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CN104736201A - 治疗中枢神经系统的肿瘤 - Google Patents

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CN104736201A
CN104736201A CN201380054516.8A CN201380054516A CN104736201A CN 104736201 A CN104736201 A CN 104736201A CN 201380054516 A CN201380054516 A CN 201380054516A CN 104736201 A CN104736201 A CN 104736201A
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CN
China
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ced
cns
treatment
antineoplastic
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CN201380054516.8A
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克里斯托夫艾斯·班科威斯
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University of California San Diego UCSD
Original Assignee
University of California San Diego UCSD
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Abstract

在用第一抗肿瘤剂和第二抗肿瘤剂同时治疗的CNS癌症患者中获得协同治疗效应，其中一种或两种抗肿瘤剂通过对流增强递送施用。感兴趣的组合包括而不限于拓扑异构酶抑制剂，例如，拓扑替康的CED递送和三氮烯，例如，替莫唑胺的全身性递送。

Description

治疗中枢神经系统的肿瘤
政府权利
本发明根据美国国立卫生研究院授予的CA118816在政府支持下进行。政府享有本发明中的某些权利。
技术领域
本发明涉及包括同时递送至少两种抗肿瘤剂的中枢神经系统肿瘤的治疗，其中所述抗肿瘤剂之一是通过对流增强递送施用的。
发明背景
在美国每年被诊断的所有脑瘤中，大约一半是恶性神经胶质瘤并且会导致在18个月之内死亡。神经胶质瘤源自胶质细胞，最常见的是星形胶质细胞，并且可能出现在脑或脊髓中的任何位置，包括小脑、脑干或视交叉。神经胶质瘤可以根据其生长特性分成两组：低级神经胶质瘤和高级神经胶质瘤。低级神经胶质瘤在较长的一段时间内通常集中并且生长缓慢。低级神经胶质瘤的实例包括星形细胞瘤、少突神经胶质瘤、毛细胞型星形细胞瘤。随着时间的推移，大部分这些低级神经胶质瘤去分化成生长迅速并且能够轻易扩散整个脑部的更加恶性的高级神经胶质瘤。高级神经胶质瘤的实例包括间变性星形细胞瘤和多形性胶质母细胞瘤。
虽然用于恶性神经胶质瘤的常规疗法(包括手术切除、放射治疗和化学治疗以及它们的组合)有了发展，但是恶性神经胶质瘤仍旧与不良预后相关。例如，治疗剂的全身性递送通常与全身性副作用相关而在中枢神经系统(CNS)中只达到临界治疗浓度，因此全身性治疗的疗效有限。在2009年的一个II期临床试验中，研究了拓扑异构酶I抑制剂(伊立替康)和烷化剂(替莫唑胺(TMZ))在新近被诊断为恶性胶质瘤的受试者中的全身性同时递送的治疗效应，组合治疗的临床结果与单独的TMZ相当，而所述组合显得毒性更大并且耐受性更差。Quinn等，(2009)J.Neurooncol.95(3):393-400，标题为“Phase IItrial of temozolomide(TMZ)plus irinotecan(CPT-11)in adults with newly diagnosedglioblastoma multiforme before radiotherapy”。
因此，仍然需要具有可接受的安全特性的更有效的治疗剂来治疗各种CNS癌症(包括神经胶质瘤)的生长和转移。
发明内容
本文公开了组合治疗剂以在中枢神经系统癌症的治疗中获得令人惊讶的协同效应的方法。当所述抗肿瘤剂的一种或两种通过对流增强递送(CED)施用时，本发明的方法提供两种抗肿瘤剂的一段时间内的同时递送。
本发明的方面包括用于抑制CNS肿瘤生长、减少CNS肿瘤、杀死CNS肿瘤细胞和/或治疗患有CNS肿瘤的患者的方法。所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的第一抗肿瘤剂和第二抗肿瘤剂，其中至少所述第一抗肿瘤剂是通过CED施用的并且其中所述第一抗肿瘤剂和第二抗肿瘤剂的同时施用抑制CNS肿瘤生长、减少CNS肿瘤、杀死CNS肿瘤细胞和/或治疗患有CNS肿瘤的患者。
在一个实施方案中，第一抗肿瘤剂是拓扑异构酶I抑制剂，它包括拓扑异构酶I/II抑制剂，并且优选是喜树碱或其衍生物。在一个优选实施方案中，拓扑异构酶抑制剂是脂质体包封的。感兴趣的喜树碱衍生物包括选自由9-氨基喜树碱、7-乙基喜树碱、10-羟基喜树碱、9-硝基喜树碱、10,11亚甲基二氧基喜树碱、9-氨基-10,11-亚甲基二氧基喜树碱、9-氯-10,11-亚甲基二氧基喜树碱、伊立替康、拓扑替康、7-(4-甲基哌嗪亚甲基)-10,11-亚乙基二氧基-20(S)-喜树碱、7-(4-甲基哌嗪亚甲基)-10,11-亚甲基二氧基-20(S)-喜树碱和7-(2-(N-异丙基氨基)乙基)-(20S)-喜树碱组成的组的那些。在另一个实施方案中，喜树碱衍生物选自由伊立替康、拓扑替康、(7-(4-甲基哌嗪亚甲基)-10,11-亚乙基二氧基-20(S)-喜树碱、7-(4-甲基哌嗪亚甲基)-10,11-亚甲基二氧基-20(S)-喜树碱或7-(2-(N-异丙基氨基)乙基)-(20S)-喜树碱组成的组。在特别优选的实施方案中，喜树碱衍生物是包封在脂质体制剂中的拓扑替康。
在一个实施方案中，第二抗肿瘤剂是烷化剂。优选地，第二抗肿瘤剂是选自由达卡巴嗪和TMZ组成的组的三氮烯。在特别优选的实施方案中，第二抗肿瘤剂是TMZ。
具体来讲，当替莫唑胺(TMZ)与通过CED施用的脂质体包封的拓扑异构酶抑制剂同时施用时，本发明的方法提供协同治疗效应。在某些实施方案中，拓扑异构酶抑制剂是拓扑替康。在某些实施方案中，全身施用TMZ，包括而不限于口服递送。在其它实施方案中，通过CED施用TMZ。
在本发明的具体实施方案中，TMZ是按照常规方案施用的，其中所述方案还包括通过CED至少一次同时施用脂质体包封的拓扑异构酶I抑制剂，即，在施用TMZ的至少一部分时间段期间，脂质体包封的拓扑异构酶I抑制剂是通过CED施用的。拓扑异构酶I抑制剂的同时施用可以在TMZ治疗方案的任何阶段期间进行，例如在全部或部分治疗初始阶段期间，例如起始周、2周、3周、4周、5周、6周等阶段；在全部或部分维持阶段期间，例如在初始阶段之后和在治疗中的任选暂停以及在任何或全部维持治疗循环期间；或初始阶段和维持阶段两者。TMZ可以全身施用或通过CED施用。不排除其它治疗方案，例如同时的起始阶段可能还包括放射、其它化学治疗剂等。
在某些实施方案中，CNS癌症是神经胶质瘤，包括多形性胶质母细胞瘤(GBM)、间变性星形细胞瘤，例如复发性间变性星形细胞瘤；少突神经胶质瘤等。
附图说明
图1.与单独用topoCEDTM治疗或单独用全身性TMZ相比，借助于CED施用脂质体包封的拓扑替康(topoCEDTM)，(20μl,1mg/ml),借助于CED递送到脑部中与全身施用TMZ(50mg/kg/天)一起导致大鼠肿瘤模型中的存活率明显增加。当topoCEDTM和TMZ同时施用时，存活曲线显示协同作用增强。
图2.当借助于CED与全身性TMZ(50mg/kg/天)组合施用时，等剂量(20μl,1mg/ml)的topoCEDTM和游离拓扑替康的比较。用人恶性胶质瘤细胞系对大鼠进行异种移植，在第0天和第4天用TMZ治疗，并且在第0天、第3天、第10天和第13天用相应的拓扑替康制剂治疗。在第22天处死动物。能够看出游离拓扑替康比topoCEDTM毒性更大。
图3.在犬III级星形细胞瘤中的TopoCEDTM。治疗在这个犬患者中产生接近80％的肿瘤覆盖，说明脂质体拓扑替康具有局部递送的潜力。
图4.用TMZ治疗之后拓扑异构酶I的上调。
具体实施方式
当烷化剂(例如TMZ)与通过CED施用的脂质体包封的拓扑异构酶抑制剂(例如topoCEDTM)同时施用一段时间时，本发明的方法提供协同的治疗效应。虽然本发明不受协同效应的潜在基础的限制，但是据信治疗增强部分是由于拓扑异构酶I被烷化剂上调，(参见Mainwaring等，“Sequential temozolomide followed by topotecan in the treatmentof glioblastoma multiforme.”Proc Am Soc Clin Oncol.2001；20:abstr 245)。拓扑异构酶I抑制剂的同时施用因此提高烷化剂的疗效，同时提供第二、内在的治疗剂。然而，拓扑异构酶抑制剂(例如拓扑替康)在容许的全身药物水平下不穿过血脑屏障，并且当以天然形式对CNS施用时可能引起局部毒性。因此，只有用CED递送脂质体包封的药物才能向脑和脑肿瘤局部递送足够的剂量来实现协同的可能性。
中枢神经系统的肿瘤
如本文使用，“CNS肿瘤”或“CNS的肿瘤”是指受试者CNS的原发性或恶性肿瘤，例如，CNS内细胞的异常生长。CNS的异常生长细胞可以是原产于CNS或源自其它组织。
神经胶质瘤是CNS最常见的原发性肿瘤。多形性胶质母细胞瘤(GBM)是神经胶质瘤最常见和最恶性的类型。GBM在成年人中的发病率比儿童中的发病率高得多。根据美国脑肿瘤注册中心统计报告，GBM占美国全部脑肿瘤的大约20％(CBTRUS,1998-2002)。其它CNS肿瘤包括但不限于其它神经胶质瘤，包括星形细胞瘤，包括纤维性(扩散)星形细胞瘤、毛细胞型星形细胞瘤、多形性黄色星形细胞瘤，和脑干神经胶质瘤、少突神经胶质瘤、室管膜瘤和相关的室旁肿块病灶、神经元肿瘤、分化不良赘生物，包括髓母细胞瘤、其它实质肿瘤，包括原发性脑淋巴瘤、生殖细胞肿瘤、松果体实质肿瘤、脑膜瘤、转移性肿瘤、副肿瘤综合征、外周神经鞘肿瘤，包括神经鞘瘤、神经纤维瘤和恶性外周神经鞘肿瘤(恶性神经鞘瘤)。
抗肿瘤剂
本发明中使用的合适的抗肿瘤剂包括但不限于天然抗肿瘤剂、烷化剂、抗代谢物、血管生成抑制剂、分化剂、小分子酶抑制剂、生物应答调节剂和抗转移剂。
天然抗肿瘤剂包括抗有丝分裂剂、抗生素抗肿瘤剂、喜树碱类似物和酶。适合本文中使用的抗有丝分裂剂包括但不限于长春花生物碱，如长春花碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨及其类似物和衍生物。它们源自长春花植物并且通常对细胞周期M期是特异性的，结合癌细胞微管中的微管蛋白。适合本文中使用的其它抗有丝分裂剂是鬼臼毒素，其包括但不限于依托泊苷、替尼泊苷及其类似物和衍生物。这些试剂主要靶向细胞周期的G2期和S期后期。
天然抗肿瘤剂中还包括抗生素抗肿瘤剂。抗生素抗肿瘤剂是具有抗肿瘤性质的抗微生物药物，通常通过与癌细胞DNA相互作用。适合本文中使用的抗生素抗肿瘤剂包括但不限于博莱霉素(belomycin)、更生霉素(dactinomycin)、多柔比星(doxorubicin)、伊达比星(idarubicin)、表柔比星(epirubicin)、丝裂霉素、米托蒽醌(mitoxantrone)、喷司他丁(pentostatin)、普卡霉素及其类似物和衍生物。
天然抗肿瘤剂分类还包括喜树碱类似物和衍生物，它们适合在本文中使用并且包括喜树碱、拓扑替康和伊立替康。这些药剂主要通过靶向核酶拓扑异构酶I发挥作用。在天然抗肿瘤剂下的另一个亚类是酶、L-天冬酰胺酶及其变体。L-天冬酰胺酶通过催化循环天冬酰胺水解成天冬氨酸和氨剥夺一些癌细胞的L-天冬酰胺发挥作用。
烷化剂
已知烷化剂通过将诸如癌细胞DNA的大分子的烷基化起作用并且所述烷化剂通常是强亲电试剂。这种活性能够破坏DNA合成和细胞分裂。适合本文中使用的烷化剂的实例包括氮芥及其类似物和衍生物，包括环磷酰胺、异环磷酰胺、苯丁酸氮芥、雌莫司汀、二氯甲基二乙胺盐酸盐、美法仑(melphalan)和乌拉莫司汀。烷化剂的其它实例包括烷基磺酸盐(例如白消安(busulfan))、亚硝基脲(例如卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)和链佐星(streptozocin))、三氮烯(例如达卡巴嗪和TMZ)、乙烯亚胺/甲基蜜胺(例如六甲蜜胺和噻替派(thiotepa))和甲基肼衍生物(例如丙卡巴肼(procarbazine))。烷化剂组中包括的是类烷基化含铂药物，包括卡铂、顺铂和奥沙利铂。
拓扑异构酶抑制剂
DNA拓扑异构酶是在若干关键过程期间DNA松弛必需的酶，这些过程包括复制、转录和修复。有两种类型的拓扑异构酶；拓扑异构酶I和拓扑异构酶II。喜树碱和相关化合物是最重要的拓扑异构酶I抑制剂，包括伊立替康和拓扑替康。此外，正在研发一些结构上与喜树碱相关的拓扑异构酶I抑制剂，包括BNP1350、SN38、9-氨基-喜树碱、勒托替康(lurtotecan)、吉马替康(gimatecan)、一些高喜树碱(如二氟替康(diflomotecan))和通常借助于20S羟基或10羟基与(例如)羧甲基葡聚糖、聚-L-谷氨酸(gutamic acid)、聚乙二醇等的一些缀合物，如T-0128、DX-310、CT-2106和Protecan。
如本文使用的术语“拓扑异构酶II抑制剂”包括但不限于四环素类多柔比星(包括脂质体制剂)、表柔比星、伊达比星和奈莫柔比星(nemorubicin)，蒽醌类米托蒽醌(itoxantrone)和洛索蒽醌(losoxantrone)以及鬼臼毒素类依托泊苷和替尼泊苷。
抗代谢剂
抗代谢抗肿瘤剂结构上类似天然代谢物，并且涉及癌细胞的正常代谢过程，如核酸和蛋白质的合成。它们与天然代谢物有足够的不同以便干扰癌细胞的代谢过程。本发明中使用的合适的抗代谢抗肿瘤剂可以根据它们影响的代谢过程分类并且可以包括但不限于叶酸、嘧啶、嘌呤和胞苷的类似物和衍生物。适合本文中使用的药剂的叶酸组成员包括但不限于甲氨蝶呤(氨甲蝶呤)、培美曲塞(pemetrexed)及其类似物和衍生物。适合本文中使用的嘧啶药剂包括但不限于阿糖胞苷、氟尿苷、氟尿嘧啶(5-氟尿嘧啶)、卡培他滨(capecitabine)、吉西他滨(gemcitabine)及其类似物和衍生物。适合本文中使用的嘌呤药剂包括但不限于巯嘌呤(6-巯基嘌呤)、喷司他丁(pentostatin)、硫鸟嘌呤、克拉屈滨(cladribine)及其类似物和衍生物。适合本文中使用的胞苷药剂包括但不限于阿糖胞苷(胞嘧啶阿糖胞苷(cytosine arabinodside))、阿扎胞苷(5-氮胞苷)及其类似物和衍生物。
血管生成抑制剂
血管生成抑制剂通过抑制肿瘤血管形成起作用。血管生成抑制剂涵盖多种药剂，包括小分子药剂、抗体药剂和靶向RNA功能的药剂。适合本文中使用的血管生成抑制剂的实例包括但不限于雷珠单抗(ranibizumab)、贝伐珠单抗(bevacizumab)、SU11248、PTK787、ZK222584、CEP-7055、angiozyme、达肝素、沙利度胺(thalidomide)、苏拉明(suramin)、CC-5013、考布他汀A4磷酸盐(combretastatin A4Phosphate)、LY317615、大豆异黄酮、AE-941、干扰素α、PTK787/ZK 222584、ZD6474、EMD 121974、ZD6474、BAY 543-9006、塞来昔布(celecoxib)、氢溴酸卤夫酮、贝伐珠单抗(bevacizumab)、其类似物、变体或衍生物。
分化剂
分化剂通过诱导癌细胞分化的机制抑制肿瘤生长。适合本文中使用的这些药剂的一种亚类包括但不限于维生素A类似物或类视黄醇和过氧化物酶体增殖物激活受体激动剂(PPAR)。适合本文中使用的类视黄醇包括但不限于维生素A、维生素A醛(视黄醛)、维甲酸(retinoic acid)、维甲酰酚胺、9-顺式-视黄酸、13-顺式-视黄酸、全反式-维甲酸、异维甲酸、维甲酸(tretinoin)、棕榈酸视黄酯、其类似物和衍生物。适合本文中使用的PPAR激动剂包括但不限于曲格列酮(troglitazone)、环格列酮(ciglitazone)、替格列扎(tesaglitazar)、其类似物和衍生物。
小分子酶抑制剂
某些小分子治疗剂能够靶向酪氨酸激酶酶活性或诸如表皮生长因子受体(“EGFR”)或血管内皮生长因子受体(“VEGFR”)的某些细胞受体的下游信号转导信号。这种通过小分子治疗的靶向可以产生抗癌作用。适合本文中使用的此类药剂的实例包括但不限于伊马替尼(imatinib)、吉非替尼(gefitinib)、埃罗替尼(erlotinib)、拉帕替尼(lapatinib)、卡奈替尼(canertinib)、ZD6474、索拉非尼(sorafenib)(BAY 43-9006)、ERB-569及其类似物和衍生物。
生物应答调节剂
某些蛋白质或小分子药剂可以通过直接抗肿瘤作用或通过间接作用在抗癌治疗中使用。适合本文中使用的直接作用药剂的实例包括但不限于分化剂，如类视黄醇和类视黄醇衍生物。适合本文中使用的间接作用药剂包括但不限于调节或增强免疫或其它系统的药剂，如干扰素、白细胞介素、造血生长因子(例如促红细胞生成素)和抗体(单克隆和多克隆)。
抗转移剂
癌细胞从最初肿瘤的部位扩散到身体其它位置的过程称为癌症转移。某些药剂具有抗转移的性质，可设计用于抑制癌细胞的扩散。适合本文中使用的此类药剂的实例包括但不限于马立马司他(marimastat)、贝伐珠单抗(bevacizumab)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、利妥昔单抗(rituximab)、埃罗替尼(erlotinib)、MMI-166、GRN163L、猎杀肽(hunter-killer peptide)、金属蛋白酶组织抑制剂(TIMP)、其类似物、衍生物和变体。
递送和剂型
在本文公开的方法中，至少第一抗肿瘤剂(例如拓扑异构酶抑制剂)是通过CED以脂质体包封形式施用的。第二抗肿瘤剂可以通过CED或全身施用，例如作为口服剂型。因此，本发明的另一个方面涉及包含第一抗肿瘤剂和第二抗肿瘤剂的药物组合物的制剂和施用途径。此类药物组合物可以用于治疗CNS癌症。
药物组合物可以以独立、单个单位剂型的制剂使用。本发明的药物组合物和剂型包含第一抗肿瘤剂和/或第二抗肿瘤剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、络合物或前药。本发明的药物组合物和剂型还可以包含一种或多种赋形剂。
本发明的单个单位剂型适合对患者口服、粘膜(例如，鼻部、舌下、阴道、口腔或直肠)、肠胃外(例如，皮下、静脉、弹丸注射、肌内或动脉内)、局部(例如，滴眼剂或其它眼用制剂)、透皮或经皮施用。剂型的实例包括但不限于：片剂；囊片；胶囊剂，如软弹性明胶胶囊剂；扁囊剂；口含片；锭剂；混悬剂；栓剂；粉剂；气雾剂(例如，鼻喷雾剂或吸入剂)；凝胶剂；适合患者口服或粘膜施用的液体剂型，包括混悬剂(例如，含水或非水液体混悬剂、水包油乳剂或油包水液体乳剂)、溶液剂和酏剂；适合患者肠胃外施用的液体剂型；适合局部施用的滴眼剂或其它眼用制剂；和可以复原以提供适合患者肠胃外施用的液体剂型的无菌固体(例如，结晶或非晶固体)。在一些实施方案中，第一抗肿瘤剂是脂质体制剂，而第二抗肿瘤剂是口服剂型。
脂质体制剂
如本文使用，“脂质体”是指包含截留的水容积的脂双层膜。脂质体可以是具有单个膜双层的单层囊泡或具有彼此被水层分开的多个膜双层的多层囊泡。一般来讲，脂质体双层由具有疏水性“尾部”区和亲水性“头部”区的两个脂质单层组成。膜双层的结构使脂单层的疏水性(非极性)“尾部”朝向双层的中心而亲水性(极性)“头部”朝向截留的水容积或脂质体外水环境。
“脂质体制剂”应理解为其中部分或全部治疗药物和/或诊断试剂被包封在所述脂质体内的那些。如本文关于脂质体制剂使用的“主要由...组成”是指脂质体只具有叙述的脂质组分，并且没有其它脂质组分。
“磷脂”应理解为表示甘油的两亲衍生物，其中它的一个羟基与磷酸酯化并且其它两个羟基与长链脂肪酸酯化，所述长链脂肪酸彼此可以等同或不同。
饱和的磷脂将是脂肪酸只具有简单的(不复杂的)共价碳碳键的那些。
中性磷脂通常是其中另一个磷酸羟基被极性基团(通常是羟基或胺)取代的醇酯化并且它的净电荷在生理pH是零的磷脂。
阴离子磷脂通常是其中另一个磷酸羟基被极性基团取代的醇酯化并且它的净电荷在生理pH是负的磷脂。
“一种带电饱和磷脂”，以及包括多种带电饱和磷脂表达的含义还包括净电荷不同于零的其它两亲化合物。此类两亲化合物包括但不限于被极性基团(例如胺)和脂肪酸衍生物取代的长链碳酸氢盐(hydrocarbonate)衍生物。本文中描述的脂质体制剂(例如包含此类制剂的药物组合物)可以用多种方式形成，包括主动或被动装填方法。例如，可以使用跨膜pH梯度装填技术包封一种或多种治疗药物和/或诊断试剂。通过使用跨越脂质体双层的跨膜电位用治疗药物装填脂质体的一般方法在本领域是众所周知的(例如，美国专利号5,171,578；5,077,056和5,192,549)。
在一些实施方案中，使用聚乙二醇化脂质体包封药物。在其它实施方案中，使用非聚乙二醇化脂质体进行包封。
形成所述非聚乙二醇化脂质体中使用的脂质组分可以选自各种形成囊泡的脂质，通常包括磷脂和甾醇(例如，美国专利号5,059,421和5,100,662)。例如，源自蛋黄、大豆或其它植物或动物组织的磷脂，如磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酸、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酰甘油、鞘磷脂等；其混合物，如蛋黄磷脂、大豆磷脂等；其氢化产物；和合成磷脂，如二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰甘油等都可以使用。
在一个实施方案中，使用包含两种或更多种非聚乙二醇化脂质(例如中性磷脂和阴离子磷脂)的非聚乙二醇化阴离子脂质体。在一个实施方案中，中性磷脂选自由磷脂酰胆碱衍生物及其组合组成的组，例如二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(DMPC)及其组合。在一个实施方案中，阴离子磷脂选自由磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰甘油(DPPG)、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酸及其组合组成的组，例如，二硬脂酰磷脂酰甘油(DSPG)和磷脂酰丝氨酸酯与不同饱和脂肪酸(PS)的混合物。为了稳定脂质体以及其它目的，还可以添加甾醇(例如，胆固醇)、α-生育酚、二鲸蜡醇磷酸酯、十八胺等。
聚乙二醇化磷脂可以包含与磷脂的亲水部分(极性头部)共价结合的PEG。没有与磷脂结合的PEG链的末端也可以是羟基或具有诸如甲基或乙基的短链的醚或具有诸如乙酸或乳酸的短链的酯。就平均聚合度而言，PEG结合的磷脂分子中的PEG链长度希望在5-1000摩尔范围内，更优选40-200摩尔。为了在PEG和磷脂之间产生共价键，在磷脂的极性部分有反应活性官能团是必要的。官能团包括磷脂酰乙醇胺的氨基、磷脂酰甘油的羟基、磷脂酰丝氨酸的羧基等；优选使用磷脂酰乙醇胺的氨基。为了在磷脂的反应活性官能团和PEG之间形成共价键，可以使用本领域已知的各种化学反应，包括与三聚氯氰、碳二亚胺、酸酐、戊二醛等反应。
为了制备在脂质层中有PEG结合的磷脂的脂质体，可以预先将PEG结合的磷脂与脂质体形成脂质均匀混合，并且可以用常规方法处理所述脂质混合物以形成脂质体。PEG结合的磷脂与脂质体形成脂质的混合比例就与主要组分的磷脂的摩尔比而言是0.1-50mol％，优选0.5-20mol％，更优选1-5mol％。
对于聚乙二醇化或非聚乙二醇化脂质体而言，首先将脂质溶于有机溶剂(如乙醇、叔丁醇、其混合物等)并且缓缓加热(例如，60℃-70℃)。向溶解的脂质中添加预热的水溶液同时剧烈混合。例如，可以添加含有150-300mM缓冲液的溶液。可以使用的缓冲液包括但不限于硫酸铵、柠檬酸盐、马来酸盐和谷氨酸盐。混合之后，可以加热产生的多层囊泡(“MLV”)并且通过挤出装置挤出从而将所述MLV转化成单层脂质体囊泡。最初溶解脂质使用的有机溶剂可以通过透析、渗滤等从脂质体制剂中除去。
可以使用跨膜pH梯度装填将一种或多种治疗药物和/或诊断试剂截留在脂质体中。通过提高脂质体外部溶液的pH，脂质体双层之间会存在pH差。因此，在脂质体双层之间产生跨膜电位，一种或多种治疗药物和/或诊断试剂通过所述跨膜电位被装填到脂质体中。
一般来讲，治疗药物和/或诊断试剂与脂质的比例是约0.01至约0.5(wt/wt)。在一个实施方案中，治疗药物和/或诊断试剂与脂质的比例是约0.1。在另一个实施方案中，治疗药物和/或诊断试剂与脂质的比例是约0.3。在一个实施方案中，用跨膜离子梯度制备囊泡，并且在实现治疗剂或诊断试剂包封的条件下与是弱酸或碱的治疗药物和/或诊断试剂一起孵育。在另一个实施方案中，在治疗药物和/或诊断试剂存在下制备囊泡并且通过透析、离子交换色谱法、凝胶过滤色谱法或渗滤除去未包封的材料。
用于装填的一个优选实施方案基于美国专利号5,192,549并且涉及从外部介质中除去铵。结果产生导致pH梯度的跨膜铵浓度梯度。将药物加入囊泡，并且在高温下孵育之后“远程(remote)”装填。
在一个优选实施方案中，试剂基本上不能渗透(例如，诸如钆双胺的诊断试剂)，就使所述试剂存在于用于制备脂质体的缓冲液中并且在囊泡形成的时候被动包封。这种优选的方法也适用于其它两性离子药物，如甲氨蝶呤。相比之下，弱碱(和酸)可被远程装填到脂质体中。
本文中描述的脂质体制剂可用于CED到CNS区域，并且CED可以在CNS内达到高组织分布容积。因此，脂质体制剂可用于治疗CNS病症。此类CNS病症包括但不限于CNS肿瘤，例如恶性胶质瘤、星形细胞瘤等。
在一个优选实施方案中，通过CED作为脂质体制剂施用第一抗肿瘤剂(例如，拓扑替康)。参见，例如，美国专利公开号20110274625。
口服剂型
适合口服施用的本发明的药物组合物(例如TMZ)可以呈现为离散剂型，例如但不限于片剂(例如，咀嚼片)、囊片、胶囊剂和液剂(例如，调味糖浆)。此类剂型含有预定量的抗肿瘤剂，并且可以通过本领域技术人员熟知的药学方法来制备。一般来讲参见Remington's Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing,Easton Pa.(1990)。
本发明的典型口服剂型是根据常规药物混合技术通过在具有至少一种赋形剂的紧密混合物中组合TMZ制备的。赋形剂可采取多种形式，这取决于希望施用的制剂形式。例如，适合在口服液或气雾剂剂型中使用的赋形剂包括但不限于水、二醇、油、醇、矫味剂、防腐剂和着色剂。适合在固体口服剂型(例如，粉剂、片剂、胶囊剂和囊片)中使用的赋形剂的实例包括但不限于淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂。
因为其容易施用，片剂和胶囊剂代表最有利的口服剂量单位形式，在这种情况下使用固体赋形剂。如果希望，可通过标准的含水或不含水技术对片剂包衣。此类剂型可以通过任何药学方法制备。一般来讲，药物组合物和剂型是通过使抗肿瘤剂与液体载体、细碎的固体载体或两者均匀和紧密地混合来制备的，随后如有需要可将产物制成想要的外观。
可以在本发明的口服剂型中使用的赋形剂的实例包括但不限于粘合剂、填充剂、崩解剂和润滑剂。适合在药物组合物和剂型中使用的粘合剂包括但不限于玉米淀粉、马铃薯淀粉或其它淀粉、明胶、天然和合成胶质(诸如阿拉伯胶)、海藻酸钠、海藻酸、其它海藻酸盐、黄芪胶粉末、瓜尔胶、纤维素及其衍生物(例如乙基纤维素、醋酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素(例如编号2208、2906、2910)、微晶纤维素及其混合物。
适合在本文中公开的药物组合物和剂型中使用的填充剂的实例包括但不限于滑石、碳酸钙(例如颗粒或粉末)、微晶纤维素、纤维素粉末、葡萄糖结合剂、高岭土、甘露醇、硅酸、山梨糖醇、淀粉、预胶化淀粉及其混合物。本发明的药物组合物中的粘合剂或填充剂通常占药物组合物或剂型的约50至约99重量百分比。
可以在本发明的药物组合物和剂型中使用的崩解剂包括但不限于琼脂、海藻酸、碳酸钙、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、波拉克林钾(polacrilin potassium)、羧甲基淀粉钠、马铃薯或木薯淀粉、其它淀粉、预胶化淀粉、其它淀粉、粘土、其它海藻胶、其它纤维素、胶质及其混合物。
可以在本发明的药物组合物和剂型中使用的润滑剂包括但不限于硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、轻质矿物油、甘油、山梨糖醇、甘露醇、聚乙二醇、其它二醇、硬脂酸、十二烷基硫酸钠、滑石、氢化植物油(例如花生油、棉籽油、葵花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油)、硬脂酸锌、油酸乙酯、月桂酸乙酯、琼脂及其混合物。其它润滑剂包括例如，syloid硅胶(AEROSIL200，Baltimore,Md.的W.R.Grace Co.制造)、合成二氧化硅的凝聚型气溶胶(Piano,Tex.的Degussa Co.销售)、CAB-O-SIL(Boston,Mass.的Cabot Co.销售的热解二氧化硅产品)及其混合物。如果使用的话，则润滑剂一般的使用量小于它们并入的药物组合物或剂型的约1重量％。
对流增强递送
CED是一种直接颅内药物递送技术，它利用总体流动(bulk-flow)机制将大分子递送并且分布到临床有效体积的固体组织中。CED提供比简单扩散大的分布体积并且被设计成能使治疗药物定向到特定的靶部位。参见，例如美国专利号5,720,720，所述专利的公开内容明确地以引用方式并入本文。简单地说，CED是一种绕过血脑屏障并且允许大分子量物质(例如装填药物的脂质体)在限定脑部区域内以可控方式均匀施用的方法。(参见例如，USSN 11/740,548，全部以引用方式并入本文)。通过直接的对流间质输注以及经过预定时间借助于直接向所述组织中插入导管，可以使用CED向固体组织(例如，脑瘤)中施用液体抗肿瘤剂(例如，在脂质体制剂中)；并且在压力下以预定流速(例如，约0.1μL/min至约12μL/min)通过所述导管向间质空隙中施用所述试剂。
可用于施用液体抗肿瘤剂(例如，作为药物组合物)的适当的设备可以包括含有充满所述液体抗肿瘤剂的贮器的泵装置。泵可以在体外或植入体内。泵可以与导管连接，导管可被植入CNS内的分散组织中。泵可被启动从而以导致溶质在特定组织内对流的压力和流速释放液体抗肿瘤剂。
可以调节输注的持续时间和其它参数从而使遍及分散组织的液体抗肿瘤剂分布到邻近所述分散组织的区域，不过不进入脑脊髓液。取决于分散组织的大小和形状，可能需要使用多个植入的输注导管或使用具有多个溶液出口的输注导管。
使用CED，液体抗肿瘤剂可以借助于在正压下通过细插管缓慢向间质空隙中输注来分布。由来自泵的流体静压驱动的总体流动可用于使液体抗肿瘤剂在CNS的细胞外间隙内分布。因为使用CED允许液体抗肿瘤剂借助于插管尖端直接在神经组织内分布，所以血脑屏障被绕过并且可以靶向CNS中的分散组织，包括例如定义为癌性的分散组织或通过常规的术前评价确定切除的分散组织，以及如果一个以上病灶需要治疗则在不同病灶中。基于总体流动的性质，CED可用于在一定体积范围内可靠、安全以及均匀地分布液体抗肿瘤剂。参见例如USSN 11/740,508。此外，CED不对输注的组织产生结构或功能损伤并且在液体抗肿瘤剂的分布方面可控性更高。另外，脂质体制剂中的液体抗肿瘤剂可以遍及与输注体积成正比的分布容积均匀分布，而与包含在脂质体制剂中的分子量无关。
在一个实施方案中，可以植入包括超细递送导管(在一种新颖的“档位”设计中是聚氨基甲酸酯和熔融石英构造的，例如如下所述的)的递送系统，它在某些实施方案中在皮下与经皮孔口连接。所述递送系统可以是迅速生物可积的并且可以内部密封和过滤以防止细菌进入，并且为了进一步的安全性可以带盖。可以根据需要通过这个导管系统的孔口输注液体抗肿瘤剂。
在本文中描述的一个实施方案中，CED可以使用具有永久植入脑部区域的小直径导管的输注泵来应用。要施用的液体抗肿瘤剂可以制备成含水等渗溶液或其它合适的制剂。在施用(例如，输注)期间，脂质体溶液可以在细胞外间隙内流动并且对脑组织产生极小甚至不产生损伤。
在一个实施方案中，使用专门设计用于经皮CED递送的超细(尖端处0.2mm OD)、最低限度创伤的导管系统。所述导管系统具有档位设计，它可以消除溶液沿着导管侧面回流。这种溶液渗漏是直边导管的主要问题。所述导管系统可以是聚氨基甲酸酯和熔融石英或Peek Optima构造的，从而使其是高度生物相容的并且不干扰MRI信号。CNS病症的治疗可能需要以不同的时间间隔(例如，每隔一周、每隔一月等)重复施用液体抗肿瘤剂。例如，参见USSN 11/740,124，其公开内容明确地以引用方式并入本文。任选的经皮孔口(如果存在)可以在间隔期间保持带盖。使用多个导管是可行的，使得与单个导管是可行的相比有可能可以输注大区域的分散组织。已经发现CED输注之后脂质体的分布体积与输注的溶液体积线性相关。
一种特别优选的插管在Krauze等，J Neurosurg.2005年11月；103(5):923-9(以引用方式全部并入本文)以及美国专利申请公布号US 2007/0088295A1(以引用方式全部并入本文)和美国专利申请公布号US 2006/0135945A1(以引用方式全部并入本文)中公开。在一个实施方案中，CED包括在约0.1μL/min和约10μL/min之间的输注速率。在另一个实施方案中，CED包括大于约0.5μL/min、更优选大于约0.7μL/min、更优选大于约1μL/min、更优选大于约1.2μL/min、更优选大于约1.5μL/min、更优选大于约1.7μL/min、更优选大于约2μL/min、更优选大于约2.2μL/min、更优选大于约2.5μL/min、更优选大于约2.7μL/min、更优选大于约3μL/min并且优选小于约12μL/min、更优选小于约10μL/min的输注速率。
在一个优选实施方案中，CED包括在递送期间流速的递增升高，称为“梯度增加”或逐渐增加。优选地，输注速率的梯度增加包括在约0.1μL/min和约10μL/min之间。
在一个优选实施方案中，输注速率的梯度增加包括大于约0.5μL/min、更优选大于约0.7μL/min、更优选大于约1μL/min、更优选大于约1.2μL/min、更优选大于约1.5μL/min、更优选大于约1.7μL/min、更优选大于约2μL/min、更优选大于约2.2μL/min、更优选大于约2.5μL/min、更优选大于约2.7μL/min、更优选大于约3μL/min并且优选小于约12μL/min、更优选小于约10μL/min。
在一个优选实施方案中，CED包括在递送期间流速连续升高，称为“线性增加”或逐渐增加。优选地，输注速率的线性增加包括在约0.0μL/min和约10μL/min之间。
在一个优选实施方案中，输注速率的线性增加(ramping)包括大于约0.5μL/min、更优选大于约0.7μL/min、更优选大于约1μL/min、更优选大于约1.2μL/min、更优选大于约1.5μL/min、更优选大于约1.7μL/min、更优选大于约2μL/min、更优选大于约2.2μL/min、更优选大于约2.5μL/min、更优选大于约2.7μL/min、更优选大于约3μL/min并且优选小于约12μL/min、更优选小于约10μL/min。
同时递送
当同时给予至少两种抗肿瘤剂时，即，在彼此相同的时间或相同的一段时间内而不考虑递送方法时，使用术语“同时递送”、“同时地递送”或“同时治疗”。这种同时递送允许第一和第二抗肿瘤剂提供协同治疗效应，而单独递送每种抗肿瘤剂时则没有这种效应。同时施用进行一段时间，例如单个施用剂量、多个施用剂量、确定的计划剂量方案等。适当的时间段可以是1天、2天、3天、4天、5天、6天、1周、2周、3周、4周、5周、6周、1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月等。
在本发明的具体实施方案中，TMZ可以全身施用或通过CED施用一段延长时间，例如按照当前的方案。在施用TMZ的至少一部分时间期间，通过CED施用的脂质体包封的拓扑异构酶I抑制剂是同时施用的，包括而不限于topoCEDTM。同时施用可以在全部或部分治疗初始阶段期间进行，例如在起始周、2周、3周、4周、5周、6周等阶段；在全部或部分维持阶段期间，例如在初始阶段之后和在治疗中的任选暂停以及在任何或全部维持治疗循环期间；或初始阶段和维持阶段两者。不排除其它治疗方案，例如同时的起始阶段可能还包括放射、其它化学治疗剂等。
本文中提及的所有专利和专利公开据此以引用方式并入。
本领域技术人员在阅读前述描述之后将做出某些改变和改进。应理解，为了简洁和可读，所有此类改变和改进已在本文中删除，但是它们适当地处于以下权利要求书的范围内。
实验
实施例1
通过包封拓扑异构酶I抑制剂拓扑替康(topoCEDTM)的可对流非聚乙二醇化脂质体制剂的CED与TMZ的全身递送实现了治疗恶性胶质瘤的协同组合治疗。如图1所示，在动物研究中，组合治疗在人肿瘤异种移植模型中实现动物寿命的增加。显著地是，在通过主题组合治疗治疗的6只动物中的5只动物的肿瘤几乎消失，并且在第6只动物中只发现残余的肿瘤。
拓扑替康先前已经在若干临床研究中作为全身性药剂与放射治疗或紫杉醇组合进行测试。总的说来，这些研究的结果表明递送足够大浓度的全身性拓扑替康来杀死肿瘤细胞会产生不可接受的全身毒性。如图2所示，通过用topoCEDTM输注肿瘤，而不是游离药物，毒性大大降低。
总之，使用体内U87MG颅内啮齿动物异种移植模型，脂质体包封的拓扑替康和全身性TMZ的组合对恶性胶质瘤提供显著的疗效。
材料和方法
脂质体由二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)、二硬脂酰磷脂酰甘油(DSPG)和胆固醇(chol)组成，通过在叔丁醇/乙醇/水中溶解所有脂质，加热，随后添加到硫酸铵溶液中产生多层囊泡(MLV)来制备。挤压所述MLV以得到大单层囊泡(LUV)，随后通过超滤浓缩，接着渗滤除去溶剂并且交换缓冲液。通过向LUV混悬液中添加溶液将拓扑替康装填到脂质体中，获得约1mg/ml的拓扑替康浓度。
为了测定TMZ的组织浓度，按照说明处理成年雄性Sprague-Dawley大鼠。在指定时间点处死动物。移除脑部，放在冰上，将脑部切开，使组织匀化并冷冻，随后使用经验证的反相HPLC方法分析药物浓度。
使用人多形性胶质母细胞瘤细胞系U87MG进行异种移植体植入实验。在补充有10％胎牛血清、抗生素(链霉素100μg/ml，青霉素100U/ml)和非必需氨基酸的伊格尔氏基本成分培养基中使细胞维持为单层。在37℃下，在95％空气和5％二氧化碳的湿润环境中培养细胞。在肿瘤接种手术那天收获细胞。
在无菌条件下饲养先天性无胸腺、雄性、纯合基因裸大鼠。对于颅内异种移植肿瘤模型，在肿瘤接种那天收获如早先所述的U87MG细胞并且再悬浮在没有Ca2+和Mg2+的Hank’s平衡盐溶液(HBSS)中用于植入。将靶细胞混悬液单侧植入到无胸腺大鼠脑部的右侧纹状体区域中。在异氟烷麻醉下，将大鼠固定在立体定位框架(David KopfInstruments,Tujunga,CA,USA)中，用耳棒和门牙棒固定头部。在颅骨上面的皮肤中作纵向切口并且使用钝器解剖移除覆盖颅骨的结缔组织。在距前卤前面0.5mm和侧面3.0mm处钻一个钻孔。使用距软膜表面的适当的背侧-腹侧坐标将U87MG细胞悬浮液立体定向注入到右侧纹状体中。接种之后，缝合皮肤。植入之后在不存在治疗的情况下预计存活时间是大约0-30天。
实施例2
在犬III级星形细胞瘤中进行topoCEDTM的CED。如图3所示，在含有肿瘤中心的T2加权图像中的大量输注的高强度区域(灰色圆圈)位于尾状核(A)。含有肿瘤细胞的两个区域(黑色环绕)只是最低限度地输注。为了比较输注对比非输注区域中的赘生性细胞的存在，通过光学显微镜(B)检查了相应的LFB和HE染色的脑切片。输注区域(C)中的赘生性细胞显著减少。不充分输注区域中的赘生性细胞含量高并且组织成固体增殖肿瘤(D)。细胞增殖中的这些显著的区别通过细胞对MIB-1抗体的反应性得以明确。
实施例3
使人多形性胶质母细胞瘤细胞系U87MG在补充有10％胎牛血清、抗生素(链霉素100ug/ml，青霉素100U/ml)和非必需氨基酸的伊格尔氏基本成分培养基中维持为单层。在37℃下在95％空气和5％二氧化碳的湿润环境中培养细胞。
使细胞暴露在50-200μM浓度的TMZ中保持48小时，随后裂解，免疫沉淀并且跑胶。结果在图7中示出并且显示随着TMZ浓度升高拓扑异构酶I表达有明显的上调。这种上调提供了TMZ和拓扑异构酶I抑制剂(如拓扑替康)之间协同作用的令人信服的解释，不过需要重点指出的是，在如实施例1所述的全身施用TMZ与借助于CED施用topoCEDTM之前还未曾在体内观察到这种协同作用。

Claims (17)

1.一种治疗有需要的患者中的中枢神经系统(CNS)肿瘤的方法，所述方法包括：
通过对流增强递送(CED)向所述患者施用治疗有效量的包封在脂质体中的拓扑异构酶抑制剂；和
治疗有效剂量的烷化剂。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述CNS肿瘤是神经胶质瘤。
3.如权利要求2所述的方法，其中所述神经胶质瘤是多形性胶质母细胞瘤。
4.如权利要求2所述的方法，其中所述神经胶质瘤是间变性星形细胞瘤。
5.如权利要求2所述的方法；其中所述神经胶质瘤是少突神经胶质瘤。
6.如权利要求1所述的方法，其中所述拓扑异构酶抑制剂是喜树碱或其衍生物。
7.如权利要求6所述的方法，其中所述拓扑异构酶抑制剂是拓扑替康。
8.如权利要求1所述的方法，其中所述烷化剂是替莫唑胺或达卡巴嗪。
9.如权利要求8所述的方法，其中所述烷化剂是替莫唑胺。
10.如权利要求9所述的方法，其中所述替莫唑胺是口服施用的。
11.如权利要求9所述的方法，其中所述替莫唑胺是通过CED施用的。
12.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述拓扑异构酶抑制剂和烷化剂同时递送一段时间。
13.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述拓扑异构酶抑制剂是在施用所述烷化剂的时间段的至少一部分期间同时施用的。
14.如权利要求12或权利要求13所述的方法，其中同时施用的所述时间段是全部或部分治疗初始阶段。
15.如权利要求12或权利要求13所述的方法，其中同时施用的所述时间段是全部或部分治疗维持阶段。
16.如权利要求12或权利要求13所述的方法，其中同时施用的所述时间段是全部或部分治疗初始和维持阶段。
17.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述组合提供协同效应。
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