或联合使用的术语芳基氧基是指通过氧基连接至母体分子部分的芳基。
如本文单独或联合使用的术语“苯并(苯并)”和“苯并(benz)”是指来源自苯的二价基团C6H4＝。实例包括苯并噻吩和苯并咪唑。
如本文单独或联合使用的术语“氨基甲酸根”是指氨基甲酸酯(–NHCOO–)，其可由氮或酸末端连接至母体分子部分并且其可被如本文所定义任选地取代。
如本文单独或联合使用的术语“O-氨甲酰基”是指-OC(O)NRR’，具有如本文所定义的R和R’的基团。
如本文单独或联合使用的术语“N-氨甲酰基”是指ROC(O)NR’-基团，其中R和R’如本文所定义。
如本文所用的术语“羰基”，当单独使用时包括甲酰基[–C(O)H]，和当联合使用时是–C(O)–基团。
如本文所用的术语“羧基(carboxyl)”或“羧基(carboxy)”是指-C(O)OH或相应的“羧酸根”阴离子，诸如在羧酸盐中。“O-羧基”基团是指RC(O)O–基团，其中R如本文所定义。A“C-羧基”基团是指–C(O)OR基团，其中R如本文所定义。
如本文单独或联合使用的术语“氰基”是指–CN。
如本文单独或联合使用的术语“环烷基”或可替代地“碳环”是指饱和或部分饱和的单环、双环或三环烷基，其中每个环部分含有3至12个碳原子环成员，并且其可任选地为可如上文所定义被任选地取代的苯并稠环系统。在某些实施方案中，所述环烷基将包含5至7个碳原子。此类环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、四氢萘基、二氢茚基、八氢茚基、2,3-二氢-1H-茚基、金刚烷基等。如本文所用的“双环”和“三环”意在包括稠环系统，诸如十氢化萘、八氢萘以及多环(多中心)饱和或部分不饱和类型，包括螺环稠合系统。双环和三环类型的异构体一般例举为双环[1,1,1]戊烷、樟脑、金刚烷、双环[3,2,1]辛烷和[4,4.1]-双环壬烷。
如本文单独或联合使用的术语“酯”是指桥接在碳原子处相连的两个部分的羧基。
如本文单独或联合使用的术语“醚”是指桥接在碳原子处相连的两个部分的氧基。
如本文单独或联合使用的术语“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
如本文单独或联合使用的术语“卤代烷氧基”是指通过氧原子连接至母体分子部分的卤代烷基。
如本文单独或联合使用的术语“卤代烷基”是指具有如以上定义的意义的烷基，其中一个或多个氢被卤素所替换。明确地包括了单卤代烷基、二卤代烷基和多卤代烷基。举个例子，单卤代烷基可具有基团内的碘、溴、氯或氟原子。二卤代和多卤代烷基可具有两个或更多个相同卤代原子或者不同卤代基团的组合。卤代烷基的实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。“卤代亚烷基”是指连接在两个或多个位置的卤代烷基。实例包括氟亚甲基(–CFH–)、二氟亚甲基(–CF2–)、氯亚甲基(–CHCl–)等。
如本文单独或联合所用的术语"杂芳基"是指稳定的直链或支链或环状烃基团，或其组合，完全饱和或含有1至3的不饱和度，由指明数目的碳原子和选自由O、N和S组成的组的一至三个杂原子组成，并且其中所述氮和硫原子可被任选地氧化和所述氮杂原子可被任选地季胺化。可将杂原子O、N和S置于杂烷基的任何内部位置处。多达两个杂原子可以使连续的，诸如，例如-CH2-NH-OCH3。
如本文单独或联合使用的术语"杂芳基"是指3至15元不饱和杂单环或者稠合单环、双环或三环环体系，其中至少一个稠环是含有至少一个选自由O、S和N组成的组的原子的芳族。在某些实施方案中，所述杂芳基将包含5至7个碳原子。术语还包括稠合多环基团，其中杂环与芳环稠合，其中杂芳基环与其它杂芳基环稠合，其中杂芳基环与杂环烷基环稠合，或其中杂芳基环与环烷基环稠合。杂芳基的实例包括吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基、吡喃基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、吲哚基、异吲哚基、中氮茚基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、吲唑基、苯并三唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并吡喃基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、四氢喹啉基、四唑并哒嗪基、四氢异喹啉基、噻吩并吡啶基、呋喃吡啶基、吡咯并吡啶基等。示例性三环杂环基团包括咔唑基、苯丙吲哚基(benzidolyl)、菲咯啉基、二苯并呋喃基、吖啶基、菲啶基、呫吨基等。
如本文单独或联合使用的术语“杂环烷基”和可替换“杂环”各指含有至少一个杂原子作为环成员的饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环、双环或三环杂环基团，其中每个所述杂原子可独立选自由氮、氧和硫组成的组。在某些实施方案中，所述杂环烷基将包含1至4个杂原子作为环成员。在另外的实施方案中，所述杂环烷基将包含1至2个杂原子作为环成员。在某些的实施方案中，所述杂环烷基将在每个环中包含3至8个环成员。在另外的实施方案中，所述杂环烷基将在每个环中包含3至7个环成员。在另外的实施方案中，所述杂环烷基将在每个环中包含5至6个环成员。“杂环烷基”和“杂环”意在包括砜、环磺酰胺、亚砜、叔氮环成员的N-氧化物，及碳环稠合、苯并稠合和螺环稠环体系；另外地，这两个术语均包括杂环与如上所述的芳基或另外的杂环基团稠合的体系。杂环基团的实例包括氮丙啶基、氮杂环丁烷基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、二氢异吲哚基、二氢异喹啉基、二氢噌啉基、二氢苯并二噁烯基、二氢[1,3]噁唑并[4,5-b]吡啶基、苯并噻唑基、二氢吲哚基、二氢吡啶基、1,3-二环氧乙烷基、1,4-二环氧乙烷基、1,3-二氧戊环基、异吲哚啉基、吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基、四氢吡啶基、哌啶基、硫代吗啉基、异噻唑烷等。除非特别禁止，否则所述杂环基团可被任选地取代。
如本文所用的术语“氢”是指氕(1H)和氘(2H)两者。该定义延伸至在本文公开的化学结构图中出现(包括在未明确示出氢原子的位点处)的氢原子。例如，本文公开的化学结构可包括表示为的乙基，所述乙基包括5个未明确画出的氢原子，其中的任何氢原子可为氕(1H)或氘(2H)。这一定义也延伸到形成本文公开的命名的化学取代基一部分的氢原子。例如，本文公开的所有化学结构可引用涵盖特定实施方案诸如苯基的芳基，芳基包括了5个氢原子，其中的任何氢原子可为氕(1H)或氘(2H)。
术语“氘富集”是指氘在分子给定位置处取代氢掺入的百分比。例如，在给定位置处1％的氘富集意指给定样品中1％的分子在指定的位置处含有氘。因为氘天然存在的分布是约0.0156％，所以在使用非富集的原料合成的化合物任何位置处的氘富集是约0.0156％。可使用本领域普通技术人员已知的常规分析方法俩测定氘富集，所述方法包括质谱和核磁共振波谱。
在某些实施方案中，本文公开的化合物富集有氘。碳氢键强度与键的基态振动能的绝对值成正比。该振动能取决于形成键的原子的质量，并且随着形成键的一个或两个原子的质量增加而增加。因为氘(D)的质量是氕(1H)的两倍，所以C-D键比相应的C-1H键强。如果C-1H键在化学反应的速率决定步骤(即具有最高过渡态能的步骤)中断裂，则用氘替换氕将引起反应速率降低，包括当C-H键在本文公开的化合物的代谢期间断裂的情况。这种现象被称为氘动力学同位素效应(DKIE)。DKIE的大小可表达为C-1H键断裂的给定反应的速率与用氘替换氕的相同反应的速率之比。DKIE的范围可在约1(无同位素效应)到非常大的数字，诸如50或更大。氘化方法具有减缓本文公开的化合物的代谢的潜力。各种氘化方式可用于(a)减少或去除不需要的代谢物，(b)增加母体药物的半衰期，(c)减少实现期望效果所需的剂量的数目，(d)降低实现期望效果所需的剂量的量，(e)如果形成了任何活性代谢物，则增加活性代谢物的形成，(f)减少特定组织中有害代谢物的产生和/或(g)建立用于复方用药的更有效的药物和/或更安全的药物，无论复方用药是有意的还是无意的。可通过采用氘化剂的合成技术将氘引入至如本文公开的化合物，由此掺入速率是预先确定的；和/或通过交换技术，其中掺入速率是由平衡条件确定的并且可根据反应条件高度可变。氘通过已知同位素含量而直接和特异性插入的合成技术可产生高氘丰度，但可被所需的化学反应所限制。另一方面，交换技术可产生较少的氘掺入，通常用在分子许多位点处分布的同位素。
如本文单独或联合使用的术语“肼基”是指通过单键连接的两个氨基，即–N–N–。
如本文单独或联合使用的术语“羟基”是指–OH。
如本文单独或联合使用的术语“羟基烷基”是指通过烷基连接至母体分子部分的羟基。
如本文单独或联合使用的术语“亚氨基”是指＝N–。
如本文单独或联合使用的术语“亚氨基羟基”是指＝N(OH)和＝N–O–。
短语“在主链中”是指从基团与本文公开的任一式的化合物的附接位点处开始的最长的连续或相邻的碳原子链。
术语“异氰酰”是指–NCO基团。
术语“异硫代氰酰”是指–NCS基团。
短语“原子的直链”是指独立选自由碳、氮、氧和硫组成的组的原子的最长直链。
如本文单独或联合使用的术语“低级”当没有另外特别说明时意指含有1至6且包括6个碳原子。
如本文单独或联合使用的术语“低级芳基”意指苯基或萘基，其中的任何一个可被如提供地那样任选地取代。
如本文单独或联合使用的术语“低级杂芳基”意指1)包含5或6个环成员的单环杂芳基，其中1至4个所述成员可为选自由O、S和N组成的组的杂原子，或2)双环杂芳基，其中每个稠环包含5或6个环成员，包括在它们之间1至4个选自由O、S和N组成的组的杂原子。
如本文单独或联合使用的术语“低级环烷基”意指具有3至6个环成员的单环环烷基。低级环烷基可为不饱和的。低级环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
如本文单独或联合使用的术语“低级杂环烷基”意指具有3至6个环成员的单环杂环烷基，其中1至4个环成员可为选自由O、S和N组成的组的杂原子。低级杂环烷基的实例包括吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基。低级杂环烷基可为不饱和的。
如本文单独或联合使用的术语“低级氨基”是指—NRR’，其中R和R’独立选自由氢、低级烷基和低级杂芳基组成的组，所述任一取代基可被任选地取代。另外地，低级氨基的R和R’可合并形成5元或6元杂环烷基，其中的任何一个可被任选地取代。
如本文单独或联合使用的术语“烷基硫基(mercaptyl)”是指RS–基团，其中R如本文所定义。
如本文单独或联合使用的术语“硝基”是指–NO2。
如本文单独或联合使用的术语“氧基”或“氮杂”是指–O–。
如本文单独或联合使用的术语“氧代”是指＝O。
术语“全卤代烷氧基”是指烷氧基，其中所有的氢原子可被卤素原子所替代。
如本文单独或联合使用的术语“全卤代烷基”是指烷基，其中所有的氢原子可被卤素原子所替代。
如本文单独或联合使用的术语“磺酸根”、“磺酸”和“磺酸的”是指–SO3H基团，并且其阴离子作为磺酸可用于盐形成中。
如本文单独或联合使用的术语“硫烷基”是指–S–。
如本文单独或联合使用的术语“亚硫酰基”是指–S(O)–。
如本文单独或联合使用的术语“磺酰基”是指–S(O)2–。
术语“N-亚磺酰氨基”是指RS(＝O)2NR’-基团，R和R’如上所定义。
术语“S-亚磺酰氨基”是指-S(＝O)2NRR’基团，R和R’如上所定义。
如本文单独或联合使用的术语“硫杂”和“硫代”是指–S–基团或醚，其中氧被硫所取代。硫代的氧化衍生物，即亚硫酰基和磺酰基，被包括在硫杂合硫代的定义内。
如本文单独或联合使用的术语“硫氢基”是指–SH基团。
如本文所用的术语“硫代羰基”当单独使用时包括硫代甲酰基–C(S)H，并当联合使用时是–C(S)–基团。
术语“N-硫代氨甲酰基”是指ROC(S)NR’–基团，R和R’如本文所定义。
术语“O-硫代氨甲酰基”是指–OC(S)NRR’基团，R和R’如本文所定义。
术语“硫代氰酰”是指–CNS基团。
术语“三卤代甲烷亚磺酰氨基”是指X3CS(O)2NR–基团，其中X是卤素且R如本文所定义。
术语“三卤代甲烷磺酰基”是指X3CS(O)2–基团，其中X是卤素。
术语“三卤代甲氧基”是指X3CO–基团，其中X是卤素。
如本文单独或联合使用的术语“三取代甲硅烷基”是指在其三个自由价处用如本文在取代的氨基定义下列出的基团取代的硅酮基团。实例包括三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基等。
本文的任何定义可与任何其它定义联用以描述复合结构基团。按照惯例，任何此类定义的后随元素是其连接到母体部分。例如，复合基团烷基酰氨基将代表通过酰氨基连接至母体分子的烷基，并且术语烷氧基烷基将代表通过烷基连接至母体分子的烷氧基。
当基团被定义为“空的”，这意味着所述基团不存在。
术语“任选地取代”意指在先的基团可被取代或未被取代。当取代时，“任选取代的”基团的取代基可包括但不限于单独或联合的一个或多个独立选自以下组或特定给定的组的集合的取代基：低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级烷酰基、低级杂芳基、低级杂环烷基、低级卤代烷基、低级卤代烯基、低级卤代炔基、低级全卤代烷基、低级全卤代烷氧基、低级环烷基、苯基、芳基、芳氧基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、氧代、低级酰基氧基、羰基、羧基、低级烷基羰基、低级羧基酯、低级甲酰胺基、氰基、氢、卤素、羟基、氨基、低级烷基氨基、芳基氨基、酰氨基、硝基、硫氢基、低级烷基硫代、低级卤代烷基硫代、低级全卤代烷基硫代、芳基硫代、磺酸根、磺酸、三取代甲硅烷基、N3、SH、SCH3、C(O)CH3、CO2CH3、CO2H、吡啶基、硫代苯、呋喃基、低级氨基甲酸根和低级脲。两个取代基可以结合在一起以形成由0至3个杂原子的稠合5元、6元或7元碳环或杂环，例如形成亚甲基二氧基或亚乙基二氧基。任选取代的基团可为未取代的(如，-CH2CH3)、完全取代的(如，-CF2CF3)、单取代的(如，-CH2CH2F)或以完全取代和单取代之间的任何水平取代(如，-CH2CF3)。当在不对取代进行限定的情况下引用取代基时，涵盖了取代和未取代形式。当取代基被限定为“经取代的”时，经取代的形式是特别预期的。另外地，不同组的针对特定部分的任选的取代基可视需要限定；在这些情况下，任选取代通常立即将根据短语“被……任选取代”所限定。
除非另外定义，否则术语R或术语R’在自身显示和没有很多指定的情况下是指选自由氢、烷基、环烷基、杂芳基、芳基、杂芳基和杂环烷基的部分组成的组，其中的任一取代基可被任选地取代。此类R和R’基团应被理解为如本文所定义那样被任选地取代。无论R基团具有许多指定与否，就从一个选择而言，每个R基团(包括R、R’和Rn其中n＝(1,2,3,…n))、每个取代基和每个术语应被理解为独立于所有其它的基团、取代基和术语。如果任何变量、取代基或术语(如芳基、杂环、R等)在式或一般结构中出现不止一次时，则其在每次出现时的定义独立于在所有其它出现时的定义。本领域中的技术人员将进一步认识到，某些基团可如所述连接到母体分子，或者可以占据来自任一端的元素的链条中的位置。因此，仅举例来说，不对称基团，诸如–C(O)N(R)–可在碳或氮处连接至母体部分。
不对称中心存在于本文公开的化合物中。这些中心被指定为符号“R”或“S”，这取决于手性碳原子周围的取代基的构型应理解，本发明涵盖了所有立体化学异构形式，包括非对映体形式、对映体形式和差向异构体形式，以及d-异构体和1-异构体，及其混合物。化合物的各个立体异构体可从含有手性中心的可商购获得的原料制备，或者通制备对映体产物的混合物然后分离(诸如转化为非对映体的混合物)然后分离或重结晶、色谱技术、在手性色谱柱上直接分离对映体，或本领域已知的任何其它适当的方法。本发明包括所有顺式(cis)、反式(trans)、顺式(syn)、反式(anti)、异侧(E，entgegen)和(Z，zusammen)异构体以及其适当的混合物。另外地，化合物可作为互变异构体存在；所有互变异构体是由本发明提供的。另外地，本文公开的化合物可作为非溶剂化形式以及与药学上可接受的溶剂诸如水、乙醇等一起作为溶剂化形式存在。通常，溶剂化形式被认为等同于非溶剂化形式。
术语“键”是指当通过所述键连接的原子被认为是较大结构的一部分时，两个原子或两个部分之间的共价连接。除非另外说明，否则键可以是单键、双键或三键。分子附图中的两个原子之间的虚线表明在此位置处可存在或不存在另外的键。当化学式中的基团被指定为“键”时，所述基团减少到其在式中连接其上的基团之间的键。举例来说，在式I中，当Y2是键时，其变为A和-烷基-N(R4)R5之间的之间联系，进而形成了R5(R4)N-烷基-A-Y1-(B-(R2)m)-D-E-(R3)p。
如本文所用，术语“调节”意指提高或降低靶的活性或物质的数量。
如本文所用，术语“增加/提高”或相关术语“增加/提高的”、“增强”或“增强的”是指统计学上显著的增加，并且术语“减少的”、“受阻的”或“抑制的”是指统计学上显著的减少。为免生疑问，增加一般是指给定的参数较对照、基线或前值至少增加10％，并且可涵盖增加至少20％、增加30％、增加40％、增加50％、增加60％、增加70％、增加80％、增加90％、增加95％、增加97％、增加99％或甚至增加100％。抑制通常是指给定的参数较对照至少降低10％，并且可涵盖减少至少20％、减少至少30％、减少至少40％、减少至少50％、减少至少60％、减少至少70％、减少至少80％、减少至少90％、减少至少95％、减少至少97％、减少至少99％或甚至减少100％。
如本文所用的术语“疾病”与术语“病症”和“疾患”(如在医学疾患中)意在一般是同义的并可互换使用，其中所有术语反映了人或动物身体或者其身体一部分的异常情况，所述异常可以损害正在功能并引起人或动物的生命的持续时间或质量下降。
术语“联合疗法”意指施用两种或更多种治疗剂以治疗本公开中描述的治疗性疾患或病症。此类施用涵盖了以基本上同时的方式共施用这些治疗剂，诸如以具有固定比例的活性成分的单一制剂(如，胶囊或注射剂)或者以针对每个活性成分的多个分离的剂量形式。此外，此类施用还涵盖了以连续方式使用每种类型的治疗剂。在任一种情况下，治疗方案将提供药物组合在治疗本文描述的疾患或病症中的有益作用。
短语“治疗有效的”意在限定用于治疗疾病或病症的活性成分的量。该量将实现减少或消除所述疾病或病症的目标。
术语“药学上可接受的”是指那些适用于与患者组织接触而无过度的毒性、刺激和过敏性反应的化合物(或盐、多晶型物、前药、互变异构体、两性离子形式等)与合理的利益/风险比率相当，并且对于它们的预期用于是有效的。
如本文所用，提及的“治疗”患者意在包括预防。
在本发明中，术语“放射”意指包括具有足够能量的颗粒或光子的电离放射，或者可以经由核相互作用产生足够的能量以产生电离(获得或失去电子)。示例性和优选的电离放射是x-放射。用于向靶组织或细胞递送x-放射的方式是本领域所熟知的。给定细胞中所需的电离放射的量一般取决于细胞的性质。测量有效量的放射的方式是本领域所熟知的。本文所用的术语"有效剂量"的电离放射意为产生细胞损伤或死亡增加的电离放射的一定剂量。
术语"放射疗法"是指在治疗瘤中使用电磁或微粒放射，并包括使用电离和非电离放射。
如本文所用，术语“患者”意指所有哺乳动物，包括人类。患者的实例包括人、牛、狗、猫、山羊、绵羊、猪和兔。优选地，患者是人。
术语“前药”是指在体内变得更有活性的化合物。本文公开的某些化合物还可作为前药存在，如在Hydrolysis in Drug and ProdrugMetabolism:Chemistry,Biochemistry,and Enzymology(Testa,Bernardand Mayer,Joachim M.Wiley-VHCA,Zurich,Switzerland 2003)中所述。本文所述的化合物的前药是结构修饰形式的化合物，其可在生理条件下容易地进行化学变化以提供化合物。另外地，可在立体环境中将前药通过化学方法或生物化学方法转化为化合物。例如，当将前药与适合的酶或化学试剂置于经皮贴剂贮库中时，前药可缓慢转化为化合物。前药通常是有用的，因为在某些情况下，它们可比化合物或母体药物更容易地施用。例如，通过经口施用，它们可以是生物可用的而母体药物不是。前药还可在药物组合物中比母体药物具有改善的溶解度。各种前药衍生物在本领域中是已知的，诸如那些依赖于前药的水解裂解或氧化活化的前药衍生物。在没有限制的情况下，前药的一个实例将是作为酯(“前药”)施用但之后其被水解为活性实体(羧酸)的化合物。另外的实例包括化合物的肽基衍生物和胺或杂环基团(诸如吡啶)的N-氧化物。
术语"代谢物"是指通过化合物的生物转化及之后施用给受试者而产生的化合物。为了消除外来物质诸如治疗剂，所述动物体表达各种酶，诸如细胞色素P450酶(CYP)、酯酶、蛋白酶、还原酶、脱氢酶和单胺氧化酶，与这些外来物质反应并将这些外来物质转化为更极性的中间体或代谢物从而从肾排泄。这样的代谢反应经常涉及碳-氢(C-H)键氧化为碳-氧(C-O)或碳-碳(C-C)-键，N-氧化，或者极性分子或官能基团(诸如硫酸酯、葡萄糖醛酸、谷胱甘肽或甘氨酸与治疗剂的共价键合。所得代谢物在生理条件下可以是稳定的或不稳定的，并且可相对于母体化合物具有基本上不同的药代动力学、药效学及急性和长期毒性性质。本文公开的某些化合物可在施用给受试者之后导致代谢物的形成，所述代谢物在一些情况下具有作为HIF通路调节剂的生物活性或针对其它生物系统的活性。在某些实施方案中，本文公开的化合物的代谢物包括N-氧化物，特别是杂环基团(诸如吡啶)的N-氧化物。在另外的实施方案中，本文公开的化合物的代谢物本身可具有作为HIF通路抑制剂的显著活性。
本文公开的化合物可作为药学上可接受的盐存在。适合的酸加成盐包括与有机酸和无机酸形成的那些，并且通常将为药学上可接受的。然而，非药学上可接受的盐的盐可用于制备和纯化所讨论的化合物。还可形成碱加成盐并且其是药学上可接受的。代表性酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、L-抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐(benzenesulfonate，besylate)、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、二葡糖酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、龙胆酸盐、戊二酸盐、甘油磷酸盐、羟乙酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘化物、2-羟乙基磺酸盐(hydroxyethansulfonate，isethionate)、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、DL-扁桃酸盐、均三甲苯磺酸盐、甲烷磺酸盐、亚萘基磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果冻酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、瞵酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、焦谷氨酸盐、玻珀酸盐、磺酸盐、琥珀酸盐、L-琥珀酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐(para-toluenesulfonate，p-tosylate)和十一烷酸盐。此外，本文公开的化合物中的碱性基团可用以下基团季铵化：甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸盐；癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物；及苄基和苯乙基溴化物等。有关制备和选择盐的更完整的讨论，参见Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use(Stahl,P.Heinrich.Wiley-VCHA,Zurich,Switzerland,2002)。
如本文所用的术语“药学上可接受的盐”表示本文公开的化合物的盐或两性离子形,其是水或油溶性的或者可分散的且药学上可接受的，如本文所定义。可在所述化合物的最后分离和纯化过程中制备所述盐，或者可通过使适当的化合物以游离碱的形式与适合的酸反应来分离所述盐。可用于形成药学上可接受的加成盐的酸的实例包括无机酸(诸如盐酸、氢溴酸，硫酸和磷酸)和有机酸(诸如草酸，马来酸，琥珀酸和柠檬酸)。盐也可以由所述化合物与碱金属或碱土离子配位而形成。
碱加成盐可以在所述化合物的最终分离和纯化期间制备，通常通过使羧酸基团与适合的碱(诸如金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐)，或者与氨或有机伯胺、仲胺或叔胺反应来制备。药学上可接受的盐的阳离子包括锂、钠(如，NaOH)、钾(如，KOH)、钙(包括Ca(OH)2)、镁(包括Mg(OH)2和乙酸镁)、锌(包括Zn(OH)2和乙酸锌)及铝，以及无毒的季胺阳离子诸如铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺、三丁胺、吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、二环己基胺、普鲁卡因、二苄基胺、N,N-二苄基苯乙胺、1-二苯羟甲胺和N,N'-二苄基亚乙基二胺。其它用于形成碱加成盐的代表性有机胺包括亚乙基二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌嗪、胆碱氢氧化物、羟乙基吗啉、羟乙基吡咯烷酮、咪唑、正甲基-d-葡糖胺、N,N'-二苄基亚乙基二胺、N,N'-二乙基乙醇胺、N,N'-二甲基乙醇胺、三乙醇胺和氨丁三醇。还涵盖了碱性氨基酸(诸如l-甘氨酸和l-精氨酸)和可在中性pH下为两性离子的氨基(诸如甜菜碱(N,N,N-三甲基甘氨酸))。
本文公开的盐可以1:1的摩尔比组合，并且事实上这就是通常开始如何合成它们。然而，本领域技术人员将认识到盐形式的一个离子与另一个离子的化学计量可以是另外的情况。为了方便表示，本文所示的盐可以1:1的比例示出；所有可能的化学计量排列涵盖在本发明的范围内。
术语“多晶型物”和“多晶型形式'及本文中的相关术语是指晶体形式的相同分子，并且不同的多晶型物由于晶格中分子的排列和构象可具有不同的物理性质，诸如例如熔融温度、熔化热、溶解度、溶出速率和/或振动谱。由多晶型物展现出的物理性质中的差异影响了药物参数，诸如贮存稳定性、可压性和密度(在制剂和产物制造中很重要)以及溶出速率(生物利用度中的重要因素)。稳定性的差异可由于(如不同的氧化，使得与由另一种多晶型组成的剂型相比，由一种多晶型组成的剂型退色更快)化学反应性的变化或机械变化(如，片剂在贮藏时破碎，因为动力学有利的多晶型转化为热力学更稳定的多晶型物)或二者(如，一种多晶型的片剂在高湿度下更容易受到击穿)而产生。由于溶解度/溶出差异，在极端情况下，一些多晶型转变可导致效力缺乏，或者，在另一个极端下，毒性。此外，晶体的物理性质在加工中可能很重要，例如，一种多晶型可能是更可能形成溶剂化物或可能难于过滤和洗涤以不含杂质(即，颗粒形状和粒度分布可在不同的多晶型物之间是不同的)。
分子的多晶型物可以通过如本领域已知的许多方法来获得。这样的方法包括但不限于熔融重结晶、熔融冷却、溶剂重结晶、去溶剂化、快速蒸发、快速冷却、缓慢冷却、蒸汽扩散和升华。
虽然有可能对本文公开的的化合物和前药待作为原始化合物施用，但也有可能将它们提供为药物制剂。因此，本文提供了包含一种或多种本文公开的某些化合物和前药或者一种或多种其药学上可接受的盐、酯、酰胺或溶剂化物连同其一种或多种药学上可接受的载体和任选的一种或多种其他治疗成分的药物制剂。所述一种或多种载体就与制剂的其它成分相容来说必为“可接受的”，并且对其接受者无毒。适当的制剂取决于所需的施用途径。任何熟知的技术、载体和赋形剂可用作为适合的，并且可在本领域中已知的；如，在Remington’sPharmaceutical Sciences中。可以本领域已知的方式制备本文公开的药物组合物，如通过常规的混合、溶解、制粒、制锭、磨细、乳化、包封、包埋或压缩处理的方式。
所述制剂包括那些适用于经口、肠胃外(包括皮下、皮内、肌内、静脉内、关节内和髓内)、腹腔内、经粘膜、经皮、鼻内、经直肠和局部(包括经真皮、经颊、舌下和眼内)施用的制剂，尽管最适合的途径可取决于例如接受者的疾患和病症。所述制剂可方便地以单位剂型呈现并且可通过制药领域众所周知的任何方法制备。通常，这些方法包括使主题化合物或其药学上可接受的盐、酯、酰胺、前药或溶剂化物(“活性成分”)与构成一种或多种辅助成分的载体结合的步骤。一般而言，通过一致并密切地使活性成分与液体载体或细粒固体载体或二者结合，然后如有必要使产物定形为所需制剂来制备所述制剂。
适合经口施用的制剂可作为各自含有预定量的活性成分的分散单元，诸如胶囊、扁囊剂或片剂；作为粉剂或颗粒剂；作为于水性液体或非水性液体中的溶液剂或混悬剂；或作为水包油液体乳剂或油包水液体乳剂呈现。活性成分也可作为药丸剂、干药糖剂或糊剂呈现。
可口服使用的药物制剂包括由明胶制成的片剂、推入适配胶囊(push-fit capsule)、以及由明胶和增塑剂(例如甘油或山梨糖醇)制成的软密封胶囊。可以任选地与一种或多种辅助成分通过压制或模制来制备片剂。可通过在适合机器中压制呈自由流动形式诸如粉剂或颗粒剂，任选与粘合剂、惰性稀释剂或润滑剂、表面活性剂或分散剂混合的活性成分制备压制片剂。可通过在适合的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉状化合物的混合物制成模制片剂。可任选地为片剂包衣或刻线并且可将片剂配制成提供其中活性成分的缓释或控释。口服施用的所有制剂应具有适合此类施用的剂量。推入适配胶囊可含有与填充剂(诸如乳糖)、粘合剂(诸如淀粉)和/或润滑剂(诸如滑石粉或硬脂酸镁)以及任选的稳定剂混合的活性成分。在软胶囊中，可将活性化合物好前药溶解于或悬浮于适合的液体(诸如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇)中。此外，可加入稳定剂。可对糖衣丸核芯作适当包衣。为此目的，可利用浓缩的糖溶液，其可任选地含有阿拉伯胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、卡波凝胶(carbopol gel)、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和适合的有机溶剂或溶剂混合物。可向片剂或糖衣丸包衣中加入染料或色素以便用于鉴定或表征活性化合物剂量的不同组合。
所述化合物和前药可被配制用于通过注射肠胃外施用，如通过一次性注射或连续输注。注射用制剂可存在于单位剂型中，例如，在安瓿或在多剂量容器中，并加入防腐剂。所述组合物可采用诸如在油性或水性媒介物中的混悬剂、溶液剂或乳剂的形式，且可含有诸如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂的配制剂。可将制剂在单位剂量或多剂量容器中呈现，例如密封安瓿和小瓶中，并且可将其以粉末形式贮藏或贮藏在冷冻-干燥(冻干)条件下，仅需要在临用前立即添加无菌液体载体，例如盐水或无菌无热原水。临时的注射溶液剂和混悬剂可从之前所述种类的无菌粉末剂、颗粒剂和片剂制备。
用于肠胃外施用的制剂包括活性化合物和前药的水性和非水性(油性)无菌注射溶液剂，其含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和赋予制剂与预期接受者血液等渗的溶质；以及可包括悬浮剂和增稠剂的水性和非水性无菌混悬剂。适合亲脂性溶剂或媒介物包括脂肪油(诸如芝麻油)或合成脂肪酸酯(诸如油酸乙酯或甘油三酯)或脂质体。水性注射混悬剂可含有增加混悬剂粘度的物质，诸如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或右旋糖酐。任选地，所述混悬剂还可含有适合的稳定剂，或增加化合物和药剂的溶解度以便允许制备高度浓缩溶液的药剂。
除了以上所述的制剂之外，还可将如本文所公开的化合物或前药配制成贮库制剂。可以通过植入(例如皮下或肌内)或通过肌内注射来施用此类长效制剂。因此，例如，可以用合适的聚合物材料或疏水性材料(例如在可接受的油中作为乳剂)或离子交换树脂来配制所述化合物和前药，或者配制为微溶的衍生物，例如，作为微溶的盐。
对于经颊或舌下施用，所述组合物可采用以常规方式配制的片剂、锭剂、糖果锭剂或凝胶剂的形式。此类组合物可包含在调味基中的活性成分，如诸如蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶。
所述化合物和前药也可以配制在如含有常规栓剂基质(诸如可可脂、聚乙二醇或其它甘油酯)的直肠组合物(诸如栓剂或保留灌肠剂)中。
可局部施用本文公开的某些化合物和前药，即非全身性施用。这包括将本文公开的化合物外部施用至表皮或颊腔将此类化合物滴注至耳、眼和鼻内，使得所述化合物不显著进入血流中。与此相反，全身性施用是指经口、静脉内、腹膜内和肌内施用。
适用于局部施用的制剂包括适用于通过皮肤渗透至炎症部位的液体或半液体制剂，诸如适合施用于眼、耳或鼻的凝胶剂、搽剂、洗剂、霜剂、软膏剂或糊剂和滴剂。用于局部施用的活性成分可包括例如，0.001％至10％w/w(按重量计)的制剂。在某些实施方案中，活性成分可包括多达10％w/w。在其它实施方案中，其可包括少于5％w/w。在某些实施方案中，活性成分可包括2％w/w至5％w/w。在其它实施方案中，其可包括0.1％至1％w/w的制剂。
对于吸入施用，化合物和前药可被方便地从吹入器、喷雾器加压包或递送气溶胶喷雾的其它方便的途径递送。加压包可包括适合的推进剂诸如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它适合的气体。就加压气雾剂而言，可以通过提供递送计量数量的阀来确定剂量单位。另外，对于通过吸入或吹入施用，本文公开的化合物和前药可采取干粉组合物的形式，例如化合物的粉末混合物和适合的粉末基质(诸如乳糖或淀粉)。该粉末组合物可在例如胶囊、药筒、明胶或泡罩包装中以单位剂型呈现，其中的粉末可在吸入器或吹入器的帮助下施用。
鼻内递送，特别是可以用于递送化合物至CNS。已显示鼻内药物施用是一种绕过血脑屏障(BBB)递送神经营养因子和其它治疗剂到脑和脊髓的一种非侵入性方法。从鼻沿着嗅觉和三叉神经通路递送到CNS发生在数分钟内。鼻内递送通过胞外路径发生，并且不需要药物与任何受体结合或经历轴突运输。鼻内递送还靶向相关的鼻腔淋巴组织(NALT)和颈深淋巴结。此外，在血管壁和脑维管结构的周围空间中观察到高水平的鼻内施用的治疗剂。在动物模型中使用这种鼻内方法，研究人员已经成功地减少了中风损伤，逆转了阿尔茨海默氏神经退行性疾病(Alzheimer's neurodegeneration)，减少了焦虑，改善了记忆，刺激了脑神经形成，及治疗了脑肿瘤。在人类中，鼻内胰岛素已被证实可以改善在正常成年人和阿尔茨海默氏病患者的记忆。Hanson LR和Frey WH,2nd,J Neuroimmune Pharmacol.2007年3月；2(1):81-6.Epub 2006年9月15日。
优选的单位剂量制剂为含有如下文所述的有效剂量，或其适当分量的活性成分的那些单位剂量制剂。
应理解，考虑到研究中的制剂类型，除了上面特别提到的成分之外，上述制剂可包括本领域常规的其它试剂，例如适用于经口施用的那些制剂可以包括调味剂。
可将化合物和前药以每天0.1至500mg/kg的剂量经口施用或经由注射施用。成人的剂量范围通常为5mg至2g/天。以分散单元提供的片剂或其它呈现形式可方便地含有一定量的一种或多种化合物或前药，在此剂量下或多倍此剂量下，例如在含有5mg至500mg，通常约10mg至200mg的剂量下是有效的。
可与载体材料组合以产生单剂型的活性成分的量将根据待治疗的宿主和具体施用模式变化。
可以各种模式施用化合物和前药，如经口、局部或通过注射。向患者施用的化合物的精确量由主治医师负责。任何特定患者的特定剂量水平将取决于多种因素，包括所用特定化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用时间、施用途径、排泄速率、药物组合、治疗的具体疾病及治疗的适应症或疾患严重程度。此外，施用途径可以根据疾患及其严重程度而有所不同。
在某些情况下，也可适当施用与另一种治疗剂组合的至少一种本文所述的化合物和前药(或其药学上可接受的盐或酯)。仅举例来说，如果患者在接受了用于治疗癌症的本文化合物之一之后经历的副作用之一是恶心，则适当联合施用。或者，仅举例来说，本文所述的化合物之一的治疗效果可通过施用佐剂来增强(即，佐剂本身可能仅具有最小治疗益处，但与另一种治疗剂联合，患者的总治疗益处增强)。或者，仅举例来说，患者所经历的益处可通过与也具有治疗益处的另一种治疗剂(其还包括治疗方案)一起施用本文所述的化合物之一来增加。仅举例来说，在涉及施用本文描述的化合物之一的癌症治疗中，增加的治疗益处还可通过向患者提供癌症的另一种治疗剂来实现。在任何情况下，无论治疗的疾病、病症或疾患，患者经历的总益处可以简单地是两种治疗剂相叠加，或者患者可能经历协同益处。
本文公开的化合物，包括式I化合物，还可用作癌症治疗化学增敏剂和放射增敏剂。它们可用于治疗之前已经经历或正在经历或将回经历癌症治疗的哺乳动物。此类其它治疗包括化疗、放射疗法、手术或免疫疗法，诸如癌症疫苗。
本化合物与治疗剂、抗癌剂和/或放射治疗剂联合是特别有用的。因此，本发明提供了用于同时、单独或顺序施用的本文式I化合物与治疗剂、抗癌剂和/或放射治疗剂的组合。本发明的化合物和其它抗癌剂可以使叠加性或协同性的。本发明的化合物和另一种抗癌剂的协同组合可允许使用较低剂量的一种或两种这些药剂和/或较不频繁剂量的一种或两种本发明化合物及其它抗癌剂，和/或较不频繁地施用所述药剂可以减少与向受试者施用手术药剂相关的任何毒性，而不降低在癌症的药剂的功效。此外，协同作用可能会导致这些药剂在治疗癌症和/或减少与单独使用任何一种药剂相关的任何不利或不良副作用中疗效改善。
治疗剂、抗癌剂和/或放射疗法可根据本领域熟知的治疗方案来施用。本领域的技术人员将显而易见治疗剂、抗癌剂和/或放射疗法的施用可根据正在治疗疾病和抗癌剂和/或放射疗法对此疾病的已知疗效而变化。此外，根据熟练临床医生的知识，治疗方案(如，施用的剂量和次数)可根据对患者施用的治疗剂(即，抗肿瘤剂或放射)和根据观察到的疾病对施用的治疗剂的响应以及观察到的不利影响而变化。
x-射线的剂量范围在50至200伦琴的每日剂量持续较长的时间(3至4周)至2000至6000伦琴的单剂量之间。放射性同位素的剂量范围广泛变化，并且取决于同位素的半衰期、发出的放射的强度和类型、及肿瘤细胞的摄取量。
本发明可采用任何适合的向组织递送放射的方式。常见递送放射至组织的方式是通过在正治疗身体的外部电离放射源进行的。用于递送放射至组织的可替代方式包括例如，首先体内递送与肿瘤的抗原起免疫反应的放射标记的抗体，然后体内递送有效量的放射性标记的抗体至肿瘤。此外，放射性同位素可用于递送电离放射至组织或细胞。另外地，放射可通过拟辐射剂的方式递送。如本文所用，"拟辐射剂"是一种化疗剂，例如美法仑，其可导致与放射疗法相同类型的细胞损伤，但不限于施加放射。
在一个实施方案中，式I的化合物可与选自以下的一种或多种药剂联合施用：芳香酶抑制剂、抗雌激素、抗孕酮、抗雄激素或促性腺激素释放素激动剂、抗炎剂、抗组胺剂、抗癌剂、血管发生抑制剂、拓扑异构酶1和2抑制剂、微管活性剂、烷化剂、抗肿瘤药、抗代谢物、达卡巴嗪(DTIC)、含铂化合物、脂质或蛋白激酶靶向剂、蛋白或脂质磷酸酶靶向剂、抗血管生成剂、诱导细胞分化的药剂、缓激肽1受体和血管紧张肽II拮抗剂、环氧合酶抑制剂、乙酰肝素酶抑制剂、淋巴因子或细胞因子抑制剂、双膦酸酯、雷帕霉素衍生物、抗凋亡通路抑制剂、凋亡通路激动剂、PPAR激动剂、HSP90抑制剂、平滑拮抗剂(smoothened antagonist)、Ras同种型抑制剂、端粒酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、金属蛋白酶抑制剂、氨基肽酶抑制剂、免疫调节剂、治疗性抗体和蛋白激酶抑制剂，如，酪氨酸激酶或丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂。
在另一个实施方案中，提供了用于同时、单独或顺序施用的式I的化合物和抗癌剂的组合。
用于与如本文公开的化合物联合的癌症药剂和化疗剂的实例可参见Cancer Principles and Practice of Oncology，V.T.Devita和S.Hellman(编辑)，第6版(2001年2月15日),Lippincott Williams&Wilkins Publishers，和WO 2006/061638。本领域技术人员将能够基于涉及的药物和癌症的具体特征辨别出药剂的哪种组合将是有用的。此类试剂的类别包括以下：雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、类视色素受体调节剂、细胞毒性剂/细胞抑制剂、抗增殖剂、含异戊二烯基的-蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂和其它血管发生抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、逆转录酶抑制剂、细胞增殖和存活信号传导的抑制剂、双瞵酸盐、芳香酶抑制剂、siRNA治疗剂、γ-分泌酶抑制剂、干扰受体酪氨酸激酶(RTK)的试剂、干扰细胞周期检验点的试剂、PARP抑制剂、HDAC抑制剂、Smo拮抗剂(HH抑制剂)、HSP90抑制剂、CYP17抑制剂、第3代AR拮抗剂、JAK抑制剂如鲁索替尼(商品名Jakafi和BTK激酶抑制剂。
适用于与如本文所公开的化合物一起进行联合疗法的抗癌剂包括但不限于：
1)生物碱和天然产物药物，包括微管抑制剂(如，长春新碱、长春碱和长春地辛，及长春瑞滨等)、微管稳定剂(如，紫杉醇[Taxol]和多西他赛、泰素帝等)和染色质功能抑制剂，包括拓扑异构酶抑制剂，诸如表鬼臼毒素(如，依托泊苷[VP-161和替尼泊苷[VM-261等)及靶向拓扑异构酶I的药剂(如，喜树碱、拓扑替康(Hycamtin)和伊立替康[CPT-11]、鲁比替康(Orathecin)等)；
2)共价DNA-结合剂[烷化剂]，包括氮芥(如，甲二氯二乙胺、双氯乙基甲胺、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、雌莫司汀(Emcyt，Estracit)、异环磷酰胺(ifosfamide，Ifosphamide)、美法仑(爱克兰)等)；烷基磺酸盐，如白消安[马利兰]、亚硝基脲(如，卡莫司汀或BCNU(双-氯乙基亚硝基脲)、福莫司汀洛莫司汀和司莫司汀、链佐星等)，和其它烷化剂(如，达卡巴嗪、丙卡巴肼氮丙啶/甲基密胺、三乙撑蜜胺(TEM)、三亚乙基硫代磷酰胺(噻替哌)、六甲蜜胺(HMM，六甲蜜胺)和丝裂霉素、乌拉莫司汀等)包括替莫唑胺(商品名Temodar和Temodal及Temcad)、六甲蜜胺(也称为克瘤灵)和丝裂霉素；
3)非共价DNA结合剂[抗肿瘤抗生素]，包括核酸抑制剂(如，更生霉素[放线菌素Dl等)、蒽环(如，柔红霉素[道诺霉素和Cerubidine]、阿霉素[亚德里亚霉素]、表柔比星(Ellence)和伊达比星[Idamycin]、戊柔比星(Valstar)等)、蒽二酮(如，蒽环霉素类似物，诸如[米托蒽醌]等)、博来霉素(Blenoxane)等、安吖啶和普卡霉素(光神霉素)、
更生霉素、丝裂霉素C：
4)抗代谢物，包括叶酸拮抗物(如，Methotrexate、Folex、氨基蝶呤、培美曲塞、雷替曲塞和Mexate、三甲曲沙等)、嘌呤抗代谢物(如，6-巯嘌呤[6-MP，Purinethol]、克拉屈滨、6-硫鸟嘌呤[6-TG]、克罗拉滨(Clolar,Evoltra)、硫唑嘌呤、无环鸟苷、氟达拉滨或氟达拉滨磷酸盐(Fludara)更昔洛韦、氯脱氧腺苷、2-氯脱氧腺苷[CdA]和2'-脱氧助间霉素[Pentostatin]等)、嘧啶拮抗剂(如，氟嘧啶[如，5-氟尿嘧啶(Adrucil)、5-氟脱氧尿苷(FdUrd)(氟尿苷)]、卡培他滨Carmofur或HCFU(1-己基氨基甲酰基-5-氟尿嘧啶)、替加氟等)、吉西他滨(Gemzar)和胞嘧啶阿拉伯糖苷类(如，阿糖胞苷或胞嘧啶阿拉伯糖苷、Cytosar[ara-C]和氟达拉滨、5-氮胞苷、2,2'-二氟脱氧胞苷等)和羟基脲(Hydrea和Droxia，羟基尿素)，+氯尼达明；
5)酶，包括L-天冬酰胺酶和衍生物诸如培门冬酶(Oncaspar)和RNA酶A；
7)激素和拮抗剂，激素和激素类似物的实例据信可用于治疗肿瘤，包括但不限于抗雌激素和选择性雌激素受体调节剂(SERM)，诸如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、艾多昔芬、屈洛昔芬、4-羟基他莫昔芬、曲沃昔芬、雷洛昔芬、奥那司酮；抗雄激素；诸如恩杂鲁胺氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、亮丙瑞林和戈舍瑞林，及醋酸环丙氯地孕酮；肾上腺皮质激素，诸如泼尼松和泼尼松龙；氨鲁米特、非那雄胺和其它芳香酶抑制剂诸如阿那曲唑、来曲唑、阿那曲唑、依西美坦、福美斯坦和法倔唑；雌激素受体下调剂(ERO)，包括Faslodex或氟维司群，孕酮诸如醋酸甲地孕酮；Sa-还原酶抑制剂，诸如非那雄胺和度他雄胺；和促性腺激素-释放激素(GnRH)及其类似物，诸如黄体生成素释放激素(LHRH)激动剂和拮抗剂，诸如戈舍瑞林luprolide、亮丙瑞林和布舍瑞林。
8)铂化合物(如，顺铂和卡铂、奥沙利铂、四硝酸三铂(rINN；也称为BBR3464)、依铂、乐巴铂、奈达铂或赛特铂等)；
9)类视色素诸如蓓萨罗丁(Targretin)。
10)蛋白酶体抑制剂，诸如硼替佐米和卡非佐米
11)除了二萜和长春花生物碱之外的抗有丝分裂剂包括马球样激酶(PLK)抑制剂、纺锤体驱动蛋白(KSP)抑制剂包括SB-743921和MK-833及CenpE抑制剂。
12)单克隆抗体，包括免疫疗法单克隆抗体和人源化单克隆抗体。例如:
12-a)癌症免疫疗法单克隆抗体包括选自由以下组成的组的药剂：曲妥珠单抗生长因子功能的抗-erbB2抗体抑制剂的一个实例；西妥昔单抗(ErbituxTM,C225)，生长因子功能的抗-erbB1抗体抑制剂的一个实例贝伐单抗针对VEGFR的单克隆抗体的一个实例；利妥昔单抗、阿伦珠单抗、吉妥珠单抗、帕尼单抗、托西莫单抗、帕妥珠单抗。
12-b)组合的作为化学治疗剂的具有治疗潜力的人源化单克隆抗体包括：阿伦珠单抗、阿泊珠单抗、阿塞珠单抗、阿他珠单抗、巴皮纽阻单抗、贝伐单抗、莫比伐珠单抗、莫坎妥珠单抗、西利珠单抗、聚乙二醇化赛妥珠单抗、斯弗斯珠单抗(cidfusituzumab)、斯吐珠單抗、达利珠单抗、依库丽单抗、依法珠单抗、依帕珠单抗、厄利珠单抗、非维珠单抗、芳妥珠单抗、吉妥珠单抗奥佐米星、伊珠单抗奥佐米星、伊匹单抗、拉贝珠单抗、林妥珠单抗、马妥珠单抗、美泊利单抗、莫维珠单抗、莫妥维珠单抗、那他珠单抗、尼妥珠单抗、诺维珠单抗、努维珠单抗、奥瑞珠单抗、奥马珠单抗、帕丽珠单抗、帕考珠单抗、培弗妥珠单抗、派克妥珠单抗、帕妥珠单抗派利珠单抗、拉利珠单抗、雷珠单抗、瑞利维珠单抗、瑞利珠单抗、瑞斯维珠单抗、罗韦来单抗、卢普来单抗、西罗珠单抗、希普利珠单抗、松妥珠单抗、他珠单抗(tacatuzumab tetraxetan)、他度珠单抗、他利珠单抗、特巴珠单抗、托昔珠单抗、托利珠单抗、曲妥珠单抗、妥克妥珠单抗西莫白介素(tucotuzumab celmoleukin)、妥库妥珠单抗、乌玛珠单抗、乌珠单抗和维西珠单抗；
13)与抗癌药物、毒素和/或放射性核素等缀合的单克隆抗体，吉妥珠单抗奥佐米星(MYLOTARG)、曲妥珠单抗emtansine(T-DM1)/ado-曲妥珠单抗emtansine
14)生物反应调节剂(如，干扰素[如，IFN-.α.等]和白介素[如，IL-2等]、地尼白介素(Ontak)、G-CSF、GM-CSF:等)；
15)过继免疫治疗剂；免疫治疗方案包括增加患者肿瘤细胞的免疫原性的离体和体内方式，诸如用细胞因子(如IL-2或阿地白介素、IL-4、GMCFS)以及IL-1、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12转染，和增加T-细胞活性的活性生物变体方式，使用转染的免疫细胞的方式以及使用抗奇特型抗体的方式；
16)选自由以下组成的组的免疫抑制剂：芬戈莫德、环孢霉素A、硫唑嘌呤、地塞米松、他克莫司、西罗莫司、吡美莫司、霉酚酸盐、依维莫司、巴利昔单抗、达利珠单抗、抗胸腺细胞球蛋白、抗淋巴细胞球蛋白和托法替尼。能够增强抗肿瘤免疫反应的药剂，诸如CTLA4(细胞毒性淋巴细胞抗原4)抗体，诸如伊匹单抗(MDX-010或MDX-101，Yervoy)和曲美木单抗及其它能够阻断CTLA4的药剂；
17)连同本文公开的化合物一起使用的免疫调节剂包括星孢素和其大环类似物，所述大环类似物包括UCN-01、CEP-701和米哚妥林；角鲨胺；DA-9601；阿伦珠单抗；干扰素(如IFN-a、IFN-b等)；六甲蜜胺SU 101或来福米特；咪唑喹啉，诸如雷西莫特、咪喹莫特、抗-PD-1人单克隆抗体MDX-1106(也称为BMS-936558)、MK3475、CT-011和AMP-224、抗-PD-L1单克隆抗体(诸如MDX-1105)、抗-OX40单克隆抗体和LAG3融合蛋白诸如IMP321g、抗-B7-H3单克隆抗体(诸如MGA271)、抗B7-H4单克隆抗体和抗TIM3单克隆抗体；
18)造血生长因子；
19)诱导肿瘤细胞分化的药剂(如，维甲酸(所有顺式维甲酸)(品牌名称Aberela、Airol、Renova、Atralin、Retin-A、Avita、Retacnyl、Refissa或Stieva-A))；
20)基因治疗技术；诸如基因治疗疫苗，例如， 和
21)反义治疗技术；
22)肿瘤疫苗；包括奥戈伏单抗 (STn-KLH)；黑素瘤疫苗；Gl-4000系列(GI-4014、Gl-4015和Gl-4016)，其涉及Ras蛋白的5种突变；GlioVax-1；MelaVax；或INGN-201；Sig/E7/LAMP-1，编码HPV-16E7；MAGE-3疫苗或M3TK；HER-2VAX；ACTIVE，其激发T-细胞针对肿瘤的特异性；GM-CSF癌症疫苗；和基于单核细胞增生李斯特菌的疫苗(Listeria onocytogenes-based vaccines)；
23)针对肿瘤转移的疗法(如，Batimistat等)；
24)血管发生的抑制剂。受体激酶血管发生抑制剂还可用于本发明中。血管发生的抑制剂与VEGFR和TIE-2相关。其它抑制剂可与本发明化合物联合使用。例如，抗-VEGF抗体，其不识别VEGFR(受体酪氨酸激酶)但与配体结合；抑制血管发生的整联蛋白的小分子抑制剂(αvβ3)；内皮抑素和血管抑素(非-RT)还可证明可与本发明化合物联合使用。VEGFR抗体的一个实例是贝伐单抗其它抗血管生成化合物包括阿曲汀、维甲酰酚胺、萨力多胺、唑来膦酸、血管生长抑素、阿帕利汀(aplidine)、西仑吉肽、考布他汀A-4、内皮他丁、常山酮(halofuginone)、瑞马司他、removab、来那度胺(Revlimid)、角鲨胺、Vitaxin和泊马度胺
25)信号转导通路抑制剂。信号转导通路抑制剂是那些阻断或抑制唤起胞内变化的化学过程的抑制剂。如本文所用，这些变化包括但不限于细胞增殖或分化或存活。用于本发明的信号转导通路抑制剂包括但不限于受体酪氨酸激酶抑制剂、非受体酪氨酸激酶抑制剂、SH2/SH3结构域阻断剂抑制剂、丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂、磷脂酰肌醇-3-0H激酶抑制剂、肌醇信号传导抑制剂和Ras致癌基因抑制剂。信号转导通路抑制剂可与本发明化合物联合使用；
26)激酶抑制剂，包括酪氨酸激酶、丝氨酸/苏氨酸激酶、IGF-1R信号传导轴涉及的激酶、PI3k/AKT/mTOR通路抑制剂和SH2/SH3结构域阻断剂。相关激酶的实例包括：
26-a)酪氨酸激酶。几种蛋白酪氨酸激酶催化了细胞生长调节中涉及的各种蛋白中的特定酪氨酸残基的磷酸化。此类蛋白酪氨酸激酶可大致被分为受体或非受体激酶。可与本发明化合物联合的受体酪氨酸激酶抑制剂包括调节细胞生长中涉及的那些，所述受体酪氨酸激酶有时也被称为"生长因子受体"。生长因子受体抑制剂的实例包括但不限于以下各物质的抑制剂：胰岛素生长因子受体(IGF-1R、IR和IRR)；表皮生长因子家族受体(EGFR、ErbB2和ErbB4)；血小板衍生生长因子受体(PDGFR)、血管内皮生长因子受体(VEGFR)、具有免疫球蛋白样和表皮生长因子同源结构域的酪氨酸激酶(TIE-2)、巨噬细胞集落刺激因子(c-FMS)、c-KIT、cMET、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)、肝细胞生长因子受体(HGFR)、Trk受体(TrkA、TrkB和TrkC)、肝配蛋白(Eph)受体、RET原癌基因和人表皮生长因子受体2(HER-2)。表皮生长因子受体小分子抑制剂的实例包括但不限于吉非替尼、拉帕替尼埃罗替尼阿法替尼和并且伊马替尼是PDGFR抑制剂的一个实例。VEGFR抑制剂的实例包括帕唑帕尼(VotrientTM)、凡德他尼(ZD6474)、AZD2171、瓦他拉尼(PTK-787)、阿西替尼(AG013736；)、多韦替尼(CHIR-258)、卡博替尼舒尼替尼和索拉非尼。蛋白激酶C(PKC)抑制剂，诸如鲁伯斯塔、AEB071(索他洛尔)LY-317615和哌立福新。多种酪氨酸激酶的小分子抑制剂的实例包括但不限于伯舒替尼和。其它激酶抑制剂包括但不限于BIBF-1120、达沙替尼(sprycel)、培利替尼、尼罗替尼和来他替尼(CEP-701)。非跨膜生长因子受体激酶的酪氨酸激酶被定义为非受体或胞内酪氨酸激酶。非受体酪氨酸激酶的抑制剂有时被称为"抗转移剂"并用于本发明中。抗转移剂的靶或潜在靶包括但不限于c-Src、Lck、Fyn、Yes、Jak、Abl激酶(c-Abl和Bcr-Abl)、FAK(粘着斑激酶)被布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)。Bcr-Abl的小分子抑制剂的实例包括但不限于帕纳替尼抑制非受体酪氨酸激酶功能的非受体激酶和药剂描述于Sinha,S.和Corey,S.J.,J.Hematother.Stem Cell Res.(1999)8465-80；和Bolen,J.B.和Brugge,J.S.,Annu.Rev.oflmmunol.(1997)15371-404中；
26-b)丝氨酸/苏氨酸激酶。丝氨酸/苏氨酸激酶的抑制剂还可与本发明化合物联合用于上述的任何组合物和方法中。还可与本发明的化合物联用的丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂的实例包括但不限于马球样激酶抑制剂(Pik家族如，Plk1、Plk2和Plk3)，其可在细胞循环的调节过程中起到关键作用，包括进入或退出有丝分裂；MAP激酶级联阻断剂，其包括其它Ras/Raf激酶抑制剂、分裂素或胞外调节激酶(MEK)及胞外调节激酶(ERK)；Aurora激酶抑制剂(包括Aurora A和Aurora B的抑制剂)；蛋白激酶C(PKC)家族成员阻断剂，包括PKC亚型(α、β、γ、ε、μ、λ、ι、ζ)的抑制剂；κ-B(lkB)激酶家族(IKK-α，IKK-β)的抑制剂；PKB/Akt激酶家族抑制剂；和TGF-β受体激酶的抑制剂。Plk抑制剂的实例描述于PCT公开No.W004/014899和W007/03036中；
26-c)IGF-1R信号传导轴中涉及的激酶。IGF-1R信号传导轴中涉及的激酶的抑制剂还可与本发明的化合物联合使用。此类抑制剂包括但不限于JNK1/2/3、PI3K、AKT和MEK的抑制剂及14.3.3信号传导抑制剂；
26-d)PI3k/AKT/mTOR通路抑制剂，包括GDC-0941、XL-147、GSK690693和替西罗莫司、SF-1126(PI3K抑制剂)、BEZ-235(PI3K抑制剂)；
26-e)SH2/SH3结构域阻断剂。SH2/SH3结构域阻断剂是多种酶或适体蛋白中破坏SH2或SH3结构域结合的药剂，其包括但不限于PI3-K p85亚基、Src家族激酶、适体分子(She、Crk、Nck、Grb2)和Ras-GAP。Src抑制剂的实例包括但不限于达沙替尼和BMS-354825(J.Med.Chern.(2004)4 7 6658-6661)；
27)Ras致癌基因的抑制剂。Ras致癌基因的抑制剂还可与本发明的化合物联合使用。此类抑制剂包括但不限于法尼基转移酶、香叶基-香叶基转移酶和CAAX蛋白酶以及反义寡核苷酸、核酶和免疫疗法的抑制剂。此类抑制剂已经显示出可阻断含突变Ras细胞中的Ras活化，从而作为抗增殖剂。
28)Raf/MEK/ERK通路调节剂。Raf/MEK/ERK通路对于细胞存活、生长增殖和肿瘤发生很重要。Li,Nanxin,等"B-Raf kinaseinhibitors for cancer treatment."Current Opinion in Investigational Drugs.第8卷，第6期(2007):452-456。Raf激酶以三种同种型，A-Raf、B-Raf和C-Raf存在。在这三种同种型种，研究显示了B-Raf起着主要MEK活化剂的作用。B-Raf是人类癌症中最频繁变异基因之一。基于临床前靶确认、流行病学和可药性，B-Raf激酶代表了抗癌疗法的优良靶。正在开发B-Raf小分子抑制剂以用于抗癌疗法。B-Raf的小分子抑制剂的实例包括但不限于达拉菲尼 (甲苯磺酸索拉非尼)是多激酶抑制剂，其包括抑制B-Raf，并且被批准用于治疗患有肾细胞癌和不可切除的肝细胞癌的患者。还公开了其它Raf抑制剂或其它Raf抑制剂已经进入了临床试验，例如GSK-2118436、RAF-265、维罗非尼(Zelboraf,PLX-4032)、PLX3603和XL-281。MEK的小分子抑制剂的实例包括但不限于曲美替尼其它MEK抑制剂包括ARRY-886(AZD6244)；
29)细胞周期信号传导抑制剂，包括周期蛋白依赖性激酶(CDK)的抑制剂也与本发明化合物联合用于上述的组合物和方法中。周期蛋白依赖性激酶的实例包括CDK2、CDK4和CDK6，并且周期蛋白依赖性激酶的抑制剂描述于例如，Rosania G.R.等,Exp.Opin.Ther.Patents(2000)10 215-230中；
30)磷脂酰肌醇-3-0H激酶家族成员的抑制剂(包括Pl3-激酶、ATM、DNA-PK和Ku的阻断剂)还与本发明联合使用；
31)平滑受体(SMO)的拮抗剂还可与本发明联合使用。平滑受体的拮抗剂的实例包括但不限于维莫德吉
32)蛋白翻译的抑制剂还可与本发明联合使用。蛋白翻译的抑制剂的实例包括但不限于高三尖杉酯碱(omacetaxine mepesuccinate) 和
33)具有其它作用机制的抗癌剂包括米替福新(Impavido和Miltex)、马索罗酚、米托胍腙、阿利维A酸、米托坦、三氧化二砷、塞来昔布和阿那格雷。
本文公开的化合物还可连同止吐药一起使用以治疗可能由于单独使用或与放射疗法一同使用本文公开的化合物所导致的恶心或呕吐，包括急性、慢性、晚期和预期呕吐。为了预防或治疗呕吐，如本文公开的化合物可连同止吐药一起使用，特别是神经激肽-1受体拮抗剂、5HT3受体拮抗剂(诸如昂丹司琼、格拉司琼、托烷司琼和zatisetron)、GABAB受体激动剂(诸如巴氯芬)、皮质类固醇(诸如Decadron(地塞米松)、Kenalog、Aristocort、Nasalide、Preferid、Benecorten或其它药物诸如美国专利No.2,789,118、2,990,401、3,048,581、3,126,375、3,929,768、3,996,359、3,928,326和3,749,712中公开的那些、抗多巴胺类药物(诸如吩噻嗪)(例如丙氯拉嗪、氟奋乃静、硫利达嗪和美索达嗪)胃复安或屈大麻酚。在另一个实施方案中，公开了与选自神经激肽-1受体拮抗剂、5HT3受体拮抗剂和皮质类固醇的抗呕吐剂一起的联合疗法以用于治疗或预防可由使用本发明化合物导致的呕吐。
如本文公开的化合物还可与用于治疗贫血的药剂一起施用。此类贫血制粒剂是例如一种连续的红细胞生成受体活化剂(诸如阿法依泊汀)。
如本文公开的化合物还可与用于治疗嗜中性白血球减少症的药剂一起施用。此类嗜中性白血球减少症治疗剂是例如调节嗜中性白血球的生产和功能的造血生长因子，诸如人粒细胞集落刺激因子(G-CSF)。G-CSF的实例包括非格司亭。
如本文公开的化合物还可与siRNA治疗剂联合用于治疗或预防癌症。
如本文公开的化合物还可与以下治疗剂联合用于治疗癌症：阿巴瑞克(Plenaxis)；阿地白介素阿地白介素阿仑珠单抗(Alemtuzumabb)阿地白介素别嘌呤醇六甲蜜胺氨磷汀阿那曲唑三氧化二砷天冬酰胺酶阿西替尼阿扎胞苷北伐单抗蓓萨罗丁胶囊蓓萨罗丁凝胶比卡鲁胺博来霉素硼替佐米静脉内用白消安口服用白消安卡普睾酮卡培他滨卡铂卡莫司汀卡莫司汀具有Polifeprosan 20植入物的卡莫司汀(Gliadel)；塞来昔布西妥昔单抗苯丁酸氮芥顺铂克拉屈滨克罗拉滨环磷酰胺 环磷酰胺(Cytoxan)；环磷酰胺(Cytoxan)；阿糖胞苷阿糖胞苷脂质体达卡巴嗪更生霉素、放线菌素D阿法达贝泊汀达沙替尼柔红霉素脂质体柔红霉素，道诺霉素柔红霉素，道诺霉素地尼白介素右雷佐生多西他赛阿霉素(Adriamycin)；阿霉素阿霉素(Adriamycin PFS)；阿霉素脂质体阿霉素脂质体丙酸屈他雄酮丙酸屈他雄酮(Masterone)；Elliott's B溶液(Elliott's B)；表柔比星阿法依泊汀埃罗替尼雌莫司汀磷酸依托泊甙依托泊甙，VP-16依西美坦非格司亭氟尿苷(动脉内)氟达拉滨氟尿嘧啶，5-FU氟他胺氟维司群吉非替尼吉西他滨吉妥珠单抗奥佐米星乙酸戈舍瑞林(Zoladex)；乙酸戈舍瑞林醋酸组氨瑞林(Histrelin)；羟基脲替坦异贝莫单抗伊达比星异环磷酰胺甲磺酸伊马替尼干扰素α2a 干扰素α-2b(Intron)；伊匹单抗伊立替康拉帕替尼来那度胺来曲唑甲酰四氢叶酸醋酸亮丙瑞林左旋咪唑罗氮芥，CCNUmeclorethamine，氮芥醋酸甲地孕酮美法仑,L-PAM巯嘌呤，6-MP美司钠美司钠(Mesnex)；甲氨蝶呤甲氧沙林丝裂霉素C米托坦米托蒽醌苯丙酸诺龙奈拉滨诺菲图膜单抗奥普瑞白介素奥沙利铂紫杉醇紫杉醇紫杉醇蛋白结合的粒子帕利夫明帕尼单抗帕米膦酸二钠帕唑帕尼培加酶(Adagen(Pegademase Bovine))；培门冬酶乙二醇化非格司亭培美曲塞二钠喷司他丁帕妥珠单抗2C4)，哌泊溴烷普卡霉素，光神霉素卟吩姆钠丙卡巴肼奎纳克林雷帕霉素(Sirolimus,)，拉布立酶利妥昔单抗鲁比替康(Orathecin)，鲁索替尼沙格司亭沙格司亭索拉非尼链佐星马来酸舒尼替尼滑石他莫昔芬替莫唑胺替西罗莫司替尼泊苷，VM-26睾内酯硫鸟嘌呤，6-TG噻替哌拓扑替康托瑞米芬托西莫单抗托西莫单抗/I-131托西莫单抗曲妥珠单抗维甲酸，ATRA乌拉莫司汀(Uracil Mustard)；戊柔比星凡德他尼维罗非尼长春花碱长春新碱长春瑞滨伏立诺他唑来膦酸尼罗替尼和达沙替尼ARRY-886(Mek抑制剂，AZD6244)、SF-1126(PI3K抑制剂)、BEZ-235(PI3K抑制剂)、XL-147(PI3K抑制剂)、PTK787/ZK222584、克里唑蒂尼和维罗非尼
在任何情况下，多种治疗剂(其中至少一种是本文所公开的化合物)可以任何顺序或甚至同时施用。如果同时，多种治疗剂可以以单一、统一的形式提供，或以多种形式(仅通过举例的方式，既可以作为单一丸剂或作为两种独立的丸剂)提供。治疗剂之一可以多剂量给出，或者两者可以作为多剂量给出。如果不同时，多剂量之间的时间安排可以是时间范围从几分钟至四周的任何持续时间。
因此，在另一方面，某些实施方案提供了用于治疗需要这种治疗的人类或动物受试者体内与癌性相关的病症和症状的方法，所述方法包括向所述受试者施用与至少一种用于治疗病症的本领域已知的另外药剂组合的可有效减少或预防受试者体内所述病症的剂量的本文所公开的化合物。在相关的方面，某些实施方案提供了包含与一种或多种用于治疗与癌症相关的病症和症状的另外试剂组合的至少一种本文所公开的化合物的组合物。
本文公开的化合物、组合物可用于治疗所述疾病。在某些实施方案中，所述疾病是失调细胞增殖的一种，包括癌症。所述癌症可以是激素依赖性或激素耐受性的，诸如在乳腺癌的情况下。在某些实施方案中，所述癌症是实体瘤。在其它实施方案中，所述癌症为淋巴瘤或白血病。在某些实施方案中，所述癌症是和本文公开的或本领域已知的癌症的药物耐受性表型。还可使用本文公开的组合物和方法治疗肿瘤侵袭、肿瘤生长、肿瘤转移和血管发生。还可使用本文公开的组合物和方法治疗癌前期瘤。
由本文公开的方法治疗的癌症包括结肠癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌和前列腺癌；口腔癌和咽癌(唇癌、舌癌、嘴癌、喉癌、咽癌)、食道癌、胃癌、小肠癌、大肠癌、结肠癌、直肠癌、肝癌和胆道癌；胰腺癌、骨癌、结缔组织癌、皮肤癌、宫颈癌、子宫癌、子宫内膜体癌、睾丸癌、膀胱癌、肾癌和其它泌尿组织癌，包括肾细胞癌(RCC)；眼癌、脑癌、脊髓癌及中枢和外周神经系统其它组分的癌症，以及相关结构的癌症诸如脑膜癌；及甲状腺癌和其它内分泌腺癌。术语“癌症”还涵盖了不必然形成实体肿瘤的癌症，包括霍奇金氏病、非霍奇金氏淋巴瘤、多发性骨髓瘤和血液系统恶性肿瘤包括白血病(慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、急性淋巴细胞性白血病(ALL))和淋巴瘤(包括淋巴细胞性、粒细胞性单核细胞性)。可使用本发明的化合物和方法治疗的另外类型的癌症包括但不限于腺癌、血管肉瘤、星形细胞瘤、听神经瘤、间变性星形细胞瘤、基底细胞癌、胚神经胶质瘤、软骨肉瘤、绒毛膜癌、脊索癌、颅咽管瘤、皮肤黑色素瘤、囊腺癌、内皮肉瘤、胚胎性癌、室管膜瘤、尤因氏瘤、上皮癌、纤维肉瘤、胃癌、泌尿生殖道癌、多形性胶质母细胞瘤、头颈癌、血管母细胞瘤、肝细胞癌、肝细胞瘤、卡波济氏肉瘤、大细胞癌、平滑肌肉瘤、白血病、脂肪肉瘤、淋巴系统癌、淋巴瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、甲状腺髓样癌、成神经管细胞瘤、脑膜瘤间皮瘤、骨髓瘤、粘液肉瘤神经母细胞瘤、神经纤维肉瘤、少突胶质细胞瘤、骨原性肉瘤、上皮性卵巢癌、乳头状癌、乳头状腺癌、副神经节瘤、甲状旁腺肿瘤、嗜铬细胞瘤、松果体瘤、浆细胞瘤、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、皮脂腺癌、精原细胞瘤、皮肤癌、黑素瘤、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、鳞状细胞癌、汗腺瘤滑膜瘤、甲状腺癌、葡萄膜黑色素瘤和肾母细胞瘤。
在某些实施方案中，本文公开的组合物和方法用于预防或减少肿瘤侵袭和肿瘤转移。
在某些实施方案中，本文公开的组合物和方法用于预防或减少血管发生及与血管发生相关的病症。
除了用于治疗人之外，本文公开的某些化合物和制剂也可用于兽用治疗伴侣动物，外来动物和农场动物，包括哺乳动物，啮齿动物等。更优选的动物包括马、狗和猫。
缩写表
CHCl3＝氯仿；i-PrOH＝异丙醇；H2O＝水；DCM＝二氯甲烷；Na2SO4＝硫酸钠；MgSO4＝硫酸镁；EtOAc＝乙酸乙酯；EtOH＝乙醇；Et2O＝二乙醚；THF＝四氢呋喃；NMP＝N-甲基-2-吡咯烷酮；NaOH＝氢氧化钠；MeOH甲醇；CDCl3＝氘代氯仿；HCl＝盐酸；MeCN＝乙腈；Cs2CO3＝碳酸铯；DMF＝N,N-二甲基甲酰胺；CD3OD＝氘代甲醇；DMSO-d6＝氘代二甲亚砜；DMSO＝二甲亚砜；TFA＝三氟乙酸；AcOH＝乙酸；HBr＝氢溴酸；HCOOH＝甲酸；K2CO3＝碳酸钾；DBU＝1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯；NaHCO3＝碳酸氢钠；KCN＝氰化钾；TEA＝Et3N＝三乙胺；DMAP＝4-二甲基氨基吡啶；NH2OH.HCl＝羟基氯化铵；DIEA＝N,N-二异丙基乙胺；LiOH＝氢氧化；NH4HCO3＝碳酸氢氨；NH4OH＝氢氧化铵；K3PO4＝磷酸钾；NaOtBu＝叔丁醇钠；CuBr2＝溴化铜；CuCl2＝氯化铜；CuCN(LiCl)2＝二氯化锂氰化亚铜复合物；EDC.HCl＝1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐；HOBT＝1-羟基苯丙三唑；PyBop＝(苯丙三唑-1-基氧基)三吡咯烷基磷鎓六氟磷酸盐；LiCl＝氯化锂；NaI＝碘化钠；NaBr＝溴化钠；N2＝氮气；Ar＝氩气；MnO2＝二氧化锰；HATU＝2-(1H-7-氮杂苯丙三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐盐酸甜菜碱；BH3-THF＝硼烷四氢呋喃复合物溶液；POCl3＝三氯氧磷；Ac2O＝乙酸酐；NH2NH2.H2O＝肼水合物；NaBH4＝硼氢化钠；NaBH3CN＝氰基硼氢化钠；n-BuLi＝正丁基锂；CH3I＝碘甲烷；CS2＝二硫化碳；AIBN＝偶氮二异丁腈；KF＝氟化钾；Bu3SnH＝三丁基氢化锡；RuPhos＝2-二环己基膦基-2′,6′-二异丙氧基联苯基；XPhos＝2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯基；和Pd2(dba)3＝三(二亚苄基丙酮)二钯(0)；Pd(Ph3)4＝四(三苯基膦)钯(0)；NCS＝N-氯琥珀酰亚胺；DEAD＝偶氮二甲酸二乙酯；OsO4＝四氧化锇；DIBAL-H＝二异丁基氢化铝；t-BuOH＝叔丁醇；Py＝吡啶；NaOMe＝甲醇钠；制备-HPLC＝制制高效液相色谱。
制备化合物的一般方法
可使用以下方案来实施本发明。可包括另外的结构基团，包括但不限于在本发明其它地方所定义且并未显示在方案中描述的化合物中的那些基团，从而得到本文公开的各种化合物，或中间体化合物，所述中间体化合物之后可使用本领域已知的技术做进一步操作从而转化为本发明的化合物。例如，在某些实施方案中，方案中描述的结构中的A、B、D和E环可如本文所述被各种基团所取代。
方案1：
一种制备本发明化合物的途径描述于方案1中。2-氯-2-乙醛酸乙酯可与羟基脒缩合，并且在回流吡啶中环化以形成1,2,4-噁二唑。所得酯可用肼水合物在回流乙醇中处理，得到相应的酰肼。这可继而与取代的脒在回流溶剂诸如THF中缩合得到中间体，所述中间体在溶剂转换为乙烷-1,2-二醇和回流反应物数小时后，可制备所需的1,2,4-三唑。可替代地，酰肼可与盐酸脒盐在诸如氢氧化钠的碱的存在下于诸如二甲苯的溶剂中混合，并且将混合物在170℃下搅拌36小时，直接得到1,2,4-三唑。用适当取代的苄基卤化物、或杂环甲基卤化物、或等量的合成子对三唑进行烷基化，产生了区域异构体的混合物。这种转化可以使用诸如Cs2CO3或K2CO3的试剂在如DMF或DMSO的极性溶剂中，或K2CO3在于THF中的NaI的存在下实现。这些转化可在室温下完成，尽管对于某些材料可能有必要使用升高的温度和/或微波辐射来驱动反应完成。可在该阶段或之后以合成顺序通过色谱法诸如柱色谱或HPLC，分离区域异构体，得到本发明的化合物。
以相关的方式，其它杂环羧酸可被转化为相应的酰肼，例如如方案2所描述通过与Boc酰肼偶联，使用偶联剂诸如HATU在如K2CO3的碱的存在下于如DCM的溶剂中。此后，Boc基团可使用诸如TFA的酸于诸如DCM的溶剂中去除。可将所得酰肼如上所述与取代的脒偶联得到相应的1,2,4-三唑，和如方案1所述烷基化得到所需的本发明化合物。可对这些化合物如此后所述进行进一步合成性操作。
方案2：
可用多种亲核试剂(诸如伯胺和仲胺)替代带有2-卤代吡啶(诸如2-氯吡啶)的本发明的化合物或带有类似反应性卤素取代基的杂环(例如2-氯嘧啶或2-氯噻唑)[方案3]。例如，通过在120℃下回流过量的胺过夜，使用诸如DMSO的溶剂(如果需要)。
方案3：
可替代地，这些杂环卤化物或芳族卤化物可使用本领域技术人员已知的方法使用钯催化与胺交叉耦联[方案4]。例如，芳族溴化物可使用包括二环己基(2’,6’-二异丙氧基-[1,1’-联苯基]-2-基)膦和氯-(2-二环己基膦基-2’,6’-二异丙氧基-1,1’-联苯基)[2-(2’-氨基-1,1’-联苯基)]钯(II)的催化剂系统在诸如NaOtBu的碱的存在下于THF中在65℃下偶联2小时。可替代地，催化剂系统包括在诸如Cs2CO3的碱的存在下的X-Phos、Pd2(dba)3和N’,N’-二甲基乙烷-1,2-二胺，并且可用于诸如二噁烷的溶剂中的转化。所述反应由微波辐射在120℃下进行1小时。此外，可使用包括X-Phos和Pd2(dba)3的催化系统在诸如Cs2CO3的碱存在下于诸如甲苯的溶剂中通过在140℃下加热18小时进行该转化。
方案4：
此外，可使用钯催化，采用本领域技术人员已知的方法，使得这些杂环卤化物或芳族卤化物与锡烷或硼酸盐交叉偶联[方案5]。例如，可使用包括四(三苯基膦)钯(0)的催化剂系统在诸如K2CO3的碱的存在下于诸如二噁烷的溶剂中，使得芳族溴化物与烯基锡烷偶联，进而在110℃下进行热反应12个小时。
方案5：
可使用本领域技术人员已知的合成转化来进一步操作本发明的化合物，得到在本发明的范围内也可转化的替代化合物。例如，如方案6所述，可使用本领域技术人员已知的合成转化使得带有经保护的胺的化合物去保护，例如可使用于AcOH/H2O中的HBr在约40℃的温度下去除Cbz-保护基团。所得伯胺或仲胺可经历还原性胺化反应，得到更高级取代的胺，例如通过使所述胺与醛在诸如NaBH3(CN)的还原剂的存在下于含酒精的溶剂中反应。
方案6：
可替代地，可如方案7所述，通过使得含有伯胺或仲胺的本发明化合物与羧酸在偶联剂(如EDCI或HATU，羧酸氯化物或磺酰氯)的存在下，在诸如三乙胺的碱的存在下在例如DCM的适合溶剂中，反应来对其进行进一步操作。
方案7：
另一种制备本发明的化合物的途径描述于方案8中。从带有羧酸酯的本发明化合物开始，这些化合物可被容易地转化为酰胺。例如，可将所述酯的混合物与所需胺在1,2,4-三唑和DBU的存在下反应，并将其加热至70-100℃过夜。
方案8：
可通过将带有苯酚部分的本发明的化合物与各种烷基化试剂(诸如烷基-、苄基-或烯丙基-卤化物)在诸如K2CO3或CsCO3的碱的存在下于如DMF的适合溶剂中，反应来对其进行进一步操作，如果有需要可偶尔加热反应物[方案9a]。此外，如果此类转化可用带有2-羟基吡啶的本发明化合物进行，可获得N-烷基化的产物以及O-烷基化的产物。另外一种官能化带有苯酚部分的本发明的化合物的方式描述于方案9b中，并且包括使适合的醇在偶氮二甲酸酯试剂(如偶氮二甲酸二乙酯(DEAD))和膦(例如Ph3P)的存在下根据Mistunobu等(Synthesis1981,1-28)描述的方法或者本领域技术人员已知的其变型进行反应。
方案9：
方案9a
方案9b
另一种制备本发明的化合物的途径描述于方案10中。可通过氧化转化对带有烯基的化合物进行进一步的操作。例如，可通过采用本领域技术人员已知的方法使它们经历二羟基化，所述方法包括使用催化量的OsO4在N-甲基吗啉-氧化物的存在下于适合的溶剂诸如叔丁醇中。可替代地，可通过适合的氧化剂(例如3-氯-苯并过氧酸)将双键转化为相应的环氧化物，并且所述环氧化物种类继而可通过与适合的亲核试剂(诸如胺)反应被进一步官能化[方案10]。
方案10：
此外，可通过本领域技术人员已知的方法对本发明中描述的带有未取代的苯胺基团的化合物进行操作，并将其转化为带有磺酰胺部分的化合物，如方案11所述。例如，用亚硝酸钠在适合的酸化剂(诸如乙酸和盐酸)的存在下处理未取代的苯胺，然后用二氧化硫在适合的无机盐(诸如CuCl2)的存在下进行处理，导致相应的磺酰氯的形成。然后可将后者通过与胺在诸如吡啶的碱的存在下于例如DCM的适合溶剂中反应，进一步转化为磺酰胺。
方案11：
制备本发明化合物的另一途径描述于方案12中，其中在1,3,4-噁二唑中可使用本领域技术人员已知的合成程序制备。从适合的三唑羧酸酯开始，这可被烷基化，得到所需的经取代的苄基三唑或异源甲基三唑。该合成顺序可得到区域异构体，可使用色谱技术在沿合成顺序的各个点分离区域异构体。继而，使所得酯产物与肼水合物在含酒精的溶剂中反应，得到相应的酰肼。可使用诸如三氯氧磷的试剂，在升高的温度下，使这种化合物与适当取代的苯甲酸或杂环酸偶联，以合成本发明所需的1,3,4-噁二唑。如上所述，可使用上文和下文所述的方案将这些化合物转化为本发明中描述的其它化合物。
方案12：
另一种制备本发明的化合物的途径描述于方案13中，以得到异构噁二唑。将经取代的三唑酯转化为相应的伯胺，例如通过在升高的温度下使用甲醇氨溶液。这些酰胺被适合的官能化烷基卤化物烷基化，例如使用诸如Cs2CO3或K2CO3的碱于诸如DMF或THF的溶剂中，得到异构N-取代的三唑，所述异构N-取代的三唑可使用色谱技术在二氧化硅上分离。然后可例如通过使用于诸如DCM的溶剂中的三氟乙酸酐和三乙胺或者使用本领域技术人员已知的其它方法，将伯胺脱水为相应的腈。然后，如果需要，可使用上文和下文描述的方法，对分子的周围进行虚构化(Fictionalization)。然后可将所述腈通过在叔胺碱的存在下于醇溶剂中在升高的温度下用盐酸羟胺处理转化为羟基脒。与羧酸偶联，在如DCM的溶剂中使用诸如羰基二咪唑的偶联剂导致环化前体，所述环化前体可在升高的温度下被脱水为本发明的化合物(诸如在135℃下于如DMF的溶剂中加热)。
方案13：
本发明所述的含有噻唑环的化合物可通过本领域技术人员根据如方案14中所述合成途径的合成途径来制备。可通过与在诸如EtOH的溶剂中回流加热的氨基-2-硫代硫代乙酸酯反应，将适合的α-溴苯乙酮转化为噻唑2-羧酸酯。然后可通过在肼水合物的存在下于适合的溶剂(诸如MeOH)中搅拌使噻唑2-羧酸酯转化为相应的酰肼。与适合的脒反应，然后热环化(例如在诸如乙二醇的高沸溶剂中)可用于获得含噻唑的三环中间体。后者可继而如方案1之前所述被烷基化，并且可如方案3至11所述对取代基A进行进一步地操作。
方案14：
另外地，可由本领域技术人员根据如方案15所描述的合成途径制备本文所述的含有噁唑环的化合物。可用2-氯-2-氧代-乙酸酯在诸如三乙胺的碱的存在下于诸如包括DCM、NMP、MeCN的溶剂中，将适合的α-氨基苯乙酮酰基化。然后可通过在诸如POCl3的缩合剂的存在下加热，将所得α-酮酰胺产物环化为相应的噁唑-2-羧酸酯，并且可继而将所得产物通过在肼水合物的存在下于诸如MeOH或EtOH的溶剂中搅拌而转化为甲酰肼。以与方案14中前述的合成途径类似的方式，与适合的脒反应，然后于诸如乙二醇或THF的溶剂中缩合，得到所需的含噁唑的三环中间体。后者可继而如方案1之前所述被烷基化，并且可如方案3至11所述对取代基A进行进一步地操作。
方案15：
本发明所述的含有异噁唑环的化合物可通过诸如方案16中描述的合成途径以区域特异性方式制备。在一种情况下(方案16a)，可通过在升高的温度下于相应的氯-肟中通过与诸如MeOH的溶剂中的羟基胺缩合，然后用适合的氯化剂(例如于诸如DMF的溶剂中的N-氯琥珀酰亚胺)处理，使得适合的苯甲醛转化。在适合的碱(例如，三乙胺)的存在下，于诸如甲苯的溶剂中，与甲基丙烯酸酯的热环加成得到异噁唑-5-甲酸酯中间体。与方案14和15所述的那些官能团操作类似的官能基团操可用于将后者中间体转化为本文所述的完全官能化的异噁唑衍生物，并且取代基A可如方案3至11所述被进一步操作。以类似的方式，可通过适合的苯乙酮与草酸盐在强碱(诸如于MeOH中的NaOMe)的存在下的缩合，然后通过在羟胺的存在下环化衍生的二酮酯，来制备异噁唑-3-羧酸酯中间体[方案16b]。然后可采用方案14和15中之前所述的官能基团操作，以获得完全官能化的异构异噁唑中间体，取代基A可如方案3至11所述被进一步操作。
方案16:
方案16a
方案16b
本发明可通过以下实施例得到进一步说明，所述实施例可使得我的方法在本领域中得以知晓和/或如下所示。另外地，这些化合物可商购获得。
中间体A
3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-甲酸乙酯
步骤1
向(E)-N’-羟基-4-(三氟甲氧基)苯甲脒(3.0g,13.6mmol)和吡啶(1.6g,20.4mmol)于CHCl3(20mL)中的溶液，于0℃下缓慢添加2-氯-2-乙醛酸乙酯(2.2g,16.4mmol)。将所述混合物回流搅拌3小时，然后浓缩，得到粗产物，将其通过硅胶柱色谱纯化(石油醚：EtOAc＝10：1)，得到呈白色固体的3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-甲酸乙酯(4.5g,82％)。MS(ES+)C12H9F3N2O4理论值：302,实测值：303[M+H]+。
中间体B
5-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑
步骤1
3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-甲酰肼：向3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-甲酸乙酯(13.6g,45.0mmol)于EtOH(200mL)中的溶液，添加NH2NH2.H2O(80％,14mL,225mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将所需的化合物从反应混合物中沉淀、过滤并用EtOH(50mL)洗涤，得到呈浅黄色固体的3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-甲酰肼(9.7g,75％)。MS(ES+)C10H7F3N4O3理论值：288,实测值：289[M+H]+。
步骤2
5-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑：向3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-甲酰肼(9.7g,33.7mmol)和乙脒盐酸盐(4.8g,50.5mmol)于无水THF(300mL)中的溶液，在室温下添加NaOH(2.0g,50.5mmol)。将混合物回流过夜。将溶液冷却，浓缩并添加乙烷-1,2-二醇(100mL)。将所得混合物于180℃下加热3小时，冷却至室温，用H2O(800mL)稀释，并用EtOAc萃取(3×400mL)。将合并的有机层用H2O(300mL)和盐水(100mL)洗涤、经Na2SO4干燥、过滤、并减压浓缩，得到粗固体产物，将所述粗固体产物用EtOAc(150mL)处理。将所得混悬液在室温下搅拌15分钟，然后过滤，得到4.8g纯的所需化合物。将剩余的滤液浓缩，并通过硅胶柱色谱纯化(石油醚：EtOAc＝1：1)，得到1.4g呈白色固体的另一批次的5-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-总共6.2g，产率59％。MS(ES+)C12H8F3N5O2理论值：311,实测值：312[M+H]+。
本发明可通过以下实施例得到进一步说明，所述实施例可使得我的方法在本领域中得以知晓和/或如下所示。另外地，这些化合物可商购获得。
实施例1
4-(4-((5-甲基-3-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-鎓三氟乙酸酯
步骤1
5-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑：在室温下，向N’-羟基-4-(三氟甲氧基)苯甲脒(1.3g,5.1mmol)和5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酸(650mg,5.1mmol)于DMF(15mL)中的溶液添加EDC.HCl(980mg,5.1mmol)和HOBT(690mg,5.1mmol)。将所述混合物在室温下搅拌1小时，然后加热至140℃3小时。将所得混合物冷却、用H2O(20mL)稀释并用EtOAc萃取(4×40mL)。将合并的有机层用H2O(10mL)和盐水(10mL)洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩，并通过Combiflash反向色谱将残余物纯化(50％～60％MeCN/含0.01％三氟乙酸的H2O)，得到呈白色固体的5-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑(590mg,37％)。MS(ES+)C12H8F3N5O2理论值：311,实测值：312[M+H]+。
步骤2
4-(4-((5-甲基-3-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸苄基酯：在室温下，向5-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑(311mg,1.0mmol)和4-(4-(氯甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸苄基酯(690mg,2.0mmol)于DMF(15mL)中的溶液，添加Cs2CO3(820mg,2.5mmol)。将所述混合物在室温下搅拌过夜，然后用H2O(50mL)稀释，并用EtOAc萃取(3×50mL)。将合并的有机层用H2O(20mL)和盐水(20mL)洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩，并且通过硅胶柱色谱纯化残余物(石油醚：EtOAc＝1：2)，得到呈黄色油状的4-(4-((5-甲基-3-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸苄酯(350mg,56％)和呈白色固体的4-(4-((3-甲基-5-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸苄酯(50mg,8％)。MS(ES+)C30H27F3N8O4理论值：620,实测值：621[M+H]+。
步骤3
4-(4-((5-甲基-3-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-鎓三氟乙酸酯：在室温下，向4-(4-((5-甲基-3-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸苄酯(200mg,0.30mmol)于AcOH(1mL)中的溶液，添加HBr(2mL,48％in H2O)。将所述混合物在40℃下搅拌1小时，然后减压浓缩，得到粗产物，通过制备-HPLC纯化粗产物(流动相：A＝0.01％TFA/H2O,B＝MeCN；梯度：B＝60％-95％，18分钟；柱：XBridge C18,5um,30mm x 150mm)，得到呈白色固体的4-(4-((5-甲基-3-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-鎓2,2,2-三氟乙酸酯(130mg,84％)。MS(ES+)C22H21F3N8O2理论值：486,实测值：487[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.98(s,2H),8.22(d,J＝8.5Hz,2H),8.15(d,J＝5.0Hz,1H),7.61(d,J＝8.5Hz,2H),6.87(s,1H),6.57(d,J＝5.0Hz,1H),5.54(s,2H),3.73–3.71(m,4H),3.22–3.19(m,4H),2.59(s,3H)。
实施例2
5-(5-甲基-1-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑
步骤1
5-(5-甲基-1-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑：将4-(4-((5-甲基-3-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-鎓三氟乙酸酯(100mg,0.2mmol)、甲醛(0.5mL,6.0mmol，于H2O中的38％)和多聚甲醛(100mg,3.3mmol)于EtOH(1mL)中的混合物在室温下搅拌，然后用NaBH3CN(63mg,1.0mmol)一次性处理。将所述混合物在室温下搅拌3小时，然后减压浓缩，得到粗产物，将所述粗产物通过制备-HPLC纯化(流动相：A＝10mMNH4HCO3/H2O,B＝MeCN；梯度：B＝60％-95％，18分钟；柱：XBridgeC18,5um,30mm x 150mm)，得到呈白色固体的5-(5-甲基-1-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑(45mg,45％)。MS(ES+)C23H23F3N8O2理论值：500,实测值：501[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.22(d,J＝8.3Hz,2H),8.08(d,J＝5.3Hz,1H),7.60(d,J＝8.2Hz,2H),6.77(s,1H),6.42(d,J＝5.3Hz,1H),5.50(s,2H),3.50-3.48(m,4H),2.58(s,3H),2.41–2.32(m,4H),2.20(s,3H)。
实施例3
1-甲基-4-(4-((5-甲基-3-(5-苯基呋喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)吡啶-2-基)哌嗪
步骤1
2-(5-苯基呋喃-2-羰基)肼甲酸叔丁酯：向5-苯基呋喃-2-羧酸(200mg,1.06mmol)、肼甲酸叔丁酯(140mg,1.06mmol)和K2CO3(440mg,3.19mmol)于DCM(20mL)中的搅拌混悬液，添加HATU(404mg,1.06mmol)。将所述混合物在室温下搅拌3小时，然后过滤，得到呈白色固体的粗2-(5-苯基呋喃-2-羰基)肼甲酸叔丁酯(300mg,93％)，其可直接用于下一个步骤而不经过进一步纯化。MS(ES+)C16H18N2O4理论值：302,实测值：247[M+H-56]+。
步骤2
5-苯基呋喃-2-甲酰肼：向2-(5-苯基呋喃-2-羰基)肼甲酸叔丁酯(300mg,1mmol)于DCM(10mL)中的溶液，滴加TFA(4.85g,50mmol)。将所述混合物在室温下搅拌过夜，然后减压浓缩并通过硅胶柱色谱纯化(EtOAc:石油醚：TEA＝50：50：1)，得到呈浅黄色固体的5-苯基呋喃-2-甲酰肼(150mg,74％)。MS(ES+)C11H10N2O2理论值：202,实测值：203[M+H]+。
步骤3
5-甲基-3-(5-苯基呋喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑：向5-苯基呋喃-2-甲酰肼(100mg,0.5mmol)和盐酸乙脒(141mg,1.49mmol)于THF(20mL)中的混悬液，添加NaOH(59mg,1.49mmol)。将混合物回流过夜、冷却，然后用H2O(30ml处理并用EtOAc萃取(3x 20mL)。将合并的有机层用H2O(1x 10mL)和盐水(1x 10mL)洗涤、经Na2SO4干燥、过滤、减压浓缩并通过硅胶柱色谱纯化(EtAc：石油醚＝1：1)，得到呈白色固体的5-甲基-3-(5-苯基呋喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑(15mg,13％)。MS(ES+)C13H11N3O理论值：225,实测值：226[M+H]+。
步骤4
2-氯-4-((5-甲基-3-(5-苯基呋喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)吡啶和2-氯-4-((3-甲基-5-(5-苯基呋喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)吡啶：向5-甲基-3-(5-苯基呋喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑(15mg,0.07mmol)和2-氯-4-(氯甲基)吡啶(13mg,0.08mmol)于DMF(5mL)中的溶液，添加Cs2CO3(33mg,0.1mmol)。将所述混合物在室温下搅拌过夜，然后用H2O(30mL)处理，并用EtOAc萃取(3x 30mL)。将合并的有机层用H2O(1x 10mL)和盐水(1x 10mL)洗涤、经Na2SO4干燥、过滤、并减压浓缩以得到粗产物，将粗产物通过硅胶柱色谱纯化(EtOAc：石油醚＝100：20)，得到呈黄色固体的2-氯-4-((5-甲基-3-(5-苯基呋喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)吡啶和2-氯-4-((3-甲基-5-(5-苯基呋喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)吡啶的混合物(10mg,42％)。MS(ES+)C19H15ClN4O理论值：350,实测值：351[M+H]+。
步骤5
1-甲基-4-(4-((5-甲基-3-(5-苯基呋喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)吡啶-2-基)哌嗪：将2-氯-4-((5-甲基-3-(5-苯基呋喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)吡啶和2-氯-4-((3-甲基-5-(5-苯基呋喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)吡啶(100mg,0.3mmol)的混合物用于DIEA(10ml)中的1-甲基哌嗪(280mg,3mmol)处理，并回流过夜。将混合物冷却、浓缩、用H2O(30mL)处理并用EtOAc萃取(3x 30mL)。将合并的有机层用H2O(1x 10mL)和盐水(1x 10mL)洗涤、经Na2SO4干燥、过滤和浓缩，得到粗产物，所述粗产物经制备-HPLC纯化(流动相：A＝0.1％NH4OH/H2O,B＝MeCN；梯度：B＝60％-95％，18分钟；柱：XBridge(C18,5um,30mm x 150mm)，得到呈黄色固体的1-甲基-4-(4-((5-甲基-3-(5-苯基呋喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)吡啶-2-基)哌嗪(66mg,53％)和呈黄色固体的1-甲基-4-(4-((3-甲基-5-(5-苯基呋喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)吡啶-2-基)哌嗪(42mg,34％)。
对于1-甲基-4-(4-((5-甲基-3-(5-苯基呋喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)吡啶-2-基)哌嗪：MS(ES+)C24H26N6O理论值：414,实测值：415[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.14(d,J＝5.1Hz,1H),7.89–7.72(m,2H),7.39(t,J＝7.8Hz,2H),7.28(td,J＝7.4,1.3Hz,1H),7.04(d,J＝3.5Hz,1H),6.76(d,J＝3.5Hz,1H),6.44–6.26(m,2H),5.26(s,2H),3.53(t,J＝5.0Hz,4H),2.48(t,J＝5.1Hz,4H),2.44(s,3H),2.32(s,3H)。
对于1-甲基-4-(4-((3-甲基-5-(5-苯基呋喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)吡啶-2-基)哌嗪：MS(ES+)C24H26N6O理论值：414,实测值：415[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.12(d,J＝5.1Hz,1H),7.63–7.55(m,2H),7.38(t,J＝7.6Hz,2H),7.30(dd,J＝14.4,6.9Hz,1H),7.11(d,J＝3.5Hz,1H),6.77(d,J＝3.6Hz,1H),6.51–6.40(m,2H),5.60(s,2H),3.46(t,J＝5.1Hz,4H),2.45(s,3H),2.43(t,J＝5.1Hz,4H),2.30(s,3H)。
实施例4
3-(1-苄基-3-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)吡啶-1-鎓三氟乙酸酯
步骤1
N'-苄基-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-甲酰肼：向3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-甲酸乙酯(中间体A)(1.0g,3.3mmol)和K2CO3(1.1g,13mmol)于THF(17mL)中的混悬液添加苄基肼二盐酸盐(780mg,5.0mmol)。将混合物加热至70℃3小时。将混合物冷却至室温，过滤(Celite)，并减压浓缩。通过Biotage(5％EtOAc/己烷-60％EtOAc)纯化粗油状物，以提供白色固体(500mg,40％):MS(ES+)C17H13F3N4O3理论值：378,实测值：379[M+H]+。
步骤2
3-(1-苄基-3-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)吡啶-1-鎓三氟乙酸酯：将N'-苄基-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-甲酰肼(40mg,0.11mmol)和尼古丁脒盐酸盐(33mg,0.21mmol)于2N NaOH乙醇溶液(1.1mL,0.21mmol)的混合物加热至65℃30分钟。将混合物冷却至室温并减压浓缩。将粗混合物溶于NMP(0.5mL)中，并加热至140℃2小时。将混合物冷却至室温，并在H2O(0.5mL)与EtOAc(0.5mL)之间分配。将水层用EtOAc(3x 0.5mL)萃取。将合并的有机层用H2O(3x 0.5mL)和盐水(0.5mL)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并减压浓缩。通过反相HPLC纯化粗油状物，以提供呈白色固体的TFA盐(1.8mg,3％)：1H NMR(600MHz,CDCl3)δppm 8.93(s,1H),8.79(d,J＝4.8Hz,1H),8.29(d,J＝8.1Hz,2H),8.08(d,J＝8.0Hz,1H),7.52(app.dd,J＝7.5Hz,5.5Hz,1H),7.37-7.30(m,5H),7.20(d,J＝7.3Hz,2H),5.62(s,2H)；MS(ES+)C23H15F3N6O2理论值：464，实测值：465[M+H]+。
实施例5
2-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-4-((5-甲基-3-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)吡啶-1-鎓三氟乙酸酯
步骤1
2-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-5-苯基-1,3,4-噁二唑：向5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-甲酰肼(400mg,1.96mmol)和盐酸乙脒(573mg,6.07mmol)于二甲苯(20mL)中的混合物，添加NaOH(243mg,6.07mmol)。将所述混合物在170℃下搅拌36小时，然后将反应物冷却至室温、用H2O(20mL)洗涤、用4:1CHCl3:i-PrOH(5x 50mL)萃取、用MgSO4干燥并浓缩。将粗产物在Biotage预填充硅胶柱(MeOH：DCM 2％至20％MeOH)上纯化，得到呈白色粉末的2-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-5-苯基-1,3,4-噁二唑(100mg,22％)。MS(ES+)C11H9N5O理论值：227实测值：228[M+H]+。
步骤2
2-(1-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-5-苯基-1,3,4-噁二唑：向2-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-5-苯基-1,3,4-噁二唑(1.00mg,0.44mmol)于DMF(3mL)Cs2CO3(430mg,1.32mmol)中的溶液，添加NaI(78mg,0.52mmol)和2-氯-4-(氯甲基)吡啶(78mg,0.48mmol)。使得反应物在室温下搅拌过夜，然后用H2O(10mL)稀释、用EtOAc(3x 10mL)萃取、用4：1CHCl3：i-PrOH(5x 10mL)萃取、经MgSO4干燥并浓缩。将粗产物在Biotage预填充硅胶柱(EtOAc：己烷12％至100％EtOAc)上纯化，得到呈灰白色粉末的2-(1-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-5-苯基-1,3,4-噁二唑(88mg,57％)。MS(ES+)C17H13ClN6O理论值：352实测值：353[M+H]+。
步骤3
2-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-4-((5-甲基-3-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)吡啶-1-鎓三氟乙酸酯：将2-(1-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-5-苯基-1,3,4-噁二唑(25mg,0.07mmol)、4,4-二甲基哌啶盐酸盐(104mg,0.7mmol)和DIEA(122μL,0.7mmol)于DMSO(0.5mL)中的混合物在120℃下搅拌过夜。将粗反应混合物通过制备-HPLC纯化(流动相：A＝H2O,B＝含0.1％TFA的MeCN；梯度：B＝20％-50％，12分钟；柱：Waters C18)，得到呈白色固体的2-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-4-((5-甲基-3-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)吡啶-1-鎓三氟乙酸酯(10.3mg,27％)。MS(ES+)C24H27N7O理论值：429,实测值：430[M+H]+；1H-NMR(500MHz,CD3OD)δppm 8.13(d,J＝7.5Hz,2H),7.88(d,J＝6.7Hz,1H),7.60(m,3H),7.33(s,1H),6.75(d,J＝6.9Hz,1H),5.62(s,2H),3.68(t,J＝5.0Hz,4H),2.63(s,3H),1.58(t,J＝5.0Hz,4H),1.06(s,6H)。
实施例6
1-甲基-4-(3-((5-甲基-3-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯基)哌嗪-1-鎓三氟乙酸酯
步骤1
1-(3-溴苄基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸乙酯：向5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸乙酯(1.0g,6.44mmol)和1-溴-3-(溴甲基)苯(1.77g,7.08mmol)于THF(32mL)中的溶液，添加K2CO3(1.78g,12.88mmol)。将所述混合物在50℃下搅拌18小时，然后将反应物真空过滤。减压去除溶剂，并将粗产物在Biotage预填充硅胶柱上纯化(EtOAc：己烷12％至100％EtOAc)，得到呈粘性油状物1-(3-溴苄基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸乙酯(1.25g,60％)。MS(ES+)C13H14BrN3O2理论值：323,325实测值：324,326[M+H]+(1:1)。
步骤2
1-(3-溴苄基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰肼：向1-(3-溴苄基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸乙酯(1.28g,3.92mmol)于MeOH(19mL)中的溶液，添加NH2NH2.H2O(784μL,7.84mmol)和TEA(2.47mL,17.6mmol)。使得反应物在室温下搅拌过夜。然后减压去除溶剂，并将原材料从甲苯(3x)快速离心，得到白色固体，所述白色固体可直接用于以下步骤而不经进一步纯化。MS(ES+)C11H12BrN5O理论值：309,311实测值：310,312[M+H]+(1:1)。
步骤3
2-(1-(3-溴苄基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,3,4-噁二唑：向1-(3-溴苄基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰肼(682mg,2.19mmol)溶解于POCl3(6mL)中的溶液，添加4-(三氟甲氧基)苯甲酸(453mg,2.19mmol)。将反应物加热至100℃2.5小时。减压去除溶剂，并将原材料溶于EtOAc中。然后将有机层用NaHCO3(3x 40mL)和盐水(1x 40mL)洗涤、经Na2SO4干燥、过滤、减压浓缩并在Biotage预填充硅胶柱(MeOH：DCM 2％至40％MeOH)上纯化，得到2-(1-(3-溴代苄基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,3,4-噁二唑(443mg,42％)。MS(ES+)C19H13BrF3N5O2理论值：479,481实测值：480,482[M+H]+(1:1)。
步骤4
1-甲基-4-(3-((5-甲基-3-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯基)哌嗪-1-鎓三氟乙酸酯：将2-(1-(3-溴苄基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,3,4-噁二唑(84mg,0.176mmol)、1-甲基哌嗪(28μL,0.26mmol)、NaOtBu(36.4mg,0.38mmol)、二环己基(2’,6’-二异丙氧基-[1,1’-联苯基]-2-基)膦(8.2mg,0.0176mmol)和氯-(2-二环己基膦基-2’,6’-二异丙氧基-1,1’-联苯基)[2-(2’-氨基-1,1’-联苯基)]钯(II)(13.6mg,0.0176mmol)于THF(1mL)中的混合物脱气(冷冻-抽气-解冻，在N2下)。将反应混合物在65℃下搅拌2小时，然后减压去除溶剂。将粗反应混合物溶解于DMSO中，并经制备-HPLC纯化(流动相：A＝H2O，B＝含0.1％TFA的MeCN；梯度：B＝20％-50％，12分钟；柱：Waters C18)，得到呈白色固体的1-甲基-4-(3-((5-甲基-3-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯基)哌嗪-1-鎓三氟乙酸酯(1mg,1.1％)。MS(ES+)C24H24F3N7O2理论值：499,实测值：500[M+H]+；1H-NMR(500MHz,CD3OD)δppm 8.26(d,J＝8.9Hz,2H),7.53(d,J＝8.9Hz,2H),7.32(t,J＝7.6Hz,1H),7.02-7.00(m,2H),6.88(d,J＝7.4Hz,1H),5.47(s,2H),3.89-3.79(m,2H),3.60-3.52(m,2H),3.35-3.33(m,4H),2.94(s,3H),2.57(s,3H)。
实施例7
1-甲基-4-(4-((5-甲基-3-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)吡啶-1-鎓-2-基)哌嗪-1-鎓三氟乙酸酯
步骤1
1-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸乙酯：向5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸乙酯(50mg,0.28mmol)和2-氯-4-(氯甲基)吡啶(50mg,0.31mmol)于DMF(2mL)中的溶液，添加K2CO3(116mg,0.84mmol)。将所述混合物在室温下搅拌过夜，然后用H2O(20mL)稀释、用EtOAc(3x 20mL)萃取、用4:1CHCl3:iPrOH(3x 20mL)萃取、经MgSO4干燥并减压浓缩。将粗产物在Biotage预填充硅胶柱(EtOAc：己烷12％至100％EtOAc)上纯化，得到呈白色固体的1-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸乙酯(29mg,40％)。MS(ES+)C12H13ClN4O2理论值：280实测值：281[M+H]+。
步骤2
1-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰肼：向1-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸乙酯(218mg,0.81mmol)于MeOH(4.5mL)中的溶液添加NH2NH2.H2O(122μL,1.22mmol)和TEA(511μL,3.6mmol)。使得反应物在室温下搅拌过夜。然后减压去除溶剂并将原材料从甲苯(3x)快速离心，得到呈白色固体的1-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰肼，将白色固体直接用于以下步骤而不经进一步纯化。MS(ES+)C10H11ClN6O理论值：266实测值：267[M+H]+。
步骤3
2-(1-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,3,4-噁二唑：向1-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰肼(140mg,0.53mmol)溶解于POCl3(2.5mL)中的溶液，添加4-(三氟甲氧基)苯甲酸(109mg,0.53mmol)。将反应物加热至100℃2.5小时。减压去除溶剂，并将原材料溶于EtOAc中。然后将有机层用NaHCO3(3x 40mL)和盐水(1x 40mL)洗涤、经Na2SO4干燥、过滤、减压浓缩和在Biotage预填充硅胶柱(MeOH:DCM0％至20％MeOH)上纯化，得到呈浅褐色固体的2-(1-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,3,4-噁二唑(45mg,19％)。MS(ES+)C18H12ClF3N6O2理论值：436实测值：437[M+H]+。
步骤4
1-甲基-4-(4-((5-甲基-3-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)吡啶-1-鎓-2-基)哌嗪-1-鎓三氟乙酸酯：将2-(1-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,3,4-噁二唑(20mg,0.046mmol)和1-甲基哌嗪(76μL,0.687mmol)于DMSO(0.5mL)中的混合物在120℃下搅拌过夜。将粗反应混合物通过制备-HPLC纯化(流动相：A＝H2O,B＝含0.1％TFA的MeCN；梯度：B＝10％-40％，12分钟；柱：Waters C18)，得到呈白色固体的1-甲基-4-(4-((5-甲基-3-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)吡啶-1-鎓-2-基)哌嗪-1-鎓2,2,2-三氟乙酸酯(3mg,13％)。MS(ES+)C23H23F3N8O2理论值：500,实测值：501[M+H]+；1H-NMR(500MHz,CD3OD)δppm8.26(d,J＝8.9Hz,2H),8.15(d,J＝5.4Hz,1H),7.53(d,J＝8.5Hz,2H),6.82(s,1H),6.65(d,J＝5.7Hz,1H),5.47(s,2H),4.51-4.43(m,2H),3.60-3.52(m,2H),3.18-3.12(m,4H),2.94(s,3H),2.57(s,3H)。
实施例8
2-(4-(叔丁基)苯基)-5-(5-甲基-1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3,4-噁二唑
步骤1
1-(3-溴苄基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸乙酯：向5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸乙酯(1.0g,6.44mmol)和1-溴-3-(溴甲基)苯(1.77g,7.08mmol)于THF(32mL)中的溶液，添加K2CO3(1.78g,12.88mmol)。将所述混合物在50℃下搅拌18小时，然后过滤。将过滤物减压浓缩，并将粗产物在梯度为12％至100％EtOAc：己烷的Biotage预填充硅胶柱上纯，得到呈粘性油状的1-(3-溴苄基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸乙酯(1.25g,60％)。MS(ES+)C13H14BrN3O2理论值：323,325实测值：324,326[M+H]+(1:1)。
步骤2
1-(3-溴苄基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰肼：向1-(3-溴苄基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸乙酯(1.28g,3.92mmol)于MeOH(19mL)中的溶液添加肼水合物(784μL,7.84mmol)和NEt3(2.47mL,17.6mmol)。使得反应物在室温下搅拌过夜。然后减压去除溶剂，并将原材料从甲苯(3X)快速离心，得到白色固体，所述白色固体可直接用于下一步骤而不经进一步纯化。MS(ES+)C11H12BrN5O理论值：309,311实测值：310,312[M+H]+(1:1)。
步骤3
2-(1-(3-溴苄基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-5-(4-(叔丁基)苯基)-1,3,4-噁二唑：向1-(3-溴苄基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰肼(2.22g,7.16mmol)溶解于POCl3(6mL)中的溶液添加4-(叔丁基)苯甲酸(1.27g,7.16mmol)。将反应物加热至100℃2.5小时。减压去除溶剂，并将原材料溶于EtOAc中。然后将有机层用NaHCO3(3x 40mL)和盐水(1x 40mL)洗涤、经Na2SO4干燥、过滤、减压浓缩并在梯度为12％至100％EtOAc：己烷的Biotage预填充硅胶柱上纯化，得到2-(1-(3-溴苄基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-5-(4-(叔丁基)苯基)-1,3,4-噁二唑(1.05g,32％)。MS(ES+)C22H22BrN5O理论值：451,453实测值：452,454[M+H]+(1:1)。
步骤4
2-(4-(叔丁基)苯基)-5-(5-甲基-1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3,4-噁二唑：将2-(1-(3-溴苄基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-5-(4-(叔丁基)苯基)-1,3,4-噁二唑(100mg,0.22mmol)、1-甲基哌嗪(37μL,0.33mmol)、NaOtBu(46.7mg,0.48mmol)、二环己基(2’,6’-二异丙氧基-[1,1’-联苯基]-2-基)膦(10.3mg,0.022mmol)和氯-(2-二环己基膦基-2’,6’-二异丙氧基-1,1’-联苯基)[2-(2’-氨基-1,1’-联苯基)]钯(II)(17.7mg,0.022mmol)于THF(1mL)中的混合物脱气(冷冻-抽气-解冻，在N2下)。将反应混合物在65℃下搅拌2小时，然后减压去除溶剂。将粗混合物溶解于DMSO中，并通过制备-HPLC纯化(流动相：A＝0.1％CF3CO2H/H2O,B＝MeCN；梯度：B＝30％-70％，12分钟；柱：Waters C18)，得到呈白色固体的2-(4-(叔丁基)苯基)-5-(5-甲基-1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3,4-噁二唑(4.5mg,4.3％)。MS(ES+)C27H33N7O理论值：471,实测值：472[M+H]+；1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm 8.13(d,J＝8.2Hz,2H),7.52(d,J＝8.6Hz,2H),7.25(d,J＝7.9Hz,1H),6.88(d,J＝8.5Hz,1H),6.78(t,J＝2.0Hz 1H),6.70(d,J＝7.8Hz,1H),5.38(s,2H),3.27-3.20(m,4H),2.67-2.58(m,4H),2.51(s,3H),2.40-2.37(m,3H),(1.36(s,9H)。
实施例9
3-(4-(叔丁基)苯基)-5-(5-甲基-1-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,2,4-噁二唑
步骤1
3-(4-(叔丁基)苯基)-5-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,2,4-噁二唑：将5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酸(200mg,1.57mmol)、EDC.HCl(360mg,1.89mmol)和HOBT(255mg,1.89mmol)溶解于DMF(15mL)中，并将溶液在室温下搅拌30分钟。添加4-(叔丁基)-N-羟基苯甲脒(363mg,1.89mmol)，并将反应物在室温下搅拌1小时，然后在140℃下再搅拌2小时。将混合物冷却至室温，并在H2O(100mL)和EtOAc(100mL)稀释。分离有机层、用H2O(2x50mL)和盐水(25mL)洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并浓缩，得到粗产物，所述粗产物经硅胶色谱法纯化(EtOAc/己烷12％-100％EtOAc)，得到呈黄色固体的3-(4-(叔丁基)苯基)-5-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,2,4-噁二唑(210mg,47％)。MS(ES+)C15H17N5O理论值：283,实测值284[M+H]+；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.02(d,J＝8.4Hz,2H),7.63(d,J＝8.4Hz,2H),2.50(s,3H),1.34(s,9H)。
步骤2
3-(4-(叔丁基)苯基)-5-(1-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,2,4-噁二唑：将3-(4-(叔丁基)苯基)-5-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,2,4-噁二唑(140mg,0.495mmol)置于DMF(10mL)中，并添加Cs2CO3(193mg,0.594mmol)。将反应物搅拌5分钟，并添加2-氯-4-(氯甲基)吡啶(96mg,0.594mmol)。将反应物在45℃下搅拌过夜，然后在H2O(25mL)和EtOAc(25mL)之间分配。分离有机层、用H2O(2x25mL)和盐水(15mL)洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并浓缩，得到粗产物，所述粗产物经硅胶色谱法纯化(EtOAc/己烷0％-100％EtOAc)，得到呈黄色固体的3-(4-(叔丁基)苯基)-5-(1-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,2,4-噁二唑(90mg,45％)。MS(ES+)C21H21ClN6O理论值：408,实测值409[M+H]+；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.42(d,J＝5.2Hz,1H),8.16(d,J＝8.5Hz,2H),7.52(d,J＝8.5Hz,2H),7.16(s,1H),7.05(d,J＝5.2Hz,1H),5.46(s,2H),2.57(s,3H),1.37(s,9H)。
步骤3
3-(4-(叔丁基)苯基)-5-(5-甲基-1-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,2,4-噁二唑：将3-(4-(叔丁基)苯基)-5-(1-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,2,4-噁二唑(90mg,0.221mmol)和1-甲基哌嗪(265mg,2.65mmol)溶解于密封管反应容器中的DMSO(3mL)内。将反应物在140℃下加热过夜，然后冷却至室温并在H2O(25mL)和EtOAc(25mL)之间分配。分离有机层、用H2O(2x 25mL)和盐水(15mL)洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并浓缩，得到粗产物，所述粗产物经制备-HPLC纯化(MeCN/H2O 20％-60％MeCN，含有0.1％TFA)。将产物溶于EtOAc(10mL)中，用饱和NaHCO3(10mL)洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并浓缩，得到呈黄色泡沫的3-(4-(叔丁基)苯基)-5-(5-甲基-1-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,2,4-噁二唑(23mg,22％)。MS(ES+)C26H32N8O理论值：472,实测值473[M+H]+；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.19-8.15(m,3H),7.51(d,J＝8.4Hz,2H),6.42(d,J＝4.9Hz,1H),6.39(s,1H),5.36(s,2H),3.70-3.50(m,4H),2.69-2.46(bs,3H),2.54(s,3H),2.46-2.30(m,4H),1.37(s,9H)。
实施例10
4-(4-((5-甲基-3-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)吡啶-2-基)吗啉
步骤1
5-(1-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑：将5-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑(500mg,1.61mmol)置于DMF(20mL)中，并添加Cs2CO3(627mg,1.93mmol)。将反应物搅拌5分钟，并添加2-氯-4-(氯甲基)吡啶(312mg,1.93mmol)。将反应物在45℃下搅拌过夜，然后在H2O(50mL)和EtOAc(50mL)之间分配。分离有机层、用H2O(2x50mL)和盐水(30mL)洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并浓缩，得到粗产物，所述粗产物经硅胶色谱法纯化(EtOAc/己烷10％-100％EtOAc)，得到呈黄色固体的5-(1-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑(420mg,60％)。MS(ES+)C18H12ClF3N6O2理论值：436,实测值437[M+H]+；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.42(d,J＝5.1Hz,1H),8.28(d,J＝8.6Hz,2H),7.34(d,J＝8.6Hz,2H),7.16(s,1H),7.05(d,J＝5.1Hz,1H),5.46(s,2H),2.58(s,3H)。
步骤2
4-(4-((5-甲基-3-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)吡啶-2-基)吗啉：将5-(1-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑(50mg,0.115mmol)和吗啉(100mg,1.15mmol)溶解于密封管反应容器中的DMSO(0.5mL)中。将反应物在130℃下加热过夜，然后冷却至室温。然后过滤反应物并通过制备-HPLC纯化。(MeCN/H2O30％-MeCN 70％含有0.1％TFA)。将产物溶于EtOAc(10mL)中，用饱和NaHCO3(10mL)洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并浓缩，得到呈黄色固体的4-(4-((5-甲基-3-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)吡啶-2-基)吗啉(35mg,63％)。MS(ES+)C22H20F3N7O3理论值：487,实测值488[M+H]+；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.28(d,J＝8.8Hz,2H),8.18(d,J＝5.3Hz,1H),7.34(d,J＝8.8Hz,2H),6.44(d,J＝5.3Hz,1H),6.37(s,1H),5.37(s,2H),3.82-3.77(m,4H),3.51-3.45(m,4H),2.55(s,3H)。
实施例11
N,N-二甲基-2-((3-((5-甲基-3-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯基)氨基)乙基紫三氟乙酸酯(ethanaminium trifluoroacetate)
步骤1
5-(1-(3-溴苄基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑：将5-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑(100mg,0.321mmol)置于THF(3mL)中，并添加K2CO3(66mg,0.482mmol)。将反应物搅拌5分钟，并添加1-溴-4-(溴甲基)苯(84mg,0.338mmol)。将反应物在50℃下搅拌过夜，然后在H2O(15mL)和EtOAc(15mL)之间分配。分离有机层、用H2O(2x10mL)和盐水(10mL)洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并浓缩，得到粗产物，所述粗产物经硅胶色谱法纯化(EtOAc/己烷10％-100％EtOAc)，得到呈白色固体的5-(1-(3-溴苄基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑(82mg,53％)。MS(ES+)C19H13BrF3N5O2理论值：479,481实测值480[M+H]+,482[M+2+H]+(1:1)；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.28(d,J＝8.8Hz,2H),7.48(d,J＝7.9Hz,1H),7.41(s,1H),7.34(d,J＝8.8Hz,2H),7.26(d,J＝7.6Hz,1H),7.17(d,J＝7.9Hz,1H),5.43(s,2H),2.55(s,3H)。
步骤2
N,N-二甲基-2-((3-((5-甲基-3-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯基)氨基)乙基紫三氟乙酸酯：将5-(1-(3-溴苄基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑(40mg,0.0833mmol)、Cs2CO3(54mg,0.167mmol)、XPhos(16mg,0.0333mmol)、Pd2(dba)3(15mg,0.0167mmol)和N’,N’-二甲基乙烷-1,2-二胺置于微波反应容器中，并且添加经由将N2鼓泡通过其10分钟而脱气的二噁烷(1mL)。将反应物通过微波辐射在120℃下加热1小时。通过制备-HPLC纯化(MeCN/H2O 30％-70％MeCN含有0.1％TFA)得到呈薄膜的N,N-二甲基-2-((3-((5-甲基-3-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯基)氨基)乙基紫三氟乙酸酯(1.5mg,4％)。MS(ES+)C23H24F3N7O2理论值：487,实测值488[M+H]+；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.32-8.24(m,2H),7.34(d,J＝8.1Hz,2H),7.20-7.15(m,1H),6.63-6.56(m,2H),6.54-6.51(m,1H),5.35(s,2H),3.53(t,J＝5.4Hz,2H),3.28(t,J＝5.4Hz,2H),2.87(s,6H),2.54(s,3H)。
实施例12
3-((5-甲基-3-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯甲酸甲酯
步骤1
3-((5-甲基-3-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯甲酸甲酯：向5-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑(311mg,1.0mmol)于DMSO(5mL)中的溶液，在室温下添加Cs2CO3(652mg,2.0mmol)和3-(溴甲基)苯甲酸甲酯(252mg,1.1mmol)。将所述混合物在室温下搅拌2小时。将所得混合物用H2O(20mL)稀释，并用EtOAc萃取(4×40mL)。将合并的有机层用H2O(20mL)和盐水(2x 20mL)洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩，并且将残余物通过硅胶色谱纯化(EtOAc/己烷10％至60％EtOAc)，得到呈白色固体的3-((5-甲基-3-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(310mg,68％)。MS(ES+)C21H16F3N5O4理论值：459,实测值：460[M+H]+；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.29(d,J＝8.8Hz,2H),8.04(d,J＝7.4Hz,1H),7.95(s,1H),7.48(t,J＝7.5Hz,1H),7.45(d,J＝7.8Hz,1H),7.34(d,J＝8.3Hz,2H),5.51(s,2H),3.92(s,3H),2.55(s,3H)。
实施例13
(3-((5-甲基-3-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮
步骤1
(3-((5-甲基-3-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮：将3-((5-甲基-3-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(46mg,0.1mmol)和1-甲基哌嗪(10mg,0.1mmol)的混合物用1,2,4-三唑(1.4mg,0.02mmol)和DBU(3mg,0.02mmol))处理，并加热至100℃过夜。将粗产物通过硅胶柱纯化(MeOH/EtOAc 1％至10％MeOH)，得到呈黄色固体的(3-((5-甲基-3-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮(20mg,38％)。MS(ES+)C25H24F3N7O3理论值：527,实测值：528[M+H]+。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.28(d,J＝8.8Hz,2H),7.43(t,J＝7.6Hz,1H),7.39(d,J＝7.6Hz,1H),7.35(d,J＝8.5Hz,2H),7.32(s,1H),7.29(d,J＝7.7Hz,1H),5.48(s,2H),3.82-3.74(m,2H),3.42-3.36(m,2H),2.57(s,3H),2.51-2.44(m,2H),2.35-2.30(m,2H),2.29(s,3H)。
实施例14
N-(3-甲氧基丙基)-3-((5-甲基-3-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯甲酰胺
步骤1
N-(3-甲氧基丙基)-3-((5-甲基-3-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯甲酰胺：将3-((5-甲基-3-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(46mg,0.1mmol)和3-甲氧基丙胺(27mg,0.3mmol)的混合物用1,2,4-三唑(7mg,0.1mmol)和DBU(15mg,0.1mmol)处理，并加热至70℃过夜。将粗产物通过硅胶柱用EtOAc纯化，得到呈白色固体的N-(3-甲氧基丙基)-3-((5-甲基-3-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯甲酰胺(45mg,87％)。MS(ES+)C24H23F3N6O4理论值：516,实测值：517[M+H]+。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.28(d,J＝8.8Hz,2H),7.77(s,1H),7.68(d,J＝7.7Hz,1H),7.45(t,J＝7.7Hz,1H),7.37(d,J＝7.9Hz,1H),7.35(d,J＝8.3Hz,2H),5.50(s,2H),3.60-3.55(m,4H),3.38(s,3H),2.55(s,3H),1.91-1.86(m,2H)。
实施例15
5-(5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑
步骤1
5-(5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑：向5-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑(31mg,0.1mmol)于DMSO(0.5mL)中的溶液，在室温下添加Cs2CO3(65mg,0.2mmol)和α-溴-对二甲苯(20mg,0.11mmol)。将所述混合物在室温下搅拌过夜。将所得粗产物通过制备-HPLC纯化(流动相：A＝0.01％TFA/H2O,B＝0.01％TFA/MeCN；梯度：B＝50％-90％，12分钟；柱：C18)并且冻干，得到呈白色固体的5-(5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑(20mg,48％)。MS(ES+)C20H16F3N5O2理论值：415,实测值：416[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.22(d,J＝8.8Hz,2H),7.60(d,J＝8.3Hz,2H),7.22(d,J＝8.3Hz,2H),7.20(d,J＝8.3Hz,2H),5.52(s,2H),2.57(s,3H),2.29(s,3H)。
实施例16
5-(1-(咪唑[1,2-a]吡啶-2-基甲基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑
步骤1
5-(1-(咪唑[1,2-a]吡啶-2-基甲基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑：向5-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑(31mg,0.1mmol)于DMSO(0.5mL)中的溶液，在室温下Cs2CO3(65mg,0.2mmol)和2-(氯甲基)咪唑[1,2-a]吡啶(18mg,0.11mmol)。将所述混合物在室温下搅拌过夜。将所得粗产物通过制备-HPLC纯化(流动相：A＝0.01％TFA/H2O,B＝0.01％TFA/MeCN；梯度：B＝10％-50％，20分钟；柱：C18)，然后用硅胶柱(EtOAc/己烷16％至100％EtOAc)纯化，得到呈白色固体的5-(1-(咪唑[1,2-a]吡啶-2-基甲基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑(4mg,10％)。MS(ES+)C20H14F3N7O2理论值：441,实测值：442[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.53(d,J＝6.8Hz,1H),8.21(d,J＝8.8Hz,2H),8.01(s,1H),7.61(d,J＝8.5Hz,2H),7.51(d,J＝9.1Hz,1H),7.26(dd,J＝7.5,8.2Hz,1H),6.91(t,J＝6.8Hz,1H),5.66(s,2H),2.69(s,3H)。
实施例17
5-(1-((2-氯噻唑-5-基)甲基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑
步骤1
5-(1-((2-氯噻唑-5-基)甲基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑：向5-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑(31mg,0.1mmol)于THF(1mL)中的混悬液，在室温下添加K2CO3(28mg,0.2mmol)、NaI(22mg,0.15mmol)和5-(氯甲基)-2-氯噻唑(25mg,0.15mmol)。将所述混合物在室温下搅拌3天。将所得粗产物过滤，并通过硅胶柱纯化(EtOAc/己烷16％至100％EtOAc)，得到呈白色固体的5-(1-((2-氯噻唑-5-基)甲基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑(24mg,55％)。MS(ES+)C16H10F3N6ClO2S理论值：442,444,实测值：443,445[M+H]+；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.28(d,J＝8.9Hz,2H),7.60(s,1H),7.35(d,J＝8.2Hz,2H),5.57(s,2H),2.65(s,3H)。
实施例18
4-(5-((5-甲基-3-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)噻唑-2-基)吗啉
步骤1
4-(5-((5-甲基-3-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)噻唑-2-基)吗啉：将5-(1-((2-氯噻唑-5-基)甲基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑(45mg,0.1mmol)与吗啉(87mg,1.0mmol)在DMSO(0.5mL)中混合。将混合物加热至140℃过夜。将所得粗产物通过硅胶柱纯化(EtOAc/己烷50％至100％EtOAc)，得到呈白色硅的4-(5-((5-甲基-3-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)噻唑-2-基)吗啉(21mg,43％)。MS(ES+)C20H18F3N7O3S理论值：493,实测值：494[M+H]+；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.28(d,J＝8.8Hz,2H),7.34(d,J＝8.4Hz,2H),7.24(s,1H),5.47(s,2H),3.78(t,J＝4.9Hz,4H),3.44(t,J＝4.9Hz,4H),2.62(s,3H)。
实施例19
5-(1-((2-氯嘧啶-4-基)甲基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑
将5-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑(200mg,0.643mmol)置于DMF(5ml)中，并添加Cs2CO3(251mg,0.771mmol)。将反应物搅拌5分钟，并添加2-氯-4-(氯甲基)嘧啶(126mg,0.771mmol)。将反应物在45℃下搅拌过夜，然后在H2O(50mL)和EtOAc(50mL)之间分配。分离有机层、用H2O(2x 50mL)和盐水(30mL)洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并浓缩，得到粗产物，所述粗产物经硅胶色谱法纯化(EtOAc/己烷10％-100％EtOAc)，得到呈橘色固体的所需化合物(193mg,68％)。MS(ES+)C17H11ClF3N7O2理论值：437,439,实测值438,440[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.81(d,J＝5.1Hz,1H),8.21(d,J＝8.7Hz,2H),7.61(d,J＝8.7Hz,2H),7.52(d,J＝5.1Hz,1H),5.81(s,2H),2.59(s,3H)。
实施例20
5-(5-甲基-1-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑
将5-(1-((2-氯嘧啶-4-基)甲基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑(50.0mg,0.114mmol)溶解于DMSO(0.5ml)中，并添加1-甲基哌嗪(0.127ml,1.142mmol)。将反应物在130℃下加热过夜并通过制备-HPLC纯化(MeCN/H2O 20％-50％MeCN，含有0.1％TFA)。将产物溶于EtOAc(10mL)中，用饱和NaHCO3(10mL)洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并浓缩，得到呈黄色固体的所需化合物(24mg,42％)。MS(ES+)C22H22F3N9O2理论值：501,实测值502[M+H]+；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.33-8.24(m,3H),7.33(d,J＝8.3Hz,2H),6.32(d,J＝4.9Hz,1H),5.33(s,2H),3.84-3.70(m,4H),2.64(s,3H),2.47-2.38(m,4H),2.32(s,3H)。
实施例21
1-甲基-4-(4-((5-甲基-3-(3-(4-(甲基磺酰基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)吡啶-1-鎓-2-基)哌嗪-1-鎓双-三氟乙酸酯
以与实施例9类似的方式制备。通过制备-HPLC纯化(MeCN/H2O10％-30％MeCN，含有0.1％TFA)，得到所需的化合物(20mg,57％)。MS(ES+)C23H26N8O3S理论值：494,实测值495[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.34(d,J＝8.4Hz,2H,),8.18-8.13(m,3H),6.88(s,1H),6.57(d,J＝5.1Hz,1H),5.52(s,2H),4.41-4.37(m,2H),3.53-3.46(m,2H),3.32(s,3H),3.20-3.01(m,4H),2.84(s,3H),2.59(s,3H)。
实施例22
1-甲基-4-(4-((5-甲基-3-(3-(对甲苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)吡啶-1-鎓-2-基)哌嗪-1-鎓双-三氟乙酸酯
以与实施例9类似的方式制备。通过制备-HPLC纯化(MeCN/H2O20％-50％MeCN，含有0.1％TFA)，得到所需的化合物(9mg,11％)。MS(ES+)C23H26N8O理论值：430,实测值431[M+H]+；1H NMR(600MHz,d6-DMSO)δ9.78(bs,1H),8.14(d,J＝5.2Hz,1H),7.96(d,J＝8.1Hz,2H),7.41(d,J＝8.1Hz,2H),6.87(s,1H),6.57(d,J＝5.2Hz,1H),5.51(s,2H),4.43-4.34(m,2H),3.60-3.40(m,2H),3.16-3.01(m,4H),2.84(s,3H),2.58(s,3H),2.40(s,3H)。
实施例23
4-(4-((3-(3-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)吡啶-1-鎓-2-基)-1-甲基哌嗪-1-鎓双-三氟乙酸酯
以与实施例9类似的方式制备。通过制备-HPLC纯化(MeCN/H2O20％-50％MeCN，含有0.1％TFA)，得到所需的化合物(2mg,4％)。MS(ES+)C23H24F2N8O2理论值：482,实测值483[M+H]+；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.24(d,J＝8.7Hz,2H),8.21(d,J＝5.2Hz,1H),7.24(d,J＝8.7Hz,2H),6.60(t,J＝73.3Hz,1H,),6.56(d,J＝5.2Hz,1H),6.49(s,1H),5.39(s,2H),4.43-4.34(m,2H),3.60-3.40(m,2H),3.16-3.01(m,4H),2.86(s,3H),2.57(s,3H)。
实施例24
5-(1-苄基-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑
以与实施例4类似的方法合成(2mg,4％)：1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 8.29(d,J＝8.8Hz,2H),8.17(d,J＝8.8Hz,1H),7.41-7.31(m,6H),5.46(s,2H),2.53(s,3H)；MS(ES+)C19H14F3N5O2理论值：401,实测值:402[M+H]+。
实施例25
1-甲基-4-(3-((5-甲基-3-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯基)哌嗪-1-鎓三氟乙酸酯
以与实施例11类似的方法合成，以提供白色固体(12mg,24％)：1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 8.22(d,J＝8.7Hz,2H),7.61(d,J＝8.4Hz,2H),7.21(t,J＝7.9Hz,1H),6.93(s,1H),6.89(app.dd,J＝8.2Hz,1.9Hz,1H),6.63(d,J＝7.6Hz,1H),5.47(s,2H),3.13(t,J＝4.9Hz,4H),2.57(s,3H),2.43(t,J＝4.9Hz,4H),2.21(s,3H)；MS(ES+)C24H24F3N7O2理论值：499,实测值：500[M+H]+。
实施例26
1-(4-((5-甲基-3-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-醇
以与实施例10类似的方式制备。通过制备-HPLC纯化(MeCN/H2O 20％-60％MeCN，含有0.1％TFA)。将产物溶于EtOAc(10mL)中，用饱和NaHCO3(10mL)洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并浓缩，得到所需的化合物(25mg,43％)。MS(ES+)C23H22F3N7O3理论值：501,实测值502[M+H]+；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.29(d,J＝8.8Hz,2H),8.15(d,J＝5.2Hz 1H),7.34(d,J＝8.8Hz,2H),6.41(s,1H),6.36(d,J＝5.2Hz,1H),5.35(s,2H),4.05-3.97(m,2H),3.97-3.89(m,1H),3.21-3.13(m,2H),2.54(s,3H),1.99-1.91(m,2H),1.61-1.52(m,2H)。
实施例27
1-(4-((5-甲基-3-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲腈
以与实施例10类似的方式制备。通过制备-HPLC纯化(MeCN/H2O 30％-70％MeCN，含有0.1％TFA)。将产物溶于EtOAc(10mL)中，用饱和NaHCO3(10mL),经Na2SO4干燥、过滤并浓缩，得到所需的化合物(42mg,71％)。MS(ES+)C24H21F3N8O2理论值：510,实测值511[M+H]+；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.31(d,J＝8.6Hz,2H),8.19(d,J＝5.0Hz,1H),7.37(d,2H,J＝8.6Hz),6.45(d,J＝5.0Hz,1H),6.43(s,1H),5.39(s,2H),3.86-3.79(m,2H),3.54-3.47(m,2H),2.93-2.87(m,1H),2.58(s 3H),2.05-1.97(m,2H),1.97-1.88(m,2H)。
实施例28
5-(5-甲基-1-((2-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑
以与实施例10类似的方式制备。通过制备-HPLC纯化(MeCN/H2O 30％-70％MeCN，含有0.1％TFA)。将产物溶于EtOAc(10mL)中，用饱和NaHCO3(10mL)洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并浓缩，得到所需的化合物(20mg,37％)。MS(ES+)C22H20F3N7O2理论值：471,实测值472[M+H]+；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.29(d,J＝8.8Hz,2H),8.13(d,J＝5.4Hz,1H),7.34(d,J＝8.8Hz,2H),6.30(d,J＝5.4Hz,1H),6.07(s,1H),5.36(s,2H),3.45-3.37(m,4H),2.54(s,3H),2.02-1.96(m,4H)。
实施例29
1-甲基-4-(4-((5-甲基-3-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)吡啶-1-鎓-2-基)哌嗪-1-鎓双-三氟乙酸酯
以与实施例10类似的方式制备。通过制备-HPLC纯化(MeCN/H2O 10％-40％MeCN，含有0.1％TFA)，得到所需的化合物(45mg,49％)。MS(ES+)C22H24N8O理论值：416,实测值417[M+H]+；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.26-8.19(m,3H),7.57-7.47(m,3H),6.57(d,J＝5.2Hz,1H),6.50(s,1H),5.39(s,2H),4.45-4.15(m,2H),3.87-3.30(m,4H),3.10-2.76(m,2H),2.87(s,3H),2.57(s,3H)。
实施例30
N-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-((5-甲基-3-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯甲酰胺
步骤1
以与实施例14类似的方法合成：(42mg,81％)。MS(ES+)C24H24F3N7O3理论值：515,实测值：516[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.29(d,J＝8.8Hz,2H),7.80(s,1H),7.75(d,J＝7.7Hz,1H),7.45(t,J＝7.7Hz,1H),7.37(d,J＝7.7Hz,1H),7.35(d,J＝8.8Hz,2H),6.98-6.94(m,1H),5.51(s,2H),3.52(m,2H),2.56(s,3H),2.52(t,J＝5.8Hz,2H),2.26(s,6H)。
实施例31
5-(1-((2-(4,4-二甲基哌啶-1-基)吡啶-4-基)甲基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑
以与实施例10类似的方式制备。通过制备-HPLC纯化(MeCN/H2O 40％-80％MeCN，含有0.1％TFA)。将产物溶于EtOAc(10mL)中，用饱和NaHCO3(10mL)洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并浓缩，得到所需的化合物(25mg,42％)。MS(ES+)C25H26F3N7O2理论值：513,实测值514[M+H]+；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.31(d,J＝7.7Hz,2H),8.21-8.12(m,1H),7.37(d,J＝7.7Hz,2H),6.45-6.31(m,2H),5.37(s,2H),3.60-3.45(m,4H),2.56(s,3H),1.51-1.39(m,4H),1.01(s,6H)。
实施例32
N-(3-甲氧基丙基)-4-((5-甲基-3-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)吡啶-2-胺
以与实施例10类似的方式制备。通过制备-HPLC纯化(MeCN/H2O 20％-60％MeCN，含有0.1％TFA)。将产物溶于EtOAc(10mL)中，用饱和NaHCO3(10mL)洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并浓缩，得到所需的化合物(4mg,7％)。MS(ES+)C22H22F3N7O3理论值：489,实测值490[M+H]+；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.29(d,J＝8.8Hz,2H),8.06(d,J＝5.3Hz,1H),7.34(d,J＝8.8Hz,2H),6.34(d,J＝5.3Hz,1H),6.10(s,1H),5.33(s,2H),5.00-4.88(m,1H),3.49(t,J＝5.8Hz,2H),3.39-3.33(m,2H),3.33(s,3H),2.54(s,3H),1.90-1.83(m,2H)。
实施例33
5-(1-苄基-5-乙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑
以与实施例4类似的方法合成(2.8mg,7％)：1H NMR(600MHz,CDCl3)δppm 8.23(d,J＝8.8Hz,2H),7.61(d,J＝8.4Hz,2H),7.42-7.32(m,3H),7.30(d,J＝7.3Hz,2H),5.58(s,2H),2.92(q,J＝7.5Hz,2H),1.25(t,J＝7.5Hz,3H)；MS(ES+)C20H16F3N5O2理论值：415,实测值:416[M+H]+。
实施例34
5-(1-苄基-5-环丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑
以与实施例4类似的方法合成(1.2mg,2％)：1H NMR(600MHz,CDCl3)δppm 8.25(d,J＝8.1Hz,2H),7.39-7.29(m,5H),7.27(d,J＝7.5Hz,2H),5.55(s,2H),1.92-1.85(m,1H),1.25-1.20(m,2H),1.11(d,J＝7.0Hz,2H)；MS(ES+)C21H16F3N5O2理论值：427,实测值:428[M+H]+。
实施例35
4-((5-甲基-3-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-N-(2-吗啉代乙基)吡啶-2-胺
以与实施例10类似的方式制备。通过制备-HPLC纯化(MeCN/H2O 20％-50％MeCN，含有0.1％TFA)。将产物溶于EtOAc(10mL)中，用饱和NaHCO3(10mL)洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并浓缩，得到所需的化合物(1.9mg,4％)。MS(ES+)C24H25F3N8O3理论值：530,实测值531[M+H]+；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.29(d,J＝8.5Hz,2H),8.08(d,J＝5.3Hz,1H),7.34(d,J＝8.5Hz,2H),6.38(d,J＝5.3Hz,1H),6.09(s,1H),5.34(s,2H),5.24-5.13(m,1H),3.74-3.65(m,4H),3.36-3.26(m,2H),2.65-2.56(m,2H),2.55(s,3H),2.52-2.38(m,4H)。
实施例36
N-甲基-4-((5-甲基-3-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)吡啶-2-胺
以与实施例10类似的方式制备。通过制备-HPLC纯化(MeCN/H2O 20％-50％MeCN，含有0.1％TFA)。将产物溶于EtOAc(10mL)中，用饱和NaHCO3(10mL)洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并浓缩，得到所需的化合物(6mg,15％)。MS(ES+)C19H16F3N7O2理论值：431,实测值432[M+H]+；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.29(d,J＝8.1Hz,2H),8.08(d,J＝5.2Hz,1H),7.34(d,J＝8.1Hz,2H),6.37(d,J＝5.2Hz,1H)6.10(s,1H),5.35(s,2H),4.69-4.58(m,1H),2.89(d,J＝4.9Hz,3H),2.54(s,3H)。
实施例37
N,N-二甲基-4-((5-甲基-3-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)吡啶-2-胺：
以与实施例10类似的方式制备。通过制备-HPLC纯化(MeCN/H2O 20％-60％MeCN，含有0.1％TFA)。将产物溶于EtOAc(10mL)中，用饱和NaHCO3(10mL)、经Na2SO4干燥、过滤并浓缩，得到所需的化合物(16mg,39％)。MS(ES+)C20H18F3N7O2理论值：445,实测值446[M+H]+；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.29(d,J＝7.7Hz,2H),8.19-8.12(m,1H),7.34(d,J＝7.7Hz,2H),6.36-6.29(m,1H),6.24(s,1H),5.36(s,2H),3.06(s,6H),2.54(s,3H)。
实施例38
1-(4-(4-((5-甲基-3-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酮
以与实施例10类似的方式制备。通过制备-HPLC纯化(MeCN/H2O 20％-50％MeCN，含有0.1％TFA)。将产物溶于EtOAc(10mL)中，用饱和NaHCO3(10mL)洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并浓缩，得到所需的化合物(11mg,23％)。MS(ES+)C24H23F3N8O3理论值：528,实测值529[M+H]+；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.29(d,J＝8.1Hz,2H),8.18(d,J＝4.3Hz,1H),7.35(d,J＝8.1Hz,2H),6.45(d,J＝4.3Hz,1H),6.40(s,1H),5.38(s,2H),3.77-3.46(m,8H),2.55(s,3H),2.13(s,3H)。
实施例39
N-(2-羟基乙基)-3-((5-甲基-3-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯甲酰胺
步骤1
以与实施例14类似的方法合成：(41mg,84％)。MS(ES+)C22H19F3N6O4理论值：488,实测值：489[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.50(t,J＝5.6Hz,1H),8.22(d,J＝8.8Hz,2H),7.84(d,J＝7.6Hz,1H),7.81(s,1H),7.60(d,J＝8.3Hz,2H),7.49(t,J＝7.6Hz,1H),7.46(d,J＝7.7Hz,1H),5.62(s,2H),4.72(t,J＝5.6Hz,1H),3.50(m,2H),3.32(m,2H),2.60(s,3H)。
实施例40
N,N-二甲基-3-((5-甲基-3-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯甲酰胺
步骤1
以与实施例14类似的方法合成：(18mg,38％)。MS(ES+)C22H19F3N6O3理论值：472,实测值：473[M+H]+。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.29(d,J＝8.8Hz,2H),7.43(t,J＝7.7Hz,1H),7.40(d,J＝7.6Hz,1H),7.35(s,1H),7.35-7.33(m,2H),7.29(d,J＝7.3Hz,1H),5.48(s,2H),3.10(s,3H),2.95(s,3H),2.56(s,3H)。
实施例41
N-(3-甲氧基丙基)-4-((5-甲基-3-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯甲酰胺
步骤1
以与实施例12类似的方法合成：(312mg,68％)。MS(ES+)C21H16F3N5O4理论值：459,实测值：460[M+H]+。
步骤2
以与实施例14类似的方法合成：(45mg,87％)。MS(ES+)C24H23F3N6O4理论值：516,实测值：517[M+H]+。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.29(d,J＝8.8Hz,2H),7.77(d,J＝8.4Hz,2H),7.34(d,J＝8.2Hz,2H),7.30(d,J＝8.4Hz,2H),7.03-6.98(m,1H),5.50(s,2H),3.59-3.55(m,4H),3.38(s,3H),2.53(s,3H),1.91-1.86(m,2H)。
实施例42
(4-((5-甲基-3-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮
步骤1
以与实施例14类似的方法合成：(34mg,65％)。MS(ES+)C25H24F3N7O3理论值：527,实测值：528[M+H]+。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.29(d,J＝8.6Hz,2H),7.43(d,J＝8.0Hz,2H),7.35(d,J＝8.4Hz,2H),7.29(d,J＝8.0Hz,2H),5.48(s,2H),3.87-3.72(m,2H),3.45-3.35(m,2H),2.56(s,3H),2.52-2.44(m,2H),2.38-2.30(m,2H),2.31(s,3H)。
实施例43
2-(1,1-二氧代硫代吗啉代)-4-((5-甲基-3-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)吡啶-1-鎓三氟乙酸酯
以与实施例10类似的方式制备。通过制备-HPLC纯化(MeCN/H2O 30％-70％MeCN，含有0.1％TFA)，得到所需的化合物(2.5mg,5％)。MS(ES+)C22H20F3N7O4S理论值：535,实测值536[M+H]+；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.28-8.23(m,3H),7.36(d,J＝8.3Hz,2H)6.72-6.68(m,2H),5.44(s,2H),4.20-4.15(m,4H),3.17-3.12(m,4H),2.62(s,3H)。
实施例44
4-(3-((5-甲基-3-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯基)吗啉
以与实施例11类似的方式制备。通过制备-HPLC纯化(MeCN/H2O 40％-80％MeCN，含有0.1％TFA)。将产物溶于EtOAc(10mL)中，用饱和NaHCO3(10mL)洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并浓缩，得到所需的化合物(8mg,20％)。MS(ES+)C23H21F3N6O3理论值：486,实测值487[M+H]+；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.31-8.27(m,2H),7.34(d,J＝8.1Hz,2H),7.32-7.27(m,1H),6.95-6.91(m,1H),6.86-6.82(m,1H),6.80-6.75(m,1H),5.42(s,2H),3.89-3.84(m,4H),3.19-3.14(m,4H),2.54(s,3H)。
实施例45
N1,N1-二甲基-N2-(4-((5-甲基-3-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)吡啶-2-基)乙烷-1,2-二胺
以与实施例10类似的方式制备。通过制备-HPLC纯化(MeCN/H2O 20％-50％MeCN，含有0.1％TFA)。将产物溶于EtOAc(10mL)中，用饱和NaHCO3(10mL)洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并浓缩，得到所需的化合物(12mg,27％)。MS(ES+)C22H23F3N8O2理论值：488,实测值489[M+H]+；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.32-8.27(m,2H),8.06(d,J＝5.3Hz,1H),7.34(d,J＝8.1Hz,2H),6.37-6.34(m,1H),6.12(s,1H),5.32(s,2H),5.32-5.23(m,1H),3.41-3.33(m,2H),2.63-2.55(m,2H),2.54(s,3H),2.30(s,6H)。
实施例46
4-((5-甲基-3-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)吡啶-2-胺
以与实施例10类似的方式制备。通过制备-HPLC纯化(MeCN/H2O 20％-50％MeCN，含有0.1％TFA)。将产物溶于EtOAc(10mL)中，用饱和NaHCO3(10mL)洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并浓缩，得到所需的化合物(13mg,28％)。MS(ES+)C24H25F3N8O2理论值：514,实测值515[M+H]+；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.31-8.27(m,2H),8.06(d,J＝5.3Hz,1H),7.34(d,J＝8.1Hz,2H),6.37-6.33(m,1H),6.09(s,1H),5.32(s,2H),5.28-5.18(m,1H),3.39-3.31(m,2H),2.70(t,J＝5.9Hz,2H),2.54(s,3H),2.59-2.47(m,4H),1.81-1.72(m,4H)。
实施例47
5-(1-((5-氯硫代苯-2-基)甲基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑
步骤1
以与实施例17类似的方法合成：(28mg,64％)。MS(ES+)C17H11F3N5ClO2S理论值：441,443实测值：442,444[M+H]+；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.22(d,J＝8.7Hz,2H),7.61(d,J＝8.4Hz,2H),7.14(d,J＝3.8Hz,1H),7.07(d,J＝3.8Hz,1H),5.73(s,2H),2.62(s,3H)。
实施例48
5-(1-((1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑
步骤1
以与实施例17类似的方法合成：(18mg,43％)。MS(ES+)C18H16F3N7O2理论值：419,实测值：420[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.22(d,J＝8.7Hz,2H),7.61(d,J＝8.4Hz,2H),6.03(s,1H),5.40(s,2H),3.67(s,3H),2.59(s,3H),2.21(s,3H)。
实施例49
7-((5-甲基-3-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮
步骤1
以与实施例17类似的方法合成：(33mg,69％)。MS(ES+)C19H12F3N7O3S理论值：475,实测值：476[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.22(d,J＝8.8Hz,2H),8.06(d,J＝4.9Hz,1H),7.61(d,J＝8.4Hz,2H),7.58(d,J＝4.9Hz,1H),6.23(s,1H),5.55(s,2H),2.62(s,3H)。
实施例50
5-(5-甲基-1-(3-(吡咯烷-1-基)苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑
以与实施例11类似的方式制备。通过制备-HPLC纯化(MeCN/H2O 50％-90％MeCN，含有0.1％TFA)。将产物溶于EtOAc(10mL)中，用饱和NaHCO3(10mL)洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并浓缩，得到所需的化合物(10mg,25％)。MS(ES+)C23H21F3N6O2理论值：470,实测值471[M+H]+；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.31-8.26(m,2H),7.34(d,J＝8.2Hz,1H),7.25-7.19(m,1H),6.61-6.57(m,1H),6.55(d,J＝7.6Hz,1H),6.48(s,1H),5.40(s,2H),3.31-3.24(m,4H),2.54(s,3H),2.04-1.98(m,4H)。
实施例51
1-(3-((5-甲基-3-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯基)哌啶-4-甲腈
以与实施例11类似的方式制备。通过制备-HPLC纯化(MeCN/H2O 40％-80％MeCN，含有0.1％TFA)。将产物溶于EtOAc(10mL)中，用饱和NaHCO3(10mL)洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并浓缩，得到所需的化合物(8mg,19％)。MS(ES+)C25H22F3N7O2理论值：509,实测值510[M+H]+；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.30-8.25(m,2H),7.42-7.37(m,1H),7.35(d,J＝8.1Hz,2H),7.18-7.12(m,2H),6.98(d,J＝7.7Hz,1H),5.44(s,2H),3.53-3.45(m,2H),3.37-3.30(m,2H),2.99-2.92(m,1H),2.57(s,3H),2.32-2.23(m,2H),2.15-2.06(m,2H)。
实施例52
N,N-二甲基-3-((5-甲基-3-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯胺
以与实施例11类似的方式制备，并通过制备-HPLC纯化(MeCN/H2O 30％-70％MeCN，含有0.1％TFA)。将产物溶于EtOAc(10mL)中，用饱和NaHCO3(10mL)洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并浓缩，得到所需的化合物(6mg,16％)。MS(ES+)C21H19F3N6O2理论值：444,实测值445[M+H]+；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.28(d,J＝8.7Hz,2H),7.39-7.32(m,3H),7.02(d,J＝8.3Hz,1H),7.00(s,1H),6.85(d,J＝7.6Hz,1H),5.44(s,2H),3.03(s,6H),2.56(s,3H)。
实施例53
N-(3-甲氧基丙基)-3-((5-甲基-3-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯胺
以与实施例11类似的方式制备，并通过制备-HPLC纯化(MeCN/H2O 30％-70％MeCN，含有0.1％TFA)。将产物溶于EtOAc(10mL)中，用饱和NaHCO3(10mL)洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并浓缩，得到所需的化合物(9mg,22％)。MS(ES+)C23H23F3N6O3理论值：488,实测值489[M+H]+；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.28(d,J＝8.8Hz,2H),7.34(d,J＝8.8Hz,2H),7.25-7.20(m,1H),6.75(d,J＝8.1Hz,1H),6.69(d,J＝8.1Hz,1H),6.67(s,1H),5.39(s,2H),3.54(t,J＝5.7Hz,2H),3.37(s,3H),3.28(t,J＝6.4Hz,2H),2.54(s,3H),1.92-1.85(m,2H)。
实施例54
5-(5-甲基-1-(吡嗪-2-基甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑
步骤1
以与实施例17类似的方法合成：(3.5mg,9％)。MS(ES+)C17H12F3N7O2理论值：403,实测值:404[M+H]+；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.69(d,J＝1.3Hz,1H),8.60(d,J＝2.4Hz,1H),8.55(dd,J＝1.4,2.3Hz,1H),8.27(d,J＝8.8Hz,2H),7.34(d,J＝8.3Hz,2H),5.59(s,2H),2.72(s,3H)。
实施例55
4-(4-((5-甲基-3-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)嘧啶-2-基)吗啉
以与实施例20类似的方式制备并通过制备-HPLC纯化(MeCN/H2O 40％-80％MeCN，含有0.1％TFA)，得到所需的化合物(24mg,43％)。MS(ES+)C21H19F3N8O3理论值：488,实测值489[M+H]+；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.31(d,J＝5.0Hz,1H),8.28(d,J＝8.8Hz,2H),7.34(d,J＝8.8Hz,2H),6.36(d,J＝5.0Hz,1H),5.34(s,2H),3.75-3.68(m,8H),2.64(s,3H)。
实施例56
3-(5-甲基-1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑
步骤1
将5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺：5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸乙酯(3.0g,19.3mmol)置于密封管中，然后将所述密封管充入7N NH3于MeOH(40mL)中的溶液。将反应物在50℃下加热24小时。然后减压去除溶剂，并将原材料直接用于下一步而不经进一步纯化。MS(ES+)C4H6N4O理论值：126实测值：127[M+H]+。
步骤2
1-(3-溴苄基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺：向5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(2.5g,19.8mmol)和1-溴-3-(溴甲基)苯(5.45g,21.8mmol)于THF(99mL)中的溶液，添加K2CO3(5.5g,39.6mmol)。将所述混合物在50℃下搅拌18小时，然后真空过滤反应物。减压去除溶剂，并将粗产物在梯度为0％至20％MeOH:DCM的Biotage预填充硅胶柱上纯化，得到呈粘稠油状的1-(3-溴苄基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(1.5g,26％)。MS(ES+)C11H11BrN4O理论值：294,296实测值：295,297[MH]+(1:1)。
步骤3
1-(3-溴苄基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲腈：向1-(3-溴代苄基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(50mg,0.17mmol)和Et3N(47μL,0.34mmol)于DCM(2mL)中的混悬液缓慢添加0℃的三氟乙酸酐(29μL,0.20mmol)于DCM(2mL)中的溶液。将反应物在0℃下搅拌2小时，然后将其温热至室温同时搅拌过夜。然后将反应物用H2O(3mL)淬灭，并用NaOH(1N,5mL)和盐水(2x 5mL)洗涤，之后减压浓缩。将粗产物在梯度为12％至80％EtOAc：己烷的Biotage预填充硅胶柱上纯化，得到呈粘稠油状的1-(3-溴苄基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲腈(39mg,83％)。MS(ES+)C11H9BrN4理论值：276,278实测值：277,279[M+H]+(1:1)。
步骤4
5-甲基-1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲腈：将1-(3-溴苄基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲腈(198mg,0.71mmol)、1-甲基哌嗪(159μL,1.4mmol)、Cs2CO3(466mg,1.4mmol)、二环己基(2',4',6'-三异丙基-[1,1'-联苯基]-2-基)膦(34mg,0.07mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(65.4mg,0.07mmol)于甲苯(3.5mL)中的混合物脱气(冷冻-抽气-解冻，在N2下)。将反应混合物在100℃下搅拌过夜，之后用H2O(5mL)淬灭、溶于EtOAc(15mL)中、用H2O(3x 10mL)、盐水(2x 10mL)洗涤、经Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗产物在梯度为0％至10％MeOH:DCM的Biotage预填充硅胶柱上纯化，得到呈白色固体的5-甲基-1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲腈(120mg,57％)。MS(ES+)C16H20N6理论值：296实测值：297[M+H]+。
步骤5
N-羟基-5-甲基-1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲脒：向5-甲基-1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲腈(120mg,0.40mmol)于EtOH(2mL)中的溶液添加盐酸羟胺(31mg,0.44mmol)和DIPEA(141μL,0.81mmol)。将反应物在80℃下搅拌2小时，之后减压去除溶剂。不经进一步纯化使用粗产物。MS(ES+)C16H23N7O理论值：329实测值：330[M+H]+。
步骤6
3-(5-甲基-1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑：将4-(三氟甲氧基)苯甲酸(85mg,0.41mmol)和CDI(66mg,0.41mmol)于DCM(2mL)中的溶液在室温下搅拌4小时，之后添加至N-羟基-5-甲基-1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲脒(66mg,0.2mmol)于DCM(1mL)中的溶液。然后在45℃下搅拌反应物6小时。减压去除溶剂、添加DMF(2mL)并将反应物在135℃下搅拌2小时。然后将反应物用H2O(10mL)稀释、用4：1CHCl3：iPrOH(3x 10mL)萃取、经MgSO4干燥并减压浓缩。将粗产物通过制备-HPLC纯化(流动相：A＝0.1％CF3CO2H/H2O,B＝MeCN；梯度：B＝10％-40％，30分钟；柱：WatersC18)，得到呈黄色油状的3-(5-甲基-1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑(18mg,18％)。MS(ES+)C24H24F3N7O2理论值：499,实测值：500[M+H]+；1H-NMR(600MHz,CDCl3)δppm 8.34(d,J＝8.4Hz,2H),7.38(d,J＝8.1Hz,2H),7.23(t,J＝7.6Hz,1H),6.86(d,J＝8.1Hz,1H),6.77(s,1H),6.67(d,J＝7.5Hz,1H),5.40(s,2H),3.18(m,4H),2.54(m,4H),2.49(s,3H),2.33(s,3H)。
实施例57
4-(3-((5-甲基-3-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯基)吗啉
以与实施例20类似的方式制备。通过制备-HPLC纯化(流动相：A＝0.1％CF3CO2H/H2O,B＝MeCN；梯度：B＝40％-80％，12分钟；柱：Waters C18)，得到呈白色固体的4-(3-((5-甲基-3-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯基)吗啉(6.8mg,7.0％)。MS(ES+)C23H21F3N6O3理论值：486,实测值：487[M+H]+；1H-NMR(600MHz,CDCl3)δppm 8.34(d,J＝8.2Hz,2H),7.38(d,J＝8.5Hz,2H),7.25(t,J＝7.2Hz,1H),6.85(d,J＝7.6Hz,1H),6.75(s,1H),6.71(d,J＝7.6Hz,1H),5.40(s,2H),3.82(m,4H),3.12(m,4H),2.49(s,3H)。
实施例58
N,N-二甲基-3-((5-甲基-3-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯胺
以与实施例20类似的方式制备。通过制备-HPLC纯化(流动相：A＝0.1％CF3CO2H/H2O,B＝MeCN；梯度：B＝40％-80％，12分钟；柱：Waters C18)，得到呈白色固体的N,N-二甲基-3-((5-甲基-3-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯胺(7.0mg,7.9％)。MS(ES+)C21H19F3N6O2理论值：444,实测值：445[M+H]+；1H-NMR(600MHz,CDCl3)δppm 8.34(d,J＝8.5Hz,2H),7.38(d,J＝8.5Hz,2H),7.20(t,J＝7.8Hz,1H),6.66(d,J＝7.7Hz,1H),6.55(m,2H),5.40(s,2H),2.92(s,6H),2.49(s,3H)。
实施例59
3-((5-甲基-3-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯酚
步骤1
3-(溴甲基)苯酚：向0℃的3-羟基苄醇(1.0g,8.06mmol和PPh3(3.17g,12.08mmol)于DCM(40mL)中的混悬液滴加CBr4(4.01g,12.08mmol)。将反应物经90分钟温热至室、减压浓缩并通过硅胶色谱法纯化(于己烷中的5％至50％EtOAc)，得到呈浅褐色结晶固体的3-(溴甲基)苯酚(1.24g,82％)。
步骤2
3-((5-甲基-3-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯酚：将K2CO3(2.63g,19.0mmol)、5-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑(中间体B,3.70g,11.9mmol)和3-(溴甲基)苯酚(1.78g,9.52mmol)的混合物溶解于THF(48mL)中并在50℃下搅拌16小时。过滤反应化合物，减压去除溶剂，并将残余物通过硅胶色谱法纯化(于己烷中的0％至80％EtOAc)，得到标题化合物。MS(ES+)C19H14F3N5O3理论值：417,实测值418[M+H]+；1H-NMR(600MHz,CD3OD)δppm 8.22(d,J＝8.8Hz,2H),7.61(d,J＝8.0Hz,2H),7.19(d,J＝7.8Hz 1H),6.72(m,2H),6.67(s,1H),5.49(s,2H),2.56(s,3H)。
实施例60
5-(1-{[3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]甲基}-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1,2,4-噁二唑
将K2CO3(19.9mg,0.144mmol)、3-((5-甲基-3-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯酚(实施例59；30.0mg,0.072mmol)和1-溴-2-甲氧基乙烷(19.9mg,0.144mmol)于DMF(0.36mL)中的混合物在室温下搅拌16小时。将混合物用H2O稀释，并用4：1CHCl3：i-PrOH萃取。分离有机层，经MgSO4干燥并减压浓缩。将残余物溶于DMSO中，并使用制备-HPLC纯化，得到标题化合物。MS(ES+)C22H20F3N5O4理论值：475,实测值476[M+H]+；1H-NMR(600MHz,CD3OD)δppm 8.29(d,J＝8.8Hz,2H),7.35(d,J＝8.1Hz,2H),7.28(m,1H),6.91(m,1H),6.83(d,J＝7.6Hz,1H),6.81(m,1H),5.42(s,2H),4.09(m,2H),3.73(m,2H),3.43(s,3H),2.52(s,3H)。
实施例61
2-{3-[(5-甲基-3-{3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-124-噁二唑-5-基}-1H-124-三唑-1-基)甲基]苯氧基}乙酰胺
以与实施例60类似的方式合成；MS(ES+)C21H17F3N6O4理论值：474,实测值475[M+H]+；1H-NMR(600MHz,CD3OD)δppm 8.27(d,J＝8.8Hz,2H),7.34(m,3H),6.90(m,2H),6.81(m,1H),5.44(s,2H),4.48(s,2H),2.55(s,3H)。
实施例62
N N-二甲基-2-{3-[(5-甲基-3-{3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-124-噁二唑-5-基}-1H-124-三唑-1-基)甲基]苯氧基}乙酰胺
以与实施例60类似的方式合成；MS(ES+)C23H21F3N6O4理论值：502,实测值503[M+H]+；1H-NMR(600MHz,CD3OD)δppm 8.28(d,J＝8.8Hz,2H),7.35(d,J＝8.1Hz,2H),7.29(m,1H),6.93(dd,J＝8.2Hz,J＝2.4Hz,1H),6.84(m,2H),5.42(s,2H),4.68(s,2H),3.06(s,3H),2.96(s,3H),2.55(s,3H)。
实施例63
5-(5-甲基-1-{[3-(丙烷-2-基氧基)苯基]甲基}-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1,2,4-噁二唑
以与实施例60类似的方式合成；MS(ES+)C22H20F3N5O3理论值：459,实测值460[M+H]+；1H-NMR(600MHz,CD3OD)δppm 8.29(d,J＝8.5Hz,2H),7.35(d,J＝8.4Hz,2H),7.27(m,1H),6.86(m,1H),6.79(d,J＝7.6Hz,1H),6.75(m,1H),5.42(s,2H),4.52(m,1H),2.53(s,3H),1.31(d,J＝6.1Hz,6H)。
实施例64
5-{1-[(3-乙氧基苯基)甲基]-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基}-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1,2,4-噁二唑
以与实施例60类似的方式合成；MS(ES+)C21H18F3N5O3理论值：445,实测值446[M+H]+；1H-NMR(600MHz,CD3OD)δppm 8.29(d,J＝9.0Hz,2H),7.35(d,J＝8.8Hz,2H),7.27(m,1H),6.87(m,1H),6.81(d,J＝7.7Hz,1H),6.75(m,1H),5.42(s,2H),3.99(q,J＝6.9Hz,2H),2.53(s,3H),1.40(t,J＝6.9Hz,3H)。
实施例65
2-{3-[(5-甲基-3-{3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]苯氧基}乙烷-1-醇
以与实施例60类似的方式合成；MS(ES+)C21H18F3N5O4理论值：461,实测值462[M+H]+；1H-NMR(600MHz,CD3OD)δppm 8.29(d,J＝8.8Hz,2H),7.35(d,J＝8.2Hz,2H),7.28(m,1H),6.91(dd,J＝8.2,2.4Hz,1H),6.85(d,J＝7.8Hz,1H),6.79(m,1H),5.42(s,2H),4.09(m,2H),3.74(m,2H),2.52(s,3H)。
实施例66
2-{3-[(5-甲基-3-{3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]苯氧基}乙腈
以与实施例60类似的方式合成；MS(ES+)C21H15F3N6O3理论值：456,实测值457[M+H]+；1H-NMR(600MHz,CD3OD)δppm 8.27(d,J＝9.0Hz,2H),7.34(m,3H),6.97(m,2H),6.88(m,1H),5.44(s,2H),4.48(s,2H),2.55(s,3H)。
实施例67
N-(2-{3-[(5-甲基-3-{3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]苯氧基}乙基)氨基甲酸叔丁酯
以与实施例60类似的方式合成；MS(ES+)C26H27F3N6O5理论值：560,实测值561[M+H]+；1H-NMR(600MHz,CD3OD)δppm 8.28(d,J＝8.9Hz,2H),7.35(d,J＝8.1Hz,2H),7.29(m,1H),6.87(dd,J＝8.2,2.3Hz,1H),6.84(d,J＝7.6Hz,1H),6.76(m,1H),5.43(s,2H),3.98(m,2H),3.52(m,2H),2.54(s,3H),1.44(s,9H)。
实施例68
5-(5-甲基-1-{[3-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯基]甲基}-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1,2,4-噁二唑
将K2CO3(19.8mg,0.144mmol)、3-((5-甲基-3-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯酚(实施例59；30.0mg,0.072mmol)、碘化钠(21.6mg,0.144mmol)和3-溴氧杂环丁烷(22uL,0.288mmol)于DMF(0.36mL)中的混合物在50℃下搅拌48小时。将粗混合物用H2O稀释，并用4：1CHCl3：i-PrOH萃取。将有机层经MgSO4干燥、减压浓缩，并使用制备-HPLC纯化残余物，得到标题化合物；MS(ES+)C22H18F3N5O4理论值：473,实测值474[M+H]+；1H-NMR(600MHz,CD3OD)δppm 8.28(d,J＝8.8Hz,2H),7.35(d,J＝8.2Hz,2H),7.28(m,1H),6.86(d,J＝7.8Hz,1H),6.64(m,2H),5.42(s,2H),5.18(m,1H),4.95(m,2H),4.74(m,2H),2.54(s,3H)。
实施例69
5-(5-甲基-1-{[3-(环氧乙烷-4-基氧基)苯基]甲基}-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1,2,4-噁二唑
将Cs2CO3(62.5mg,0.192mmol)、3-((5-甲基-3-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯酚(实施例59；40.0mg,0.096mmol)和4-溴四氢-2H-吡喃(21.7uL,0.192mmol)于DMF(0.48mL)中的混合物在微波辐射下在140℃下加热1小时。将混合物用H2O稀释，并用4：1CHCl3：i-PrOH萃取。将有机层经MgSO4干燥，并减压浓缩；将残余物溶解于DMSO中，并使用制备-HPLC纯化，得到标题化合物；MS(ES+)C24H22F3N5O4理论值：501,实测值502[M+H]+；1H-NMR(600MHz,CD3OD)δppm 8.29(d,J＝8.8Hz,2H),7.35(d,J＝8.1Hz,2H),7.28(m,1H),6.89(dd,J＝8.1,2.4Hz,1H),6.80(m,2H),5.41(s,2H),4.47(m,1H),3.95(m,2H),3.57(m,2H),2.54(s,3H),2.01(m,2H),1.75(m,2H)。
实施例70
5-(1-{[3-(2-氨基乙氧基)苯基]甲基}-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1,2,4-噁二唑
将乙酰基氯化物(229uL,3.21mmol)在0℃下滴加至MeOH(1.1mL)，并将所得混合物在0℃下搅拌1小时。将(2-(3-((5-甲基-3-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(实施例67；60.0mg,0.107mmol)一次性添加，并将反应混合物在室温下搅拌16小时，然后减压浓缩；使用制备-HPLC纯化残余物，得到标题化合物；MS(ES+)C21H19F3N6O3理论值：460,实测值461[M+H]+；1H-NMR(600MHz,CD3OD)δppm 8.17(d,J＝8.6Hz,2H),7.29(d,J＝8.4Hz,2H),7.17(m,1H),6.78(d,J＝7.9Hz,1H),6.73(d,J＝8.2Hz,1H),6.67(s,1H),5.32(s,2H),4.06(m,2H),3.21(m,2H),2.47(s,3H)。
实施例71
3-{3-[(5-甲基-3-{3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]苯氧基}丙烷-1-醇
以与实施例60类似的方式合成；MS(ES+)C22H20F3N5O4理论值：475,实测值476[M+H]+；1H-NMR(600MHz,CD3OD)δppm 8.28(d,J＝8.8Hz,2H),7.34(d,J＝8.2Hz,2H),7.27(m,1H),6.87(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),6.82(d,J＝7.8Hz,1H)6.78(m,2H),5.41(s,2H),4.09(t,J＝6.0Hz,2H),3.84(t,J＝5.9Hz,2H),2.54(s,3H),2.02(m,2H)。
实施例72
5-(1-{[3-(3-甲氧基-3-甲基丁氧基)苯基]甲基}-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1,2,4-噁二唑
向3-((5-甲基-3-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯酚(实施例59；100mg,0.24mmol)、3-甲氧基-3-甲基丁烷-1-醇(62uL,0.48mmol)和PPh3(251mg,0.96mmol)于THF(1.2mL)中的溶液滴加DEAD(在甲苯中40重量％；125mg,0.72mmol).将反应物在室温下搅拌72小时。将溶剂减压去除，并通过制备-HPLC纯化残余物，得到标题化合物；MS(ES+)C25H26F3N5O4理论值：517,实测值518[M+H]+；1H-NMR(600MHz,CD3OD)δppm 8.29(d,J＝8.8Hz,2H),7.35(d,J＝8.5Hz,2H),7.27(m,1H),6.88(dd,J＝8.2,2.3Hz,1H),6.77(m,2H),5.42(s,2H),4.04(t,J＝7.1Hz,2H),3.20(s,3H),2.53(s,3H),1.97(t,J＝7.2Hz,2H),1.22(s,6H)。
实施例73
1-甲基-4-{3-[(5-甲基-3-{3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]苯氧基}哌啶
以与实施例72类似的方式合成；MS(ES+)C25H25F3N6O3理论值：514,实测值515[M+H]+；1H-NMR(600MHz,CD3OD)δppm 8.28(d,J＝8.7Hz,2H),7.34(m,3H),6.89(m,2H),6.76(s,1H),5.42(s,2H),4.69(m,1H),3.45(m,2H),3.12(m,2H),2.83(m,3H),2.55(s,3H),2.34(m,2H),2.16(m,2H)。
实施例74
二甲基(3-{3-[(5-甲基-3-{3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]苯氧基}丙基)胺
以与实施例60类似的方式合成；MS(ES+)C24H25F3N6O3理论值：502,实测值503[M+H]+；1H-NMR(600MHz,CD3OD)δppm 8.27(d,J＝8.8Hz,2H),7.34(d,J＝8.2Hz,2H),7.28(m,1H),6.89(m,2H),6.76(m,1H),5.42(s,2H),4.05(t,J＝5.6Hz,2H),3.27(m,2H),2.88(m,6H),2.54(s,3H),2.26(m,2H)。
实施例75
4-[(5-甲基-3-{3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]-1,2-二氢吡啶-2-酮
步骤1至2
步骤1：4-(羟基甲基)吡啶-2(1H)-酮。向2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-甲酸甲酯(300mg,1.96mmol)于THF(20mL)中搅拌的溶液添加二异丁基氢化铝(于THF中的1.0M,20mL,20mmol)。将所述混合物在室温下搅拌3小时，然后添加MeOH(2mL)和H2O(1mL)。将所述混合物在室温下搅拌20分钟并减压浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法(DCM：MeOH＝8：1)纯化，得到呈白色固体的4-(羟基甲基)吡啶-2(1H)-酮(150mg,61.2％)。MS(ES+)C6H7NO2理论值：125,实测值：126[M+H]+。
步骤2：4-(溴甲基)吡啶-2(1H)-酮。将4-(羟基甲基)吡啶-2(1H)-酮(150mg,1.2mmol)和水性溴化氢(48％,10mL)的混合物加热至100℃16小时。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩，得到呈褐色固体的4-(溴甲基)吡啶-2(1H)-酮(225mg,100％)，将其直接用于下一步而不经进一步纯化。MS(ES+)C6H6BrNO理论值：188,实测值：189[M+H]+。
步骤3
4-((5-甲基-3-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮：向5-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑(中间体B,340mg,1.09mmol)和4-(溴甲基)吡啶-2(1H)-酮(225mg,1.20mmol)于DMF(20mL)中的溶液添加K2CO3(453mg,3.28mmol)。将所述混合物在室温下搅拌16小时，然后用H2O(20mL)稀释并用EtOAc萃取(3×20mL)。将合并的有机层用H2O(10mL)洗涤、减压浓缩并通过硅胶色谱法纯化(DCM：MeOH＝8：1)，得到标题化合物；MS(ES+)C18H13F3N6O3理论值：418,实测值：419[M+H]+。1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ12.37(m,1H),8.35–8.20(m,2H),7.42–7.29(m,3H),6.29(s,1H),6.13(dd,J＝6.8,1.7Hz,1H),5.31(s,2H),2.58(s,3H)。
实施例76
4-[(5-甲基-3-{3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]-1-(2-甲基丙基)-1,2-二氢吡啶-2-酮(实施例76a)和4-[(5-甲基-3-{3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]-2-(2-甲基丙氧基)吡啶(实施例76b)
向4-((5-甲基-3-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮(实施例75；100mg,0.24mmol)和K2CO3(99mg,0.72mmol)于DMF(10mL)中的混合物添加1-溴-2-甲基丙烷(1.0mL,2.4mmol)。将所述混合物在55℃下搅拌16小时，然后用H2O(10mL)处并用EtOAc萃取(3x 15mL)。将合并的有机层减压浓缩并将残余物通过制备-HPLC纯化(流动相：A＝0.1％氢氧化铵/H2O,B＝MeCN；梯度：B＝60％-95％，18分钟；柱：XBridge(C18,5um,30mm x 150mm)，得到呈白色固体的标题化合物；1-异丁基-4-((5-甲基-3-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮(实施例76a)；MS(ES+)C22H21F3N6O3理论值：474,实测值：475[M+H]+；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.29(d,J＝8.0Hz,2H),7.35(d,J＝8.2Hz,2H),7.23(d,J＝7.0Hz,1H),6.33(s,1H),6.01(dd,J＝7.0,1.9Hz,1H),5.28(s,2H),3.72(d,J＝7.4Hz,2H),2.58(s,3H),2.16(m,1H),0.93(d,J＝6.7Hz,6H)；
5-(1-((2-异丁氧基吡啶-4-基)甲基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑(实施例76b)；MS(ES+)C22H21F3N6O3理论值：474,实测值：475[M+H]+；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.29(d,J＝8.0Hz,1H,2H),8.14(d,J＝5.3Hz,1H),7.35(d,J＝8.2Hz,2H),6.68(dd,J＝5.3,1.2Hz,1H),6.49(s,1H),5.41(s,2H),4.05(d,J＝6.7Hz,2H),2.55(s,3H),2.06(m,1H),1.00(d,J＝6.7Hz,6H)。
实施例77
5-[(5-甲基-3-{3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]-1-(2-甲基丙基)-1,2-二氢吡啶-2-酮(实施例77a)和5-[(5-甲基-3-{3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]-2-(2-甲基丙氧基)吡啶(实施例77b)
向5-((5-甲基-3-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮(如实施例75所述制备，使用5-(溴甲基)吡啶-2(1H)-酮替代4-(溴甲基)吡啶-2(1H)-酮；100mg,0.24mmol)和K2CO3(99mg,0.72mmol)于DMF(10mL)中的混合物，添加1-溴-2-甲基丙烷(1.0mL,2.4mmol)。将混合物在55℃下搅拌16小时，然后用H2O(10mL)处理，并用EtOAc(3x 15mL)萃取。减压浓缩合并的有机层，得到粗产物，将所述粗产物通过制备-HPLC纯化(流动相：A＝0.1％氢氧化铵/H2O,B＝MeCN；梯度：B＝60％-95％，18分钟；柱：XBridge(C18,5um,30mm x 150mm)，得到呈白色固体的两种产物；1-异丁基-5-((5-甲基-3-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮(实施例77a)；MS(ES+)C22H21F3N6O3理论值：474,实测值:475[M+H]+；1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.28(d,J＝8.8Hz,2H),7.35(d,J＝8.3Hz,2H),7.32(m,1H),7.30(s,1H),6.58(m,1H),5.17(s,2H),3.74(d,J＝7.4Hz,2H),2.62(s,3H),2.17(m,1H),0.94(d,J＝6.7Hz,6H)；5-(1-((6-异丁氧基吡啶-3-基)甲基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑(实施例77b)；MS(ES+)C22H21F3N6O3理论值：474,实测值:475[M+H]+；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.28(d,J＝8.9Hz,2H),8.13(m,1H),7.56(m,1H),7.36–7.32(m,2H),6.76(m,1H),5.36(s,2H),4.06(d,J＝6.7Hz,2H),2.58(s,3H),2.07(m,1H),1.00(d,J＝6.7Hz,6H)。
实施例78
3-[(5-甲基-3-{3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]苯胺
步骤1
5-(5-甲基-1-(3-硝基苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑：将5-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑(中间体B,2g,6.43mmol)、1-(溴甲基)-3-硝基苯(1.39g,6.43mmol)和Cs2CO3(4.2g,12.9mmol)于DMF(40mL)中的混合物在室温下搅拌16小时。然后用H2O稀释混合物并用EtOAc萃取(3×200mL)。将合并的有机萃取物用H2O(20mL)和盐水(20mL)洗涤、干燥(Na2SO4)并减压浓缩，得到呈黄色固体的标题化合物(1.8g,56.4％)。LC-MS(ES+)C19H13F3N6O4理论值：446,实测值：447(M+H)+。
步骤2
3-((5-甲基-3-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯胺：将5-(5-甲基-1-(3-硝基苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑(100mg,0.231mmol)和Pd/C(10％w,10mg)于EtOH(10mL)中的混合物在室温下在氢气氛下搅拌2小时。然后过滤反应混合物并减压浓缩，并将残余物通过制备-HPLC纯化(流动相：A＝0.1％甲酸/H2O,B＝MeCN；梯度：B＝36％-95％，18分钟；柱：XBridge C18,5um,30mmx 150mm)，得到呈白色固体的标题化合物；MS(ES+)C19H13ClF3N5O4S理论值：416,实测值:417(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.31–8.28(m,2H),7.34(m,2H),7.26(s,1H),7.14(m,1H),6.63(m,1H),6.51(m,1H),5.36(s,2H),2.52(s,3H)。
实施例79
1-甲基-4-{3-[(5-甲基-3-{3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]苯磺酰基}哌嗪
步骤1
3-((5-甲基-3-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯-1-磺酰氯：向3-((5-甲基-3-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯胺(实施例78,100mg,0.24mmol)于乙酸(4mL)和盐酸(37％水溶液,0.5mL)中的溶液在0℃下添加亚硝酸钠(33mg,0.48mmol)于H2O(1mL)中的溶，并将所得混合物在0℃下搅拌1小时。然后在0℃下添加二氧化硫(于AcOH中0.9M溶液，4mL)和CuCl2(20mg,0.20mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌16小时。将混合物倾至H2O(50mL)并用EtOAc(50mL)萃取。将有机层用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并减压浓缩得到呈黄色固体的标题化合物(72mg,69.3％)。LC-MS(ES+)C19H13ClF3N5O4S理论值：499,实测值：500(M+H)+。
步骤2
5-(5-甲基-1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑：向3-((5-甲基-3-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯-1-磺酰氯(50mg,0.1mmol)于DCM(5mL)中的溶液添加吡啶(0.05ml)和1-甲基哌嗪(20mg,0.2mmol)。将所述混合物在室温下搅拌1小时，然后用DCM稀释并用H2O(100mL)洗涤。分离水层，并将其用DCM(2x 100mL)萃取，将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤、经(Na2SO4)干燥并减压浓缩。通过制备-HPLC纯化残余物(Mobile phase:A＝0.1％甲酸/H2O,B＝MeCN；梯度：B＝36％-95％，18分钟；柱：XBridgeC18,5um,30mm x 150mm)，得到呈白色固体的标题化合物；MS(ES+)C21H19F3N6O4S理论值：508,实测值:509(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.28(d,J＝8Hz,2H),7.86(bs,1H),7.84(m,1H),7.64(m,2H),7.50(d,J＝7.5Hz,2H),5.67(s,2H),3.98(m,2H),3.61(m,2H),3.26(m,2H),2.90(s,3H),2.74(m,2H),2.69(s,3H)。
实施例80
4-甲烷磺酰基-1-{3-[(5-甲基-3-{3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]苯基}哌啶
将5-(1-(3-溴代苄基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑(实施例11,步骤1；165mg,0.34mmol)、4-(甲基磺酰基)哌啶(62mg,0.38mmol)和Cs2CO3(224mg,0.69mmol)于甲苯(2mL)中的混合物用氩气脱气5分钟。添加Pd2(dba)3(0.15mg,0.017mmol)和二环己基(2',4',6'-三异丙基-[1,1'-联苯基]-2-基)膦(33mg,069mmol)，并将反应混合物再次用氩气脱气5分钟，然后加热至140℃18小时。然后将混合物冷却至室温，用EtOAc(15mL)稀释，通过硅藻土垫过滤，并减压浓缩。通过制备-HPLC纯化粗产物(流动相：A＝0.1％TFA/H2O,B＝0.1％TFA/MeCN；梯度：B＝40％-80％，12分钟；柱：C18)，得到呈白色固体的标题化合物；MS(ES+)C25H25F3N6O4S理论值：562,实测值：563[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.22(d,J＝8.8Hz,2H),7.61(d,J＝8.2Hz,2H),7.21(t,J＝7.9Hz,1H),6.97(bs,1H),6.94(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),6.64(d,J＝7.5Hz,1H),5.48(s,2H),3.86(bd,J＝13.4Hz,2H),3.28(m,1H),2.94(s,3H),2.76(m,2H),2.57(s,3H),2.06(bd,J＝13.4Hz,2H),1.68(ddd,J＝16.5,12.5,4.1Hz,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-56.6。
实施例81
1-{3-[(5-甲基-3-{3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]苯基}哌嗪
向5-(1-(3-溴苄基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑(实施例11，步骤1；500mg,1.04mmol)于甲苯(10mL)中的溶液添加哌嗪(86mg,1.04mmol)、t-BuONa(290mg,3mmol)、Ruphos(46mg,0.1mmol)和Pd2(dba)3(90mg,0.1mmol)。然后将反应混合物在密封小瓶中在110℃下在惰性气氛中加热12小时。将所得混合物冷却、用H2O(30mL)稀释并用EtOAc萃取(2×20mL)。将合并的有机层用H2O(10mL)和盐水(10mL)洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化(PE:EA＝3：1至1：1)，得到呈白色固体的标题化合物；MS(ES+)C23H22F3N7O2理论值：485,实测值:486[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.78(br s,1H),8.22(d,J＝9Hz,2H),7.61(d,J＝9Hz,2H),7.27(m,1H),6.97(m,2H),6.76(d,J＝7.5Hz,1H),5.50(s,2H),3.32(m,2H),3.23(m,4H),2.58(s,3H),2.50(m,2H)
实施例82
1-甲烷磺酰基-4-{3-[(5-甲基-3-{3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]苯基}哌嗪
向5-(5-甲基-1-(3-(哌嗪-1-基)苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑(实施例81；110mg,0.23mmol)和Et3N(70mg,0.69mmol)于DCM(5mL)中的溶液在0℃下添加甲烷磺酰氯(34mg,0.30mmol)。使反应混合物经2小时温热至室温，然后用H2O(10mL)稀释并用EtOAc萃取(2×10mL)。将合并的有机层用H2O(10mL)和盐水(10mL)洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩；将残余物通过制备-HPLC纯化(10％至30％MeCN/含0.1％三氟乙酸的H2O)，得到呈灰白色固体的标题化合物；MS(ES+)C24H24F3N7O4S理论值：563,实测值:564[M+H]+；1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.22(d,J＝8.5Hz,2H),7.61(d,J＝8.5Hz,2H),7.24(m,1H),6.96(m,2H),6.70(d,J＝7.5Hz,1H),5.49(s,2H),3.98(m,4H),3.25(m,4H),2.92(s,3H),2.58(s,3H)。
实施例83
2-羟基-1-(4-{3-[(5-甲基-3-{3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]苯基}哌嗪-1-基)乙烷-1-酮
向5-(5-甲基-1-(3-(哌嗪-1-基)苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑(实施例81；110mg,0.23mmol)、2-羟基乙酸(21mg,0.28mmol)和DIPEA(89mg,0.69mmol)于DMF(5mL)中的溶液添加HATU(106mg,0.28mmol)。将所得混合物在室温下搅拌3小时，用H2O(10mL)稀释并用EtOAc萃取(2×10mL)。将合并的有机层用H2O(10mL)和盐水(10mL)洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩，通过制备-HPLC纯化残余物(20％至50％MeCN/含0.1％三氟乙酸的H2O)，得到呈白色固体的标题化合物；MS(ES+)C25H24F3N7O4理论值：543,实测值:544[M+H]+；1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.23(d,J＝8.5Hz,2H),7.62(d,J＝8.5Hz,2H),7.24(m,1H),6.95(m,2H),6.69(d,J＝7.5Hz,1H),5.49(s,2H),4.12(s,2H),3.56(m,2H),3.15(m,4H),2.58(s,3H),2.50(m,2H)。
实施例84
5-{1-[(3-乙烯基苯基)甲基]-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基}-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1,2,4-噁二唑
向5-(1-(3-溴苄基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑(实施例11，步骤1；200mg,0.42mmol)、三丁基(乙烯基)锡烷(159mg,0.50mmol)和K2CO3(174mg,1.26mmol)于1,4-二噁烷(5mL)中的混合物添加Pd(PPh4)3(28mg,0.025mmol)。将反应混合物在密封小瓶中于110℃下在惰性气氛下加热12小时，冷却至室温、用H2O(30mL)稀释并用EtOAc萃取(2×20mL)。将合并的有机层用H2O(10mL)和盐水(10mL)洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩；将残余物通过制备-HPLC纯，得到呈白色固体的标题化合物；MS(ES+)C21H16F3N5O2理论值：427,实测值：428[M+H]+；1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.22(d,J＝9Hz,2H),7.61(d,J＝9Hz,2H),7.48(d,J＝7Hz,1H),7.43(s,1H),7.38(m,1H),7.21(d,J＝7Hz,1H),6.76(m,1H),5.87(d,J＝17.5Hz,1H),5.57(s,2H),5.31(d,J＝11.5Hz,1H),2.60(s,3H)。
实施例85
1-{3-[(5-甲基-3-{3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]苯基}乙烷-1,2-二醇
向5-(5-甲基-1-(3-乙烯基苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑(实施例84；110mg,0.26mmol)于t-BuOH(5mL)中的溶液添N-甲基吗啉-N-氧化物(152mg,1.3mmol)和OsO4(10mg,0.04mmol)。将反应混合物在室温下搅拌24小时、用H2O(20mL)稀释并用EtOAc萃取(2×10mL)。将合并的有机层用H2O(10mL)和盐水(10mL)洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩；将残余物通过制备-HPLC纯化(10％至40％MeCN/含有0.1％三氟乙酸的H2O)，得到呈白色固体的标题化合物；MS(ES+)C21H18F3N5O4理论值：461,实测值:462[M+H]+；1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.23(d,J＝8.5Hz,2H),7.61(d,J＝8.5Hz,2H),7.33-7.30(m,3H),7.17(d,J＝7Hz,1H),5.56(s,2H),4.54-4.51(m,1H),3.44-3.40(m,4H),2.57(s,3H)。
实施例86
3-{3-[(5-甲基-3-{3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]苯氧基}丙烷-1,2-二醇
步骤1
5-(1-(3-(烯丙基氧基)苄基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑：向3-((5-甲基-3-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯酚(实施例59；140mg,0.33mmol)于DCM(5mL)中的溶液添加3-溴丙-1-烯(60mg,0.5mmol),K2CO3(138mg,1.0mmol)和t-Bu4NHSO4(113mg,0.33mmol)于H2O(5mL)中的混合物。将所述混合物在室温下搅拌16小时，然后用H2O(50mL)稀释并用EtOAc萃取(3×30mL)。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩；通过硅胶色谱纯化残余物(石油醚：EtOAc＝5：1至2：1)，得到呈白色固体的标题化合物(140mg,91％)。MS(ES+)C22H18F3N5O3理论值：457,实测值：458[M+H]+。
步骤2
3-(3-((5-甲基-3-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯氧基)丙烷-1,2-二醇：向5-(1-(3-(烯丙基氧基)苄基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑(150mg,0.33mmol)和N-甲基吗啉-N-oxide(77mg,0.7mmol)于丙酮(2mL)和H2O(2mL)中的溶液添加OsO4(17mg,0.07mmol)。将所述混合物在室温下搅拌过夜，然后用H2O稀释(50mL)，并用DCM/MeOH(10/1v/v,3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩；通过制备-HPLC纯化残余物(流动相：A＝0.1％NH3.H2O/H2O,B＝MeCN；梯度：B＝5％-95％，8分钟；柱：XBridge C18,5um,30mm x 150mm)，得到呈灰白色固体的标题化合物；MS(ES+)C22H20F3N5O5理论值：491,实测值：492[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.22(d,J＝9.0Hz,2H),7.60(d,J＝9.0Hz,2H),7.30(m,1H),6.92(d,J＝8.5Hz,1H),6.89(s,1H),6.85(d,J＝8.0Hz,1H),5.54(s,2H),4.95(d,J＝5.5Hz,1H),4.67(t,J＝5.5Hz,1H),4.00(m,1H),3.86(m,1H),3.77(m,1H),3.44(t,J＝5.5Hz,2H),2.58(s,3H)。
实施例87
1-甲基-4-{4-[(5-甲基-3-{4-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]吡啶-2-基}哌嗪
步骤1至4
步骤1：4-(4-(三氟甲氧基)苯基)噻唑-2-甲酸乙酯。将2-溴-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酮(20.0g,71mmol)和2-氨基-2-硫代乙酸乙酯(9.466g,71mmol)于无水EtOH(200mL)中的溶液在80℃下搅拌16小时。将所述混合物减压浓缩、用饱和水性碳酸钠稀释(100mL)并用EtOAc萃取(4×80mL)。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩，得到呈白色固体的标题化合物(13g,57％)。MS(ES+)C13H10F3NO3S理论值：317,实测值：318[M+H]+。
步骤24-(4-(三氟甲氧基)苯基)噻唑-2-甲酰肼。向4-(4-(三氟甲氧基)苯基)噻唑-2-甲酸乙酯(10.0g,31.5mmol)于MeOH(80mL)中的溶液经15分钟滴加肼水合物(1.95g,33.1mmol；85％)，并将所得混合物在室温下再搅拌16小时。然后减压浓缩混合物至一半体积，并添加H2O(30mL)。将沉淀的白鸽固体过滤、用H2O(3×30mL)洗涤并干燥，得到呈白色固体的标题化合物(9.6g,100％)。MS(ES+)C11H8F3N3O2S理论值：303,实测值：304[M+H]+。
步骤3N'-(1-亚氨基乙基)-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)噻唑-2-甲酰肼。向4-(4-(三氟甲氧基)苯基)噻唑-2-甲酰肼(10.0g,33.0mmol)于THF(100mL)中的溶液添加盐酸乙脒(62g,66mmol)和氢氧化钠(4g,99mmol)。将所述混合物在100℃下搅拌16小时，然后减压浓缩。将白色固体残基用H2O(30mL)洗涤、过滤和干燥，得到呈白色固体的标题化合物(10g,88％)。MS(ES+)C13H11F3N4O2S理论值：344,实测值：345[M+H]+。
步骤42-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)噻唑。将N'-(1-亚氨基乙基)-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)噻唑-2-甲酰肼(10.0g,33.0mmol)于乙二醇(20mL)中的溶液在180℃下搅拌2小时。在冷却至室温后，添加H2O(100mL)并用EtOAc(2×100mL)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩；通过硅胶柱色谱纯化残余物(石油醚：EtOAc＝5：1)，得到呈白色固体的标题化合物(9.6g,100％)。MS(ES+)C13H9F3N4OS理论值：326,实测值：327[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO)8.27(s,1H),8.15(d,J＝8.5Hz,2H),7.48(d,J＝8.0Hz,2H),2.43(s,3H)。
步骤5
2-(1-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)噻唑：向2-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)噻唑(3g,9.2mmol)和Cs2CO3(4.8g,13mmol)于DMF(20mL)中的搅拌混合添加2-氯-4-(氯甲基)吡啶(2.1g,13mmol)。将所述混合物在室温下搅拌16小时，然后用H2O(20mL)稀释并用EtOAc萃取(3×30mL)。将合并的有机层用H2O(20mL)洗涤、减压浓缩并且通过硅胶柱色谱纯化残余物(石油醚：EtOAc＝4：1)，得到呈油状的标题化合物(2.1g,50.6％)。
步骤6
2-(5-甲基-1-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)噻唑：向2-(1-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)噻唑(100mg,0.22mmol)于二异丙基乙胺(10mL)中的搅拌溶液添加1-甲基哌嗪(2mL,2.2mmol)。将所述混合物在80℃下搅拌16小时，然后减压浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物(石油醚：EtOAc＝4：1)，得到呈油状的标题化合物；MS(ES+)C24H24F3N7OS理论值：515,实测值：516。[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.17(d,J＝5.1Hz,1H),8.08(d,J＝8.7Hz,2H),7.58(s,1H),7.29(d,J＝8.1Hz,2H),6.43(d,J＝5.2Hz,1H),6.40(s,1H),5.34(s,2H),3.61–3.49(m,4H),2.57–2.44(m,7H),2.35(s,3H)。
实施例88
1-[(3-甲烷磺酰基苯基)甲基]-5-甲基-3-{4-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}-1H-1,2,4-三唑
以与实施例19,类似的方式合成；使用2-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)噻唑(实施例87，步骤4)替代5-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑；MS(ES+)C21H17F3N4O3S2理论值：494,实测值：495[M+H]+；1H-NMR(600MHz,CDCl3)δppm 8.04(d,J＝7.2Hz,2H),7.94(d,J＝7.8Hz,2H),7.88(s,1H),7.59(t,J＝8.0Hz,1H),7.56(s,1H),7.51(d,J＝8.0Hz,1H),7.26(m,1H),5.49(s,2H),3.06(s,3H),2.54(s,3H)。
实施例89
N,N-二甲基-3-[(5-甲基-3-{4-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]苯甲酰胺
以与实施例13类似的方式合成，使用2-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)噻唑(实施例87，步骤4)替代5-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑；MS(ES+)C23H20F3N5O2S理论值：487,实测值：488[M+H]+。
实施例90
1-{[3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]甲基}-5-甲基-3-{4-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}-1H-1,2,4-三唑
将1-溴-2-甲氧基乙烷(3.2mg,0.023mmol)、Cs2CO3(9.4mg,0.029mmol)和3-((5-甲基-3-(4-(4-(三氟甲氧基)苯基)噻唑-2-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯酚(5.0mg,0.012mmol；以与实施例59类似的方式合成，使用2-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)噻唑，实施例87，步骤4)于DMSO(0.2ml)中的混合物在50℃下搅拌20分钟。通过制备-HPLC纯化混合物，得到标题化合物；MS(ES+)C23H21F3N4O3S理论值：474,实测值：475[M+H]+。
实施例91
2-{3-[(5-甲基-3-{4-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]苯氧基}乙烷-1-醇
步骤1
2-(1-(3-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)苄基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)噻唑：将(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(11.0mg,0.046mmol)、Cs2CO3(18.8mg,0.058mmol)和3-((5-甲基-3-(4-(4-(三氟甲氧基)苯基)噻唑-2-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯酚(10.0mg,0.023mmol；以与实施例59类似的方式合成，使用2-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)噻唑，实施例87，步骤4)于DMSO(0.3ml)中的混合物在50℃下搅拌30分钟。将混合物用EtOAc稀释，并用H2O洗涤。减压浓缩有机层，并将残余物用于下一步而不经进一步纯化。MS(ES+)C28H33F3N4O3SSi理论值：590,实测值：591[M+H]+。
步骤2
2-(3-((5-甲基-3-(4-(4-(三氟甲氧基)苯基)噻唑-2-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯氧基)乙醇：将2-(1-(3-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)苄基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)噻唑(13.6mg,0.023mmol)和氯化氢(0.096ml,1.150mmol)于MeOH(1ml)中的混合物在室温下搅拌30分钟。然后通过制备HPLC纯化混合物，得到标题化合物；MS(ES+)C22H19F3N4O3S理论值：476,实测值：477[M+H]+；1H-NMR(600MHz,CDCl3)δppm 8.06(d,J＝8.7Hz,2H),7.54(s,1H),7.27-7.25(m,3H),6.87(m,1H),6.82(d,J＝7.4Hz,1H),6.77(s,1H),5.37(s,2H),4.04(m,2H),3.94(m,2H),2.47(s,3H)。
实施例92
1-甲基-4-{4-[(5-甲基-3-{5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1,3-噁唑-2-基}-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]吡啶-2-基}哌嗪
步骤1至4
步骤1：2-氧代-2-(2-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基氨基)乙酸乙酯。向2-氨基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酮盐酸盐(9.5g,37mmol)于DCM(150mL)中的溶液在0℃下滴加2-氯-2-乙醛酸乙酯(5.6g,41mmol)，然后滴加Et3N(16mL,111mmol)。将所述混合物在室温下搅拌16小时，然后用H2O(200mL)稀释并用EtOAc萃取(4×80mL)。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩，并且通过硅胶柱色谱纯化残余物(石油醚：EtOAc＝5：1至1：1)，得到呈黄色固体的标题化合物(7.8g,66％)。MS(ES+)C13H12F3NO5理论值：319,实测值：320[M+H]+。
步骤2：5-(4-(三氟甲氧基)苯基)噁唑-2-甲酸乙酯。将2-氧代-2-(2-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基氨基)乙酸乙酯(7.8g,24.4mmol)于POCl3(50mL)中的溶液在110℃下加热3小时，然后冷却至室温。将所述混合物减压浓缩、用冰H2O(100mL)稀释并用EtOAc萃取(3×50mL)。将合并的有机层用H2O(2×50mL)、盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(石油醚：EtOAc＝5：1至2：1)，得到呈浅黄色固体的标题化合物(6.4g,87％)。MS(ES+)C13H10F3NO4理论值：301,实测值：302[M+H]+。
步骤3：5-(4-(三氟甲氧基)苯基)噁唑-2-甲酰肼。向5-(4-(三氟甲氧基)苯基)噁唑-2-甲酸乙酯(6.4g,21.2mmol)于EtOH(30mL)中的溶液滴加肼水合物(6mL，于H2O中的84％)同时在室温下搅拌。然后将混合物在室温下再搅拌16小时，然后减压浓缩至一半体积。当添加H2O(30mL)时，黄色固体沉淀，然后将其过滤、用H2O(3×30mL)洗涤并干燥，得到呈浅黄色固体的标题化合物(4.6g,75％)。MS(ES+)C11H8F3N3O3理论值：287,实测值：288[M+H]+；
步骤4：2-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)噁唑。将5-(4-(三氟甲氧基)苯基)噁唑-2-甲酰肼(4.6g,16mmol)、乙脒盐酸盐(2.27g,24mmol)和NaOH(1.1g,27.2mmol)在无水THF(100mL)中的混合物回流搅拌16小时。然后将混合物冷却至室温，减压浓缩并且通过硅胶柱色谱纯化残余物(石油醚：EtOAc＝5：1至1：1)，得到呈黄色固体的标题化合物(4.0g,80％)。MS(ES+)C13H9F3N4O2理论值：310,实测值：311[M+H]+；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.78(d,J＝9.0Hz,2H),7.51(s,1H),7.28(d,J＝9.0Hz,2H),3.79(s,1H),2.65(s,3H)。
步骤5至6
步骤5：2-(1-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)噁唑。将2-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)噁唑(260mg,0.83mmol)、2-氯-4-(氯甲基)吡啶(270mg,1.66mmol)和Cs2CO3(820mg,2.5mmol)于无水DMF(5mL)中的混合物在室温下搅拌72小时。然后将混合物用H2O(50mL)稀释并用DCM/MeOH(20/1v/v,4×50mL)萃取。将合并的有机层用H2O(3×40mL)、盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤和减压浓缩，得到粗产物，将所述粗产物通过硅胶色谱纯化(DCM：MeOH＝20：1至15：1)，得到呈白色固体的标题化合物(100mg,27％)。MS(ES+)C19H13ClF3N5O2理论值：435，实测值：436[M+H]+。
步骤6：1-甲基-4-{4-[(5-甲基-3-{5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1,3-噁唑-2-基}-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]吡啶-2-基}哌嗪。将2-(1-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)噁唑(60mg,0.14mmol)和1-甲基-哌嗪(1mL)于DMSO(2mL)中的混合物在140℃下在Ar氛围下搅拌16小时。将混合物冷却至室温，并通过制备-HPLC纯化。(流动相：A＝0.1％TFA/H2O,B＝MeCN；梯度：B＝5％-95％，8分钟；柱：XBridge C18,5um,30mm x 150mm)，得到呈固体的标题化合物。MS(ES+)C24H24F3N7O2理论值：499,实测值：500[M+H]+；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.18(d,J＝5.0Hz,1H),7.80(d,J＝9.0Hz,2H),7.51(s,1H),7.29(d,J＝9.0Hz,2H),6.48(d,J＝5.0Hz,1H),6.38(s,1H),5.32(s,2H),3.62(m,4H),2.67(m,4H),2.50(s,3H)。
实施例93
4-{4-[(5-甲基-3-{5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1,3-噁唑-2-基}-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]吡啶-2-基}吗啉
如实施例92所述制备；MS(ES+)C23H21F3N6O3理论值：486,实测值：487[M+H]+；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.17(d,J＝5.0Hz,1H),7.80(d,J＝9.0Hz,2H),7.51(s,1H),7.30(d,J＝9.0Hz,2H),6.46(d,J＝5.0Hz,1H),6.35(s,1H),5.33(s,2H),3.78(m,4H),3.47(m,4H),2.50(s,3H)。
实施例94
5-(5-甲基-1-(3-(4-(甲基磺酰基)哌啶-1-基)苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑
步骤1至5
步骤1：(E)-4-(三氟甲氧基)苯甲醛肟。将4-(三氟甲氧基)苯甲醛(9.5g,50mmol)和盐酸羟胺(5.3g,75mmol)于甲醇(80mL)中的混合物在65℃下加热2小时。减压去除挥发物，并将残余物溶解于EtOAc中，并用H2O、盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。然后将因此获得的固体从EtOAc和石油醚重结晶，得到呈-灰白色固体的标题化合物(9.5g,93％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.08(s,1H),7.52(d,J＝7.2Hz,2H),7.15(d,J＝6.8Hz,2H)。
步骤2：(Z)-N-羟基-4-(三氟甲氧基)亚胺苄基氯。向4-(三氟甲氧基)苯甲醛肟(9.5g,46mmol)于DMF(80ml)中的溶液添加N-氯琥珀酰亚胺(8.0g,60mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌5小时。减压去除挥发物，并将残余物溶解于EtOAc中，并用H2O、盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。不经进一步纯化将固体残余物用于下一步。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.78(d,J＝7.2Hz,2H),7.13(d,J＝6.8Hz,2H)。
步骤3：3-(4-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-5-甲酸甲酯。向N-羟基-4-(三氟甲氧基)亚胺苄基氯(1.2g,5mmol)和丙炔酸甲酯(0.9mL,10mmol)于甲苯(12mL)中的混合物经10分钟滴加Et3N(0.73mL,5.3mmol)。将所得反应混合物在80℃下加热2.5小时，然后用EtOAc(20mL)稀释。将有机层用0.1MHCl水溶液、H2O和盐水洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。将残余物从CHCl3和石油醚结晶，得到标题化合物(1.1g,77％)。MS(ES+)C12H8F3NO4理论值：287,实测值：288[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.88(d,J＝6.8Hz,2H),7.33(d,J＝6.8Hz,2H),7.25(s,1H)。
步骤4：3-(4-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-5-甲酰肼。向3-(4-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-5-甲酸甲酯(3.0g,10.5mmol)于EtOH(80mL)中的溶液添加NH2NH2.H2O(3.3mL,52.3mmol)。将所得混合物在室温下搅拌16小时，然后减压浓缩。将残余物从CHCl3和石油醚，得到标题化合物(2.7g,90％)。MS(ES+)C11H8F3N3O3理论值：287,实测值：288[M+H]+。
步骤5：5-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑。向3-(4-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-5-甲酰肼(2.4g,8.5mmol)和乙脒盐酸盐(1.2g,12.8mmol)于无水THF(60mL)中的混合物添加NaOH(512mg,12.8mmol)。然后将混合物回流16个小时，然后冷却至室温并减压浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物，得到呈白色固体的标题化合物(1.9g,71％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.12(d,J＝7.2Hz,2H),7.58(s,1H).7.54(d,J＝6.4Hz,2H),2.46(s,3H).MS(ES+)C13H9F3N4O2理论值：310,实测值：311[M+H]+。
步骤6
5-(1-(3-溴苄基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-异噁唑：向5-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-异噁唑(257mg,0.83mmol)和1-溴-3-(溴甲基)苯(206mg,0.83mmol)于DMF(20mL)中的浓度溶液添加K2CO3(286mg,2.07mmol)。将所述混合物在室温下搅拌16小时，然后用H2O(50mL)稀释并用EtOAc萃取(3×30mL)。将合并的有机层用H2O(20mL)和盐水(20mL)洗涤、经Na2SO4干燥、过滤和减压浓缩；通过硅胶色谱纯化残余物(石油醚：EtOAc＝1：1)，得到呈白色固体的标题化合物(230mg,58％)。MS(ES+)C20H14BrF3N4O2理论值：478,实测值：479[M+H]+。
步骤7
5-(5-甲基-1-(3-(4-(甲基磺酰基)哌啶-1-基)苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑：向5-(1-(3-溴苄基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-异噁唑(48mg,0.1mmol)于甲苯(5ml)中的溶液添加4-(甲基磺酰基)-哌啶(33mg,0.2mmol)、Ruphos(4.8mg,0.01mmol)、Pd2(dba)3(9.2mg,0.01mmol)和t-BuONa(19.2mg,0.2mmol)。将混合物在Ar氛围中在106℃中搅拌16小时，然后冷却至室温，用H2O(20mL)稀释，并用EtOAc萃取(3×10mL)。将合并的有机层用H2O(10mL)和盐水(10mL)洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩；将残余物通过硅胶色谱法纯化(石油醚：EtOAc＝1：1)，得到呈白色固体的标题化合物；MS(ES+)C26H26F3N5O4S理论值：561,实测值：562[M+H]+；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.91(d,J＝6.8Hz,2H),7.33(d,J＝6.4Hz,2H),7.25(m,1H),7.10(s,1H),6.89(d,J＝6.4Hz,1H),6.80(s,1H),6.72(d,J＝6.0Hz,1H),5.34(s,2H),3.82(bd,J＝10.0Hz,2H),2.96(m,1H),2.86(s,3H),2.77(m,2H),2.50(s,3H),2.24(bd,J＝10.0Hz,2H),1.95(m,2H)。
实施例95
5-(5-甲基-1-((2-(4-(甲基磺酰基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑
步骤1
5-(1-(2-氯吡啶-4-基)甲基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(4-(三氟甲-氧基)苯基)-异噁唑：向5-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-异噁唑(实施例94，步骤5，310mg,1.0mmol)和2-氯-4-(氯甲基)吡啶(161mg,1.0mmol)于DMF(20mL)中的溶液添加K2CO3(345mg,2.5mmol)。将所述混合物在室温下搅拌16小时，然后用H2O(50mL)稀释并用EtOAc萃取(3×30mL)。将合并的有机层用H2O(20mL)和盐水(20mL)洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化(石油醚：EtOAc＝1：1)，得到呈白色固体的标题化合物(225mg,52％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.41(d,J＝4.0Hz,1H),7.91(d,J＝6.8Hz,2H),7.33(d,J＝6.4Hz,2H),7.15(s,1H),7.13(s,1H),7.05(d,J＝4.0Hz,1H),5.40(s,2H),2.53(s,3H).MS(ES+)C19H13ClF3N5O2理论值：435,实测值：436[M+H]+。
步骤2
5-(5-甲基-1-((2-(4-(甲基磺酰基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑：向5-(1-(2-氯吡啶-4-基)甲基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(4-(三氟甲-氧基)苯基)-异噁唑(50mg,0.11mmol)于t-BuOH(0.5mL)中的溶液添加4-(甲基磺酰基)-哌啶(33mg,0.2mmol)。将混合物在140℃下搅拌16小时，然后冷却至室温，用H2O(20mL)稀释，并用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机层用H2O(10mL)和盐水(10mL)洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩；将残余物通过硅胶色谱法纯化(石油醚：EtOAc＝1：1)，得到呈白色固体的标题化合物；MS(ES+)C25H25F3N6O4S理论值：562,实测值：563[M+H]+；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.16(d,J＝4.0Hz,1H),7.91(d,J＝6.8Hz,2H),7.33(d,J＝6.4Hz,2H),7.12(s,1H),6.44(s,1H),6.43(d,J＝4.0Hz,1H),5.30(s,2H),4.48(bd,J＝10.8Hz,2H),3.08(m,1H),2.91(m,2H),2.85(s,3H),2.51(s,3H),2.21(bd,J＝10.4Hz,2H),1.83(m,2H)。
实施例96
3-(5-甲基-1-(3-(4-(甲基磺酰基)哌啶-1-基)苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑
步骤1至4
步骤1：2,4-二氧代-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)丁酸甲酯。向1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酮(5.0g,24.5mmol)和二乙基草酸盐(4.3g,29.4mmol)于MeOH(60mL)中的溶液添加NaOMe(于MeOH中的30％，5.3g,29.4mmol)。将所述混合物在室温下搅拌4小时，然后减压浓缩。将残余物用2NHCl水溶液(15mL)处理并用EtOAc萃取(2x 100mL)。将有机层用盐水(100mL)洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩，得到呈褐色油状的2,4-二氧代-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)丁酸甲酯(6.85g,96％)，其可不经进一步纯化而用于下一步骤。MS(ES+)C12H9F3O5理论值：290,实测值：291[M+H]+。
步骤2：5-(4-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-3-甲酸甲酯。将2,4-二氧代-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)丁酸甲酯(6.85g,23.6mmol)和NH2OH.HCl(4.92g,70.8mmol)于MeOH(120mL)中的混合物回流4小时。减压除去挥发物，将残余物溶于CHCl3(200mL)并用H2O(50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩，得到标题化合物(6.50g,95.6％)，所述标题化合物可不经进一步纯化而用于下一步。MS(ES+)C12H8F3NO4理论值：287,实测值：288[M+H]+。
步骤3：5-(4-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-3-甲酰肼。向5-(4-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-3-甲酸甲酯(6.50g,22.6mmol)于EtOH(200mL)中的溶液添加NH2NH2.H2O(80％,7mL,113mmol)，并将所述混合物在室温下搅拌3小时。然后将混合物减压浓缩并通过硅胶色谱法纯化(石油醚：EtOAc＝1：2)，得到呈白色固体的标题化合物(4.4g,67.8％)。MS(ES+)C11H8F3N3O3理论值：287,实测值：288[M+H]+。
步骤4：3-(5-甲基-2H-1,2,4-三唑-3-基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑.向5-(4-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-3-甲酰肼(4.4g,15.3mmol)和乙脒盐酸盐(2.2g,23.0mmol)于无水THF(100mL)中的溶液添加NaOH(920mg,23.0mmol)，并将所得混合物回流16小时。然后将溶液冷却至室温并减压浓缩，将残余物在H2O(80mL)和EtOAc(2x 100mL)之间进行分配。将有机层经Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化(石油醚：EtOAc＝1：2)，得到呈黄色固体的标题化合物(2.1g,44.3％)。MS(ES+)C13H9F3N4O2理论值：310,实测值：311[M+H]+。
步骤5
3-(1-(3-溴苄基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑：向3-(5-甲基-2H-1,2,4-三唑-3-基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑(400mg,1.3mmol)和K2CO3(445mg,3.3mmol)于DMF(5mL)中的混悬液添1-溴-3-(溴甲基)苯(323mg,1.3mmol)。将所述混合物在室温下搅拌2小时，然后用H2O(30mL)稀释并用EtOAc(2x 40mL)萃取。将合并的有机层用H2O(20mL)洗涤并减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化(石油醚：EA＝1：1)得到呈浅黄色固体的标题化合物(350mg,56.6％)。MS(ES+)C20H14BrF3N4O2理论值：478，实测值：479[M+H]+。
步骤6
3-(5-甲基-1-(3-(4-(甲基磺酰基)哌啶-1-基)苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑：向3-(1-(3-溴苄基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑(100mg,0.21mmol)于甲苯(3mL)中的溶液添2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯基(10mg,0.021mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(19mg,0.021mmol)、4-(甲基磺酰基)哌啶(70mg,0.42mmol)及叔丁醇钠(40mg,0.42mmol)。将所述混合物在100℃下于惰性气氛中加热5小时。将所述混合物减压浓缩、用H2O(20mL)稀释并用EtOAc萃取(3x 20mL)。将合并的有机层用H2O(20mL)和盐水(20mL)洗涤、经Na2SO4干燥、过滤、并减压浓缩以得到粗产物，所述粗产物经制备-HPLC纯化(流动相：A＝10mM碳酸氢铵/H2O,B＝MeCN；梯度：B＝60％-95％，18分钟；柱：XBridge C18,5um,30mm x 150mm)，得到呈黄色固体的标题化合物；MS(ES+)C26H26F3N5O4S理论值：561，实测值：562[M+H]+；1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ7.88(d,J＝8.8Hz,2H),7.34(d,J＝8.3Hz,2H),7.24(m,1H),7.04(s,1H),6.88(dd,J＝8.2,2.0Hz,1H),6.78(m,1H),6.72(d,J＝7.6Hz,1H),5.34(s,2H),3.81(bd,J＝12.6Hz,2H),2.96(m,1H),2.86(s,3H),2.77(m,2H),2.49(s,3H),2.23(bd,J＝12.7Hz,2H),1.97–1.91(m,2H)。
实施例97
3-(5-甲基-1-((2-(4-(甲基磺酰基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑
步骤1
3-(1-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑：向3-(5-甲基-2H-1,2,4-三唑-3-基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑(实施例96，步骤4，400mg，1.3mmol)和K2CO3(445mg,3.3mmol)于DMF(5mL)中的混合物添加2-氯-4-(氯甲基)吡啶(210mg,1.3mmol)。将所述混合物在室温下搅拌2小时，然后用H2O(30mL)稀释并用EtOAc(2x 40mL)萃取。将合并的有机层用H2O(20mL)洗涤并减压浓缩以得到粗产物，所述粗产物经硅胶色谱法纯化(石油醚：EA＝1：3)，得到呈浅黄色固体的标题化合物(300mg,53.3％)。MS(ES+)C19H13ClF3N5O2理论值：435，实测值：436[M+H]+。
步骤2
3-(5-甲基-1-((2-(4-(甲基磺酰基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑：向3-(1-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑(50mg,0.12mmol)于t-BuOH(0.5mL)中的溶液添4-(甲基磺酰基)哌啶(75mg,0.46mmol)。将混合物在140℃下搅拌16小时，然后冷却至室温并通过制备-HPLC纯化(流动相：A＝10mM碳酸氢铵/H2O,B＝MeCN；梯度：B＝60％-95％，18分钟；柱：XBridge C18,5um,30mm x 150mm)，得到呈白色固体的标题化合物；MS(ES+)C25H25F3N6O4S理论值：562,实测值:563[M+H]+；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.16(d,J＝5.0Hz,1H),7.88(d,J＝8.7Hz,2H),7.34(d,J＝8.3Hz,2H),7.03(s,1H),6.43(m,2H),5.30(s,2H),4.47(bd,J＝13.4Hz,2H),3.07(m,1H),2.97–2.81(m,5H),2.50(s,3H),2.20(bd,J＝12.4Hz,2H),1.86–1.79(m,2H)。
合成和测试表1中的一些化合物，并且其一般可通过本文中公开的方法和通过本领域已知的方法来制备。
表1.
用于IC 50 测定的基于细胞的报告物测定
通常使用加湿培养箱将293T-HRE-GFP-luc细胞维持在补充有10％胎牛血清和2μg/mL嘌呤霉素(Invitrogen,目录号A11138-03)的DMEM培养基中(具有GlutaMAX和HEPES的高葡萄糖型，Gibco，目录号10564)(常氧条件包括37℃，5％CO2和环境O2)。
在制备报告物测定中，收获细胞，并将其悬浮于补充有10％胎牛血清的DMEM培养基(具有GlutaMAX和HEPES的高葡萄糖型)。将30μL细胞以12,000细胞/孔的密度接种到384孔白培养板(PerkinElmer目录号6007680)。将微板在37℃下在5％CO2和环境O2下孵育过夜(大约17-19小时)。在DMSO(Sigma，目录号D2650)中制备测试化合物的原液，并使用DMSO以1：3连续稀释。将化合物用培养基另外稀释(1：50)，并将其以每孔10μL添加至培养板。30分钟之后，在常氧条件下孵育，将板孵育在缺氧条件下6小时。(37℃、5％CO2和1％O2)。然后添加Steadylite Plus(Perkin Elmer，目录号6016751)(40μL/孔)，将平板在轨道式震荡器上于黑暗中混合15分钟，并使用Envision平板读取器(Perkin Elmer)测量发光度。使用四参数对数曲线拟合计算IC50值。结果示于下表2中；ND表明没有数据。
表2.
弥漫大B细胞性淋巴瘤(DLBCL)测定
涂布相等数目的TMD8细胞，并用不同浓度的实施例80化合物处理7天。使用含有能够测定样品中的活和死细胞数目的专用染料的Guava ViaCount试剂(EMD Millipore目录号4000-0040)，测定活细胞的百分比(图1)。TMD8细胞强劲地响应于实施例80的化合物，这表明了化合物作为DLBCL中的抗肿瘤剂的效力。
急性骨性白血病
将OCI-AML3细胞系用各种浓度的化合物处理2天，并且活细胞的百分比被归一化为用DMSO处理的对照细胞(图9)。将组成性表达荧光素酶的OCI-AML3细胞尾静脉注射在NSG躶小鼠中。在细胞注射之后17天，将萤光素注射至动物，并且使用IVIS成像系统测量萤光素酶信号，以确定肿瘤负荷以及用于将受试者随机化至研究组中。在第18天，动物开始每天接受口服剂量的媒介物或10mpk的实施例80的化合物，这将在整个研究中持续。在第28天，再次进行成像以测定肿瘤负荷(图10)。用实施例80的化合物处理带有肿瘤细胞的动物显著增加了它们相对于媒介物处理的动物的存活(图11)。
神经细胞瘤和胶质母细胞瘤细胞测定及异种移植模型
细胞测定：删除ENO-1(GLI56和D423)或PGD的NB-1、Gli56和D423细胞系，这使得它们的糖酵解能力下降(Muller,F.等,Nature,2012,488,337-42)。当用各种浓度的实施例2和实施例80的化合物处理这些细胞系时，显著降低了细胞数目，细胞死亡在NB-1和Gli56中显而易见(图2-4)。
异种移植模型：为了建立活性和提供体内概念证明，将NB-1细胞移植至CD-1裸小鼠中，并且当肿瘤达到400-500mm3时，每日用40mpk的实施例80的化合物po或媒介物处理。每周使用卡尺测量测量肿瘤大小3次(图5)。
肿瘤生长抑制的体内鼠科动物异种移植模型
已对本文公开的化合物进行了体内评估，并且显示可抑制裸小鼠 中的人肿瘤异种移植物的生长。
非小细胞肺癌：将H460细胞皮下植入至CD-1裸小鼠中，并用通过经口灌胃递送的150mpk qdx14PO的实施例2化合物处理14天。将动物随机化至研究组，并且当平均肿瘤体积为400mm3时研究开始。在治疗期间，每周测量三次肿瘤体积，以测定研究期间的肿瘤生长(图6)。将九只带有肿瘤的小鼠纳入至各组中。在第15天，在取出之前3小时，将缺氧探针(Hypoxyprobe,Inc.目录号HP3)注射至小鼠。使用抗缺氧探针抗体和标准IHC方法对肿瘤切片进行染色(深色区域)以用于缺氧水平(图7)。使用标准IHC方法对相同的肿瘤进行染色，以用于表达HIF调节的基因碳酸酐酶IX(CA9)(图8)。在研究期间，用实施例2化合物处理小鼠抑制了H460异种移植物的生长，从而确立了化合物的抗肿瘤活性。如通过消除肿瘤中的缺氧和CA9蛋白表达所测量，实现目标衔接，从而确立了在抗肿瘤活性水平下，实施例2的化合物被HIF通路活性所抑制。
头颈癌：在体内研究的一个实例中，将HN5头颈细胞肌内注射至CD-1裸小鼠中。当肿瘤直径达到8.5mm时将动物纳入研究，并且所述动物在研究第1-5天的测试化合物之后6小时，接受媒介物或具有或不具有4Gy剂量的测试化合物。每隔一天测量肿瘤大小，以测定生长速率。
以下给出了胶质母细胞瘤癌的异种移植模型的另外实例。
胶质母细胞瘤癌。在典型方案的一个实例中，可例如从HarlandSprague-Dawley,Inc获得5至6周龄的雌性无胸腺nu/nu裸小鼠(大约18-22g)。用肿瘤细胞接种裸小鼠。可将U251、U87-EGFRviii或其它人癌症细胞以与基质胶和DMEM培养混合的0.15ml溶液中约1-5x106的浓度皮下注射至每只小鼠的右侧。当肿瘤体积达到约200或600mm3时，将动物随机分配至三个组中(或更多组，这取决于代评估的化合物的剂量水平的数目(umber))，并且治疗开始于经由经口灌胃来递送的测试品(例如，5mg/kg/天或10mg/kg/天)，持续长达21天。在相同的条件下，对照组中的动物仅接受了媒介物。通过电子卡尺测量肿瘤体积，并使用式(L x W x H)x 0.5236计算。与对照组相比，希望观察到显著差异(P<0.05，使用ANOVA)。在整体实验期间，监测动物体重。预计在对照和处理的小组之间将不会观察到显著差异，这进一步说明用于移植肿瘤生长剂量的测试品在带有肿瘤的裸小鼠中是无毒的。
前述方案是通用的，并且可被修改以几乎取代任何类型的人癌症细胞系。实例包括乳腺癌细胞系AG11132A,MCF-7和T47-D；雌激素、孕酮和HER-2/neu受体阳性乳腺癌细胞系HCC-1428和ZR-75；雌激素、孕酮和HER-2/neu受体阴性乳腺癌细胞系MDA-231和BT20；前列腺癌细胞系LNCaP、PC-3和DU145；结肠癌细胞系DLD-1和LoVo；卵巢癌细胞系OVCAR-3和SK-OV-3；肺癌细胞系H69AR、NCI-H23和A549；和胰腺癌细胞系Capan-1和BxPC-3。另外地，可改变所述方案以通过用测试化合物预处理来测定对肿瘤发展的抑制。可测试化合物的组合，并且改变给药方案来以其它方式(即通过经口灌胃)递送化合物，或者来跳过治疗天数以减少任何有毒信号。本领域的技术人员将认识并适当地应用多种可用的变型。
参考文献
Bardella，C.，P.J.Pollard，and I.Tomlinson.2011.SDH mutations in cancer.Biochim Biophys Acta.1807：1432-1443.
Ebos，J.M.，C.R.Lee，W.Cruz-Munoz，G.A.Bjarnason，J.G.Christensen，and R.S.Kerbel.2009.Accelerated metastasis after short-term treatment with apotent inhibitor of tumor angiogenesis.Cancer Cell.15：232-239.
Gill，A.J.2012.Succinate dehydrogenase(SDH)and mitochondrial drivenneoplasia.Pathology.44：285-292.
Harada，H.，M.Inoue，S.Itasaka，K.Hirota，A.Morinibu，K.Shinomiya，L.Zeng，G.Ou，Y.Zhu，M.Yoshimura，W.G.McKenna，R.J.Muschel，and M.Hiraoka.2012.Cancer cells that survive radiation therapy acquire HIF-1activity and translocate towards tumour blood vessels.Nat Commun.3：783.
Isaacs，J.S.，Y.J.Jung，D.R.Mole，S.Lee，C.Torres-Cabala，Y.L.Chung，M.Merino，J.Trepel，B.Zbar，J.Toro，P.J.Ratcliffe，W.M.Linehan，and L.Neckers.2005.HIF overexpression correlates with biallelic loss of fumaratehydratase in renal cancer：novel role of fumarate in regulation of HIFstability.Cancer Cell.8：143-153.
Jones，D.T.，and A.L.Harris.2012.Small-molecule inhibitors of the HIF pathwayand synthetic lethal interactions.Export Opin Ther Targets.
Kaelin，W.G.，Jr.2011.Cancer and altered metabolism：potential importance ofhypoxia-inducible factor and 2-oxoglutarate-dependent dioxygenases.ColdSpring Harb Symp Quant Biol.76：335-345.
Kaelin，W.G.，Jr.，and P.J.Ratcliffe.2008.Oxygen sensing by metazoans：thecentral role of the HIF hydroxylase pathway.Mol Cell.30：393-402.
Kim，W.Y.，and W.G.Kaelin.2004.Role of VHL gene mutation in human cancer.J Clin Oncol.22：4991-5004.
Klein，T.J.，and P.M.Glazcr.2010.The tumor microenvironment and DNA repair.Semin Radiat Oncol.20：282-287.
Koi，M.，and C.R.Boland.2011.Tumor hypoxia and genetic alterations in sporadiccancers.J Obstet Gynaecol Res.37：85-98.
Li，L.，X.Lin，M.Staver，A.Shoemaker，D.Semizarov，S.W.Fesik，and Y.Shen.2005.Evaluating hypoxia-inducible factor-lalpha as a cancer therapeutictarget via inducible RNA interference in vivo.Canter Res.65：7249-7258.
Maxwell，P.H.，M.S.Wiesener，G.W.Chang，S.C.Clifford，E.C.Vaux，M.E.Cockman，C.C.Wykoff，C.W.Pugh，E.R.Maher，and P.J.Ratcliffe.1999.The tumour suppressor protein VHL targets hypoxia-inducible factors foroxygen-dependent proteolysis.Nature.399：271-275.
Mazure，N.M.，and J.Pouyssegur.2010.Hypoxia-induced autophagy：cell death orcell survival？Curr Opin Cell Biol.22：177-180.
Onnis，B.，A.Rapisarda，and G.Melillo.2009.Development of HIF-1 inhibitors forcancer therapy.J Cell Mol Med.13：2780-2786.
Paez-Ribes，M.，E.Allen，J.Hudock，T.Takeda，H.Okuyama，F.Vinals，M.Inoue，G.Bergers，D.Hanahan，and O.Casanovas.2009.Antiangiogenic therapyelicits malignant progression of tumors to increased local invasion anddistant metastasis.Cancer Cell.15：220-231.
Pollard，P.J.，J.J.Briere，N.A.Alam，J.Barwell，E.Barclay，N.C.Wortham，T.Hunt，M.Mitchell，S.Olpin，S.J.Moat，I.P.Hargreaves，S.J.Heales，Y.L.Chung，J.R.Griffiths，A.Dalgleish，J.A.McGrath，M.J.Gleeson，S.V.Hodgson.R.Poulsom，P.Rustin，and I.P.Tomlinson.2005.Accumulationof Krebs cycle intermediates and over-expression of HIFlalpha in tumoutswhich result from germline FH and SDH mutations.Hum Mol Genet.14：2231-2239.
Poon，E.，A.L.Harris，and M.Ashcroft.2009.Targeting the hypoxia-induciblefactor(HIF)pathway in cancer，Expert Rev Mol Med.11：e26.
Rohwer，N.，and T.Cramer.2011.Hypoxia-mediated drug resistance：novelinsights on the functional interaction of HIFs and cell death pathways.DrugResist Updat.14：191-201.
Semenza，G.L.2012a.Hypoxia-induciblc factors in physiology and medicine.Cell.148：399-408.
Semenza，G.L.2012b.Hypoxia-inducible factors：mediators of cancer progressionand targets for cancer therapy.Trends Pharmacol Sci.33：207-214.
Wilson，W.R.，and M.P.Hay.2011.Targeting hypoxia in cancer therapy.Nat RevCancer.11：393-410.
Wouters，B.G.，and M.Koritzinsky.2008.Hypoxia signalling through mTOR andthe unfolded protein response in cancer.Nat Rev Cancer.8：851-864.
本说明书中引用的美国或国外的所有参考文献、专利或申请在此通过引用如同写入本文一样整体并入本文。凡有任何矛盾，本文字面上所公开的材料为准。

Claims (26)

1.一种结构式I的化合物
(R1)n-A-Y1-B-D-E-(R3)p
(I)
或其盐，其中：
n是0、1或2；
p是0、1或2；
q是0、1、2、3或4；
u是0、1或2；
A选自由芳基和杂芳基组成的组；
B选自由以下组成的组：
D选自由烷基、杂芳基、烷氧基、烷基硫代、羰基、烷基羰基、羧基、氧基、硫代、亚硫酰基、磺酰基、亚磺酰氨基、氨基、酰氨基、烷基氨基和杂芳基组成的组，其中的任一基团可被选自由氢、氘、卤素、烷基、卤代烷基、全卤代烷基、杂芳基、羟基烷基、酰基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、环烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基和氧代组成的组的一个或多个取代基任选地取代，其中的任一取代基可被任选地取代；
E选自由芳基和杂芳基组成的组；
G选自由饱和3至7元环烷基和饱和3至7元杂环烷基组成的组；
R1选自由以下组成的组：-Y2-烷基-N(R4)R5、氢、氘、卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、全卤代烷基、杂芳基、羟基烷基、氨基烷基、酰基、羧基烷基、羰基、羧基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、氧代、烷基硫代、巯烷基、巯基、硫氢基、磺酸根、亚磺酰氨基、烷基磺酰基、氨基、酰氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基甲酸根、硝基、环烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基、环烷基氧基、芳氧基、杂环烷基氧基、杂芳基氧基、环烷基羰基、芳基羰基、杂环烷基羰基、杂芳基羰基、环烷基烷基、芳基烷基、杂环烷基烷基、杂环烷基羰基烷基和杂芳基烷基，其中的任一基团可被选自由氢、氘、卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、全卤代烷基、杂芳基、羟基烷基、酰氨基烷基、酰基、羰基、羧基、羧基烷基、烷基羰基、杂烷基羰基、羟基烷基羰基、氨基烷基羰基、烷基氨基烷基羰基、烯基羰基、炔基羰基、烷氧基烷基、羧基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、氧代、烷基硫代、硫氢基、酰基硫代、亚磺酰氨基、烷基磺酰基、氨基、酰氨基、氨基甲酸根、烷基氨基、二烷基氨基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、硝基、三取代甲硅烷基、三取代甲硅烷氧基、环烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基、烷基杂环烷基的一个或多个取代基任选地取代，其中的任一取代基可被任选地取代；
R3选自由以下组成的组：氢、氘、卤素、烷基、卤代烷基、全卤代烷基、杂芳基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、酰基、羰基、羧基、氰基、氰基烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、烷氧基烷氧基、羟基烷氧基、氧代、烷基硫代、巯基、硫氢基、卤代烷基硫代、全卤代烷基硫代、氰基烷基硫代、卤代烷基磺酰基、烷基磺酰基、烷氧基烷基磺酰基、氰基烷基磺酰基、磺酸根、亚磺酰氨基、氨基、酰氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基甲酸根、硝基、环烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基、环烷基氧基、芳氧基、杂环烷基氧基、杂芳基氧基、环烷基烷基、芳基烷基、杂环烷基烷基和杂芳基烷基、三取代甲硅烷基、-SF5、-(C(R31)(R32))q-O-烷基、-(C(R31)(R32))q-O-环烷基、-S(O)u-烷基、-S(O)u-环烷基、环烷基硫代、-CF3、-OCF3、-(C(R31)(R32))q-OCF3、饱和杂环烷基氧基、-(C(R31)(R32))q-O-饱和杂环烷基、-(C(R31)(R32))q-饱和杂环烷基、饱和杂环烷基硫代、-S(O)u-饱和杂环烷基、-(C(R31)(R32))q-OCF3、
其中的任一基团可被任选地取代；
R4和R5独立选自由以下组成的组：氢、氘、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、全卤代烷基、杂芳基、羟基烷基、酰基、羰基、羧基、烷氧基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、烷基磺酰基、亚磺酰氨基、酰氨基、环烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基、环烷基烷基、芳基烷基、杂环烷基烷基和杂芳基烷基，或者R4和R5合起来形成杂环烷基或杂芳基，其中的任一基团可被选自由氢、氘、卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、全卤代烷基、杂芳基、羟基烷基、酰基、羰基、羧基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、氧代、烷基硫代、巯基、硫氢基、磺酸根、亚磺酰氨基、氨基、酰氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基甲酸根、硝基、环烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基、环烷基氧基、芳氧基、杂环烷基氧基、杂芳基氧基、环烷基烷基、芳基烷基、杂环烷基烷基和杂芳基烷基组成的组的一个或多个取代基所取代，其中的任一取代基可被任选地取代；
每个R23独立选自由以下组成的组：氢、氘、卤素、烷基、卤代烷基、全卤代烷基、杂芳基、羟基烷基、氨基烷基、酰基、羰基、羧基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、氧代、烷基硫代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基、环烷基、芳基和杂芳基，其中的任一基团可被任选地取代；
R31、R32、R33、R34和R36独立选自由氢、氘、烷基和全氟代烷基组成的组，其中的任一基团可被任选地取代；
R35选自由氢、氘、烷基、全氟代烷基、环烷基和饱和杂环烷基组成的组，其中的任一基团可被任选地取代；
R37和R38独立选自由烷基和全氟代烷基组成的组，或者R37和R38合起来形成杂环烷基，其中的任一基团可被任选地取代；
Y1选自由烷基、烯基、炔基、杂芳基、烷氧基、烷基硫代、羰基、烷基羰基、羧基、氧基、硫代、亚硫酰基、磺酰基、亚磺酰氨基、氨基、酰氨基、烷基氨基和氨基甲酸根组成的组，其中的任一基团可被选自由氢、氘、卤素、烷基、卤代烷基、全卤代烷基、杂芳基、羟基烷基、氨基烷基、酰基、羰基、羧基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、氧代、烷基硫代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和环烷基组成的组的一个或多个取代基任选地取代，其中的任一取代基可被任选地取代；
Y2选自由键、羰基、烷基羰基、羧基、氧基、硫代、亚硫酰基、磺酰基、亚磺酰氨基、氨基、酰氨基、烷基氨基和氨基甲酸根组成的组，其中的任一基团可被选自由氢、氘、卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、全卤代烷基、杂芳基、羟基烷基、酰基、羰基、羧基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、氧代、烷基硫代、巯基、硫氢基、磺酸根、亚磺酰氨基、氨基、酰氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基甲酸根、环烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基、环烷基氧基、芳氧基、杂环烷基氧基、杂芳基氧基、环烷基烷基、芳基烷基、杂环烷基烷基和杂芳基烷基组成的组的一个或多个取代基任选地取代，其中的任一取代基可被任选地取代；
如果A是苯基，则B不是其中Q2和Q3被自由地取代；
如果A是苯基或吡啶基，Y1是CH2，B是或且Q1是甲基、乙基或三氟甲基，则D不是 且
其中*表示与Y1连接的位点，和**表示与D连接的位点，且#表示与B连接的位点和##表示与E连接的位点。
2.如权利要求1所述的化合物，其中：
A选自由芳基和单环或双环杂芳基组成的组；
B选自由以下组成的组：
D选自由酰氨基、5元杂芳基和6元杂芳基组成的组，其中的任一基团可被选自由氢、氘、卤素、烷基、卤代烷基、全卤代烷基、杂芳基、羟基烷基、酰基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、环烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基和氧代组成的组的一个或多个取代基任选地取代，其中的任一取代基可被任选地取代；
E选自由苯基、5元杂芳基、6元杂芳基和9元双环杂芳基组成的组；
R4和R5独立选自由以下组成的组：氢、氘、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、全卤代烷基、杂芳基、羟基烷基、酰基、羰基、羧基、烷氧基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、烷基磺酰基、亚磺酰氨基、酰氨基、环烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基、环烷基烷基、芳基烷基、杂环烷基烷基和杂芳基烷基，或者R4和R5合起来形成杂环烷基或杂芳基，其中的任一基团可被选自由氢、氘、卤素、烷基、卤代烷基、全卤代烷基、杂芳基、羟基烷基、酰基、羰基、羧基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、氧代、烷基硫代、巯基、硫氢基、亚磺酰氨基、氨基、酰氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基甲酸根和环烷基组成的组的一个或多个取代基任选地取代，其中的任一取代基可被任选地取代；
R23选自由氢、氘、卤素、烷基、卤代烷基、全卤代烷基、杂芳基、羟基烷基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、烷基硫代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、环烷基、芳基和杂芳基组成的组；
Y1是烷基，其可被选自由氢、氘、烷基、环烷基和卤素组成的组的一个或多个取代基任选地取代；且
Y2选自由键、羰基、烷基羰基、羧基、氧基、硫代、亚硫酰基、磺酰基、亚磺酰氨基、氨基、酰氨基、烷基氨基和氨基甲酸根组成的组，其中的任一基团可被选自由氢、氘、卤素、烷基、卤代烷基、全卤代烷基、杂芳基、羟基烷基、酰基、羰基、羧基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、氧代、烷基硫代、巯基、硫氢基、亚磺酰氨基、氨基、酰氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基甲酸根和环烷基组成的组的一个或多个取代基任选地取代，其中的任一取代基可被任选地取代。
3.如权利要求2所述的化合物，其中：
B是
4.如权利要求3所述的化合物，其中：
D选自由-C(＝O)NR11-、5元杂芳基和6元杂芳基组成的组；
E选自由苯基、嘧啶、1,3-苯并间二氧杂环戊烯、吲哚和1-苯并呋喃组成的组；
R1选自由以下组成的组：-Y2-烷基-N(R4)R5、氢、氘、卤素、烷基、烯基、卤代烷基、全卤代烷基、杂芳基、羟基烷基、氨基烷基、酰基、羧基烷基、羰基、羧基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、氧代、烷基硫代、巯烷基、亚磺酰氨基、烷基磺酰基、氨基、酰氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基、环烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基、环烷基氧基、芳氧基、杂环烷基氧基、杂芳基氧基、环烷基羰基、芳基羰基、杂环烷基羰基和杂环烷基羰基烷基，其中的任一基团可被选自由氢、氘、卤素、烷基、烯基、炔基、酰氨基烷基、酰基、羧基烷基、烷基羰基、杂烷基羰基、羟基烷基羰基、氨基烷基羰基、烷基氨基烷基羰基、烯基羰基、炔基羰基、卤代烷基、全卤代烷基、杂芳基、羟基烷基、烷氧基烷基、羧基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、氧代、硫氢基、酰基硫代、亚磺酰氨基、烷基磺酰基、氨基、酰氨基、氨基甲酸根、烷基氨基、二烷基氨基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、三取代甲硅烷基、三取代甲硅烷氧基、环烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基、烷基杂环烷基组成的组的一个或多个取代基任选地取代，其中的任一取代基可被任选地取代；
R3选自由以下组成的组：氢、氘、卤素、烷基、卤代烷基、全卤代烷基、杂芳基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、二烷基氨基、酰基、羰基、羧基、氰基、氰基烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、烷氧基烷氧基、羟基烷氧基、氧代、烷基硫代、卤代烷基硫代、全卤代烷基硫代、氰基烷基硫代、烷基磺酰基、烷氧基烷基磺酰基、氰基烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、亚磺酰氨基、烷基亚磺酰氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰氨基、环烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基全卤代烷基环烷基、羟基杂环烷基、羟基环烷基、杂环烷基羰基和杂环烷基烷基，其中的任一基团可被任选地取代；
R11选自由氢、氘、烷基、卤代烷基、全卤代烷基、杂芳基、羟基烷基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基组成的组，其中的任一基团可被任选地取代；
Y1是-CH2-；和
Y2选自由键、羰基、氨基和烷基氨基组成的组。
5.如权利要求4所述的化合物，其中：
A选自由苯基、5元杂芳基和6元杂芳基组成的组；
E是苯基；
R1选自由以下组成的组：-Y2-烷基-N(R4)R5、氢、氘、卤素、烷基、烯基、卤代烷基、全卤代烷基、杂芳基、羟基烷基、酰基、羧基烷基、羧基、羰基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、氧代、巯烷基、磺酰基、亚磺酰氨基、烷基磺酰基、氨基、酰氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基、杂环烷基、杂环烷基氧基、杂环烷基羰基烷基和杂环烷基羰基，其中的任一基团可被选自由氢、氘、卤素、烷基、烯基、酰氨基烷基、酰基、羧基烷基、羟基烷基羰基、炔基羰基、杂芳基、羟基烷基、烷氧基烷基、羧基、氰基、羟基、烷氧基、氧代、亚磺酰氨基、烷基磺酰基、氨基、酰氨基、氨基甲酸根、二烷基氨基、二烷基氨基烷基、三取代甲硅烷氧基、环烷基、杂环烷基、烷基杂环烷基组成的组的一个或多个取代基任选地取代，其中的任一取代基可被任选地取代；
R11选自由氢、氘、烷基和环烷基组成的组，其中的任一基团可被任选地取代；且
每个R23独立选自由氢、氘、羟基、烷基、卤代烷基、全卤代烷基、氰基、饱和3至6元环烷基、4至6元杂环烷基及5至6元杂芳基组成的组。
6.如权利要求4所述的化合物，其中：
n是1；
p是1；且
R23选自由烷基、卤代烷基、全卤代烷基、羟基和环丙基组成的组。
7.如权利要求2所述的化合物，其中所述化合物具有结构式II
或其盐，其中：
X2、X4和X5独立选自由CR21、N、O和S组成的组，并且其中X2、X4和X5合起来形成5元杂芳基；
Z1和Z2独立选自由N、NR1、C＝O和CR1组成的组；
Z3选自由N、NR12、C＝O和CR12组成的组；
R1选自由以下组成的组：-Y2-烷基-N(R4)R5、氢、氘、卤素、烷基、烯基、卤代烷基、全卤代烷基、杂芳基、羟基烷基、氨基烷基、酰基、羧基烷基、羰基、羧基、羰基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、氧代、烷基硫代、巯烷基、磺酰基、亚磺酰氨基、烷基磺酰基、氨基、酰氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基、环烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基、环烷基氧基、芳氧基、杂环烷基氧基、杂芳基氧基、环烷基羰基、芳基羰基、杂环烷基羰基和杂环烷基羰基烷基，其中的任一基团可被选自由氢、氘、卤素、烷基、烯基、炔基、酰氨基烷基、酰基、羧基烷基、烷基羰基、杂烷基羰基、羟基烷基羰基、氨基烷基羰基、烷基氨基烷基羰基、烯基羰基、炔基羰基、卤代烷基、全卤代烷基、杂芳基、羟基烷基、烷氧基烷基、羧基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、氧代、硫氢基、酰基硫代、亚磺酰氨基、烷基磺酰基、氨基、酰氨基、氨基甲酸根、烷基氨基、二烷基氨基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、三取代甲硅烷基、三取代甲硅烷氧基、环烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基、烷基杂环烷基组成的组的一个或多个取代基任选地取代，其中的任一取代基可被任选地取代；
R12、R13和R14独立选自由氢、氘、卤素、烷基、卤代烷基、全卤代烷基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、烷基硫代、氨基和饱和3至7元环烷基组成的组，其中的任一基团可被任选地取代；
R16、R19和R20独立选自由氢、氘、卤素、烷基、卤代烷基、全卤代烷基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、烷基硫代、氨基和环烷基组成的组，其中的任一基团可被任选地取代；
R17和R18独立选自由氢、氘、卤素、烷基、卤代烷基、全卤代烷基、杂芳基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、二烷基氨基、酰基、羰基、羧基、氰基、氰基烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、烷氧基烷氧基、羟基烷氧基、氧代、烷基硫代、卤代烷基硫代、全卤代烷基硫代、氰基烷基硫代、烷基磺酰基、烷氧基烷基磺酰基、氰基烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、亚磺酰氨基、烷基亚磺酰氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰氨基、环烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基全卤代烷基环烷基、羟基杂环烷基、羟基环烷基、杂环烷基羰基和杂环烷基烷基组成的组，其中的任一基团可被任选地取代；
R21选自由空的、氢、氘、卤素、烷基、卤代烷基、全卤代烷基、杂芳基、羟基烷基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、烷基硫代、氨基、烷基氨基和二烷基氨基组成的组；且
R23选自由氢、氘、羟基、烷基、卤代烷基、全卤代烷基、氰基、饱和3至6元环烷基、4至6元杂环烷基和5至6元杂芳基组成的组。
8.如权利要求7所述的化合物，其中：
X2、X4和X5的两者是N；并且X2、X4和X5的一者是O；或
X2、X4和X5的一者是N；X2、X4和X5的一者是O；并且X2、X4和X5的一者是CH；并且
R23选自由氢、氘、羟基、烷基、卤代烷基、全卤代烷基、氰基和饱和3至6元环烷基组成的组。
9.如权利要求7所述的化合物，其中：
Z1或Z2的至少一者是CR1；
R1选自由以下组成的组：-Y2-烷基-N(R4)R5、氢、氘、卤素、烷基、烯基、卤代烷基、全卤代烷基、杂芳基、羟基烷基、酰基、羧基烷基、羧基、羰基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、氧代、巯烷基、磺酰基、亚磺酰氨基、烷基磺酰基、氨基、酰氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基、杂环烷基、杂环烷基氧基、杂环烷基羰基烷基和杂环烷基羰基，其中的任一基团可被选自由氢、氘、卤素、烷基、烯基、酰氨基烷基、酰基、羧基烷基、羟基烷基羰基、炔基羰基、杂芳基、羟基烷基、烷氧基烷基、羧基、氰基、羟基、烷氧基、氧代、亚磺酰氨基、烷基磺酰基、氨基、酰氨基、氨基甲酸根、二烷基氨基、二烷基氨基烷基、三取代甲硅烷氧基、环烷基、杂环烷基、烷基杂环烷基组成的组的一个或多个取代基任选地取代，其中的任一取代基可被任选地取代；
R12、R13和R14是氢；
R16、R17、R19和R20是氢；
R21选自由空的、氢、氘、卤素和烷基组成的组；且
R23选自由氢、氘、羟基、烷基、卤代烷基、全卤代烷基、氰基和饱和3至6元环烷基组成的组。
10.如权利要求9所述的化合物，其中：
R1选自由氢、氘、氟、溴、氰基、甲基、异丙基、亚乙基、三氟甲基、溴甲基、羟基甲基、二氟甲氧基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、羟基、硝基、乙酰基、羧基、-CO2CH3、 -SO2CH3、-SO2CH2CH3、SO2CH2CH2CH3、-SO2NH2、 氨基、甲基氨基、二甲基氨基、 组成的组；
R18选自由氢、氘、卤素、甲基、异丙基、叔丁基、环丙基、环己基、乙酰基、羟基甲基、甲氧基甲基、甲氧基、异丙氧基、甲基氨基、二甲基氨基、甲基硫代、氰基甲基、氰基甲基硫代、氰基、-SO2CH3、-SO2CH(CH3)2、-SO2CH2CH(CH3)2、-SO2NHCH2CH2CH3,-SO2CHF2、-SO2CF3、 三氟甲基、三氟甲基硫代、二氟甲氧基和三氟甲氧基组成的组；
R22选自由氢、氘、甲基、乙酰基、 组成的组；且
R23选自由氢、氘、甲基、乙基、3-吡啶基和环丙基组成的组。
11.如权利要求10所述的化合物，其中：
R1选自由氢、卤素、氰基、甲基、异丙基、亚乙基、三氟甲基、二氟甲氧基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、羟基、羧基、-CO2CH3、-SO2CH3、-SO2NH2、 氨基、甲基氨基、二甲基氨基、 组成的组；且
R23是甲基。
12.如权利要求11所述的化合物，其中X2、X4和X5的两者是N；并且X2、X4和X5的一者是O。
13.如权利要求11所述的化合物，其中X2、X4和X5的一者是N；X2、X4和X5的一者是O；并且X2、X4和X5的一者是CH。
14.如权利要求9所述的化合物，其中所述化合物具有结构式III：
或其盐，其中：
X2和X4是N且X5是O；X4和X5是N且X2是O；X2和X5是N且X4是O；X2是CH、X4是N且X5是O；或X2是CH、X4是O，且X5是N；
Z2选自由N和CR14组成的组；
R1选自由杂环烷基、烷氧基烷氧基、烷基磺酰基烷氧基、杂环烷基氧基、杂环烷基羰基、烷氧基烷基酰氨基、杂环烷基磺酰基、烷氧基烷基亚磺酰氨基组成的组，其中所述杂环烷基、杂环烷基氧基、杂环烷基羰基和杂环烷基磺酰基可被选自由氢、烷基和氧代组成的组的一个或多个取代基任选地取代；
R14、R39和R40独立选自由氢、氘、卤素、烷基、卤代烷基、全卤代烷基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、烷基硫代、氨基和饱和3至7元环烷基组成的组，其中的任一取代基可被任选地取代；且
R18选自由烷基、卤代烷基、全卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、烷基硫代、卤代烷基硫代和全卤代烷基硫代组成的组。
15.如权利要求14所述的化合物，其中R1选自由 组成的组。
16.如权利要求14所述的化合物，其中R18选自由异丙基、叔丁基、-CF3、-OCF3、-OCHF2和-SCF3组成的组。
17.如权利要求14所述的化合物，其中：
R1选自由 组成的组；
R13、R14、R16、R17和R19是氢；且
R18选自由异丙基、叔丁基、-CF3、-OCF3、-OCHF2和-SCF3组成的组。
18.如权利要求2所述的化合物，其中所述化合物具有结构式IV
或其盐，其中：
Z1和Z2独立选自由N、NR1、C＝O和CR1组成的组；
Z3选自由N、NR12、C＝O和CR12组成的组；R1选自由-Y2-烷基-N(R4)R5、氢、氘、卤素、烷基、烯基、卤代烷基、全卤代烷基、杂芳基、羟基烷基、氨基烷基、酰基、羧基烷基、羰基、羧基、羰基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、氧代、烷基硫代、巯烷基、磺酰基、亚磺酰氨基、烷基磺酰基、氨基、酰氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基、环烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基、环烷基氧基、芳氧基、杂环烷基氧基、杂芳基氧基、环烷基羰基、芳基羰基、杂环烷基羰基和杂环烷基羰基烷基组成的组，其中的任一基团可被选自由氢、氘、卤素、烷基、烯基、炔基、酰氨基烷基、酰基、羧基烷基、烷基羰基、杂烷基羰基、羟基烷基羰基、氨基烷基羰基、烷基氨基烷基羰基、烯基羰基、炔基羰基、卤代烷基、全卤代烷基、杂芳基、羟基烷基、烷氧基烷基、羧基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、氧代、硫氢基、酰基硫代、亚磺酰氨基、烷基磺酰基、氨基、酰氨基、氨基甲酸根、烷基氨基、二烷基氨基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、三取代甲硅烷基、三取代甲硅烷氧基、环烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基、烷基杂环烷基组成的组的一个或多个取代基任选地取代，其中的任一取代基可被任选地取代；
R11选自由氢、氘、烷基、卤代烷基、全卤代烷基、杂芳基、羟基烷基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基组成的组；
R12、R13和R14独立选自由氢、氘、卤素、烷基、卤代烷基、全卤代烷基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、烷基硫代、氨基和饱和3至7元环烷基组成的组，其中的任一基团可被任选地取代；
R16、R19和R20独立选自由氢、氘、卤素、烷基、卤代烷基、全卤代烷基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、烷基硫代、氨基和环烷基组成的组，其中的任一基团可被任选地取代；
R17和R18独立选自由氢、氘、卤素、烷基、卤代烷基、全卤代烷基、杂芳基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、二烷基氨基、酰基、羰基、羧基、氰基、氰基烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、烷氧基烷氧基、羟基烷氧基、氧代、烷基硫代、卤代烷基硫代、全卤代烷基硫代、氰基烷基硫代、烷基磺酰基、烷氧基烷基磺酰基、氰基烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、亚磺酰氨基、烷基亚磺酰氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰氨基、环烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基全卤代烷基环烷基、羟基杂环烷基、羟基环烷基、杂环烷基羰基和杂环烷基烷基组成的组，其中的任一基团可被任选地取代；和
R23选自由氢、氘、羟基、烷基、卤代烷基、全卤代烷基、氰基、饱和3至6元环烷基、4至6元杂环烷基和5至6元杂芳基组成的组。
19.一种化合物，其选自由实施例1至163或其盐组成的组。
20.一种药物组合物，其包含如权利要求1所述的化合物连同药学上可接受的载体。
21.一种治疗HIF通路介导的疾病的方法，其包括向需要其的患者施用治疗有效量的如权利要求1所述的化合物。
22.如权利要求21所述的方法，其中所述疾病是癌症。
23.如权利要求22所述的方法，其中所述癌症选自由结肠癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、前列腺癌、口腔癌和咽癌(唇癌、舌癌、嘴癌、喉癌、咽癌)、食道癌、胃癌、小肠癌、大肠癌、结肠癌、直肠癌、肝癌和胆道癌；胰腺癌、骨癌、结缔组织癌、皮肤癌、宫颈癌、子宫癌、子宫内膜体癌、睾丸癌、膀胱癌、肾癌和其它泌尿组织癌，包括肾细胞癌(RCC)；眼癌、脑癌、脊髓癌及中枢和外周神经系统其它组分的癌症以及相关结构的癌症诸如脑膜癌；甲状腺癌和其它内分泌腺癌；霍奇金氏病、非霍奇金氏淋巴瘤、多发性骨髓瘤、血液系统恶性肿瘤包括白血病(慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、急性淋巴细胞性白血病(ALL))和淋巴瘤(包括淋巴细胞性、粒细胞性和单核细胞性)；腺癌、血管肉瘤、星形细胞瘤、听神经瘤、间变性星形细胞瘤、基底细胞癌、胚神经胶质瘤、软骨肉瘤、绒毛膜癌、脊索癌、颅咽管瘤、皮肤黑色素瘤、囊腺癌、内皮肉瘤、胚胎性癌、室管膜瘤、尤因氏瘤、上皮癌、纤维肉瘤、胃癌、泌尿生殖道癌、多形性胶质母细胞瘤、头颈癌、血管母细胞瘤、肝细胞癌、肝细胞瘤、卡波济氏肉瘤、大细胞癌、平滑肌肉瘤、白血病、脂肪肉瘤、淋巴系统癌、淋巴瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、甲状腺髓样癌、成神经管细胞瘤、脑膜瘤间皮瘤、骨髓瘤、粘液肉瘤神经母细胞瘤、神经纤维肉瘤、少突胶质细胞瘤、骨原性肉瘤、上皮性卵巢癌、乳头状癌、乳头状腺癌、副神经节瘤、甲状旁腺肿瘤、嗜铬细胞瘤、松果体瘤、浆细胞瘤、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、皮脂腺癌、精原细胞瘤、皮肤癌、黑素瘤、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、鳞状细胞癌、汗腺瘤、滑膜瘤、甲状腺癌、葡萄膜黑色素瘤和肾母细胞瘤组成的组。
24.一种治疗由异常细胞增殖引起的疾病的方法，所述方法包括向需要其的患者施用治疗有效量的如权利要求1所述的化合物。
25.一种治疗HIF通路介导的疾病的方法，所述方法包括施用：
a.治疗有效量的如权利要求1所述的化合物；和
b.另一种治疗剂。
26.一种在患者体内实现效果的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的如权利要求1所述的化合物，其中所述效果选自由预防或减少对放疗和化疗的耐受性、预防或减少肿瘤侵袭和肿瘤转移及预防或减少血管发生组成的组。
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109661392A (zh) * 2016-06-30 2019-04-19 巴斯利尔药物国际股份公司 用于治疗增殖性障碍的线粒体抑制剂
CN111548320A (zh) * 2019-10-09 2020-08-18 贵州大学 一类1，3，4-噁二唑酰肼类化合物及其制备方法和应用
WO2021017880A1 (zh) * 2019-07-31 2021-02-04 上海宇耀生物科技有限公司 一类靶向stat3双功能磷酸化位点的三芳香环类化合物及其应用
WO2024199167A1 (zh) * 2023-03-27 2024-10-03 上海宇耀生物科技有限公司 三芳香环类衍生物的盐、其晶型、制备方法和用途

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2882306A1 (en) 2012-08-24 2014-02-27 Board Of Regents, The University Of Texas System Heterocyclic modulators of hif activity for treatment of disease
MX379228B (es) 2013-03-15 2025-03-10 Global Blood Therapeutics Inc Compuestos y usos de estos para la modulación de la hemoglobina.
EA201992707A1 (ru) 2013-11-18 2020-06-30 Глобал Блад Терапьютикс, Инк. Соединения и их применения для модуляции гемоглобина
ES2726648T3 (es) 2014-02-25 2019-10-08 Univ Texas Sales de moduladores heterocíclicos de la actividad del HIF para el tratamiento de enfermedades
US20170298055A1 (en) 2014-09-17 2017-10-19 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. sGC STIMULATORS
WO2016202935A1 (en) 2015-06-19 2016-12-22 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Glucose transport inhibitors
WO2019072978A1 (en) 2017-10-12 2019-04-18 Basilea Pharmaceutica International AG MITOCHONDRIAL INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF PROLIFERATIVE DISORDERS
TW201927767A (zh) 2017-12-14 2019-07-16 瑞士商巴塞利亞藥業國際股份有限公司 用於治療增生性障礙之線粒體抑制劑
CA3121202A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof
WO2020264480A1 (en) * 2019-06-28 2020-12-30 The Johns Hopkins University Compositions and methods of treating liver cancers
WO2024118667A1 (en) * 2022-11-29 2024-06-06 The United States Government As Represented By The Department Of Veterans Affairs Eif4a1 inhibitors with antitumor activity
CN118845775B (zh) * 2024-09-24 2024-12-20 四川大学华西第二医院 Iacs-010759在制备预防和/或治疗原发性纤毛不动综合征的药物中的用途

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1196726A (zh) * 1995-07-21 1998-10-21 藤泽药品工业株式会社 4,5－二芳基噁唑衍生物
WO2000027394A1 (en) * 1998-11-05 2000-05-18 University College London Activators of soluble guanylate cyclase
WO2006116736A2 (en) * 2005-04-27 2006-11-02 Siemens Medical Solutions Usa, Inc. A method for the preparation of imaging probes using click chemistry
CN101765596A (zh) * 2007-05-18 2010-06-30 拜耳先灵制药股份公司 用于治疗过增生症状和与血管生成有关疾病的缺氧诱导因子(hif)抑制剂
CN102282142A (zh) * 2008-11-14 2011-12-14 拜耳先灵制药股份公司 取代的芳族化合物和它们的用途
CN102282143A (zh) * 2008-11-14 2011-12-14 拜耳先灵制药股份公司 具有杂环取代基的芳基化合物和它们的应用

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3126375A (en) 1964-03-24 Chioacyl
US2789118A (en) 1956-03-30 1957-04-16 American Cyanamid Co 16-alpha oxy-belta1, 4-pregnadienes
US2990401A (en) 1958-06-18 1961-06-27 American Cyanamid Co 11-substituted 16alpha, 17alpha-substituted methylenedioxy steroids
US3048581A (en) 1960-04-25 1962-08-07 Olin Mathieson Acetals and ketals of 16, 17-dihydroxy steroids
US3749712A (en) 1970-09-25 1973-07-31 Sigma Tau Ind Farmaceuti Triamcinolone acetonide esters and process for their preparation
US3996359A (en) 1972-05-19 1976-12-07 Ab Bofors Novel stereoisomeric component A of stereoisomeric mixtures of 2'-unsymmetrical 16,17-methylenedioxy steroid 21-acylates, compositions thereof, and method of treating therewith
SE378109B (zh) 1972-05-19 1975-08-18 Bofors Ab
SE378110B (zh) 1972-05-19 1975-08-18 Bofors Ab
AUPP608898A0 (en) 1998-09-23 1998-10-15 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New use of prostaglandin E2 antagonists
SI1490064T1 (sl) 2002-02-14 2010-01-29 Pharmacia Corp Substituirani piridinoni kot modulatorji p38 MAP kinaze
RU2296758C2 (ru) 2002-08-08 2007-04-10 Смитклайн Бичем Корпорейшн Производные тиофена
GB0315657D0 (en) 2003-07-03 2003-08-13 Astex Technology Ltd Pharmaceutical compounds
NL1026826C2 (nl) 2003-08-13 2007-01-04 Pharmacia Corp Gesubstitueerde pyridinonen.
DE602004030949D1 (de) 2004-01-23 2011-02-17 Hatchtech Group Bv Verfahren zum halten von poikilothermischem geflügel, und vorrichtung zum halten von poikilothermischem geflügel
WO2005116736A1 (en) 2004-05-28 2005-12-08 Koninklijke Philips Electronics N.V. Method of forming a film for a colour filter of a transflective liquid crystal display
EP1828171B1 (en) 2004-12-10 2014-03-12 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Heterocycle derivatives as histone deacetylase (hdac) inhibitors
US20100160324A1 (en) * 2004-12-30 2010-06-24 Astex Therapeutics Limited Pyrazole derivatives as that modulate the activity of cdk, gsk and aurora kinases
EP1899695B8 (en) 2005-06-30 2012-06-27 LED Roadway Lighting Ltd. Method and system for luminance characterization
JP5119924B2 (ja) 2005-10-03 2013-01-16 小野薬品工業株式会社 含窒素複素環化合物およびその医薬用途
US8778977B2 (en) 2006-06-30 2014-07-15 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Pyridinonyl PDK1 inhibitors
DE102007025718A1 (de) 2007-06-01 2008-12-04 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
CN101687844B (zh) * 2007-07-02 2013-11-13 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 用作ccr2受体拮抗剂的咪唑衍生物
CA2738583A1 (en) 2008-10-01 2010-04-08 Ludwig Institute For Cancer Research Methods for the treatment of cancer
DE102008057344A1 (de) 2008-11-14 2010-05-20 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Aminoalkyl-substituierte Aryl-Verbindungen und ihre Verwendung
ES2519565T3 (es) * 2009-07-15 2014-11-07 Janssen Pharmaceuticals Inc. Derivados de triazol e imidazol sustituidos como moduladores de gamma secretasa
BR112012028651A2 (pt) 2010-05-08 2016-08-09 Bayer Ip Gmbh heterociclilbenzilpirazóis substituídos e uso do mesmo
CA2798374A1 (en) 2010-05-08 2011-11-17 Bayer Intellectual Property Gmbh Hydroxyalkyl benzyl pyrazoles, and use thereof for the treatment of hyperproliferative and angiogenic diseases
US20140329797A1 (en) 2011-10-17 2014-11-06 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted oxadiazolyl pyridinones and oxadiazolyl pyridazinones as hif inhibitors
CA2882306A1 (en) 2012-08-24 2014-02-27 Board Of Regents, The University Of Texas System Heterocyclic modulators of hif activity for treatment of disease
EP2888256A4 (en) 2012-08-24 2016-02-17 Univ Texas HETEROCYCLIC HIF ACTIVITY MODULATORS FOR THE TREATMENT OF DISEASES
WO2014031933A2 (en) 2012-08-24 2014-02-27 Philip Jones Heterocyclic modulators of hif activity for treatment of disease
ES2726648T3 (es) 2014-02-25 2019-10-08 Univ Texas Sales de moduladores heterocíclicos de la actividad del HIF para el tratamiento de enfermedades

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1196726A (zh) * 1995-07-21 1998-10-21 藤泽药品工业株式会社 4,5－二芳基噁唑衍生物
WO2000027394A1 (en) * 1998-11-05 2000-05-18 University College London Activators of soluble guanylate cyclase
WO2006116736A2 (en) * 2005-04-27 2006-11-02 Siemens Medical Solutions Usa, Inc. A method for the preparation of imaging probes using click chemistry
CN101765596A (zh) * 2007-05-18 2010-06-30 拜耳先灵制药股份公司 用于治疗过增生症状和与血管生成有关疾病的缺氧诱导因子(hif)抑制剂
CN102282142A (zh) * 2008-11-14 2011-12-14 拜耳先灵制药股份公司 取代的芳族化合物和它们的用途
CN102282143A (zh) * 2008-11-14 2011-12-14 拜耳先灵制药股份公司 具有杂环取代基的芳基化合物和它们的应用

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
F GATTA, ET AL.,: "Synthesis of imidazo[l,2-c]pyrazolo[4,3-e] 1,2,4-triazolo[l,5-c]pyrimidines and 1,2,4-triazolo[5,1-i]purines: new potent adenosine A, receptor antagonists.", 《EUR. J. MED. CHEM.》, vol. 28, 31 December 1993 (1993-12-31), pages 569 - 576, XP023870668, DOI: 10.1016/0223-5234(93)90087-U *

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109661392A (zh) * 2016-06-30 2019-04-19 巴斯利尔药物国际股份公司 用于治疗增殖性障碍的线粒体抑制剂
WO2021017880A1 (zh) * 2019-07-31 2021-02-04 上海宇耀生物科技有限公司 一类靶向stat3双功能磷酸化位点的三芳香环类化合物及其应用
US12448372B2 (en) 2019-07-31 2025-10-21 Shanghai Yuyao Biotech Ltd. Class of triaromatic compounds targeting bifunctional phosphorylation site of STAT3 and applications thereof
CN111548320A (zh) * 2019-10-09 2020-08-18 贵州大学 一类1，3，4-噁二唑酰肼类化合物及其制备方法和应用
WO2024199167A1 (zh) * 2023-03-27 2024-10-03 上海宇耀生物科技有限公司 三芳香环类衍生物的盐、其晶型、制备方法和用途

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Publication number Publication date
WO2014031936A3 (en) 2014-05-22
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IL237378B (en) 2019-10-31
ES2691643T3 (es) 2018-11-28
IL237378A0 (en) 2015-04-30
US9481692B2 (en) 2016-11-01
AU2013305633A1 (en) 2015-02-26
EP2888255A4 (en) 2016-04-13
HUE040025T2 (hu) 2019-02-28
AU2013305633B2 (en) 2018-03-08
DK2888255T3 (en) 2018-10-29
RU2698197C2 (ru) 2019-08-23
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CA2882306A1 (en) 2014-02-27

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