CN104710379B - 一种bms‑191011的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种BMS‑191011化合物的合成方法。该方法以4‑三氟甲基苯甲酰肼作为原料经氧化羰基化，甲基保护，卤化，胺化和脱保护等步骤制得BMS‑191011。本发明采用CO气球代替光气，降低了反应的毒性，增加了反应的可操作性。该方法具有原料简单易得，反应条件温和，操作工艺简洁的特点。
Description
技术领域
本发明涉及医药、有机化工合成技术领域，具体涉及一种BMS-191011的合成方法。
背景技术
BMS-191011是一种噁二唑类化合物，其化学名为3-(5-氯-2-羟基苯基)-5-(4-三氟甲基)苯基-1,3,4-噁二唑-2(3氢)-酮。其结构式如下：
BMS-191011具有一定的神经保护作用，可用于治疗脑缺血导致的中风类疾病。
目前文献报道的BMS-191011的合成方法，主要有以下三种：
a.以4-三氟甲基苯甲酰肼为起始原料，通入光气流得到中间体5-(4-(三氟甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2(3氢)-酮，再与2-(卤代甲基)-4-氯-1-甲氧基苯或者5-氯-2-甲氧基苯甲醇发生反应得到3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-5-(4-三氟甲基苯基)-1,3,4-噁二唑-2(3氢)-酮，最后经脱保护得到BMS-191011；
b.以4-三氟甲基苯甲酰肼为起始原料，与三氯甲基苯和二氯亚砜反应得到中间体5-(4-(三氟甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2(3氢)-酮，再与2-(卤代甲基)-4-氯-1-甲氧基苯或者5-氯-2-甲氧基苯甲醇发生反应得到3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-5-(4-三氟甲基苯基)-1,3,4-噁二唑-2(3氢)-酮，最后经脱保护得到BMS-191011；
c.以4-三氟甲基苯甲酰肼为起始原料，经三步反应(CS2，KOH/MeI/H2O2或KMnO4)得到中间体5-(4-(三氟甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2(3氢)-酮，再与2-(卤代甲基)-4-氯-1-甲氧基苯或者5-氯-2-甲氧基苯甲醇发生反应得到3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-5-(4-三氟甲基苯基)-1,3,4-噁二唑-2(3氢)-酮，最后经脱保护得到BMS-191011；
以上路程存在以下缺点：
(1)光气是对人体有害的气体，并且具有一定的不稳定性，在以水或醇作为媒介的情况下极易发生副反应。
(2)三氯甲基苯和二氯亚砜虽然可以替代光气，但是价格昂贵，并且二氯亚砜有很强的腐蚀性，不易操作。
(3)利用二硫化碳和碘甲烷来制备中间体5-(4-(三氟甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2(3氢)-酮，虽然可以避免有毒试剂的使用，但是操作步骤复杂，合成成本较高。
发明内容
本发明克服上述缺陷，旨在提供一种BMS-191011的合成方法，该方法操作简便，环境友好，合成成本低廉。
一种BMS-191011的合成方法，合成路线如下：
上述方法中，所述化合物2为中间体5-(4-(三氟甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2(3氢)-酮，其合成是由化合物1，即中间体4-三氟甲基苯甲酰肼经氧化羰基化反应制得。
上述方法中，具体步骤如下：
(1)取化合物1于试管中，加入催化剂、氧化剂和促进剂，再加入溶剂，套上充有一氧化碳气体的气球，于50-80℃下搅拌1-48小时，得到化合物2；所述化合物1为4-三氟甲基苯甲酰肼；所述化合物2为：5-(4-(三氟甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2(3氢)-酮；
(2)取步骤(1)得到的化合物2，加入化合物4反应得到化合物5；所述化合物4为：2-(卤代甲基)-4-氯-1-甲氧基苯或5-氯-2-甲氧基苯甲醇；其中卤代的基团为-Cl、-Br或-I；所述化合物5为：3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-5-(4-三氟甲基苯基)-1,3,4-噁二唑-2(3氢)-酮；
(3)取步骤(2)得到的化合物5经脱保护过程后，得到BMS-191011。
上述方法中，步骤(1)中，所述催化剂为钯盐；所述氧化剂为氧气，对苯醌，二氧化锰，碳酸银，醋酸铜，氧化铜或过硫酸钾，所述促进剂为特戊酸，三氟乙酸或对甲苯磺酸，所述溶剂包括四氢呋喃，乙腈，N，N-二甲基甲酰胺，甲苯，二甲基亚砜，甲醇，乙醇，N，N-二乙基甲酰胺或1,4-二氧六环中的一种或一种以上，反应温度优选50-60℃，羰基源为一氧化碳气体。
上述方法中，所述化合物4为2-(卤代甲基)-4-氯-1-甲氧基苯或5-氯-2-甲氧基苯甲醇；其中，所述2-(卤代甲基)-4-氯-1-甲氧基苯的卤代基团为-Cl、-Br或-I。
上述方法中，所述钯盐的量与化合物1的摩尔比为(0.05～0.5):1；所述氧化剂的量与化合物1的摩尔比为(1～4):1。
上述方法中，所述促进剂的量与化合物1的摩尔比为(1～5):1；所述一氧化碳气体的压力为1～100个大气压。
上述方法中，所述氧化羰基化反应的时间为1～48小时。
上述方法中，步骤(1)-步骤(3)中，所得物质均采用柱层析将产物分离纯化；所述柱层析洗脱液为石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，石油醚和乙酸乙酯之间的体积比为1～40:1。
上述方法中，当化合物4为2-(卤代甲基)-4-氯-1-甲氧基苯时，步骤(2)的具体制备方法为：取步骤(1)得到的化合物2，加入化合物4，使用无水溶剂溶解后加入碱，于0-100℃下搅拌1-48小时，得到化合物5；
当化合物4为5-氯-2-甲氧基苯甲醇时，步骤(2)的具体制备方法为：取步骤(1)得到的化合物2，进行Mitsunobu反应得到化合物5。
与现有技术相比，本发明的优势在于：
(1)采用CO气球代替光气，降低了反应的毒性，增加了反应的可操作性。
(2)反应原料直接经羰基化反应得到中间体5-(4-(三氟甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2(3氢)-酮，反应条件温和，产率高，纯化方便。
(3)中间体5-(4-(三氟甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2(3氢)-酮可以和中间体5-氯-2-甲氧基苯甲醇、与中间体2-(卤代甲基)-4-氯-1-甲氧基苯分别反应得到中间体3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-5-(4-三氟甲基苯基)-1,3,4-噁二唑-2(3氢)-酮，提供了反应的多样性和选择性。
(4)本发明方法中，步骤(1)中的中间体制备的关键参数使得反应产率优良，条件温和，易于操作；
(5)此方法之前没有文献报道，具有创新性，可绕开原研发公司专利保护。
附图说明
图1为实施例1所得5-(4-(三氟甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2(3氢)-酮(化合物2)的核磁共振氢谱；
图2为实施例1所得5-(4-(三氟甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2(3氢)-酮(化合物2)的核磁共振碳谱；
图3为实施例6所得BMS-191011的核磁共振氢谱；
图4为实施例6所得BMS-191011的核磁共振碳谱。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步地具体详细描述，但本发明的实施方式不限于此，对于未特别注明的工艺参数，可参照常规技术进行。
实施例1
中间体5-(4-(三氟甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2(3氢)-酮(化合物2)的合成
在25mL的试管中加入4-三氟甲基苯甲酰肼2毫摩尔，三氟乙酸钯0.1毫摩尔，氧化铜3毫摩尔，三氟乙酸6毫摩尔，加入乙腈作为溶剂，套上一氧化碳气球作为羰基源，于60摄氏度下搅拌，反应约12h。TLC(薄层色谱法)检测反应结束后将反应液冷却到室温，取下一氧化碳气球，缓慢放空未反应的一氧化碳。反应液过滤，滤液减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物5-(4-(三氟甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2(3氢)-酮(化合物2)，所用的柱层析洗脱液为体积比为4：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，产率73％。
所得产品的氢谱结构信息如图1所示，碳谱如图2所示。
实施例2
中间体5-氯-2-甲氧基苯甲醇的合成
第一步：在100mL的圆底烧瓶中加入5-氯水杨醛5毫摩尔，用甲醇溶解，于零度下加入硼氢化钠6毫摩尔，转移至常温搅拌1小时，得到中间体4-氯-2-羟甲基苯酚(化合物3)4.5毫摩尔，产率90％。
第二步：在100mL的圆底烧瓶中加入中间体4-氯-2-羟甲基苯酚(化合物3)4.5毫摩尔，用丙酮溶解，加入碳酸钾7毫摩尔，碘甲烷7毫摩尔，于60摄氏度下回流。TLC检测反应结束后将反应液冷却到室温，反应液过滤，滤液减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物5-氯-2-甲氧基苯甲醇(化合物4)，所用的柱层析洗脱液为体积比为8：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，产率80％。
实施例3
2-(碘代甲基)-4-氯-1-甲氧基苯的合成
在50mL的圆底烧瓶中加入实施例2制备得到的中间体5-氯-2-甲氧基苯甲醇3毫摩尔，用乙腈溶解，加入碘化铯4.5毫摩尔，对甲苯磺酸4.5毫摩尔，于室温下搅拌，反应约20min。TLC检测反应结束后将反应液冷却到室温，反应液过滤，滤液减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物2-(碘代甲基)-4-氯-1-甲氧基苯2.7毫摩尔，所用的柱层析洗脱液为体积比为30：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，产率90％。
实施例4
2-(氯代甲基)-4-氯-1-甲氧基苯的合成
取氰尿酰氯10毫摩尔，溶解于2mLDMF中，于常温下搅拌直至有白色固体生产，之后加入25mL二氯甲烷，搅拌均匀后加入5-氯-2-甲氧基苯甲醇9.5毫摩尔，并于常温下搅拌4小时，之后加入20mL水萃取，取有机相加入15mL饱和的碳酸钠水溶液，最后加入1N HCl水溶液，经无水硫酸钠干燥，得到2-(氯代甲基)-4-氯-1-甲氧基苯7.9毫摩尔，产率83％。
实施例5
2-(溴代甲基)-4-氯-1-甲氧基苯的合成
取氰尿酰氯10毫摩尔，溶解于2mLDMF中，于常温下搅拌直至有白色固体生产，之后加入25mL二氯甲烷，加入溴化钠19毫摩尔，搅拌过夜后加入5-氯-2-甲氧基苯甲醇9.5毫摩尔，并于常温下搅拌，反应约20h，TLC检测反应结束后加入20mL水萃取，取有机相加入15mL饱和的碳酸钠水溶液，最后加入1N HCl水溶液，经无水硫酸钠干燥，得到2-(溴代甲基)-4-氯-1-甲氧基苯7.9毫摩尔，产率98％。
实施例6
BMS-191011的合成
第一步：中间体3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-5-(4-三氟甲基苯基)-1,3,4-噁二唑-2(3氢)-酮(化合物5)的合成
将中间体5-(4-(三氟甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2(3氢)-酮(实施例1所得产品)5豪摩尔与中间体5-氯-2-甲氧基苯甲醇(实施例2所得产品)5毫摩尔，三苯基磷5.5毫摩尔于零度在氮气流的保护下溶解于无水四氢呋喃，在搅拌条件下慢慢滴加DEAD(偶氮二甲酸二乙酯)5.5毫摩尔，并于零度下继续搅拌24小时，过滤分离得到中间体3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-5-(4-三氟甲基苯基)-1,3,4-噁二唑-2(3氢)-酮(化合物5)4.5毫摩尔，产率90％。
第二步：BMS-191011的合成
将中间体3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-5-(4-三氟甲基苯基)-1,3,4-噁二唑-2(3氢)-酮(化合物5)2.25毫摩尔溶于55mL二氯甲烷中，冷却至零度，在氮气流的作用下加入12mL三溴化鹏的二氯甲烷溶液(1.0M)，常温下搅拌18小时，在零度下滴入200mL饱和碳酸氢钠水溶液中，乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，得到BMS-1910112毫摩尔，产率90％。
所得产品的氢谱结构信息如图3所示，碳谱如图4所示。
实施例7
BMS-191011的合成
第一步：中间体3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-5-(4-三氟甲基苯基)-1,3,4-噁二唑-2(3氢)-酮的合成
将中间体5-(4-(三氟甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2(3氢)-酮(实施例1所得产品)6.5毫摩尔与中间体2-(溴代甲基)-4-氯-1-甲氧基苯(实施例5所得产品)6.5毫摩尔在氮气流的保护下，溶解于无水DMF，加入氢化钠6.5毫摩尔，于60摄氏度下搅拌18小时后，倒入100mL水中，过滤得到中间体3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-5-(4-三氟甲基苯基)-1,3,4-噁二唑-2(3氢)-酮(化合物5)6毫摩尔，产率92％。
第二步：BMS-191011的合成
将中间体3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-5-(4-三氟甲基苯基)-1,3,4-噁二唑-2(3氢)-酮(化合物5)2.25毫摩尔溶于55mL二氯甲烷中，冷却至零度，在氮气流的作用下加入12mL三溴化鹏的二氯甲烷溶液(1.0M)，常温下搅拌18小时，在零度下滴入200mL饱和碳酸氢钠水溶液中，乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，得到BMS-1910112毫摩尔，产率90％。
本实施例所得产品结构可参照图3与图4。
实施例8
BMS-191011的合成
第一步：中间体3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-5-(4-三氟甲基苯基)-1,3,4-噁二唑-2(3氢)-酮(化合物5)的合成
将中间体5-(4-(三氟甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2(3氢)-酮(实施例1所得产品)6.5毫摩尔与中间体2-(氯代甲基)-4-氯-1-甲氧基苯(实施例4所得产品)6.5毫摩尔在氮气流的保护下，溶解于无水DMF，加入氢化钠6.5毫摩尔，于60摄氏度下搅拌18小时后，倒入100mL水中，过滤得到中间体3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-5-(4-三氟甲基苯基)-1,3,4-噁二唑-2(3氢)-酮(化合物5)6毫摩尔，产率82％。
第二步：BMS-191011的合成
将中间体3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-5-(4-三氟甲基苯基)-1,3,4-噁二唑-2(3氢)-酮(化合物5)2.25毫摩尔溶于55mL二氯甲烷中，冷却至零度，在氮气流的作用下加入12mL三溴化鹏的二氯甲烷溶液(1.0M)，常温下搅拌18小时，在零度下滴入200mL饱和碳酸氢钠水溶液中，乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，得到BMS-1910112毫摩尔，产率90％。
本实施例所得产品结构可参照图3与图4。
实施例9
BMS-191011的合成
第一步：中间体3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-5-(4-三氟甲基苯基)-1,3,4-噁二唑-2(3氢)-酮(化合物5)的合成
将中间体5-(4-(三氟甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2(3氢)-酮(实施例1所得产品)6.5毫摩尔与中间体2-(碘代甲基)-4-氯-1-甲氧基苯(实施例3所得产品)6.5毫摩尔在氮气流的保护下，溶解于无水DMF，加入氢化钠6.5毫摩尔，于零摄氏度下搅拌2小时后，倒入100mL水中，过滤得到中间体3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-5-(4-三氟甲基苯基)-1,3,4-噁二唑-2(3氢)-酮(化合物5)5毫摩尔，产率77％。
第二步：BMS-191011的合成
将中间体3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-5-(4-三氟甲基苯基)-1,3,4-噁二唑-2(3氢)-酮(化合物5)2.25毫摩尔溶于55mL二氯甲烷中，冷却至零度，在氮气流的作用下加入12mL三溴化鹏的二氯甲烷溶液(1.0M)，常温下搅拌18小时，在零度下滴入200mL饱和碳酸氢钠水溶液中，乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，得到BMS-1910112毫摩尔，产率90％。
本实施例所得产品结构可参照图3与图4。
实施例10
本实施例验证本发明所提供的制备5-(4-(三氟甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2(3氢)-酮(化合物2)的方法中，反应温度对于产品产率的影响。
除了反应温度的不同，其他步骤均与实施例1中记载的方法相同。不同温度对于5-(4-(三氟甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2(3氢)-酮(化合物2)产率的影响详见表1。
表1
从表1中所给出的数据可以看出，本发明中所提供的温度范围值内，对化合物2的产率影响起到关键作用，本发明的温度参数设定会使反应产率明显提高。
本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明权利要求的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种BMS-191011的合成方法，其特征在于，合成路线如下：
具体步骤如下：
(1)取化合物1于试管中，加入催化剂、氧化剂和促进剂，再加入溶剂，套上充有一氧化碳气体的气球，于50-80℃下搅拌1-48小时，得到化合物2；所述化合物1为4-三氟甲基苯甲酰肼；所述化合物2为：5-(4-(三氟甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑酮；
(2)取步骤(1)得到的化合物2，加入化合物4反应得到化合物5；所述化合物4中X代表的基团为-Cl、-Br、-I或-OH，化合物4由化合物3制得；所述化合物5为：3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-5-(4-三氟甲基苯基)-1,3,4-噁二唑酮；
(3)取步骤(2)得到的化合物5经脱保护过程后，得到BMS-191011；所述催化剂为钯盐；所述氧化剂为氧化铜，所述促进剂为三氟乙酸。
2.根据权利要求1所述的BMS-191011的合成方法，其特征在于，所述化合物2为中间体5-(4-(三氟甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑酮，由化合物1，即中间体4-三氟甲基苯甲酰肼经氧化羰基化反应制得。
3.根据权利要求1所述的BMS-191011的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述溶剂包括四氢呋喃，乙腈，N，N-二甲基甲酰胺，甲苯，二甲基亚砜，甲醇，乙醇，N，N-二乙基甲酰胺或1,4-二氧六环中的一种以上，反应温度为50-60℃。
4.根据权利要求1所述的BMS-191011的合成方法，其特征在于：所述化合物4为2-(卤代甲基)-4-氯-1-甲氧基苯或5-氯-2-甲氧基苯甲醇；其中，所述2-(卤代甲基)-4-氯-1-甲氧基苯的卤代基团为-Cl、-Br或-I。
5.根据权利要求2所述的BMS-191011的合成方法，其特征在于：所述钯盐的量与化合物1的摩尔比为0.05～0.5:1；所述氧化剂的量与化合物1的摩尔比为1～4:1。
6.根据权利要求2所述的BMS-191011的合成方法，其特征在于：所述促进剂的量与化合物1的摩尔比为1～5:1；所述一氧化碳气体的压力为1～100个大气压。
7.根据权利要求2所述的BMS-191011的合成方法，其特征在于：所述氧化羰基化反应的时间为1～48小时。
8.根据权利要求1所述的BMS-191011的合成方法，其特征在于：步骤(1)-步骤(3)中，均采用柱层析将产物分离纯化；所述柱层析洗脱液为石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，石油醚和乙酸乙酯之间的体积比为1～40:1。
9.根据权利要求1所述的BMS-191011的合成方法，其特征在于：
当X为-Cl、-Br或-I时，步骤(2)中化合物5的具体制备方法为：取步骤(1)得到的化合物2，加入化合物4，使用无水溶剂溶解后加入碱，于0-100℃下搅拌1-48小时，得到化合物5；
当X为-OH时，步骤(2)中化合物5的具体制备方法为：取步骤(1)得到的化合物2，进行Mitsunobu反应得到化合物5。
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